1. A GYÓGYSZER NEVE
Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula
Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula:
40 mg trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz retard kemény kapszulánként.
Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula:
80 mg trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz retard kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyagok
Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula:
16,87 mg szacharózt tartalmaz retard kemény kapszulánként.
Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula:
33,75 mg szacharózt tartalmaz retard kemény kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard kemény kapszula
Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula:
Fehér vagy csaknem fehér, gömbölyű, bevont granulátum 3-as méretű, fehér alsó és felső részű, felső részén szürke Servier logóval ( ) és „40” felirattal ellátott kemény zselatin kapszulába töltve.
Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula:
Fehér vagy csaknem fehér, gömbölyű, bevont granulátum 2-es méretű, fehér alsó és narancsvörös felső részű, felső részén fehér Servier logóval ( ) és „80” felirattal ellátott kemény zselatin kapszulába töltve.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőtt betegeknek stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére, amennyiben az első vonalbeli antianginás kezelések nem biztosítanak megfelelő kontrollt, vagy a páciens nem tolerálja a terápiát.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Ajánlott adagolás: naponta egyszer 80 mg trimetazidin-dihidroklorid reggel bevéve.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pont) ajánlott az adag csökkentése (fél dózis adagolása).
Idősek
Az idős betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) (lásd 4.4 és 5.2 pont) ajánlott az adag csökkentése (fél dózis adagolása). Idős betegeknél a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A trimetazidin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok.
Az alkalmazás módja
A kapszulát szájon át, naponta egyszer, reggel kell bevenni étkezéstől függetlenül.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Parkinson-kór, parkinsonos tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok.
Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A készítmény alkalmazása súlyos májelégtelenségben a megfelelő klinikai adatok hiánya miatt nem ajánlott.
Ez a gyógyszer nem javallott anginás rohamok kezelésére, sem instabil angina vagy myocardialis infarctus kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni a hospitalizációt megelőzően és a kórházi kezelés első napjaiban.
Anginás roham esetén a coronaropathiát újra kell értékelni és meg kell fontolni a kezelés módosítását (gyógyszeres kezelés és esetleg revascularisatio).
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)
Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek a trimetazidin-kezeléssel összefüggésben, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek. A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulásának észlelése érdekében. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jelek és tünetek lépnek fel, a trimetazidin-kezelést azonnal le kell állítani, és (szükség esetén) mérlegelni kell másik terápiás lehetőség alkalmazását.
A trimetazidin parkinsonos tüneteket (tremor, akinézia, hypertonia) okozhat vagy a már meglévő tüneteket ronthatja, ami főként időskorú betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Bizonytalan esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt.
Az olyan mozgászavarok, mint a parkinsonos tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, bizonytalan testtartás jelentkezése esetén a trimetazidin-kezelést azonnal le kell állítani.
Ezek az esetek ritkák és a mozgászavarok a kezelés megszakítását követően általában reverzibilisek.
A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben a parkinsonos tünetek a gyógyszer elhagyását követően több mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt.
A járásbizonytalanság, illetve hypotonia kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont).
A trimetazidin-kezelés beállításakor fokozott óvatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél:
- közepesen súlyos vesekárosodásban (lásd 4.2 és 5.2 pont),
- 75 évesnél idősebb betegek esetében (lásd 4.2 pont).
Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz‑galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz-hiányban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Gyógyszerkölcsönhatást nem igazoltak.
A készítménnyel kapcsolatos klinikai vizsgálatok farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást ez ideig idős betegeknél sem igazoltak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincsenek adatok a trimetazidin terhesség alatti alkalmazásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Biztonsági okok miatt a trimetazidin terhesség alatti alkalmazása lehetőleg kerülendő.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a hatóanyag vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülöttekre, csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért a trimetazidin alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt.
Termékenység
A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatásokat sem nőstény, sem hím patkányokban (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Klinikai vizsgálatok során a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Azokat a mellékhatásokat, melyek valószínűleg összefüggésbe hozhatók a trimetazidin-kezeléssel, az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolva adjuk meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
Szervrendszer |
Gyakoriság |
Megnevezés |
|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nem ismert |
Agranulocytosis, thrombocytopenia, thrombocytopeniás purpura |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Szédülés, fejfájás |
|
Nem gyakori |
Paraesthesia |
|
|
Nem ismert |
Parkinsonos tünetek (tremor, akinesia, hypertonia), járásinstabilitás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak |
|
|
Nem ismert |
Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság) |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Nem ismert |
Vertigo |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Ritka |
Palpitatio, extrasystolék, tachycardia |
|
Érbetegségek és tünetek |
Ritka |
Artériás hypotonia, orthostaticus hypotonia, amit rosszullét, szédülés vagy elesés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, hányinger és hányás |
|
Nem ismert |
Székrekedés |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Nem ismert |
Hepatitis |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Gyakori |
Kiütés, viszketés, urticaria |
|
Nem ismert |
Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) (lásd 4.4 pont), angiooedema |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Gyakori |
Asthenia |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Trimetazidin túladagolással kapcsolatban nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre információk. Tüneti kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01E B15
Hatásmechanizmus
A trimetazidin az ischaemia, illetve a hypoxia fennállása alatt a sejten belüli energia-egyensúlyt tartja fent, megakadályozva az intracelluláris ATP-koncentráció csökkenését.
A sejtek homeostasisát a megfelelő ionpumpa-funkciók és a sejtmembrán Na+-K+ transzportjának fenntartása biztosítja.
A trimetazidin a hosszú láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén gátolja a zsírsav‑oxidációt, ami a glükóz-oxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükóz-oxidáció kisebb oxigén-felhasználást igényel, mint a zsírsavak oxidációja. A glükóz-oxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során.
Farmakodinámiás hatások
Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást egyidejű hemodinamikai hatások nélkül éri el.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult.
Egy 426 beteg részvételével végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL‑II) során a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 héten át adva szignifikánsan javította a terheléses teszt eredményeket és a klinikai tüneteket a placebokezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 másodperc, p = 0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p = 0,001, az 1 mm-es ST-szakasz-depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 másodperc, p = 0,003, angina jelentkezéséig eltelt idő: +33,9 másodperc, p < 0,001, anginás roham/hét: -0,73, p = 0,014, a rövid hatású nitráthasználat/hét: -0,63, p = 0,032, hemodinamikai változások nélkül.
Egy 223 beteg részvételével végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2×35 mg módosított hatóanyag-kibocsátású trimetazidin tablettával végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n = 173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST-depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 másodperc, p = 0,03) találták a placebokezeléssel összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p = 0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség.
Egy 1962 beteg részvételével végzett, 3 hónapos, randomizált, kettős vak vizsgálat (Vasco study) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tüneteket mutató és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, az 1 mm-es ST-elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tüneteket mutató betegek egy alcsoportjában (n = 1574) a post hoc analízis alapján a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés teljes időtartamát (+23,8 másodperc vs. +13,1 másodperc placebo; p = 0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 másodperc vs. +32,5 másodperc placebo; p = 0,005).
Egy 165 beteg részvételével végzett 3 hónapos, randomizált, kettős vak, elfogadhatósági vizsgálat során rutin antianginás kezelés és másodlagos prevenciós kezelések mellett a napi egyszer adott 80 mg trimetazidin biztonságossági profilja hasonló volt napi 2×35 mg módosított hatóanyagleadású trimetazidin tablettáéhoz. Nem jelentettek nem várt mellékhatást, és a napi egyszeri 80 mg trimetazidin alkalmazásával kapcsolatban a vizsgálat nem talált aggályokat.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
80 mg MR formuláció per os alkalmazását követően a trimetazidin farmakokinetikai profilja egyenletes, a plazma csúcskoncentrációt a bevétel után átlagosan 14 óra múlva éri el. 24 órán túl a plazmakoncentráció a csúcskoncentráció 75%-a felett marad még 15 órán át. A steady state állapot a harmadik napi adag bevétele után (3 nap múlva) alakul ki.
80 mg MR formulációban alkalmazott trimetazidin farmakokinetikai tulajdonságait az étkezés nem befolyásolja.
Eloszlás
Az eloszlási térfogata 4,8 l/ttkg; a fehérjékhez való kötődése kismértékű (16%).
Elimináció
A trimetazidin főleg a vizelettel ürül, döntően változatlan formában. Az eliminációs felezési ideje fiatal egészséges önkéntesek esetében átlagosan 7 óra, időseknél (65 év felettiek) 12 óra.
A trimetazidin teljestest-clearance-e főleg a renalis clearance-től (ami direkt módon korrelál a kreatinin-clearance-szel) és kisebb mértékben a hepaticus clearance-től (ami az életkor előrehaladtával csökken) függ.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az idős betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt. Idősek (75-84 év) vagy nagyon idősek (≥ 85 év) bevonásával végzett célzott farmakokinetikai vizsgálat során a közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc közötti) szenvedő betegek trimetazidin-expozíciója 1-szeresére, illetve 1,3-szeresére emelkedett a közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő fiatalabb (30-65 év) egyénekhez képest.
Egy (75 évnél) idősebb betegek bevonásával, napi 2×35 mg trimetazidint tartalmazó módosított hatóanyagleadású tabletta adagolásával végzett, populációs farmakokinetikai megközelítéssel elemzett, specifikus klinikai vizsgálat során átlagosan kétszeres plazmaexpozíciót figyeltek meg a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, a 60 ml/perc feletti kreatinin-clearance-értékkel rendelkező betegekhez képest.
Vesekárosodás
A trimetazidin-expozíció átlagosan 1,7-szeresére emelkedett közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc), illetve átlagosan 3,1-szeresére emelkedett súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, a normál vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
Gyermekek és serdülők
A trimetazidin farmakokinetikáját 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Kutyákban a terápiás adag 40-szeresének, patkányokban 200-szorosának ismételt orális adagolása nem idézett elő sem elhullást, sem bármilyen fizikális, biológiai, anatómiai vagy viselkedésbeli elváltozást.
A humán terápiás adag 100-szorosának orális alkalmazása nem volt hatással a reproduktív funkciókra: termékenység, fogamzás, vemhesség, embryogenesis, laktáció, peri- és postnatalis fejlődés és az állatok reproduktív teljesítménye.
Az in vitro és in vivo vizsgálatok során nem észleltek mutagenitást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula:
Kapszulatöltet:
Szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék
Hipromellóz
Etilcellulóz
Tributil-acetilcitrát
Talkum
Magnézium-sztearát
Kapszulahéj:
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Jelölőfesték:
Sellak (E904)
Titán-dioxid (E171)
Fekete vas-oxid (E172)
Kálium-hidroxid (E525)
Propilénglikol (E1520)
28%-os ammónium-hidroxid (E527)
Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula:
Kapszulatöltet:
Szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék
Hipromellóz
Etilcellulóz
Tributil-acetilcitrát
Talkum
Magnézium-sztearát
Kapszulahéj:
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Vörös vas-oxid (E172)
Jelölőfesték:
Sellak (E904)
Titán-dioxid (E171)
Szimetikon
Propilénglikol (E1520)
28%-os ammónium‑hidroxid (E527)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 db, 60 db és 90 db retard kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Egis Gyógyszergyár Zrt.
1106 Budapest
Keresztúri út 30-38.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula:
OGYI-T-9067/02 30× (3×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-9067/03 60× (6×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-9067/04 90× (9×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula:
OGYI-T-9067/05 30× (3×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-9067/06 60× (6×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-9067/07 90× (9×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. október 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2024. július 4.