1. A GYÓGYSZER NEVE
Adport 0,5 mg kemény kapszula
Adport 1 mg kemény kapszula
Adport 5 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Kemény kapszulánként 0,5 mg takrolimuszt tartalmaz (takrolimusz-monohidrát formájában).
Ismert hatású segédanyag:
Kemény kapszulánként 46,1 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában).
Kemény kapszulánként 1 mg takrolimuszt tartalmaz (takrolimusz-monohidrát formájában).
Ismert hatású segédanyag:
Kemény kapszulánként 45,0 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrátot formájában).
Kemény kapszulánként 5 mg takrolimuszt tartalmaz (takrolimusz-monohidrát formájában).
Ismert hatású segédanyag:
Kemény kapszulánként 225,1 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula.
0,5 mg kemény kapszula
Átlátszatlan fehér és elefántcsontszínű, fehér–szürkésfehér színű port tartalmazó keményzselatin kapszula (hosszúság: 14,5 mm).
1 mg kemény kapszula
Átlátszatlan fehér és világosbarna, fehér–szürkésfehér színű port tartalmazó keményzselatin kapszula (hosszúság: 14,5 mm).
5 mg kemény kapszula
Átlátszatlan fehér és narancssárga, fehér–szürkésfehér színű port tartalmazó keményzselatin kapszula (hosszúság: 15,8 mm).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Máj, vese- vagy szív allograft recipienseknél az átültetett szerv kilökődésének profilaxisa.
Az egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel történő kezelésre rezisztens allograft-rejekció kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A takrolimusz-kezelés megfelelően képzett és a szükséges eszközökkel rendelkező szakember által végzett gondos monitorozást igényel.
Csak az immunszuppresszív terápiában és a transzplantált betegek kezelésében jártas orvosok rendelhetik ezt a gyógyszert, és változtathatják meg a megkezdett immunszuppresszív terápiát.
A takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformái között a figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélkül végrehajtott váltás nem biztonságos. Ez, a takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős különbözőségéből fakadóan graftkilökődéshez vagy a mellékhatások (beleértve az elégtelen vagy a túlzott immunszupressziót is) előfordulási gyakoriságának növekedéséhez vezethet. A beteget a takrolimusznak mindig egyféle gyógyszerformájával kell kezelni, a megfelelő napi adagolási protokoll szerint; a gyógyszerforma vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos szoros felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen alternatív gyógyszerformára történő váltást követően terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni és az adagot szükség szerint módosítani kell.
Általános megfontolások
Az alábbiakban ajánlott kezdő adagolás csupán irányelvnek tekinthető. A takrolimusz adagolásának minden egyes beteg esetén egyedileg, elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amely a vérszint monitorozás segítségével történik. [Lásd alább, az esedékes dózis bevétele előtt a vérben mért gyógyszerszint (völgykoncentráció) ajánlott célértékeit]. Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll megváltoztatását.
A takrolimuszt intravénásan vagy szájon át lehet adni. Általában a terápiát szájon át történő adagolással is el lehet kezdeni; ha szükséges, a kapszula tartalmát vízben elkeverve, gyomorszondán keresztül is be lehet adni.
A takrolimuszt rutinszerűen egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt adják a műtét utáni kezdeti időszakban. A takrolimusz adagja a választott immunszuppresszív protokolltól függően változhat.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazás esetén a napi adagot két részre elosztva (például reggel és este) ajánlott bevenni. A kapszulákat a buborékcsomagolásból való eltávolítás után azonnal be kell venni. Figyelmeztetni kell a beteget, hogy a nedvességmegkötő anyagot ne vegye be. A kapszulákat folyadékkal (lehetőleg vízzel) kell lenyelni.
A maximális felszívódás elérése érdekében a kapszulákat általában éhgyomorra kell bevenni, legalább 1 órával az étkezés előtt, vagy 2-3 órával az étkezés után (lásd 5.2 pont).
A kezelés időtartama
A graft kilökődésének megakadályozása céljából az immunszuppressziót fenn kell tartani, ezért a per os kezelés időtartamára vonatkozóan korlát nem adható.
Javasolt dózisok – Májtranszplantáció
Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – felnőttek
Az orális takrolimusz-terápiát napi 0,10-0,20 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követően körülbelül 12 óra múlva kell elkezdeni.
Ha a beteg klinikai állapota miatt az adagot nem lehet orálisan adni, a kezelést intravénásan adott napi 0,01‑0,05 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.
Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – gyermekek
A kezdő per os adag napi 0,30 mg/ttkg legyen, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,05 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.
Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél és gyermekeknél
A takrolimusz adagjait a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben lehetőség van az egyidejűleg alkalmazott immunszupresszív terápia elhagyására és ezáltal a takrolimusz-monoterápia alkalmazására.
Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé.
A kilökődés terápiája – felnőttek és gyermekek
A takrolimusz dózisának emelése, kiegészítő kortikoszteroid-kezelés, valamint mono- vagy poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adagolása egyaránt használatos a kilökődési epizódok kezelésére. Ha a toxicitás jeleit észlelik (például kifejezett mellékhatások – lásd 4.8 pont), szükségessé válhat a takrolimusz dózisának csökkentése.
A takrolimusz-kezelésre való átállást a primer immunszuppressziónál javasolt kezdő orális dózissal kell kezdeni.
A ciklosporin-kezelésről takrolimuszra történő átálláshoz szükséges információt lásd alább, a „Dózismódosítás speciális betegcsoportoknál” c. részben.
Javasolt dózisok – Vesetranszplantáció
Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – felnőttek
Az orális takrolimusz-terápiát napi 0,20–0,30 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül kell elkezdeni.
Ha a beteg klinikai állapota miatt nincs lehetőség az orális alkalmazásra, a kezelést intravénásan adott napi 0,05–0,10 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.
Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – gyermekek
A kezdő per os adag napi 0,30 mg/ttkg legyen, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,075‑0,100 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.
Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél és gyermekeknél
A takrolimusz adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszupresszív terápia elhagyására és ezáltal a takrolimuszra alapozott kettős terápia alkalmazására. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé.
A kilökődés terápiája – felnőttek és gyermekek
A takrolimusz dózisának emelése, a kiegészítő kortikoszteroid-kezelés, valamint mono- vagy poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adagolása egyaránt használatos a kilökődési epizódok kezelésére. Ha a toxicitás jelei tapasztalhatók (például egyértelmű mellékhatások – lásd 4.8 pont) szükségessé válhat a takrolimusz dózisának csökkentése.
A takrolimusz-kezelésre való átállást a primer immunszuppressziónál javasolt kezdő orális dózissal kell kezdeni.
A ciklosporin-kezelésről takrolimuszra történő átálláshoz szükséges információt lásd az alábbiakban, a „Dózismódosítás speciális betegcsoportoknál” c. részben.
Javasolt dózisok – Szívtranszplantáció
A transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – felnőttek
A takrolimusz alkalmazható ellenanyag indukcióval együtt (lehetővé téve a takrolimusz-terápia késleltetett kezdését), vagy klinikailag stabil betegek esetén antitest indukció nélkül.
Az ellenanyag indukció után az orális takrolimusz-terápiát napi 0,075 mg/ttkg dózissal kell kezdeni, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). A beadást a műtét elvégzése után 5 napon belül kell megkezdeni, mihelyt a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,01‑0,02 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.
Egy alternatív adagolási rendet is közöltek, mely szerint a takrolimuszt orálisan a transzplantációt követő 12 órán belül adták. Ezt az adagolási módot olyan betegeknél alkalmazták, akiknek nem volt szervműködési zavara (például veseműködési zavara). Ebben az esetben a takrolimusz kezdő per os dózisa napi 2‑4 mg volt, melyet mikofenolátmofetillel és kortikoszteroidokkal, vagy szirolimusszal és kortikoszteroidokkal kombinálva adtak.
A transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – gyermekek
A takrolimuszt ellenanyag indukcióval vagy anélkül alkalmazták gyermekeknél végzett szívátültetések esetében.
Ellenanyag indukció nélküli terápia esetén, ha a takrolimusz-terápiát intravénásan indítják, akkor a javasolt kiindulási dózis napi 0,03‑0,05 mg/ttkg, folyamatos, 24 órás infúzióban, azzal a céllal, hogy a takrolimusz teljes vér koncentrációja 15‑25 ng/ml legyen. Mihelyt klinikai szempontból megvalósítható, a betegeket át kell állítani orális terápiára. Az orális terápia első dózisa napi 0,30 mg/ttkg legyen, amit az intravénás terápia megszakítása után 8‑12 órával el kell kezdeni.
Ellenanyag-indukciót követően, ha a takrolimusz-terápiát orálisan indítják, akkor a javasolt kiindulási dózis napi 0,10‑0,30 mg/ttkg, két dózisban beadva (például reggel és este).
Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél és gyermekeknél
A takrolimusz dózisát a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé.
A kilökődés terápiája – felnőttek és gyermekek
A takrolimusz dózisának emelése, kiegészítő kortikoszteroid-kezelés, valamint mono- vagy poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adagolása egyaránt használatos a kilökődési epizódok kezelésére.
Takrolimuszra átállított felnőtt betegeknek a napi 0,15 mg/ttkg kiindulási orális dózist két részletben kell beadni (például reggel és este).
Takrolimuszra átállított gyermekeknek a napi 0,20‑0,30 mg/ttkg kiindulási orális dózist két részletben kell beadni (például reggel és este).
Ciklosporin-kezelésről takrolimuszra történő átálláshoz szükséges információt lásd az alábbiakban, a „Dózismódosítás speciális betegcsoportoknál” c. részben.
Javasolt dózisok – A kilökődés terápiája, egyéb allograftok esetén
A tüdő-, hasnyálmirigy- és béltranszplantáción átesett betegek számára javasolt dózisok korlátozott számú prospektív klinikai vizsgálatból származó adatokon alapulnak. A takrolimusz kiindulási orális dózisa tüdőtranszplantáción átesett betegeknél napi 0,10‑0,15 mg/ttkg, hasnyálmirigy-transzplantáción átesett betegeknél napi 0,2 mg/ttkg, béltranszplantált betegeknél pedig napi 0,3 mg/ttkg.
Dózismódosítás speciális betegcsoportoknál
Májkárosodásban szenvedő betegek
A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis csökkentése válhat szükségessé, hogy az esedékes dózis előtt mért gyógyszer-vérszintet a javasolt céltartományban tartsuk.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja, dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxicus potenciálja miatt azonban mégis szükséges a vesefunkciók gondos monitorozása (így a rendszeres szérum kreatinin koncentráció-mérés, kreatinin clearance meghatározás, és az ürített vizelet mennyiségének folyamatos ellenőrzése).
Gyermekek és serdülők
Gyermeknél és serdükőknél általában 1,5‑2-szer nagyobb dózis szükséges, mint a felnőtt betegeknél, hogy elérjük a hasonló vérszintet.
Idősek
Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó bizonyíték, hogy időseknél a takrolimusz dózisát módosítani kellene.
Áttérés a ciklosporin kezelésről
Óvatosan kell eljárni, ha a betegeket a ciklosporin alapú terápiáról takrolimusz alapú terápiára állítják át (lásd a 4.4 és 4.5 pont). A takrolimusz adását akkor kell elkezdeni, ha számításba vették a ciklosporin vérszintjét és a beteg klinikai állapotát. Magasabb ciklosporin vérszint esetén a takrolimusz-terápia elkezdését késleltetni kell. A gyakorlatban a takrolimusz-kezelést a ciklosporin adásának abbahagyása után 12‑24 órával lehet elkezdeni. A ciklosporin vérszintjét az áttérést követően is monitorozni kell, mivel a takrolimusz megváltoztathatja a ciklosporin kiürülését.
Aktuális dózis bevétele előtt mért teljesvér-gyógyszerszintekre vonatkozó ajánlások
Az adagolást minden beteg esetében elsősorban a kilökődés és a tolerálhatóság klinikai értékelése alapján egyénileg kell beállítani.
Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a takrolimusz teljesvér-koncentrációjánakk meghatározására, többek között egy félautomata mikrorészecske enzim-immunoassay (MEIA) módszer is. A szakirodalomban publikált koncentrációk és a klinikai gyakorlatban kapott egyedi értékek összehasonlítását körültekintéssel kell végezni, a mérési módszerekkel kapcsolatos ismereteket felhasználva. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a takrolimusz teljesvér-szintjének mérése immunoassay módszerrel történik.
A takrolimusz mélyponti vérszintjét (völgykoncentráció) a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. Orális kezelés esetén a mélyponti vérszintet az adagolást követően kb. 12 órával, közvetlenül a következő adag bevétele előtt kell mérni. A vérszint-ellenőrzés gyakoriságának klinikai igényeken kell alapulnia. A takrolimusz clearance-e alacsony, ezért néhány napig eltarthat, amíg a dózismódosítás a vérszintekben is megmutatkozik. Közvetlenül az átültetést követő korai szakaszban a mélyponti gyógyszerszintet körülbelül hetente kétszer, majd a fenntartó kezelési szakaszban rendszeresen monitorozni kell. A takrolimusz mélyponti vérszintjének monitorozása dózismódosítások után, az immunszupresszív kezelési séma változtatásakor, vagy olyan hatóanyagok együttadása esetén is szükséges, amelyek módosíthatják a takrolimusz teljesvér--koncentrációját (lásd a 4.5 pont).
A klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a betegek többsége sikerrel kezelhető, ha a takrolimusz völgykoncentrációja tartósan 20 ng/ml alatt marad. A teljesvér-szint értékelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát is.
A klinikai gyakorlatban a takrolimusz mélyponti teljesvér-szintje az átültetést követő korai szakaszban májtranszplantált betegeknél általában 5‑20 ng/ml között, vese- és szívtranszplantált betegeknél pedig rendszerint 10‑20 ng/ml között volt. Ezt követően, a fenntartó kezelés alatt a vérkoncentrációk rendszerint 5‑15 ng/ml között voltak máj-, vese- és szívtranszplantált betegek esetén.
4.3 Ellenjavallatok
A takrolimusszal vagy egyéb makrolidokkal szembeni túlérzékenység.
A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformáinak – figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos nemkívánatos eseményekhez vezetett, mint például: graftkilökődés vagy más mellékhatás megjelenése, a takrolimusz alacsony-, illetve magas szintű expozíciójának következményeként. A beteget a takrolimusznak mindig egyféle gyógyszerformájával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint, a gyógyszerforma vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos szoros felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).
A poszttranszplantációs periódus elején a következő paraméterek rutinszerű monitorozása szükséges: vérnyomás, EKG, neurológiai és szemészeti státusz, éhomi vércukorszintek, elektrolitok (különösen a kálium), máj- és vesefunkciós vizsgálatok, haematológiai és véralvadási paraméterek, valamint plazmaproteinek meghatározása szükséges. Klinikailag is jelentős eltérések esetén meg kell fontolni az immunszupresszív kezelés adagolási protokolljának módosítását.
Potenciálisan gyógyszerkölcsönhatást okozó hatóanyagok
A hasonló takrolimusz-expozíció fenntartása érdekében a potenciálisan kölcsönhatást okozó hatóanyagok (lásd 4.5 pont) – például a kifejezetten erős CYP3A4-gátlók (mint a telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketakonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) vagy a CYP3A4-induktorok (mint a rifampicin és a rifabutin) – takrolimusszal történő egyidejű alkalmazása esetén, ellenőrizni kell a takrolimusz vérszintjét, hogy szükség szerint módosítani lehessen az adagokat.
A gyógyszerkölcsönhatás kockázata miatt közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó vagy egyéb gyógynövény-készítmények alkalmazását kerülni kell a takrolimusz szedése során, mert ez a takrolimusz vérkoncentrációjának csökkenéséhez és a takrolimusz klinikai hatásának csökkenéséhez vezet vagy a takrolimusz vérkoncentrációjának növekedéséhez és takrolimusz toxicitás kockázatához vezet (lásd 4.5 pont).
A ciklosporin és a takrolimusz kombinált alkalmazását kerülni kell, és óvatosságra van szükség, ha olyan beteg kap takrolimuszt, aki előzőleg ciklosporint kapott(lásd a 4.2 és 4.5 pont).
A fokozott káliumfogyasztást, illetve kálium-spóroló diuretikumok alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A takrolimusznak és ismerten nephro- vagy neurotoxikus hatású gyógyszereknek bizonyos kombinációi fokozhatják ezen hatások kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont).
Védőoltások
Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé hatékonyak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Takrolimusszal kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról számoltak be. Mivel a gastrointestinalis perforatió orvosi szempontból jelentős esemény, amely életet veszélyeztető vagy súlyos állapothoz vezethet, a gyanús panaszok vagy tünetek jelentkezésekor azonnal mérlegelni kell a megfelelő kezelések alkalmazását.
Mivel a takrolimusz vérszintje jelentősen módosulhat hasmenéses epizódok során, ezért hasmenés fennállása esetén a takrolimusz-koncentrációk soron kívüli ellenőrzése javasolt.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritkán ventricularis vagy septum hypertrophiát írtak le cardiomyopathia formájában. Ezen esetek többségükben reverzíbilisek voltak és olyan gyermekeknél fordultak elő, akiknél a takrolimusz vérszintjei jóval magasabbak voltak az ajánlott maximális szinteknél. A fenti klinikai kórállapotok kockázatát a megfigyelések szerint növelő egyéb tényezők: már fennálló szívbetegség, kortikoszteroid-kezelés, magas vérnyomás, vese- vagy májműködési zavar, fertőzések, túlzott folyadékbevitel és ödéma. Ennek megfelelően a magas kockázati csoportba tartozó betegeket, elsősorban a kisgyermekeket és azokat, akik jelentős fokú immunoszuppresszióban részesülnek echocardiographiával és EKG-vel monitorozni kell az átültetés előtt és után (például előtte 3 és utána 9‑12 hónappal). Kóros eltérések esetén a takrolimusz dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni más immunszupresszív kezelésre való áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a QT-intervallumot, Torsades de Pointes típusú ritmuszavar kialakulását okozhatja. Óvatosság szükséges olyan betegek esetén, akiknél fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata, ideértve azokat a betegeket, akiknek ez egyéni vagy családi anamnézisében QT-megnyúlás, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhythmia és elektrolitzavarok szerepelnek. Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében is, akiknél veleszületett hosszú QT-szindrómát vagy szerzett QT-szakasz megnyúlást diagnosztizáltak, illetve fennáll ezek gyanúja, valamint olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyekről ismeretes, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, elektrolitzavarokat okoznak, vagy fokozzák a takrolimusz-expozíciót (lásd 4.5 pont).
Lymphoproliferatív betegségek és malignitások
Takrolimusszal kezelt betegeknél Epstein-Barr vírussal (EBV) összefüggő lymphoproliferatív betegségek kialakulását jelentették.(lásd 4.8 pont) A takrolimusz-terápiára átállított betegek nem kaphatnak egyidejűleg antilymphocyta kezelést. Nagyon fiatal (két éves kor alatti), EBV-VCA (virális kapszid antigén) szeronegatív gyerekeknél a lymphoproliferatív betegségek kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. Ezért ebben a betegcsoportban EBV-VCA szerológiai vizsgálat elvégzése szükséges, a takrolimusz-kezelés megkezdése előtt. A kezelés során az EBV PCR segítségével történő gondos monitorozása javasolt. A PCR vizsgálattal EBV‑re kapott pozitivitás hónapokig fennálhat, és önmagában nem jelzi lymphoproliferatív betegség vagy lymphoma jelenlétét.
Ugyanúgy, mint más immunszupresszív szerek esetében, a rosszindulatú bőrelváltozások potenciális veszélye miatt, a napfénnyel és az UV-fénnyel történő expozíciót megfelelő védőruházat viselésével, magas fényvédő faktorú krém használatával csökkenteni kell.
Hasonlóan más hatásos immunszupresszív vegyületekhez a szekunder karcinómák kialakulásának kockázata nem ismert.(lásd a 4.8 pont).
Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES)
Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma kialakulásáról számoltak be. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, mint például fejfájás, mentális állapot megváltozása, görcsrohamok és látászavarok, akkor radiológiai vizsgálatot (például MRI-t) kell végezni. Ha PRES-t diagnosztizálnak, megfelelő vérnyomáskontroll és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül.
Szembetegségek és tünetek
A takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek olykor látásvesztésig progrediáltak. Néhány esetben alternatív immunszuppresszióra történő váltáskor ennek megszűnéséről számoltak be. A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék a látásélességben, színlátásban bekövetkező változásokat, a homályos látást vagy a látótérkiesést, és ilyen esetekben szemészhez történő beutalás és azonnali kivizsgálás javasolt.
Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve
Az immunoszuppresszánsokkal (köztük takrolimusszal) kezelt betegeknél nagyobb az opportunista (bakteriális, gombás, vírusos, illetve protozoon) fertőzések, például BK vírus fertőzéshez társuló nephropathia és JC vírus fertőzéshez társuló progresszív, multifokális leukoencephalopathia (PML) kockázata. A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis fertőzések (például, hepatitis B és C reaktiváció vagy de novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E) kockázatának is. E fertőzések előfordulása gyakran a magas immunoszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban és súlyos, illetve halálos állapotok kialakulásához vezethet, amire az orvosnak gondolnia kell a romló máj‑ vagy vesefunkciójú vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni.
Tiszta vörösvértest aplasia (PRCA)
Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasiás eseteket jelentettek.
Minden beteg beszámolt PRCA- hoz köthető kockázati tényezőkről, mint amilyen a parvovírus B19 fertőzés, alapbetegség vagy PCRA-val kapcsolatos együttes gyógyszerelés.
Segédanyagok
Az Adport 0,5 mg, Adport 1 mg és Adport 5 mg kemény kapszula laktózt és nátriumot tartalmaz.
Ritkán előforduló örökletes galaktóz intolerancában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek ezt a gyógyszerkészítményt nem szedhetik.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Metabolikus kölcsönhatások
A szisztémásan hozzáférhető takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Arra is van bizonyíték, hogy a bélfalban is lejátszódik CYP3A4 közvetítette gastrointestinalis metabolizmus. Olyan gyógyszerkészítmények vagy gyógynövények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, ezáltal növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz vérszintjét. Ennélfogva különösen ajánlott a takrolimusz vérszintjének, a QT-megnyúlásnak (EKG-val), valamint a veseműködésnek és az egyéb mellékhatásoknak a szoros követése, ha egyidejűleg olyan anyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmust, és megfelelő módon be kell állítani a takrolimusz dózisát, vagy megszakítani az alkalmazását, hogy hasonló takrolimusz expozíciót tartsunk fenn (lásd a 4.2 és 4.4 pont).
A metabolizmust gátló anyagok
Az alábbi anyagokról mutatták ki klinikailag, hogy növelik a takrolimusz vérszintjét:
Erős kölcsönhatásokat figyeltek meg gombaellenes szerekkel, például ketokonazollal, flukonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, és izavukonazollal, a makrolid antibiotikum eritromicinnel, HIV proteáz‑inhibitorokkal (például ritonavirrel, nelfinavirrel, szakvinavirrel), HCV proteáz-inhibitorokkal (például telaprevirrel, boceprevirrel, valamint ritonavirrel kombinált ombitaszvirrel és paritaprevirrel, együtt alkalmazva daszabuvirrel vagy nélküle), vagy a CMV-elleni letermovirrel, a farmakokinetikai hatásfokozó kobicisztáttal, továbbá a tirozin-kináz inhibitor nilotinibbel és imatinibbel. Ezen anyagok egyidejű alkalmazása majdnem minden betegnél a csökkentett takrolimusz dózisok alkalmazását követelheti meg.
Gyengébb kölcsönhatásokat figyeltek meg klotrimazollal, klaritromicinnel, jozamicinnel, nifedipinnel, nikardipinnel, diltiazemmel, verapamillal, amiodaronnal, danazollal, etinilösztradiollal, omeprazollal, nefazodonnal és Schisandra sphenanthera kivonatot tartalmazó (kínai) gyógynövénnyel.
In vitro az alábbi anyagokról mutatták ki, hogy a takrolimusz metabolizmus potenciális inhibitorai: bromokriptin, kortizon, dapszon, ergotamin, gesztoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolám, nilvadipin, noretiszteron, kinidin, tamoxifen, troleandomicin.
A grapefruitléről leírták, hogy növeli a takrolimusz vérszintjét, ezért fogyasztását kerülni kell.
A lanzoprazol és a ciklosporin gátolhatja a takrolimusz CYP3A4-enzimen keresztül történő metabolizmusát és ezáltal növeli a takrolimusz össz-vérkoncentrációját.
A takrolimusz vérszintjét potenciálisan növelő egyéb kölcsönhatások
A takrolimusz erősen kötődik a plazmafehérjékhez. Figyelembe kell venni, hogy kialakulhatnak kölcsönhatások egyéb olyan gyógyszerkészítményekkel, amelyekről ismert, hogy nagy affinitással kötődnek a plazmafehérjékhez (például nem-szteroid gyulladáscsökkentők, orális antikoagulánsok vagy orális antidiabetikumok).
További lehetséges interakciók, melyek fokozhatják a takrolimusz szisztémás expozícióját: pl.: prokinetikus gyógyszerek (pl.: metoklopramid és cizaprid), cimetidin és magnézium-alumínium- hidroxid.
A metabolizmust fokozó anyagok
Klinikailag a következő hatóanyagokról mutatták ki, hogy csökkentik a takrolimusz vérszintjét:
Erős kölcsönhatást figyeltek meg rifampicinnel, fenitoinnal vagy közönségesorbáncfűvel (Hypericum perforatum), melyek majdnem minden betegnél szükségessé tették a takrolimusz dózisok emelését. Klinikailag jelentős kölcsönhatásokat figyeltek fenobarbitállal is. A kortikoszteroidok fenntartó dózisairól is kimutatták, hogy csökkentik a takrolimusz vérszintjét.
Az akut kilökődés kezelésére adott prednizolon vagy metilprednizolon nagy dózisban adva növelheti, vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét.
A karbamazepin, metamizol és izoniazid csökkentheti a takrolimusz koncentrációját.
A takrolimusz metamizollal – ami a metabolizáló enzimek, köztük a CYP2B6 és CYP3A4 enzimek induktora – történő egyidejű alkalmazása a takrolimusz plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet, ami potenciálisan mérsékelheti a takrolimusz klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol és a takrolimusz egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges, adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozásával.
A takrolimusz hatása más gyógyszerek metabolizmusára
A takrolimusz ismert CYP3A4-gátló; ezért a takrolimusz együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, melyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezeknek a gyógyszereknek a metabolizmusát.
A ciklosporin felezési ideje megnő, ha egyidejűleg takrolimuszt is adnak. Emellett szinergista/additív nefrotoxikus hatás is felléphet. Ezen okok miatt a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű adása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan betegeknek adnak takrolimuszt, akik előzőleg ciklosporint kaptak (lásd a 4.2 és 4.4 pont).
Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét.
Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátlók kiürülését, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, ezért különösen óvatosan kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor.
Takrolimusz és sztatinok közötti kölcsönhatásokra vonatkozóan korlátozott ismeretek állnak rendelkezésre. A rendelkezésre álló adatok alapján a sztatinok farmakokinetikája nagymértékben változatlan takrolimusszal való együttes alkalmazás esetén.
Állatkísérletes adatok azt mutatták, hogy a takrolimusz potenciálisan csökkentheti a pentobarbitál és a fenazon clearance-ét és megnövelheti felezési idejüket.
Mikofenolsav
Kombinációs terápiában ciklosporinról – ami befolyásolja a mikofenolsav enterohepaticus körforgását – takrolimuszra történő váltás során, ami nem rendelkezik ilyen hatással, elővigyázatosság szükséges, mivel a mikofenolsav-expozíció változhat. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus körforgását, potenciálisan csökkentik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. A mikofenolsav terápiás szintjének ellenőrzése indokolt lehet ciklosporinról takrolimuszra, vagy fordítva történő váltáskor.
Klinikailag káros hatásokat eredményező további kölcsönhatások
A takrolimusz együttes alkalmazása más ismerten vesekárosító vagy neurotoxikus gyógyszerkészítményekkel (például aminoglikozidok, girázgátlók, vankomicin, szulfametoxazol+trimetoprim, nem-szteroid gyulladáscsökkentők, ganciklovir vagy aciklovir) fokozhatja ezen mellékhatások erősségét.
Amfotericin B és ibuprofen takrolimusszal való egyidejű alkalmazását követően a vesekárosító hatás fokozódását figyelték meg.
Mivel a takrolimusz alkalmazása hyperkalaemiával járhat vagy fokozhatja a már meglévő hyperkalaemiát, kerülni kell a nagymértékű káliumbevitelt, vagy a kálium-spóroló diuretikumok (például amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását (lásd 4.4 pont).
Az immunszupresszív szerek befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, így lehet, hogy a takrolimusz-kezelés idején beadott oltás kevésbé lesz hatékony. Kerülni kell az élő, attenuált mikroorganizmusokkal történő védőoltásokat (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A humán adatok azt mutatják, hogy a takrolimusz átjut a placentán. A szervátültetésben részesült betegekre vonatkozó korlátozott számú adat alapján nem bizonyított, hogy más immunszupresszív gyógyszerekhez viszonyítva takrolimusz-kezelés során fokozott lenne a terhesség lefolyására és kimenetelére gyakorolt nemkívánatos események kockázata. Ugyanakkor spontán vetéléses esteket jelentettek. Ezideig nem áll rendelkezésre releváns epidemiológiai adat. Mivel szükség van kezelésre, terhes nőknél mérlegelni kell a takrolimusz alkalmazását, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha az észlelt előnyök meghaladják a magzatot érintő potenciális kockázatot. In utero expozíció esetén ajánlott az újszülött monitorozása a takrolimusz potenciális (különösen a vesére gyakorolt) nemkívánatos hatásai miatt. Fennáll a kockázata a koraszülésnek (37. gesztációs hét előtti szülésnek), valamint az újszülött hyperkalaemiájának, amely viszont spontán normalizálódik.
Nyulakban és patkányokban az anyállatra toxikus dózisban a takrolimusz embryofoetalis toxicitást okozott (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
A humán adatok igazolják, hogy a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Mivel az újszülöttre gyakorolt káros hatások nem zárhatóak ki, ezért a nőknek nem szabad szoptatniuk takrolimusz-kezelés alatt.
Termékenység
A takrolimusznak a hím termékenységre gyakorolt negatív hatását figyelték meg patkányoknál, ami a hímivarsejtek számának és mozgékonyságának a csökkenésében mutatkozott meg (lásd. 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A takrolimusz látási és idegrendszeri zavarokat okozhat. Ezek a mellékhatások fokozódhatnak, ha a takrolimuszt alkohollal együtt veszik be.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az alapbetegség és az egyszerre alkalmazott több fajta gyógyszer miatt az immunszupresszív szerek mellékhatás-profilját gyakran nehéz megállapítani.
Az alábbiakban bemutatott mellékhatások közül sok reverzíbilis, illetve az adag csökkentésével mérséklődik. A per os kezeléssel, úgy tűnik, kisebb a mellékhatások előfordulási gyakorisága az intravénás kezeléshez képest.
Mellékhatások felsorolása
A mellékhatások felsorolása gyakoriságuk szerint csökkenő sorrendben a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100‑< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100); ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Amint az más hatékony immunszupresszív szerek esetében is jól ismert, a takrolimuszt szedő betegeknél gyakran megnő a (virális, bakteriális, gombás, protozon okozta) fertőzések veszélye. A már meglevő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind generalizált mind lokális fertőzések előfordulhatnak.
BK vírusfertőzéshez társuló nephropathia, valamint JC vírus fertőzéshez társuló progresszív, multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették immunoszuppresszánsokkal (köztük takrolimusszal) kezelt betegeknél.
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cystákat és a polypokat is)
Az immunszupresszív terápiában részesülő betegeknél megnő a rosszindulatú folyamatok kialakulásának veszélye. A takrolimusz kezeléssel kapcsolatban leírtak jóindulatú, valamint rosszindulatú neoplasmákat, beleértve az EBV-hez kapcsolódó lymphoproliferatív kórképeket és a rosszindulatú bőrelváltozásokat is.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
gyakori: anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, kóros vörösvértest paraméterek
nem gyakori: coagulopathiák, a véralvadási és vérzésvizsgálatok eredménye kóros, pancytopenia, neutropenia
ritka: thrombotikus thrombocytopeniás purpura, hypoprothrombinaemia, thromboticus microangiopathia
nem ismert: tiszta vörösvértest aplasia, agranulocytosis, hemoliticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
A takrolimusszal kezelt betegeknél allergiás és anafilaktoid reakciókat figyeltek meg (lásd 4.4 pont).
Endokrin betegségek és tünetek
ritka: hirsutismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
nagyon gyakori: hyperglykaemiás állapotok, diabetes mellitus, hyperkalaemia
gyakori: hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, folyadék túlterhelés, hyperurikaemia, étvágycsökkenés, metabolikus acidózis, hyperlipidaemia, hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia, egyéb elektrolitzavarok
nem gyakori: dehydratio, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglykaemia
Pszichiátriai kórképek
nagyon gyakori: insomnia
gyakori: szorongásos tünetek, zavartság és dezorientáció, depresszió, nyomott kedélyállapot, kedélyállapot-betegségek és zavarok, rémálmok, hallucináció, mentális zavarok
nem gyakori: pszichotikus zavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
nagyon gyakori: tremor, fejfájás
gyakori: görcsrohamok, tudatállapot-zavarok, paresthesiák és dysaesthesiák, perifériás neuropathiák, szédülés, írásképesség zavara, idegrendszeri rendellenességek
nem gyakori: kóma, központi idegrendszeri vérzések és cerebrovascularis történések, paralysis és paresis, encephalopathia, beszédzavar és a nyelvi kifejezés zavarai, amnézia
ritka: hypertonia
nagyon ritka: myasthenia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
gyakori: homályos látás, fotofóbia, szemrendellenességek
nem gyakori: szürkehályog
ritka: vakság
nem ismert opticus neuropathia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
gyakori: fülcsengés
nem gyakori: hypoacusis
ritka: sensoroneuralis süketség
nagyon ritka: halláskárosodás
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek
gyakori: ischaemiás koszorúérbetegségek, tachycardia
nem gyakori: kamrai arrhythmiák és szívmegállás, szívelégtelenség, cardiomyopathiák, kamrai hypertrophia, supraventricularis arrhythmiák. palpitáció, ritka: pericardialis folyadékgyülem
nagyon ritka: Torsades de Pointes
Érbetegségek és tünetek
nagyon gyakori: hyperthonia
gyakori: haemorrhagia, thromboembolia, ischaemia, a perifériás erek rendellenességei, vascularis hypotonia
nem gyakori: infarktus, végtag mélyvénás thrombosisa, sokk
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
gyakori: dyspnoe, parenchymás tüdőbetegségek, pleuralis folyadékgyülem, pharyngitis, köhögés, orrdugulás, -gyulladás
nem gyakori: légzészavarok, légúti rendellenességek, asztma
ritka: acut respiratoricus distress szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
nagyon gyakori: hasmenés, hányinger
gyakori: gastrointestinalis gyulladásos állapotok, gastrointestinalis fekély és perforáció, gastrointestinalis vérzések, stomatitis és szájfekély, ascites, hányás, gastrointestinalis és hasi fájdalmak, dyspepsiás tünetek és panaszok, székrekedés, bélgázosság, felfúvódás és puffadás, laza széklet, gastrointestinalis emésztőrendszeri panaszok és tünetek
nem gyakori: paralitikus ileus, akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, gastroesophagealis reflux betegség, késleltetett gyomorürülés
ritka: subileus, pancreas-pseudocysta
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
gyakori: cholestasis és sárgaság, hepatocelluláris károsodás és májgyulladás, cholangitis
ritka: arteria hepaticus thrombosis, venoocclusiv májbetegség
nagyon ritka: májelégtelenség, epevezeték-szűkület
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
gyakori: pruritus, bőrkiütés, alopecia, acne, fokozott verejtékezés
nem gyakori: dermatitis, fényérzékenység
ritka: toxikus epidermális necrolysis (Lyell-szindróma)
nagyon ritka: Stevens–Johnson–szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
gyakori: ízületi fájdalom, izom spazmus, végtagfájdalom, hátfájás
nem gyakori: ízületi rendellenességek
ritka: csökkent mobilitás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
nagyon gyakori: vesekárosodás
gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, oliguria, renalis tubularis necrosis, toxikus nephropathia, vizeleteltérések, húgyhólyag- és húgycsőtünetek
nem gyakori: anuria, haemolyticus-uraemiás szindróma
nagyon ritka: nephropathia, cystitis haemorrhagica
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
nem gyakori: dysmenorrhoea és méhvérzés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
gyakori: aszténiás állapotok, lázas betegségek, oedema, fájdalom és diszkomfort-érzés, testtömeg-gyarapodás, a testhőmérséklet-érzékelés zavara
nem gyakori: többszervi elégtelenség, influenzaszerű betegség, fokozott érzékenység a külső hőmérsékletre, mellkasi nyomásérzés, idegesség vagy nyugtalanság, testsúlycsökkenés
ritka: szomjúság, elesés, mellkasi szorító érzés, fekély
nagyon ritka: a zsírszövet mennyiségének megnövekedése
nem ismert: lázas neutropénia
Vizsgálatok:
gyakori: a normálistól eltérő májenzim értékek és kóros májműködés, a vérben emelkedett alkalikus foszfatáz érték, testsúlycsökkenés.
nem gyakori: a vérben megnövekedett amiláz érték, kóros EKG értékek, kóros szívfrekvencia és pulzusszám értékek, a vér laktát dehidrogenáz értékének emelkedése.
nagyon ritka: kóros echokardiogram, QT megnyúlás az EKG-n.
Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos szövődmények
gyakori: primer graft diszfunkció
Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformáinak – figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ehhez kapcsolódóan számos esetben számoltak be a transzplantátum kilökődéséről (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Véletlenszerű túladagolást számos esetben leírtak; a tünetek között előfordult tremor, fejfájás, hányinger, hányás, fertőzések, urticaria, letargia, emelkedett karbamid- és kreatininértékek, emelkedett aminotranszferáz értékek.
A takrolimusz esetében specifikus antidotum nem áll rendelkezésre. Ha túladagolás következik be, általános szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni.
A nagy molekulatömeg, rossz vízoldékonyság, az igen erős vörösvértest- és proteinkötődés miatt a takrolimusz várhatóan nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknek a plazmakoncentrációja igen magas volt, a haemofiltráció és a diafiltráció hatásosan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás vagy adszorbensek például aktív szén használata hatásos lehet, ha röviddel a beadás után alkalmazzák.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: kalcineurin inhibitorok, ATC kód: L04A D02
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Molekuláris szinten az ismeretek szerint a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik az FKBP12 nevű cytosol fehérjéhez, ami felelős a hatóanyag intracellularis felhalmozódásáért. Az FKBP12‑takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíve kötődik a kalcineurinhoz, ami a T-sejtekben a jelátvitel Ca-függő gátlását eredményezi, meggátolva így a lymphokin gének egyes szakaszainak transzkripcióját.
A takrolimusz rendkívül hatékony immunszupresszív hatású készítmény, amely mind in vitro, mind in vivo kísérletek során hatásosnak bizonyult.
A takrolimusz különösen a graft kilökődési folyamatokért döntően felelős citotoxikus lymphocyták képződését gátolja.
A takrolimusz szupprimálja a T-sejt aktivációt és a T-helper sejt függő B-sejt proliferációt, valamint a lymphokinek (például interleukin-2, -3 és γ-interferon) képződését, és az interleukin-2 receptor expresszióját.
Egyéb primer szervtranszplantáció publikált adataiból származó eredmények
A takrolimusz primer immunszupresszív gyógyszerkészítményként elfogadott kezeléssé fejlődött hasnyálmirigy-, tüdő- és vékonybél-transzplantációk után. Publikált prospektív vizsgálatokban primer immunszuppresszánsként a takrolimuszt körülbelül 175 tüdőátültetésen, 475 hasnyálmirigy-transzplantáción és 630 vékonybél-transzplantáción átesett betegnél vizsgálták. Összességében ezekben a publikált vizsgálatokban a takrolimusz biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult ahhoz, amit a nagy vizsgálatokban leírtak, amelyekben a takrolimuszt primer kezelésként alkalmazták a vese-, máj-, és szívátültetésben. A legnagyobb vizsgálatok hatásossági eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze.
Tüdő-transzplatáció
Egy közelmúltban végzett multicentrikus vizsgálat előzetes elemzésében 110 beteg eredményeit értékelték, akik 1:1 arányban randomizálva kaptak takrolimuszt vagy ciklosporint. A takrolimuszt folyamatos intravénás infúzió formájában kezdték napi 0,01‑0,03 mg/ttkg dózissal, és orálisan napi 0,05‑0,3 mg/ttkg dózisban. Az átültetést követő első évben a takrolimusznál az akut kilökődési epizódok előfordulási gyakorisága a ciklosporinhoz viszonyítva kisebb (11,5% vs. 22,6%), és a krónikus kilökődés, a bronchiolitis obliterans szindróma előfordulási gyakorisága (2,86% vs. 8,57%) is kisebb volt a beszámolók szerint.. A betegek egyéves túlélési aránya 80,8% volt a takrolimusz, és 83% volt a ciklosporin csoportban (Treede és munkatársai, 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Egy másik randomizált vizsgálatban 66 beteg takrolimuszt és 67 beteg ciklosporint kapott. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzióval indult napi 0,025 mg/ttkg dózisban, az orális takrolimuszt napi 0,15 mg/ttkg dózisban adták be, majd a dózist úgy állították be, hogy elérjék a 10‑20 ng/ml vérszintet (völgykoncentráció). A betegek egyéves túlélési aránya 83% volt a takrolimuszcsoportban és 71% volt a ciklosporin csoportban, a kétéves túlélési arány 76%, illetve 66% volt. A 100 betegnapra számított akut kilökődési epizódok száma numerikusan kisebb volt a takrolimusz csoportban (0,85 epizód), mint a ciklosporin csoportban (1,09 epizód). A takrolimusz csoportban a betegek 21,7%-ában fejlődött ki obliteratív bronchiolitis, míg a ciklosporin csoportban levő betegeknél ez az arány 38,0% volt (p = 0,025). Szignifikánsan több ciklosporinnal kezelt betegnél kellett takrolimuszra váltani (n = 13), mint ahány takrolimusszal kezelt betegnél kellett ciklosporinra váltani (n = 2) (p = 0,02) (Keenan és mtsai: Ann. Thoracic Surg. 1995; 60:580).
Egy további, két-centrumos vizsgálatban 26 beteget randomizáltak takrolimusz, míg 24 beteget ciklosporin csoportba. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzió formájában indult napi 0,05 mg/ttkg dózisban, a per os takrolimuszt napi 0,1‑0,3 mg/ttkg dózisban adták, majd a dózist úgy állították be, hogy a 12‑15 ng/ml mélyponti vérszintet elérjék. A takrolimusz csoportban az egyéves túlélési arány 73,1% volt, a ciklosporin csoportban 79,2%. A takrolimusz csoportban a tüdőátültetés után hat hónappal (57,7% vs. 45,8%) és egy évvel (50% vs. 33,3%) nagyobb volt azon betegek aránya, akiknél nem fordult elő akut kilökődési reakció (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
A három vizsgálat hasonló túlélési arányokat mutatott. Az akut kilökődések száma mindhárom vizsgálatban numerikusan kisebb volt takrolimusszal, és az egyik vizsgálatban a bronchiolitis obliterans szindróma szignifikánsan kisebb előfordulási gyakoriságát írták le takrolimusz alkalmazása mellett.
Hasnyálmirigy-transzplantáció
Egy multicentrikus vizsgálatban 205, egyidejűleg hasnyálmirigy- és veseátültetésen is átesett beteget randomizáltak a takrolimusszal (n = 103) vagy ciklosporinnal (n = 102) kezelt csoportba. A takrolimusz protokoll szerinti kezdő per os dózisa napi 0,2 mg/ttkg volt, majd a dózist úgy állították be, hogy az 5. napra megcélozzák a 8‑15 ng/ml vérszintet (völgykoncentráció), és a 6. hónap után az 5‑10 ng/ml vérszintet (völgykoncentráció).
Egy év után a hasnyálmirigy túlélése szignifikánsan jobb volt takrolimusszal: 91,3% vs. 74,5% ciklosporinnal (p<0,0005), míg a veseátültetés túlélése hasonló volt mindkét csoportban. Összesen 34 betegnél kellett a ciklosporin kezelésről takrolimuszra váltani, míg összesen 6 takrolimusszal kezelt betegnél volt szükség a terápia megváltoztatására. (Bechstein és munkatársai, Transplantation 2004; 77:1221).
Bél-transzplantáció
Egyetlen centrumból származó publikált klinikai tapasztalatok a takrolimusz primer kezelésként való alkalmazásáról béltranszplantációt követően azt mutatták, hogy a 155, takrolimusszal és prednizonnal kezelt beteg statisztikai túlélése 75% volt 1 év elteltével, 54% volt 5 év elteltével, és 42% volt 10 év után. (65 betegnél került sor kizárólag bél-, 75-nél bél- és máj-, 25-nél több szervet is érintő transzplantációra.) Az első években a takrolimusz kezdő per os dózisa napi 0,3 mg/ttkg volt. A 11 év alatt a növekvő tapasztalatokkal folyamatosan javultak az eredmények.
A különböző innovációkról, azaz például az Epstein Barr (EBV) vírus és a CMV fertőzések korai kimutatását szolgáló technikákról, a csontvelő szaporításról, az interleukin-2 antagonista daklizumab kiegészítő alkalmazásáról, az alacsonyabb, a 10‑15 ng/ml vérszintet (völgykoncentráció) megcélzó takrolimusz dózisokról, és legújabban az allograftok besugárzásáról azt gondolják, hogy hozzájárultak az időben javuló eredményekhez ebben az indikációban (Abu-Elmagd és munkatársai, Ann. Surg. 2001; 234:404).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Embernél kimutatták, hogy a takrolimusz a gyomor-béltraktus egész szakaszán képes felszívódni. A takrolimusz kapszulák szájon át történő adását követően a takrolimusz a csúcskoncentrációját a vérben körülbelül 1‑3 órával a beadás után éri el (cmax). Egyes betegeknél, a takrolimusz felszívódása valószínűleg hosszabb idő alatt folyamatosan történik, ami viszonylag lapos felszívódási görbét eredményez. A takrolimusz átlagos orális biohasznosulása a 20 – 25% között van.
A májtraszplantáción átesett betegek nagy részénél napi 0,30 mg/ttkg per os adásával 3 napon belül érték el a takrolimusz egyensúlyi állapotára jellemző koncentrációt.
Egészséges önkénteseken kimutatták az Adport 0,5 mg, Adport 1 mg és Adport 5 mg kemény kapszulák biológiai egyenértékűségét, egyenlő dózisokban alkalmazva.
A takrolimusz abszorpciójának sebessége és mértéke nagyobb éhomi körülmények között. Étel jelenléte csökkenti a takrolimusz abszorpciójának sebességét és mértékét, amely hatás a legkifejezettebb nagy zsírtartalmú étel elfogyasztása után. A magas szénhidráttartalmú étel fogyasztásának kisebb a hatása.
Stabil állapotú májátültetésen átesett betegeknél a takrolimusz biológiai hasznosulása csökkent, ha a gyógyszer bevétele mérsékelt zsírtartalmú (a kalóriák 34%-a) étkezés után történt. A teljes vérben egyértelműen csökkent az AUC érték 27%-kal, a cmax kb. 50%-kal, míg a tmax (173%) kitolódott.
Egy stabil állapotú veseátültetésen átesett betegekkel végzett vizsgálatban, ahol a betegek a takrolimuszt közvetlenül egy standard kontinentális reggeli után kapták, az orális biohasznosulásra gyakorolt hatás sokkal kevésbé volt kifejezett. Az AUC csökkenés (2 – 12%) és a cmax csökkenés (15 – 38%), valamint a tmax növekedés (38 – 80%) a teljes vérben egyértelmű volt.
Az epeürítés nem befolyásolta a takrolimusz felszívódásának mértékét.
Steady state állapotban szoros az összefüggés az AUC- és a vérből meghatározott gyógyszerszintek között. A gyógyszerszint monitorozása ezért jó becslést ad a szisztémás expozícióra.
Eloszlás és elimináció
Emberben az intravénásan beadott takrolimusz szervezeten belüli eloszlása kétfázisú.
A szisztémás keringésben a takrolimusz erősen kötődik az erythrocytákhoz, ami azt eredményezi, hogy a teljes vér/plazma megoszlási arány kb. 20:1. A plazmában a takrolimusz igen erősen kötődik a plazmafehérjékhez (> 98,8%), főleg az albuminhoz és az α-1 savas glikoproteinhez.
A takrolimusz jelentős mértékben eloszlik a szervezetben. A plazmakoncentráció alapján számított eloszlási térfogata (egészséges egyéneknél) steady state állapotban mintegy 1300 l. A teljes vér átlagos koncentrációja alapján ez az érték 47,6 l.
A takrolimusz clearance-e alacsony. Egészséges egyéneknél a teljes vér koncentrációja alapján becsült átlagos teljes test clearance 2,25 l/h volt. Máj-, vese-, illetve szívtranszplantáción átesett felnőtt betegeknél ez az érték 4,1 l/h, 6,7 l/h, ill. 3,9 l/h volt. Májátültetésen átesett gyermekek esetében a teljes test clearance értéke mintegy kétszerese volt a májátültetésen átesett felnőttekének. Az olyan faktorok, mint az alacsony haematocrit- és fehérjeértékek, amelyek magasabb szabad takrolimusz frakciót eredményeznek, továbbá a kortikoszteroidok által indukált, fokozott metabolizmus valószínűleg szerepet játszanak a transzplantációt követően megfigyelt magasabb clearance kialakulásában.
A takrolimusz felezési ideje hosszú és változó. Egészséges egyéneknél a teljes vérben mért felezési idő körülbelül 43 óra. A májátültetésen átesett felnőtt, illetve gyermekkorú betegeknél átlagban 11,7, ill. 12,4 órás felezési időt mértek; ezzel szemben a veseátültetésen átesett felnőtteknél ez az érték 15,6 óra volt. Az emelkedett clearance értéknek szerepe van a transzplantált betegeknél megfigyelt rövidebb felezési idő kialakulásában.
Metabolizmus és biotranszformáció
A takrolimusz elsősorban a májban metabolizálódik, döntően a citokróm P450-3A4 révén. A takrolimusz jelentős mértékben a bélfalban is metabolizálódik. Több metabolitot azonosítottak. Ezek közül csak egyről mutatták ki in vitro, hogy a takrolimuszhoz hasonló immunszupresszív hatással rendelkezik. A többi metabolitnak vagy csekély immunszupresszív aktivitása van, vagy nem rendelkezik ilyen hatással. A szisztémás keringésben csak az egyik inaktív metabolit van jelen alacsony koncentrációban. Ennélfogva a metabolitok nem járulnak hozzá a takrolimusz farmakológiai aktivitásához.
Kiürülés
A 14C-vel jelzett takrolimusz intravénás és orális adását követően a radioaktivitás döntő része a széklettel távozott. Körülbelül 2% ürült ki a vizelettel. A vizeletben kevesebb, mint 1%-ban volt kimutatható a takrolimusz változatlan formában, ami arra utal, hogy a kiürülés előtt a takrolimusz gyakorlatilag teljes mértékben metabolizálódik: az elimináció fő útvonala az epe.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A vese és a hasnyálmirigy az elsődlegesen érintett szerv patkányokban és páviánokban végzett toxicitási vizsgálatokban. Patkányokban a takrolimusz toxikus hatásokat gyakorolt az idegrendszerre és a szemre. Intravénás alkalmazást követően a takrolimusz reverzíbilis kardiotoxikus hatásait figyelték meg nyulakban.
A takrolimusz gyors infúzióban vagy bólus injekció formájában, 0,1–1,0 mg/kg adagban történő alkalmazása során QTc-szakasz megnyúlást figyeltek meg egyes állatfajoknál. A fenti adagok mellett 150 ng/ml fölötti csúcskoncentrációk alakultak ki a vérben, ami a klinikai transzplantációk során mért átlagos takrolimusz csúcskoncentrációk több mint 6-szorosa.
Patkányokban és nyulakban embryofoetalis toxicitást figyeltek meg, ami azokra a dózisokra korlátozódott, amelyek szignifikáns toxicitást okoztak az anyaállatokban. Patkányokban a nőstények reproduktív funkciói, beleértve a szülést is, károsodtak a toxikus dózisoknál, az utódoknál kisebb volt a születési súly, az életképesség és a növekedés.
A takrolimusz fertilitásra gyakorolt negatív hatásaként hím patkányoknál csökkent a hímivarsejtek száma és motilitása.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatöltet
hipromellóz (E464)
laktóz-monohidrát
kroszkarmellóz-nátrium (E468)
magnézium-sztearát (E572)
Kemény zselatin kapszula
0,5 mg kapszula
zselatin
titán-dioxid (E171)
nátrium-laurilszulfát
szorbitán laurát
sárga vas-oxid (E172)
1 mg kapszula
zselatin
titán-dioxid (E171)
nátrium-laurilszulfát
szorbitán laurát
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172)
5 mg kapszula
zselatin
titán-dioxid (E171)
nátrium-laurilszulfát
szorbitán laurát
vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
A takrolimusz inkompatibilis PVC-vel. A takrolimusz tartalmú szuszpenzió készítésére, beadására alkalmazott csövek, fecskendők és egyéb eszközök nem tartalmazhatnak PVC-t.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
A védőtasak felnyitása után: 12 hónap.
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében ez eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PE/PVdC/alumínium buborékcsomagolás, nedvességmegkötővel, alumínium védőtasakba csomagolva.
Dobozonként 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 és 100 db kemény kapszula
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sandoz Hungária Kft.
1114 Budapest
Bartók Béla út 43-47.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-21659/01 10x
OGYI-T-21659/02 30x
OGYI-T-21659/03 60x
OGYI-T-21659/04 10x
OGYI-T-21659/05 30x
OGYI-T-21659/06 60x
OGYI-T-21659/07 10x
OGYI-T-21659/08 30x
OGYI-T-21659/09 60x
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. március 22.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. november 30.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA2021.05.08.