Abirateron STADA 500 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Abirateron STADA 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg abirateron‑acetátot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

64,6 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (68 mg laktóz-monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Lila színű, ovális alakú, kb.18,9 mm hosszú és 9,5 mm széles filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „500” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Abirateron STADA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban

​ újonnan diagnosztizált, nagy kockázatú metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) kezelésére javallott felnőtt férfiaknál, androgéndeprivációs kezeléssel (androgen deprivation therapy, ADT) kombinálva (lásd 5.1 pont);

​ olyan metasztatizáló kasztrációrezisztens prosztatarákban (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgéndeprivációs kezelést követően tünetmentesek, vagy enyhe tüneteket mutatnak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem javallott (lásd 5.1 pont);

​ olyan, mCRPC‑ben szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknek a betegsége docetaxel alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ezt a gyógyszert megfelelő szakképzettséggel rendelkező, nyilvántartott, gyakorló egészségügyi szakembernek kell rendelnie.

Adagolás

Az ajánlott dózis 1000 mg, napi egyszeri dózisban (két darab 500 mg‑os tabletta), melyet tilos étkezéskor bevenni (lásd lent „Az alkalmazás módja” című részt). A tabletták étkezés közbeni bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A prednizon vagy prednizolon adagolása

Metasztatizáló hormonszenzitív prosztatarák esetén az Abirateron STADA‑t napi 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák.

Metasztatizáló kasztrációrezisztens prosztatarák esetén az Abirateron STADA‑t napi 10 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák.

A kezelés alatt az olyan betegeknél, akiket nem sebészeti eljárással kasztráltak, az LHRH- (luteinizáló hormon-felszabadító hormon) analógokkal végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell.

Javasolt monitorozás

A szérumtranszamináz-szintek értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell mérni. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérumkáliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Az olyan betegeket azonban, akiknél a pangásos szívelégtelenség kockázata jelentős, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni (lásd 4.4 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy az Abirateron STADA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki, fontolóra kell venni, hogy a beteg szérumkáliumszintjét legalább 4 mmol/l értéken tartsuk.

Az abirateron‑kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél ≥3‑as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertensiót, oedemát és más, nem mineralokortikoid okozta toxicitást. Az Abirateron STADA-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1‑es súlyossági fokúra nem enyhülnek, vagy a kiindulási értékre vissza nem állnak.

Az Abirateron STADA, a prednizon vagy a prednizolon napi dózisának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi dózissal kell folytatni.

Hepatotoxicitás

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] szintje a normálérték felső határának 5‑szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A kezelés azután folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg‑os dózissal (egy tabletta), miután a beteg májfunkciós vizsgálati eredményei visszatértek a kiindulási értékre. A kezelést újrakezdő betegek szérumtranszamináz-szintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben a csökkentett, napi 500 mg‑os dózis mellett a hepatotoxicitás ismételten kialakul, a kezelést abba kell hagyni.

Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (a GPT vagy a GOT értéke a normálérték felső határának 20‑szorosa), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra.

Májkárosodás

A dózis módosítása nem szükséges a kezelést megelőzően enyhe, Child–Pugh A stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A közepes fokú májkárosodás (Child–Pugh B stádium) körülbelül négyszeresére növelte az abirateron-acetát szisztémás expozícióját 1000 mg abirateron‑acetát egyszeri per os alkalmazását követően (lásd 5.2 pont). A közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B vagy C stádium) betegeknél ismétlődő adagolással alkalmazott abirateron hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A dózis módosítása előre nem határozható meg. Az Abirateron STADA alkalmazását közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alaposan át kell gondolni, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Abirateron STADA‑t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges (lásd 5.2 pont). Azonban nincs klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Abirateron STADA‑nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Abirateron STADA szájon át alkalmazandó.

A tablettákat egy dózisként kell bevenni naponta egyszer, éhgyomorra . Az Abirateron STADA‑t legalább két órával étkezés után kell bevenni, és tilos ételt fogyasztani legalább egy órán keresztül az Abirateron STADA bevétele után. Az Abirateron STADA tablettát vízzel, egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

​ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

​ terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont);

​ súlyos májkárosodás (Child–Pugh C stádium [lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont]);

​ az abirateron prednizonnal vagy prednizolonnal együttadva, Ra‑223‑mal kombinációban ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mineralokortikoid-túlsúly okozta hypertensio, hypokalaemia, folyadékretenció és szívelégtelenség

Az abirateron a CYP17‑gátlás miatt megemelkedett mineralokortikoid‑szintek (lásd 5.1 pont) következményeként hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat (lásd 4.8 pont). Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása elnyomja az adrenokortikotróp hormon (ACTH) hatását, ami csökkenti ezen mellékhatások incidenciáját és súlyosságát. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél az alapbetegséget súlyosbíthatja a vérnyomás emelkedése, a hypokalaemia (ilyenek pl. a szívglikoziddal kezelt betegek) vagy a folyadékretenció (ilyenek pl. a szívelégtelenségben, a súlyos vagy instabil angina pectorisban, a közelmúltban myocardialis infarktuson átesett vagy kamrai arrythmiában, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek).

Az abirateron fokozott körültekintéssel adható olyan betegnek, akinek anamnézisében cardiovascularis betegség szerepel. Az abirateronnal végzett III. fázisú vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem kontrollált hypertonia, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus vagy 6 hónapon belüli artériás thromboticus esemény, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA (New York Heart Association) III., ill. IV. stádiumú szívelégtelenség (301‑es vizsgálat) vagy II–IV. stádiumú szívelégtelenség (3011‑es és 302‑es vizsgálat) vagy 50% alatti ejekciós frakció állt fenn. A 3011‑es és 302‑es vizsgálatból kizárták a pitvarfibrillációban vagy más, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavarban szenvedő betegeket. A biztonságosságot nem igazolták <50%‑os balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) vagy NYHA III–IV. stádiumú szívelégtelenség (301‑es vizsgálat) vagy NYHA II–IV. stádiumú szívelégtelenség (3011‑es és 302‑es vizsgálat) esetén (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az abirateron-kezelés megkezdése előtt a szívműködést vizsgálni kell (pl. echokardiográfia) olyan betegeknél, akiknél a pangásos szívelégtelenség jelentős kockázata áll fenn (pl. szívelégtelenség az anamnézisben, nem kontrollált hypertonia, szíveredetű események, mint az ischaemiás szívbetegség). Az abirateron‑kezelés megkezdése előtt a szívelégtelenséget kezelni, a szívműködést optimalizálni kell. A hypertensiót, a hypokalaemiát és a folyadékretenciót korrigálni kell, és be kell állítani a megfelelő értékeket. A kezelés alatt a vérnyomást, a szérum káliumszintjét, a folyadékretenciót (testtömeg-növekedés, perifériás oedema), valamint a pangásos szívelégtelenségre utaló egyéb jeleket és tüneteket a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell monitorozni, valamint korrigálni kell az eltéréseket. Azoknál a betegeknél, akiknél az abirateron‑kezeléssel összefüggésben hypokalaemiát észleltek, QT‑megnyúlást figyeltek meg. A klinikai állapotnak megfelelő kardiológiai kivizsgálást kell végezni, megfelelő ellátást kell biztosítani, és amennyiben a kardiológiai funkciók klinikailag jelentős mértékben csökkennek, meg kell fontolni e kezelés megszakítását (lásd 4.2 pont).

Hepatotoxicitás és májkárosodás

A kontrollos klinikai vizsgálatokban előfordult, hogy a májenzimek szintje olyan jelentős mértékben emelkedett, ami a kezelés megszakításához vagy a dózis módosításához vezetett (lásd 4.8 pont). A szérumtranszamináz-szinteket a kezelés megkezdése előtt, majd három hónapon át kéthetente, ezt követően havonta kell ellenőrizni. Amennyiben hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetek vagy jelek fordulnak elő, a szérumtranszaminázok szintjét azonnal meg kell mérni. Amennyiben a GPT‑ vagy GOT‑érték bármikor meghaladja a normálérték felső határának 5‑szörösét, a kezelést azonnal meg kell szakítani, és a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell. A kezelés csak akkor folytatható, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kiindulási értékeire – és akkor is csak csökkentett dózissal (lásd 4.2 pont).

Amennyiben a betegnél a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPT vagy GOT értéke a normálérték felső határának 20‑szorosa), a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra.

A klinikai vizsgálatokból kizárták az aktív vagy tünetekkel járó vírusos hepatitisben szenvedő betegeket, ezért az abirateron ezen betegcsoportban történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B vagy C stádium) betegeknél az ismétlődő abirateron-acetát-adagolás klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az abirateron alkalmazását közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alaposan át kell gondolni, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az abirateront nem szabad súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

A forgalomba hozatalt követően ritkán akut májelégtelenséget és fulmináns hepatitist jelentettek, közülük néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont).

Kortikoszteroid-megvonás és a stresszhelyzetek kezelése

A prednizon vagy prednizolon megvonásakor körültekintéssel kell eljárni, és a beteget a mellékvesekéreg-elégtelenség mielőbbi felismerése érdekében megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben az abirateron‑kezelést a kortikoszteroid-megvonást követően is folytatják, a beteget folyamatosan ellenőrizni kell, hogy nem alakulnak-e ki a mineralokortikoid-túlsúlyra jellemző tünetek (lásd a fenti információkat).

Prednizonnal vagy prednizolonnal kezelt, szokatlan stressznek kitett betegeknél nagyobb kortikoszteroid-dózisra lehet szükség a stresszhelyzetet megelőzően, az alatt és azt követően.

Csontsűrűség

Előrehaladott, metasztatizáló prosztatarákban szenvedő férfiaknál előfordulhat a csontsűrűség csökkenése. Az abirateron glükokortikoidokkal kombinált alkalmazása növelheti ezt a hatást.

Korábban alkalmazott ketokonazol

Alacsonyabb válaszarány várható olyan betegeknél, akiket a prosztatarák miatt előzőleg ketokonazollal kezeltek.

Hyperglykaemia

A glükokortikoidok alkalmazása növelheti a hyperglykaemia előfordulását, ezért a diabeteses betegek vércukorszintjét gyakran kell mérni.

Hypoglykaemia

Hypoglykaemia eseteit jelentették abirateron és prednizon/prednizolon együttadása kapcsán olyan, a kezelést megelőzően is fennálló diabetesben szenvedő betegeknél, akik pioglitazont vagy repaglinidet kaptak (lásd 4.5 pont); ezért a diabeteses betegek vércukorszintjét monitorozni kell.

Kemoterápiával történő együttes alkalmazás

Az abirateron citotoxikus kemoterápiával történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Segédanyagokkal szembeni intolerancia

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Lehetséges kockázatok

Anaemia és szexuális diszfunkció fordulhat elő metasztatizáló prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiaknál, beleértve az abirateron‑kezelésben részesülőket is.

A vázizomzatra gyakorolt hatások

Az abirateronnal kezelt betegeknél myopathia és rhabdomyolisis eseteit jelentették. Az esetek többsége a kezelés megkezdését követő első 6 hónapban alakult ki, és az abirateron‑kezelés megszakítását követően rendeződött. Elővigyázatosság ajánlott olyan betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten myopathiát/rhabdomyolisist okoznak.

Gyógyszerkölcsönhatások

Az abirateron-expozíció csökkenésének kockázata miatt a kezelés alatt kerülni kell a CYP3A4 erős induktorainak alkalmazását – kivéve, ha nincs más kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Abirateron és prednizon/prednizolon kombinációja Ra‑223‑mal

Amint azt a klinikai vizsgálatokban megfigyelték, a tünetmentes vagy enyhe tüneteket mutató prosztatarákos betegeknél a törések fokozott kockázata és az emelkedett mortalitási tendencia miatt az abirateron–prednizon/prednizolon kezelés kombinációja Ra‑223‑mal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az abirateron és prednizon/prednizolon kombináció utolsó dózisa után legalább 5 napig nem javasolt megkezdeni a következő, Ra‑223‑mal történő kezelést.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az étel hatása az abirateronra

Az étkezés közbeni bevétel jelentősen megnöveli az abirateron felszívódását. Hatásosságát és biztonságosságát étkezés közbeni bevétel esetén nem igazolták, ezért ezt a gyógyszert tilos étkezés közben bevenni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

Egyéb gyógyszerek abirateron-expozícióra kifejtett hatásai

Egy farmakokinetikai interakciós klinikai vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseket erős CYP3A4‑induktor rifampicinnel 6 napon át, naponta 600 mg dózissal kezeltek előzetesen, majd ezt követően egyszeri dózisként 1000 mg abirateron‑acetátot alkalmaztak náluk. Az abirateron átlagos plazma-AUC∞‑értéke 55%‑kal csökkent.

Az erős CYP3A4‑induktorok (pl.: fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) alkalmazása a kezelés alatt kerülendő – kivéve, ha nincs más kezelési lehetőség.

Egy másik, egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a ketokonazol – egy erős CYP3A4-gátló – egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása az abirateron farmakokinetikájára.

Egyéb gyógyszerek expozíciójára kifejtett hatás

Az abirateron gátolja a máj CYP2D6 és CYP2C8 gyógyszer-metabolizáló enzimeit. Az abirateron‑acetátnak (és prednizonnak) az egyszeri dózisban adott – CYP2D6‑szubsztrát – dextrometorfánra gyakorolt hatásának megállapítására végzett vizsgálatban a dextrometorfán szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg a 2,9‑szeresére emelkedett. A dextrometorfán aktív metabolitjának, a dextrorfánnak az AUC24-értéke megközelítőleg 33%‑kal emelkedett.

Körültekintéssel kell eljárni, amikor az abirateront a CYP2D6 enzimrendszer által aktiválódó vagy metabolizálódó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, különös tekintettel a szűk terápiás indexű gyógyszerekre. A CYP2D6 enzimrendszer által metabolizálódó, szűk terápiás indexű gyógyszerek dózisának csökkentése megfontolandó. A CYP2D6 enzimrendszer által metabolizálódó gyógyszer például a metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaxin, haloperidol, riszperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxikodon és tramadol (az utóbbi három gyógyszernél a CYP2D6 közreműködésével alakul ki az analgetikus hatással rendelkező aktív metabolit).

Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett CYP2C8 gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatban, melynek során a pioglitazont 1000 mg abirateron-acetát egyszeri dózisával adták együtt a pioglitazon AUC‑értéke 46%‑kal emelkedett, az aktív pioglitazon-metabolitok, az M‑III és az M‑IV AUC‑értékei pedig 10–10%‑kal csökkentek. Amennyiben szűk terápiás indexű CYP2C8‑szubsztrát egyidejű alkalmazására kerül sor, a betegeket az ilyen gyógyszerekkel összefüggésbe hozható toxicitás jeleinek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell. A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerekre példa a pioglitazon és a repaglinid (lásd 4.4 pont).

A főbb metabolit abirateron‑szulfát és N‑oxid-abirateron‑szulfát hepaticus OATP1B1‑transzporter-gátló hatását in vitro kimutatták, melynek következményeként az OATP1B1 által eliminált gyógyszerek koncentrációja emelkedhet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a transzporterekkel összefüggő interakciókról.

Alkalmazása a QT‑távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel

Mivel az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT‑távolságot, elővigyázatosság javasolt, amikor az abirateront olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten megnyújtják a QT‑távolságot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek képesek torsades de pointes‑t indukálni, mint például az IA osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb.

Alkalmazása spironolaktonnal

A spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a prosztataspecifikus antigén (PSA) szintjét. Abirateronnal együtt történő alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Az abirateron terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Ez a gyógyszer nem alkalmazható fogamzóképes nőknél.

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Nem ismert, hogy az abirateron vagy metabolitjai megjelennek-e a spermában. Amennyiben a beteg terhes nővel létesít szexuális kapcsolatot, kondomot kell használnia. Amennyiben a beteg fogamzóképes nővel létesít szexuális kapcsolatot, kondom és egy másik hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Terhesség

Az abirateron nők kezelésére nem alkalmazható és a terhes vagy fogamzóképes nők számára ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

Az abirateron nők kezelésére nem alkalmazható.

Termékenység

Az abirateron‑acetát hatással volt a hím és nőstény patkányok fertilitására, azonban ezek a hatások teljes mértékben reverzibilisek voltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az abirateron nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az abirateron összetett végpontú III. fázisú vizsgálatai során tapasztalt mellékhatások egyik analízisében a következő mellékhatásokat a betegek ≥10%‑ánál figyelték meg: perifériás oedema, hypokalaemia, hypertensio, húgyúti fertőzés, és emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint.

További fontos mellékhatások közé tartoznak a szívbetegségek, a hepatotoxicitás, a csonttörés és az allergiás alveolitis.

Az abirateronnak, hatásmechanizmusából fakadóan, a következő farmakodinámiás hatásai lehetnek: hypertensio, hypokalaemia és folyadékretenció. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a mineralokortikoidok előre látható mellékhatásait az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél gyakrabban figyelték meg, mint a placebóval kezelteknél: hypokalaemia 18% vs. 8%, hypertensio 22% vs. 16% és folyadékretenció (perifériás oedema) 23% vs. 17%. A mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE, 4.0 verzió) szerinti 3. és 4. fokozatú hypokalaemiát – az abirateron‑acetáttal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegekkel – a betegek 6% vs. 1%‑ánál, CTCAE (4.0 verzió) szerinti 3. és 4. fokozatú hypertensiót a betegek 7% vs. 5%‑ánál, míg 3. és 4. fokozatú folyadékretenciót (perifériás oedema) a betegek 1–1%‑ánál figyeltek meg. A mineralokortikoid reakciókat általában sikeresen kezelték gyógyszeresen. Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása mérsékli ezen mellékhatások incidenciáját és súlyossági fokát (lásd 4.4 pont).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Előrehaladott metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban LHRH‑analóggal vagy orchidectomiával kezelt betegek klinikai vizsgálataiban az abirateront naponta 1000 mg‑os dózisban alkalmazták kis dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal (napi 5 vagy 10 mg, az indikációtól függően).

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

1. táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	nagyon gyakori	húgyúti fertőzés
	gyakori	szepszis
Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert	anaphylaxiás reakciók
Endokrin betegségek és tünetek	nem gyakori	mellékvesekéreg-elégtelenség
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nagyon gyakori	hypokalaemia
	gyakori	hypertriglyceridaemia
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	gyakori	szívelégtelenség*, angina pectoris, pitvarfibrilláció, tachycardia
	nem gyakori	egyéb arrhythmiák
	nem ismert	myocardialis infarctus, QT‑megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont)
Érbetegségek és tünetek	nagyon gyakori	hypertensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	ritka	allergiás alveolitisa
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	diarrhoea
	gyakori	dyspepsia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	nagyon gyakori	emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint b
	ritka	fulmináns hepatitis, akut májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	gyakori	bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	nem gyakori	myopathia, rhabdomyolisis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	gyakori	haematuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nagyon gyakori	perifériás oedema
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	gyakori	csonttörések**

* A szívelégtelenséghez tartoznak még a következők: pangásos szívelégtelenség, balkamra-elégtelenség, valamint csökkent ejekciós frakció.

** A csonttörésekhez tartozik az osteoporosis és a pathológiás töréseken kívül minden más törés.

a A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó spontán bejelentések.

b Az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszinthez és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szinthez tartozik az emelkedett GPT‑szint, az emelkedett GOT‑szint és a kóros májfunkció is.

Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél a következő CTCAE (4. verzió) szerinti 3‑as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 5%; húgyúti fertőzés 2%, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint 4%, hypertensio 6%, csonttörés 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció egyaránt 1%. A CTCAE (4. verzió) szerinti 3‑as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek <1%‑ánál alakult ki. A CTCAE (4. verzió) szerinti 4‑es súlyossági fokú húgyúti fertőzés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, hypokalaemia, szívelégtelenség, pitvarfibrilláció és csonttörés a betegek <1%‑ánál fordult elő.

A hormonszenzitív betegcsoportban a hypertensio és a hypokalaemia magasabb incidenciáját figyelték meg (3011‑es vizsgálat). Hypertensiót a hormonszenzitív betegcsoport (3011‑es vizsgálat) betegeinek 36,7%‑ánál jelentettek, szemben a 301‑es vizsgálat betegeinek 11,8%‑ával és a 302‑es vizsgálat 20,2%‑ával. Hypokalaemiát a hormonszenzitív betegcsoport (3011‑es vizsgálat) betegeinek 20,4%‑ánál figyeltek meg, szemben a 301‑es vizsgálat betegeinek 19,2%‑ával és a 302‑es vizsgálat 14,9%‑ával.

A nemkívánatos események incidenciája és súlyossági foka magasabb volt azon betegek alcsoportjában, akiknél a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 2-es fokozatú volt (ECOG2), valamint az időseknél (≥75 év).

Kiválasztott mellékhatások leírása

Cardiovascularis reakciók

A három III. fázisú vizsgálatból kizárták a következő betegségekben szenvedő alanyokat: nem kontrollált hypertonia, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus, a megelőző 6 hónapban előfordult artériás thromboembolia, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA III–IV. stádiumú szívelégtelenség (301‑es vizsgálat) vagy NYHA II–IV. stádiumú szívelégtelenség (3011‑es és 302‑es vizsgálat), illetve 50% alá csökkent ejekciós frakció. A vizsgálatba bevont összes beteg (az aktív karon lévő és a placebóval kezelt betegek egyaránt) egyidejűleg androgéndeprivációs kezelést, többségében LHRH‑analóggal végzett kezelést is kapott, amit összefüggésbe hoztak a diabetes, myocardialis infarctus,, cerebrovascularis történés és hirtelen szívhalál kialakulásával. A III. fázisú vizsgálatokban a cardiovascularis mellékhatások incidenciája az abirateron-acetáttal kezelt csoportban, illetve a placebóval kezelt csoportban a következő volt: pitvarfibrilláció: 2,6% vs. 2,0%, tachycardia: 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris: 1,7% vs. 0,8%, szívelégtelenség: 0,7% vs. 0,2%, arrhythmia: 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoxicitás

A GPT-, GOT- és összbilirubinszint emelkedésével járó hepatotoxicitásról számoltak be az abirateron-acetát-kezelést kapó betegeknél. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az abirateron-acetáttal kezelt betegek megközelítőleg 6%‑ánál jelentettek 3. és 4. fokozatú hepatotoxicitást (pl. a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó GPT- vagy GOT-értéket, vagy a normálérték felső határának 1,5‑szeresét meghaladó bilirubinszintet), jellemzően a kezelés megkezdését követő első 3 hónapban. A 3011‑es vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxicitást az abirateronnal kezelt betegek 8,4%‑ánál figyeltek meg. Tíz, abirateront kapó betegnél állították le a kezelést hepatotoxicitás miatt: kettőnek 2. fokozatú hepatotoxicitása, hatnak 3. fokozatú hepatotoxicitása és kettőnek 4. fokozatú hepatotoxicitása volt. A 3011‑es vizsgálatban nem halt meg beteg hepatotoxicitás miatt. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a májfunkciós értékek emelkedése gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknek GPT- és GOT-értéke már a kiinduláskor emelkedett volt, mint azoknál, akiknél a kiinduláskor normális értékeket mértek. Azokban az esetekben, amikor a GPT- vagy GOT-értékek meghaladták a normálérték felső határának 5‑szörösét, illetve a bilirubin-értékek a normálérték felső határának 3‑szorosát, az abirateron-acetát-kezelést átmenetileg megszakították vagy végleg abbahagyták. Két esetben a májfunkciós értékek jelentősen megemelkedtek (lásd 4.4 pont). Ennek a két betegnek, akiknél a kiinduláskor normális májfunkciós értékeket mértek, a GPT-, illetve GOT-szintje a normálérték felső határának 15–40‑szeresére, bilirubinszintje a normálérték felső határának 2–6‑szorosára emelkedett. A kezelés felfüggesztését követően mindkét beteg májfunkciós értékei normalizálódtak, és az egyik betegnél a kezelés folytatása után, másodszor már nem következett be emelkedés. A 302‑es vizsgálatban a 3‑as vagy 4‑es súlyossági fokú GPT- vagy GOT-szint emelkedést 35 (6,5%) abirateron-acetáttal kezelt betegnél figyeltek meg.

A transzaminázszintek emelkedése minden esetben rendeződött, kivéve 3 beteget (2 betegnél többszörös, új májmetasztázis, 1 betegnél pedig GOT‑szint emelkedés volt megfigyelhető 3 héttel az abirateron-acetát utolsó dózisát követően). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az abirateron‑acetáttal kezelteknél 1,1%, a placebóval kezelteknél 0,6% gyakorisággal jelentették a kezelés megszakítását GPT‑, illetve GOT‑szint emelkedése vagy kóros májfunkció miatt, míg hepatotoxicitás miatti haláleset nem történt.

A klinikai vizsgálatokban a hepatotoxicitás kockázatát úgy csökkentették, hogy kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiinduláskor hepatitist vagy a májfunkciós vizsgálati eredményekben jelentős eltérést találtak. A 3011‑es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT‑ és GOT‑szintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának 2,5‑szerese, a bilirubinszintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának 1,5‑szerese, valamint azokat is, akiknek aktív vagy tüneteket okozó vírusos hepatitise vagy krónikus májbetegsége volt, illetve akiknek májműködési zavar miatt másodlagosan kialakuló ascitese vagy véralvadási zavara volt. A 301‑es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT‑értéke a normálérték felső határának 2,5‑szerese vagy annál magasabb volt, és nem volt májmetasztázisuk, illetve azokat, akiknél májmetasztázis jelenlétében ezek az értékek a normálérték felső határának több mint 5‑szörösei voltak. A 302‑es vizsgálatban nem vehetett részt olyan beteg, akinek májmetasztázisa volt, illetve kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT‑értéke a normálérték felső határának 2,5‑szerese vagy annál magasabb volt. A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél előforduló kóros májfunkciós értékeket kifejezetten csak a kezelés megszakításával kezelték, és a kezelés folytatását csak azt követően engedélyezték, ha a betegeknél a májfunkciós eredmények a kiindulási értékekre visszaálltak (lásd 4.2 pont). Olyan betegek kezelését nem kezdték meg újból, akiknél a GPT- vagy GOT‑érték a normálérték felső határának 20‑szorosa fölé emelkedett. Nem ismert, hogy ilyen betegeknél a kezelés folytatása biztonságos-e. A hepatotoxicitás mechanizmusa nem ismert.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az abirateron túladagolásáról szerzett tapasztalatok korlátozottak humán vonatkozásban.

Nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén az alkalmazást abba kell hagyni, és általános szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a beteg monitorozását az arrhythmiák, a hypokalaemia, illetve a folyadékretencióra utaló jelek és tünetek mielőbb felismerése érdekében. A májműködést is vizsgálni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok,

ATC-kód: L02BX03

Hatásmechanizmus

Az abirateron‑acetát in vivo abirateronná alakul, ami gátolja az androgének bioszintézisét. Az abirateron kifejezetten a 17α‑hidroxiláz/C17,20‑liáz (CYP17) enzim működését gátolja szelektíven. Ez az enzim a here-, a mellékvese- és a prosztatatumor-szövetekben expresszálódik, és az androgén-bioszintézishez szükséges. A CYP17 katalizálja a pregnenolon és progeszteron átalakulását a tesztoszteron prekurzoraivá: DHEA-vá (17α‑hidroxilációval), illetve androszténdionná (a C17,20 kötés hasításával). A CYP17 gátlása ugyanakkor a mellékvesében fokozza a mineralokortikoidok termelődését (lásd 4.4 pont).

Az androgénérzékeny prosztatacarcinoma reagál az androgénszintet csökkentő kezelésre. Az androgéndeprivációs kezelések, mint például az LHRH‑analógokkal történő kezelés vagy az orchidectomia, csökkentik a here androgéntermelését, de nem befolyásolják a mellékvese és a tumor androgéntermelését. Az abirateronnal történő kezelés a szérum tesztoszteronszintjét a kimutathatósági szint alá csökkenti (kereskedelmi forgalomban lévő teszttel vizsgálva), ha LHRH‑analóggal (vagy orchidectomiával) együttesen alkalmazzák.

Farmakodinámiás hatások

Az abirateron nagyobb mértékben csökkenti a tesztoszteron, illetve egyéb androgének szintjét a szérumban, mint az önmagában alkalmazott LHRH‑analóg-kezelés vagy az orchidectomia. Ez az androgén-bioszintézishez szükséges CYP17 enzim szelektív gátlásának köszönhető. A PSA biomarkerként szolgál a prosztatarákos betegeknél. Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban – amelyben olyan betegek vettek részt, akiknél a taxánokkal végzett korábbi kemoterápiás kezelés sikertelennek bizonyult – az abirateron-acetáttal kezelt betegek 38%‑ának, míg a placebóval kezelt betegek 10%‑ának csökkent legalább 50%‑kal a kiindulási PSA‑szintje.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A hatásosságot három randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban (3011‑es, 302‑es és 301‑es vizsgálat) igazolták, mHSPC‑ben és mCRPC‑ben szenvedő betegeknél. A 3011‑es vizsgálatba olyan, újonnan (a randomizáció előtti 3 hónapon belül) diagnosztizált, mHSPC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik nagy kockázatú prognosztikai faktorokkal rendelkeztek. A nagy kockázatú prognózis azt jelentette, hogy az alábbi 3 kockázati tényező közül legalább 2 jelen volt a betegnél: (1) ≥8‑as Gleason‑pontszám (2); 3 vagy több laesio jelenléte a csontszcintigráfián; (3) mérhető visceralis metasztázis jelenléte (a nyirokcsomó-betegséget kizárva). Az aktív karon az abirateront 1000 mg‑os napi dózisban, napi egyszeri 5 mg, kis dózisú prednizonnal kombinálva adták, a standard androgéndeprivációs kezelés (LHRH‑agonista vagy orchidectomia) kiegészítéseként. A kontrollkaron lévő betegek ADT‑t és – az abirateron és a prednizon helyett is – placebót kaptak. A 302‑es vizsgálatba korábban docetaxel‑kezelésben nem részesült betegeket vontak be, míg a 301‑es vizsgálatba bevont betegek korábban docetaxel‑kezelésben részesültek. A betegek LHRH‑analóg-kezelés alatt álltak, vagy előzetesen orchidectomián estek át. Az aktív kezelési karon az abirateront naponta 1000 mg‑os dózisban alkalmazták, kis dózisú, naponta kétszer 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban. A kontrollcsoportban lévő betegek placebót és kis dózisban, naponta kétszer 5 mg prednizont vagy prednizolont kaptak.

A szérum-PSA‑szintben észlelt változások önmagukban nem mindig jelzik előre a kezelés klinikai előnyét. Emiatt minden vizsgálatban azt javasolták, hogy a betegek mindaddig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg az alábbiakban részletezett, az adott kezelés megszakítására vonatkozó feltételek nem teljesültek.

A spironolakton alkalmazása egyik vizsgálatban sem volt megengedett, mivel a spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a PSA‑szintet.

3011‑es vizsgálat (újonnan diagnosztizált, nagy kockázatú mHSPC-ben szenvedő betegek)

A 3011‑es vizsgálatban (n = 1199) a bevont betegek medián életkora 67 év volt. Az abirateronnal kezelt betegek száma rasszok szerinti csoportosításban a következő volt: 832 (69,4%) kaukázusi, 246 (20,5%) ázsiai, 25 (2,1%) fekete bőrű vagy afroamerikai, 80 (6,7%) egyéb, 13 (1,1%) nem ismert/nem jelentett és 3 (0,3%) amerikai indián vagy alaszkai bennszülött. A betegek 97%‑ánál az ECOG-teljesítménystátusz 0 vagy 1 volt. Azokat a betegeket, akikről ismert volt, hogy agyi áttétekben, nem kontrollált hypertoniában, jelentős szívbetegségben vagy NYHA II–IV‑es stádiumú szívelégtelenségben szenvedtek, kizárták a vizsgálatból. Azokat a betegeket, akiket a metasztatizáló prosztatarák miatt korábban gyógyszerrel, irradiációval vagy műtéttel kezeltek, kizárták a vizsgálatból, kivéve a metasztatizáló betegség okozta tünetek miatt végzett, legfeljebb 3 hónapig tartó androgéndeprivációs kezelést, illetve az 1 ciklus palliatív sugárkezelést vagy sebészi kezelést. A primer hatásossági társvégpont (ko-primer végpont) a teljes túlélés (overall survival, OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression‑free survival, rPFS) volt. A rövid fájdalomértékelő kérdőívvel (Brief Pain Inventory Short Form, BPI‑SF) meghatározott medián kiindulási fájdalompontszám egyaránt 2,0 volt a kezelést kapó és a placebocsoportban is. A kezelésből származó előny értékeléséhez a primer társvégpontok értékei mellett figyelembe vették még a csontrendszert érintő események megjelenéséig eltelt időt, a prosztatarák következő kezelésének megkezdéséig eltelt időt, a kemoterápia megkezdéséig eltelt időt, a fájdalom progressziójáig eltelt időt és a PSA progressziójáig eltelt időt. A kezelést a betegség progressziójáig, a beteg beleegyezésének visszavonásáig, az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig vagy a halál bekövetkezéséig folytatták.

A radiológiai progressziómentes túlélést a randomizációtól a radiológiai progresszió megjelenéséig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt időként definiálták. A radiológiai progresszió magában foglalta a csontszcintigráfiával kimutatott progressziót (a módosított PCWG2 – Prostate Cancer Working Group 2 – szerint) vagy a lágyrészlaesiók CT‑vel vagy MR‑rel kimutatott progresszióját (a RECIST 1.1 szerint).

Az rPFS tekintetében a terápiás csoportok között szignifikáns különbséget figyeltek meg (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

2. táblázat: Radiológiai progressziómentes túlélés – rétegzett analízis, beválasztás szerinti betegcsoport (PCR3011 vizsgálat)
	AA–P	Placebo
Randomizált betegek száma	597	602
Esemény	239 (40,0%)	354 (58,8%)
Cenzorált	358 (60,0%)	248 (41,2%)
Az eseményig eltelt idő (hónap)
Medián érték (95%‑os CI)	33,02 (29,57–NB)	14,78 (14,69–18,27)
Tartomány	(0,0+ – 41,0+)	(0,0+ – 40,6+)
p‑értéka	<0,0001
Relatív hazárd (95%‑os CI)b	0,466 (0,394–0,550)
Megjegyzés: + = cenzorált megfigyelés, NB = nem becsülhető. A radiológiai progressziót és a halálozást tekintetbe vették az rPFS esemény definiálásakor. AA–P = alanyok, akik abirateron‑acetátot és prednizont kaptak. a a p‑érték egy ECOG-teljesítménystátusz pontszám (0/1 vagy 2) és egy visceralis laesio (hiányzik vagy jelen van) szerint rétegzett log-rank tesztből származik. b A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. 1 alatti relatív hazárd az AA–P‑nek kedvez.

1. ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier‑görbéje, beválasztás szerinti betegcsoport (PCR3011 vizsgálat)

A teljes túlélés AA–P + ADT‑nek kedvező, statisztikailag szignifikáns javulását észlelték, a halálozási kockázat 34%‑os csökkenése mellett, a placebo + ADT‑hez viszonyítva (relatív hazárd = 0,66; 95%‑os CI: 0,56–0,78; p <0,0001), (lásd 3. táblázat és 2. ábra).

3. táblázat: A PCR3011 vizsgálatban abirateronnal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése (beválasztás szerinti analízis)
Teljes túlélés		Abirateron prednizonnal (n = 597)	placebo (n = 602)
Halálozás (%)		275 (46%)	343 (57%)
Medián túlélés (hónapok) (95%‑os CI)		53,3 (48,2–NB)	36,5 (33,5–40,0)
Relatív hazárd (95%‑os CI)1		0,66 (0,56–0,78)
NB = nem becsülhető.
1 A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron + prednizon előnyét mutatja.

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier‑féle görbéje, beválasztás szerinti betegcsoport a PCR3011 vizsgálat analízisében

Az alcsoportelemzések következetesen az abirateron‑kezelésnek kedveznek. Az AA–P kezelés hatása az rPFS‑re és az OS‑re az előre meghatározott alcsoportokban kedvező volt, és összhangban volt a teljes vizsgálati betegcsoporttal, kivéve a 2‑es ECOG-pontszámú alcsoportot, ahol nem észleltek a kedvező hatás irányába mutató tendenciát, ugyanakkor a kis mintaméret (n = 40) korlátozza bármilyen jelentőségteljes következtetés levonását.

A teljes túlélésben és az rPFS‑ben észlelt javulások mellett az abirateron placebokezeléshez viszonyított kedvező hatását minden, előre meghatározott másodlagos végpont esetén igazolták.

302‑es vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesült betegek)

Ebbe a vizsgálatba olyan, ezt megelőzően kemoterápiában nem részesült betegeket vontak be, akik tünetmentesek voltak, vagy enyhe tüneteket mutattak, és a klinikai kép alapján a kemoterápia még nem volt javallott számukra. A rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory‑Short Form, BPI‑SF) szerint, az elmúlt 24 órában észlelt legerősebb fájdalom alapján a 0–1 pontra értékelt betegeket tünetmentesnek tekintették, a 2–3 pontra értékelt betegeket pedig enyhe tüneteket mutatóknak.

A 302‑es vizsgálatba bevont betegek (n = 1088) medián életkora az abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 71 év, illetve a placebóval és prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 70 év volt. Az abirateronnal kezelt betegek rassz szerinti megoszlása az alábbi volt: kaukázusi: 520 (95,4%), fekete bőrű: 15 (2,8%), ázsiai: 4 (0,7%) és egyéb: 6 (1,1%). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza mindkét karon a betegek 76%‑ának volt 0 pontos és 24%‑ának volt 1 pontos. A betegek 50%‑ának volt kizárólag csontmetasztázisa, a betegek további 31%‑ának volt csont‑ és lágyrész- vagy nyirokcsomó-metasztázisa, és a betegek 19%‑ának volt kizárólag lágyrész- vagy nyirokcsomó-metasztázisa. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek visceralis metasztázisa volt. A primer hatásossági társvégpont a teljes túlélés (overall survival, OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression‑free survival, rPFS) volt. A kezelésből származó előny értékeléséhez a primer társvégpontok értékei mellett figyelembe vették még a daganatos fájdalom miatt szükségessé váló opiátalkalmazásig eltelt időt, a citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt időt, az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥1 pontos romlásáig és a Prostate Cancer Working Group‑2 (PCWG2) feltétele szerinti PSA‑szint emelkedéséig eltelt időt. A vizsgálat szerinti kezelést az egyértelmű klinikai progresszió esetén hagyták abba. A kezelést a vizsgáló döntése alapján akkor is abbahagyhatták, ha a progressziót radiológiailag igazolták.

A radiológiai progressziómentes túlélést (rPFS) szekvenciálisan végzett képalkotó vizsgálatok alapján értékelték a PCWG2 (csontelváltozásokra vonatkozó) feltételrendszere szerint és a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válaszok értékelésére szolgáló (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) módosított kritériumrendszer szerint (a lágyrészelváltozások szempontjából). Az rPFS elemzéséhez a radiológiai progresszió központosított értékelését alkalmazták.

Az rPFS tervezett értékeléséig 401 esemény következett be. Az abirateronnal kezelt betegek közül 150 esetben (28%), míg a placebóval kezelt betegek közül 251 esetben (46%) következett be radiológiailag igazolt progresszió vagy halál. Az rPFS tekintetében szignifikáns különbséget találtak a kezelési csoportok között (lásd 4. táblázat és 3. ábra).

4. táblázat: 302‑es vizsgálat: A radiológiai progressziómentes túlélés abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH‑analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegeknél
	Abirateron (n = 546)	Placebo (n = 542)
Radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS)
Progresszió vagy halál	150 (28%)	251 (46%)
Medián rPFS (hónap) (95%‑os CI)	nem elért (11,66–NB)	8,3 (8,12–8,54)
p‑érték*	<0,0001
Relatív hazárd** (95%‑os CI)	0,425 (0,347–0,522)
NB = Nem becsült. * A p‑értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett log-rank teszt alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti.

3. ábra Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH‑analóggal vagy korábban orchidectomiával kezelt betegekre vonatkozó radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi

AA = abirateron

A résztvevők teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatait folyamatosan gyűjtötték a második köztes értékelést követően is. Az rPFS vizsgálók által végzett radiológiai áttekintését – mint követő érzékenységi elemzést – az 5. táblázat és a 4. ábra mutatja.

Hatszázhét (607) betegnél következett be radiológiai progresszió vagy halál: 271 (50%) az abirateron-acetát‑csoportban és 366 (62%) a placebocsoportban. Az abirateron-acetát‑kezelés a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázatát 47%‑kal csökkentette a placebóhoz képest (relatív hazárd = 0,530; 95%‑os CI: [0,451–0,623], p <0,0001). Az rPFS mediánja 16,5 hónap volt az abirateron-acetát‑csoportban és 8,3 hónap a placebocsoportban.

5. táblázat: 302‑es vizsgálat – A radiológiai progressziómentes túlélés abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH‑analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegeknél (az OS második köztes értékelésekor – vizsgálói áttekintés)
	Abirateron (n = 546)	Placebo (n = 542)
Radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS)
Progresszió vagy halál	271 (50%)	336 (62%)
Medián rPFS (hónapok) (95%‑os CI)	16,5 (13,80–16,79)	8,3 (8,05–9,43)
p‑érték*	<0,0001
Relatív hazárd** (95%‑os CI)	0,530 (0,451–0,623)
* A p‑értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszáma (0 vagy 1) szerint rétegezett log-rank teszt alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti.

4. ábra Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH‑analóggal vagy korábban orchidectomiával kezelt betegekre vonatkozó radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan‑Meier‑görbéi (az OS második köztes értékelésekor – vizsgálói áttekintés)

AA = abirateron

Az OS szempontjából tervezett köztes értékelést (interim analízis; IA) 333 haláleset bekövetkezése után végezték. A vizsgálatot – az észlelt klinikai előnyök mértéke alapján – nyílt elrendezésűvé tették, és a placebokezelést kapó betegek részére felajánlották az abirateron-kezelést. A teljes túlélés hosszabb volt az abirateronnal kezelt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 25%‑kal csökkent a halálozás kockázata (relatív hazárd = 0,752; 95%‑os CI: [0,606–0,934], p = 0,0097), azonban az OS értéke éretlen volt, és az időközi eredmények sem érték el a leállításhoz előre meghatározott statisztikai szignifikancia szintjét (lásd 6. táblázat). A túlélés követése folytatódott a köztes értékelés után is.

Az OS tervezett végső értékelését 741 haláleset bekövetkezése után végezték (a követés medián időtartama: 49 hónap). Az abirateron-kezelést kapó betegek 65%‑a (546 beteg közül 354), míg a placebót kapó betegek 71%‑a (542 beteg közül 387) halt meg. Az abirateron‑kezelést kapó csoport javára statisztikailag szignifikáns OS‑előnyt mutattak ki a halálozási kockázat 19,4%‑os csökkenésével (relatív hazárd = 0,806; 95%‑os CI: [0,697–0,931], p = 0,0033) és a medián OS 4,4 hónapos javulásával (abirateron 34,7 hónap, placebo 30,3 hónap) (lásd 6. táblázat és 5. ábra). Ezt a javulást annak ellenére kimutatták, hogy a placebocsoport 44%‑a későbbi kezelésként kapott abirateront.

6. táblázat: 302‑es vizsgálat – A teljes túlélés abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH‑analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegeknél
	Abirateron (n = 546)	Placebo (n = 542)
A túlélés köztes értékelése
Halál (%)	147 (27%)	186 (34%)
Medián túlélés (hónap) (95%‑os CI)	nem elért (NB–NB)	27,2 (25,95–NB)
p‑érték*	0,0097
Relatív hazárd** (95%‑os CI)	0,752 (0,606–0,934)
A túlélés végső értékelése
Halál	354 (65%) 387 (71%)
Medián túlélés hónapokban (95%‑os CI)	34,7 (32,7–36,8) 30,3 (28,7–33,3)
p‑érték*	0,0033
Relatív hazárd** (95%‑os CI)	0,806 (0,697–0,931)
NB = Nem becsült. * A p‑értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszáma (0 vagy 1) szerint rétegezett log-rank teszt alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti.

5. ábra: Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH‑analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegek Kaplan–Meier‑féle túlélési görbéi, végső értékelés

AA = abirateron-acetát

A teljes túlélésben és az rPFS‑ben megfigyelt javuláson túl az abirateron a placebóhoz képest előnyt mutatott minden további, az alábbiakban felsorolt másodlagos végpontban.

PSA-progresszióig eltelt idő a PCWG2 feltételrendszer szerint: A PSA-progresszióig eltelt idő 11,1 hónap volt az abirateron-kezelésben részesülő és 5,6 hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd = 0,488; 95%‑os CI: [0,420–0,568], p <0,0001). Az abirateron‑kezelés alkalmazásával megközelítőleg megduplázódott a PSA-progresszióig eltelt idő (relatív hazárd = 0,488). Az igazolt PSA-választ mutató betegek aránya magasabb volt az abirateron‑csoportban, mint a placebocsoportban (62% vs. 24%; p <0,0001). Olyan betegeknél, akiknél a lágyrészbetegség mérhető volt, a teljes és a részleges tumorválaszt mutatók száma szignifikánsan emelkedett az abirateron‑kezelés révén.

A daganatos fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásig eltelt idő: A végső értékeléskor a prosztatarák okozta fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásig eltelt idő medián értéke 33,4 hónap volt az abirateronnal kezelteknél, míg 23,4 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,721; 95%‑os CI: [0,614‑0,846], p <0,0001).

A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő: A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő medián értéke 25,2 hónap volt az abirateronnal kezelteknél, és 16,8 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,580; 95%‑os CI: [0,487–0,691], p <0,0001).

Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥ 1 ponttal történő romlásáig eltelt idő: Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥ 1 ponttal történő romlásáig eltelt idő medián értéke 12,3 hónap volt az abirateronnal kezelteknél, és 10,9 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,821; 95%‑os CI: [0,714‑0,943], p = 0,0053).

A következő vizsgálati végpontok statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak az abirateron‑kezelés javára:

Objektív terápiás válasz: Az objektív terápiás választ mérhető betegség esetén határozták meg a teljes vagy részleges választ elérők arányaként, a RECIST kritériumok szerint (kiinduláskor a nyirokcsomó méretének legalább 2 cm‑esnek kellett lennie ahhoz, hogy céllaesiónak tekintsék). A kiinduláskor mérhető betegségben szenvedők esetén az objektív terápiás választ adók aránya 36% volt az abirateron‑csoportban és 16% a placebocsoportban (p <0,0001).

Fájdalom: Az abirateron‑kezelés az átlagos fájdalomintenzitás progresszióját szignifikánsan, 18%‑kal (p = 0,0490) csökkentette a placebóhoz képest. A progresszióig eltelt idő mediánja 26,7 hónap volt az abirateron‑csoportban, és 18,4 hónap a placebocsoportban.

A FACT‑P (összpontszám) romlásáig eltelt idő: Az abirateron‑kezelés 22%‑kal (p = 0,0028) csökkentette a FACT‑P (összpontszám) romlásának kockázatát a placebóhoz képest. A FACT‑P (összpontszám) romlásáig eltelt idő medián értéke 12,7 hónap volt az abirateron-csoportban, és 8,3 hónap a placebocsoportban.

301‑es vizsgálat (olyan betegek bevonásával, akik korábban kemoterápiás kezelésben részesültek)

A 301‑es vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik előzetesen docetaxel‑kezelésben részesültek. Nem volt elvárás a betegség progressziója a docetaxel‑kezelés mellett, mert a kezelés megszakítását a kemoterápia kiváltotta toxicitás is okozhatta volna. A betegek a vizsgálat szerinti kezelést folytatták a PSA progressziójáig (a kiindulási értéktől / nadírtól számított igazolt 25%‑os emelkedés) – amely a protokollban meghatározott radiológiai progresszióval együtt jelentkezett –, illetve a tünetek súlyosbodásáig vagy a klinikai progresszióig. Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a prosztatarákot korábban ketokonazollal kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt.

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 69 év (tartomány: 39–95) volt. Az abirateronnal kezelt betegek rassz szerinti megoszlása a következő volt: kaukázusi: 737 (93,2%), fekete bőrű: 28 (3,5%), ázsiai: 11 (1,4%) és egyéb: 14 (1,8%). A vizsgálatba bevont betegek 11%‑ának 2 pont volt az ECOG‑teljesítménystátusz pontszáma; 70%‑nál igazolták radiológiai vizsgálattal a betegség PSA-emelkedéssel járó vagy anélküli progresszióját; 70% részesült előzetesen egy, 30% pedig két citotoxikus kemoterápiás kezelésben. Az abirateronnal kezelt betegek 11%‑ánál volt jelen májmetasztázis.

Az 552 haláleset bekövetkezése után elvégzett tervezett elemzés során azt figyelték meg, hogy az abirateronnal kezelt betegek 42%‑a halt meg (333/797) szemben a placebóval kezelt betegek 55%-os halálozási arányával (219/398). Az abirateronnal kezelt betegeknél a medián teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Teljes túlélés az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH‑analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegeknél
	Abirateron (n = 797)	Placebo (n = 398)
Elsődleges túlélés elemzés
Halálozás (%)	333 (42%)	219 (55%)
Medián túlélés (hónap) (95%‑os CI)	14,8 (14,1–15,4)	10,9 (10,2–12,0)
p‑értéka	<0,0001
Relatív hazárd (95%‑os CI)b	0,646 (0,543–0,768)
Frissített túlélési elemzés
Halálozás (%)	501 (63%)	274 (69%)
Medián túlélés (hónap) (95%‑os CI)	15,8 (14,8–17,0)	11,2 (10,4–13,1)
Relatív hazárd (95%‑os CI)b	0,740 (0,638–0,859)
a A p‑értéket az ECOG-teljesítménystátusz pontszáma (0–1 vs. 2), a fájdalompontszám (van vagy nincs), a korábbi kemoterápiás kezelések száma (1 vs. 2), és a betegségprogresszió típusa (csak PSA vs. radiológiai) szerint rétegezett log-rank teszt alapján határozták meg. b A relatív hazárd egy rétegezett arányos hazárd modell alapján került meghatározásra. Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti.

A kezelés megkezdése után néhány hónappal az összes értékelési időpontban magasabb volt a túlélők aránya az abirateronnal kezeltek körében, mint a placebóval kezelteknél (lásd 6. ábra).

6. ábra: Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH‑analóggal vagy korábban orchidectomiával kezelt betegek Kaplan–Meier‑féle túlélési görbéi

AA = abirateron

A túlélési alcsoport elemzés következetesen az abirateronnal kezeltek túlélési előnyét igazolta (lásd 7. ábra).

7. ábra: Teljes túlélés alcsoportonként (relatív hazárd és 95%‑os konfidenciaintervallum)

AA = abirateron-acetát; BPI = rövid fájdalomértékelő skála; CI = konfidenciaintervallum; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance score); HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető

A teljes túlélésben észlelhető javuláson túlmenően, az összes másodlagos vizsgálati végpontra vonatkozóan is kedvezőbb eredmények születtek az abirateronnal kezelteknél, és ezek többszörös vizsgálathoz korrigálva is statisztikailag szignifikánsak voltak a következő esetekben:

Az abirateron‑kezelést kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb volt az össz-PSA-válaszarány (amelyet a kiindulási értékhez viszonyított ≥50%‑os csökkenéssel definiáltak), a placebokezelésben részesülőkhöz képest, 38% vs. 10% p <0,0001.

A PSA-progresszióig eltelt idő mediánja 10,2 hónap volt az abirateronnal kezelt és 6,6 hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd = 0,580; 95%‑os CI: [0,462‑0,728], p <0,0001).

A radiológiai progressziómentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt az abirateronnal kezelt, és 3,6 hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd = 0,673; 95%‑os CI: [0,585–0,776], p <0,0001).

Fájdalom

Az abirateronnal kezelteknél a placebocsoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan magasabb volt azon betegek aránya, akiknek fájdalma enyhült (44% vs. 27%, p = 0,0002). A fájdalom enyhítésére reagálónak azt a beteget tekintették, akinél két egymás utáni, négy hét különbséggel elvégzett vizsgálat során a BPI‑SF szerinti legrosszabb fájdalomintenzitás-pontszám az utolsó 24 órában legalább 30%‑kal csökkent anélkül, hogy a fájdalomcsillapító-használati pontszám növekedett volna. A fájdalomcsökkenés szempontjából csak azon betegek adatait elemezték, akiknek a kiindulási fájdalompontszáma ≥4 volt, és rendelkezésre állt legalább egy, a vizsgálat megkezdése után meghatározott fájdalompontszám (N = 512).

Az abirateronnal kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest kisebb arányú volt a fájdalom progressziója 6 hónap (22% vs. 28%), 12 hónap (30% vs. 38%) és 18 hónap (35% vs. 46%) után. A fájdalomprogresszió a következőképpen volt definiálva: a BPI‑SF szerinti legrosszabb fájdalomintenzitás-pontszám kiindulási értéktől számított ≥ 30%‑os emelkedése az előző 24 órában – anélkül, hogy a fájdalomcsillapító-használati pontszám csökkent volna – két egymást követő kontrollvizsgálat során; illetve a fájdalomcsillapító-használati pontszám ≥ 30%‑os emelkedése két egymást követő kontrollvizsgálat során. A fájdalom progressziójáig eltelt idő 25. percentilise az abirateronnal kezeltek csoportjában 7,4 hónap, míg a placebokezelést kapó betegeknél 4,7 hónap volt.

A csontrendszert érintő események

Az abirateronnal kezelt betegek csoportjában a placebocsoporthoz képest alacsonyabb volt a csontrendszert érintő események száma 6 hónap (18% vs. 28%), 12 hónap (30% vs. 40%) és 18 hónap (35% vs. 40%) után. Az első csontrendszert érintő eseményig eltelt idő 25. percentilise az abirateronnal kezeltek csoportjában a kontrollcsoporténak a kétszerese volt (9,9 hónap vs. 4,9 hónap). A csontrendszert érintő eseményt a következőképpen definiálták: patológiás törés, gerincvelő-kompresszió, palliatív csontbesugárzás vagy csontsebészeti beavatkozás.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az abirateront tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarák indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az abirateron‑acetát adagolását követően vizsgálták az abirateron farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, előrehaladott metasztatizáló prosztatarákos betegeknél, illetve daganatos betegségben nem, de máj- vagy vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. Az abirateron‑acetát in vivo gyorsan átalakult az androgén-bioszintézist gátló abirateronná (lásd 5.1 pont).

Felszívódás

Éhomi állapotban, az orálisan alkalmazott abirateron‑acetát megközelítőleg 2 óra alatt éri el a maximális (abirateron-) plazmakoncentrációt.

Az abirateron‑acetát étkezés közbeni alkalmazása az éhomi bevételhez képest az abirateron átlagos szisztémás expozíciójának akár 10‑szeres (AUC), illetve akár 17‑szeres (Cmax) emelkedését eredményezi, az étel zsírtartalmától függően. Mivel az étkezések tartalma és összetétele általában változó, az abirateron étkezés közbeni bevétele egymástól nagyon eltérő expozíciót eredményezhet. Emiatt az Abirateron STADA‑t tilos étkezés közben bevenni. Az Abirateron STADA tablettákat egy dózisként kell bevenni naponta egyszer, éhgyomorra. Az Abirateron STADA‑t legalább két órával étkezés után kell bevenni, és tilos ételt fogyasztani legalább egy órán keresztül az Abirateron STADA bevétele után. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A 14C‑izotóppal jelölt abirateron 99,8%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. A látszólagos eloszlási térfogat körülbelül 5630 l, ami arra utal, hogy az abirateron jelentősen eloszlik a perifériás szövetekben.

Biotranszformáció

A 14C‑abirateron‑acetát kapszula formájában történő per os alkalmazását követően az abirateron‑acetát abirateronná hidrolizálódik, amely azután elsősorban a májban szulfatálással, hidroxilációval és oxidációval tovább metabolizálódik. A keringésben lévő radioaktivitás nagyobb része (kb. 92%‑a) az abirateron metabolitjaiból mutatható ki. A 15 kimutatható metabolitból a 2 fő metabolit, az abirateron‑szulfát és az N-oxid-abirateron‑szulfát, a teljes radioaktivitásnak mintegy 43–43%‑át adja.

Elimináció

Egészséges alanyok adatai alapján az abirateron átlagos plazmafelezési ideje körülbelül 15 óra. Az 1000 mg 14C‑abirateron‑acetát per os alkalmazása után a radioaktivitás 88%‑a a székletből, körülbelül 5%‑a pedig a vizeletből volt kimutatható. A székletben jelenlévő fő komponensek a változatlan abirateron‑acetát és az abirateron voltak (a beadott dózisnak kb. 55%-a, illetve 22%‑a).

Májkárosodás

Az abirateron‑acetát farmakokinetikáját meglévő enyhe (Child–Pugh A stádium) és közepes fokú (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél és egészséges kontroll személyeknél vizsgálták. Egyszeri orális, 1000 mg‑os dózis alkalmazását követően az eleve enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a szisztémás abirateron-expozíció 11%‑kal, a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 260%‑kal emelkedett. Az abirateron átlagos plazmafelezési ideje körülbelül 18 órára emelkedett az eleve enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél és körülbelül 19 órára az eleve közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Egy másik klinikai vizsgálatban az abirateron farmakokinetikáját meglévő súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (n = 8), valamint 8 normál májfunkciójú, egészséges kontroll alanynál vizsgálták. A súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál az abirateron AUC‑értéke megközelítőleg 600%‑kal, a szabad gyógyszerfrakció 80%‑kal emelkedett a normál májfunkciójú alanyokhoz képest.

Az eleve enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az abirateron-acetát alkalmazását közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alaposan át kell gondolni, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az abirateron-acetátot nem szabad súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás, a kezelés felfüggesztése vagy a dózis módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Az abirateron‑acetát farmakokinetikáját rendszeresen hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedők és normális veseműködésű, megfeleltetett kontroll alanyok között hasonlították össze. Egyszeri, orális 1000 mg‑os dózis alkalmazását követően a szisztémás abirateron-expozíció nem volt magasabb a dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás (beleértve a súlyos vesekárosodást is) esetén nem szükséges a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont). Azonban nincsen klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ilyen betegeknél körültekintéssel kell eljárni.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatokkal végzett összes toxicitásvizsgálatban a keringő tesztoszteron szintje jelentősen csökkent. Ennek eredményeként, a szervek tömegcsökkenése, valamint a reproduktív szervek, a mellékvese, a hypophysis és az emlő morfológiai és/vagy hisztopatológiai elváltozásai voltak megfigyelhetők. Minden elváltozás teljesen vagy részlegesen reverzibilis volt. A reproduktív és androgénszenzitív szervekben bekövetkezett változások összhangban voltak az abirateron farmakológiai hatásával. Egy 4 hetes regenerálódási időszakot követően a kezeléssel összefüggő összes hormonális elváltozás megszűnt vagy megszűnőben volt.

Mind a nőstény, mind a hím patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatokban az abirateron-acetát csökkentette a fertilitást, amely az abirateron-acetát‑kezelés befejezése után 4–16 héttel teljesen rendeződött.

Egy patkányokkal végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatban az abirateron-acetát hatással volt a vemhességre, csökkentette a magzat súlyát és túlélését. A külső nemi szervekre kifejtett hatást is megfigyeltek, noha az abirateron-acetát nem volt teratogén.

Ezekben a patkányokkal végzett fertilitási és fejlődéstoxicitási vizsgálatokban minden hatás az abirateron farmakológiai hatásával függött össze.

Az állatokkal végzett összes toxicitásvizsgálatban tapasztalt, a reproduktív szervekben bekövetkezett elváltozásoktól eltekintve a hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az abirateron‑acetát egy transzgenikus (Tg.rasH2) egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálatban nem volt karcinogén. Egy patkányokkal végzett 24 hónapos karcinogenitási vizsgálatban az abirateron‑acetát növelte a herében az intersticialissejt-neoplasiák incidenciáját. Ez az eredmény, úgy gondolják, hogy összefügg az abirateron farmakológiai hatásával, és csak a patkányokra érvényes. Az abirateron‑acetát nőstény patkányoknál nem volt karcinogén.

Környezeti kockázatbecslés

Az abirateron hatóanyag környezeti kockázatot jelent a vízi környezetre, különösképpen a halakra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-laurilszulfát

povidon (E1201)

mikrokristályos cellulóz (E460)

laktóz-monohidrát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol) (E1203)

titán-dioxid (E171)

makrogol (E1521)

talkum (E553b)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

-​ 10 db, 14 db, 56 db, 60 db vagy 112 db filmtabletta Al//OPA/Al/PVC vagy Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban.

-​ 10×1 db, 14×1 db, 56×1 db, 60×1 db vagy 112×1 db filmtabletta Al//OPA/Al/PVC vagy Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre (lásd 5.3 pont).

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23885/01 10× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/02 10× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/03 10×1 Al//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/04 10×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/05 14× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/06 14× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/07 14×1 Al//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/08 14×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/09 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/10 56× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/11 56×1 Al//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/12 56×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/13 60× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/14 60× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/15 60×1 Al//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/16 60×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/17 112× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/18 112× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/19 112×1 Al//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23885/20 112×1 Al//PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. május 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. augusztus 22.