1. A GYÓGYSZER NEVE
ALZEPIL 5 mg filmtabletta
ALZEPIL 10 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Alzepil 5 mg filmtabletta
5 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, mely megfelel 4,56 mg donepezilnek.
Alzepil 10 mg filmtabletta
10 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, mely megfelel 9,12 mg donepezilnek.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Alzepil 5 mg filmtabletta
Fehér vagy csaknem fehér, szagtalan vagy csaknem szagtalan kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta egyik oldalán mélynyomású stilizált „E 381” jelöléssel.
Alzepil 10 mg filmtabletta
Fehér vagy csaknem fehér, szagtalan vagy csaknem szagtalan kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta egyik oldalán mélynyomású stilizált „E 382” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1. Terápiás javallatok
Az Alzepil filmtabletta enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-demencia tüneti kezelésére javasolt.
4.2. Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek és idős betegek
Kezdő adagja naponta egyszer 5 mg.
Az 5 mg/nap dózist legalább egy hónapon keresztül kell adni a kezelésre adott válasz legkorábbi értékeléséhez, valamint a donepezil egyensúlyi koncentrációjának kialakulásához.
Az 5 mg-os napi adaggal folytatott egy hónapos kezelés klinikai értékelését követően az Alzepil adagja napi egyszeri 10 mg-ra emelhető. A napi maximális ajánlott adag 10 mg. Ennél nagyobb adagok hatását klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták.
Ha ezzel a hatáserősséggel nem kivitelezhető adagra van szükség, a készítmény más hatáserősségben is hozzáférhető.
A kezelést az Alzheimer-demencia diagnosztikájában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie. A diagnózist az elfogadott irányelvek (például DSM IV, BNO-10) alapján kell felállítani. A donepezil-kezelés csak akkor kezdhető el, ha van egy gondozó, aki rendszeresen ellenőrzi a beteg gyógyszerbevételét. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, míg a beteg számára ez terápiás előnyt jelent. Ezért a donepezil-kezelés klinikai előnyét rendszeresen újra kell értékelni. Ha terápiás hatás már nem igazolható, a kezelés abbahagyása mérlegelendő. A donepezilre adott egyéni terápiás válasz előre nem határozható meg.
A kezelés abbahagyását követően az Alzepil előnyös hatása fokozatosan csökken. Rebound-jelenséget a kezelés hirtelen megszakítását követően nem észleltek.
Különleges betegcsoportok:
Vesekárosodás (lásd 4.4 pont)
Vesekárosodás esetén hasonló adagolás követendő, mivel a donepezil-hidroklorid clearance-ét ez az állapot nem befolyásolja.
Májkárosodás (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont)
Enyhe és mérsékelt májkárosodás esetén a fokozott expozíció lehetősége miatt, az adagolást az egyéni tolerabilitás függvényében kell módosítani. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan adatok nem állnak rendelkezésre.
Gyermekek és serdülők
Az Alzepil alkalmazása gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem javasolt.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Az Alzepil filmtablettát este, közvetlenül lefekvés előtt ajánlott bevenni.
Alvászavarok esetén, beleértve a kóros álmokat, a rémálmokat vagy az insomniát (lásd. 4.8. pont) meg kell fontolni az Alzepil reggeli bevételét.
4.3. Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, piperidin származékokkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A donepezil hatékonysága súlyos Alzheimer-demencia, más típusú demencia vagy más típusú memóriazavarokban (például korral összefüggő kognitív hanyatlás) még nem megalapozott.
Anesztézia
Az Alzepil, mint kolinészteráz-gátló, anesztézia során fokozhatja a szukcinil-kolin típusú izomrelaxánsok hatását.
Cardiovascularis állapotok
Farmakológiai hatásmechanizmusuk révén a kolinészteráz-gátlók a szívre vagotoniás hatást fejthetnek ki (például bradycardia). Ennek különösen azon betegek számára lehet jelentősége, akik „sick sinus szindrómá”-ban, vagy más supraventricularis vezetési zavarban, mint például sinoatrialis vagy atrioventricularis blokkban szenvednek.
Beszámoltak syncope és convulsiók előfordulásáról. Ilyen betegek vizsgálatakor figyelembe kell venni a szív ingerületvezetési zavarának vagy a sinuscsomó eredetű hosszú szüneteknek a lehetőségét.
A forgalomba hozatalt követően QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be (lásd 4.5 és 4.8 pont). Körültekintő alkalmazás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel, akiket a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerrel kezelnek, illetve akik már fennálló releváns szívbetegségben (például dekompenzált szívelégtelenség, nemrég lezajlott myocardialis infarctus, bradyarrhythmia) szenvednek vagy akiknél releváns elektrolitzavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia) áll fenn. Előfordulhat, hogy klinikai (EKG) monitorozásra van szükség.
Gastrointestinális állapotok
Fekélyképződés szempontjából fokozott kockázatú betegeknél, például akiknek kórelőzményében fekélybetegség szerepel, vagy akik egyidejűleg nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket (NSAID-ok) szednek, figyelni kell a tünetek megjelenésére, bár a donepezillel végzett klinikai vizsgálatok sem a peptikus fekély, sem a gastrointestinális vérzés incidenciájában nem mutattak növekedést placebóhoz viszonyítva.
Urogenitális állapotok
Bár a donepezillel végzett klinikai vizsgálatokban nem volt megfigyelhető, a kolinerg-izgatók okozhatnak hólyag kiáramlási obstrukciót.
Neurológiai állapotok
A kolinomimetikumok okozhatnak generalizált rohamot, bár a fokozott görcskészség az Alzheimer-kór velejárója is lehet.
A kolinomimetikumok okozhatnak, vagy felerősíthetik a már meglevő extrapiramidális tüneteket.
Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)
A donepezil alkalmazásakor nagyon ritkán neuroleptikus malignus szindróma kialakulásáról számoltak be, főként olyan betegeknél, akik egyidejűleg antipszichotikumot is szedtek. A neuroleptikus malignus szindróma egy potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amelyre a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, módosult tudatállapot és emelkedett szérum kreatinfoszfokináz-szint jellemző; további tünetek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség.
A kezelést meg kell szakítani, amennyiben a betegnél az NMS jelei és tünetei jelentkeznek, vagy megmagyarázhatatlan magas láz alakul ki, NMS-re jellemző további klinikai tünetek nélkül.
Tüdőbetegségek
Kolinomimetikus hatásuk révén a kolineszteráz gátlókat asthmás anamnézisű, vagy obstruktív légúti betegségben szenvedő betegeknek csak körültekintéssel lehet felírni.
Az Alzepil együttes alkalmazása kerülendő egyéb acetilkolinészteráz-gátlóval, a kolinerg rendszer agonistáival vagy antagonistáival.
Súlyos májkárosodás
Nincs adat súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban.
A vascularis demenciák klinikai vizsgálatainak halálozási adatai
Három, egyenként hat hónapig tartó klinikai vizsgálatot végeztek a NINDS-AIREN kritériumok alapján lehetséges és valószínű vascularis demencia (VaD) diagnózissal rendelkező betegek körében. A NINDS-AIREN kritériumok azoknak a betegeknek az azonosítására szolgálnak, akiknél a demencia nagy valószínűséggel kizárólag vascularis okoknak tulajdonítható, így kizárhatóak az Alzheimer-demenciában szenvedő betegek.
Az első vizsgálatban a mortalitás 2/198 (1%) volt az 5 mg donepezil-hidrokloriddal, 5/206 (2,4%) a 10 mg donepezil-hidrokloriddal, és 7/199 (3,5%) a placebóval kezelt csoportban. A második vizsgálatban az 5 mg-os donepezil-csoportban 4/208 (1,9%), a 10 mg-os donepezil-csoportban 3/215 (1,4%), a placebocsoportban 1/193 (0,5%) volt a halálozási arány. A harmadik vizsgálat mortalitási adatai a következők voltak: 5 mg donepezil-kezelés esetén 11/648 (1,7%), placebokezelés esetén 0/326 (0%).
A három VaD vizsgálat alapján összességében a donepezil-hidroklorid csoportban szám szerint nagyobb volt a halálozási arány (1,7%), mint a placebocsoportban (1,1%), ez a különbség azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A donepezil-hidrokloridot, illetve placebót szedő betegcsoportokban bekövetkezett halálesetek hátterében nagyrészt vascularis okok álltak, amint ebben az idős, vascularis betegségben szenvedő betegcsoportban várható volt. Az összes súlyos, halálos és nem halálos kimenetelű vascularis esemény előfordulását elemezve nem találtak különbséget a donepezil-hidrokloriddal és a placebóval kezelt betegcsoport között.
Az Alzheimer-demencia vizsgálatokat összegyűjtve (n = 4146) és a vascularis demenciákat is magában foglaló Alzheimer-demencia vizsgálatokban (összbetegszám: n = 6888) a mortalitási arány a placebocsoportban számszerűleg magasabbnak bizonyult, mint a donepezil-hidrokloriddal kezelt csoportban.
4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai emberben nem gátolják a teofillin, a warfarin, a cimetidin vagy a digoxin metabolizmusát. A donepezil-hidroklorid metabolizmusát nem befolyásolja a digoxin vagy a cimetidin egyidejű adása.
In vitro vizsgálatok szerint a donepezil metabolizmusában a CYP 3A4 és kisebb mértékben a 2D6 izoenzimek vesznek részt. In vitro gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során a ketokonazol (CYP3A4-gátló) és a kinidin (2D6-gátló) gátolták a donepezil metabolizmusát. Így ezek és más CYP3A-gátlók, úgymint az itrakonazol és eritromicin, és a CYP2D6-gátlók, mint például a fluoxetin gátolhatják a donepezil metabolizmusát. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a ketokonazol kb. 30%-kal növelte az átlag donepezil-koncentrációt.
Enzim induktorok, mint a rifampicin, fenitoin, karbamazepin és az alkohol csökkenthetik a donepezil szintjét. Mivel a gátló, illetve indukáló hatás mértéke nem ismert, az ilyen kombinációkat óvatosan kell alkalmazni.
A donepezil-hidroklorid az antikolinerg hatású gyógyszerekkel kölcsönhatásba léphet. Szinergista hatás jelentkezhet az alábbi gyógyszerekkel együtt alkalmazva: szukcinilkolin, vagy egyéb neuromuszkuláris blokkolók, kolinerg agonisták, illetve béta-blokkolók, melyek a szív ingerületvezetésére hatnak.
QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be a donepezil alkalmazásakor. Körültekintően kell eljárni, ha a donepezilt egyéb, a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és klinikai (EKG) monitorozásra lehet szükség. Ide tartoznak többek között:
az I/A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például kinidin),
a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például amiodaron, szotalol),
bizonyos antidepresszánsok (például citaloprám, eszcitaloprám, amitriptilin),
egyéb antipszichotikumok (például fenotiazin-származékok, szertindol, pimozid,
ziprazidon),
bizonyos antibiotikumok (például klaritromicin, eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin).
4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincsenek megfelelő adatok a donepezil terhesség alatti alkalmazásáról.
Állatokkal történt vizsgálatokban nem mutatkozott teratogén hatás, de toxikusnak bizonyult peri- és postnatalisan (lásd 5.3 pont). Emberekre vonatkozóan a lehetséges kockázat nem ismert.
Az Alzepilt terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha feltétlenül szükséges.
Szoptatás
A donepezil kiválasztódik a patkányok tejébe. Nem ismert, hogy az emberi anyatejbe kiválasztódik-e a donepezil, és szoptató nőkre vonatkozóan nincsenek vizsgálatok. Ezért a donepezilt szedő nők nem szoptathatnak.
4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Alzepil csak kismértékben, vagy mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A demencia ronthatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Emellett a donepezil fáradtságot, szédülést és izomgörcsöket okozhat, főleg a terápia kezdetén vagy a dózis emelésekor.
A kezelőorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia, hogy a donepezilt szedő beteg képes-e folytatni az autóvezetést vagy a bonyolult gépek kezelését.
4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Leggyakrabban előforduló mellékhatások: hasmenés, izomgörcsök, fáradékonyság, hányinger, hányás és álmatlanság.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A szórványosnál gyakrabban jelentkező mellékhatásokat az alábbiakban, szervrendszer és gyakoriság szerint ismertetjük.
A gyakoriság meghatározásai:
nagyon gyakori (≥ 1/10),
gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10),
nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100),
ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000),
nagyon ritka (< 1/10 000), és
nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
Szervrendszer |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nagyon ritka |
Nem ismert |
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Nátha | |||||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia | |||||
|
Pszichiátriai kórképek |
Hallucinációk** Agitáció** Agresszív viselkedés** Rendellenes álmok, Rémálmok** |
Libido fokozódása Hiperszexualitás |
||||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Syncope* Szédülés Álmatlanság |
Görcsök* |
Extrapiramidális tünetek |
Neuroleptikus malignus szindróma |
Pleurotho-tonus (Pisa-szindróma) |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Bradycardia |
Sino-atrialis blokk Atrio-ventricularis blokk |
Polimorf kamrai tachycardia, beleértve a torsade de pointes-ot, QT-szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon |
|||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hasmenés Hányinger |
Hányás Hasi panaszok |
Gastrointestinális vérzés Gyomor- és nyombélfekély, Fokozott nyálelválasztás | |||
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Májműködési zavar, beleértve a májgyulladást*** | |||||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Kiütés Viszketés | |||||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Izomgörcsök |
Rhabdomyolysis**** | ||||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Vizelet incontinentia | |||||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Fejfájás |
Fáradékonyság Fájdalom | ||||
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Az izom kreatin-kináz szérumszintjének enyhe emelkedése | |||||
|
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények |
Balesetek, beleértve az elesést |
*A beteg syncope vagy görcsroham miatt történő kivizsgálásánál gondolni kell ingerületvezetési blokk vagy hosszú sinus-szünet lehetőségére (lásd 4.4 pont).
**A hallucináció, agitáció és agresszív viselkedés, rendellenes álmok és rémálmok megszűntek a dózis csökkentésére, vagy a terápia felfüggesztésére.
***Tisztázatlan eredetű májműködési zavar esetén megfontolandó az Alzepil elhagyása.
****Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neuroleptikus malignus szindrómától függetlenül és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil-kezelés elkezdésével, vagy a dózis növelésével.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9. Túladagolás
A donepezil-hidroklorid becsült átlagos halálos dózisa egyszeri adást követően egerekben és patkányokban 45, ill. 32 mg/ttkg, ami a maximálisan ajánlott 10 mg/nap emberi adagnak megközelítőleg a 225-szöröse, ill. 160-szorosa. Állatokban dózisfüggő kolinergiás jeleket figyeltek meg: csökkent spontán mozgás, hasonfekvő helyzet, járásbizonytalanság, könnyezés, klónusos görcsök, légzésdepresszió, nyálfolyás, myosis, fasciculatio, és alacsonyabb bőrhőmérséklet fordult elő.
Kolinészteráz-inhibitorokkal történt túladagolás kolinergiás krízist eredményezhet, melyet súlyos hányinger, hányás, nyálfolyás, izzadás, bradycardia, hypotensio, légzésdepresszió, collapsus és convulsiók jellemeznek. Előfordulhat fokozódó izomgyengeség, mely a légzőizmok érintettsége esetén halálos lehet.
Mint bármely túladagolás esetén, általános szupportív kezelés alkalmazandó. Donepezil-hidroklorid túladagoláskor antidotumként tercier antikolinerg szerek, mint például atropin használható. Atropin-szulfát ajánlott titrálva a kívánt hatás eléréséig: kezdődózisként 1 mg vagy 2 mg intravénásan, majd további adagok a klinikai választól függően. Atípusos vérnyomás és szívfrekvencia reakciókat észleltek egyéb kolinomimetikumok és kvaterner antikolinergikumok például glikopirrolát együttes adásakor.
Nem ismert, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai dialízissel (hemodialízis, peritoneális dialízis vagy hemofiltráció) eltávolíthatók-e a szervezetből.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, Antidemencia gyógyszerek, kolinészteráz-gátlók, ATC kód: N06DA02
Hatásmechanizmus
A donepezil-hidroklorid specifikusan és reverzibilisen gátolja az acetilkolinészterázt, mely az agy fő kolinészteráz enzime. A donepezil-hidroklorid in vitro több mint 1000-szer erősebben gátolja ezt az enzimet, mint a butirilkolinészterázt, mely főleg a központi idegrendszeren kívül van jelen.
Farmakodinámiás hatások
A klinikai vizsgálatokban résztvevő Alzheimer-demenciában szenvedő betegekben napi egyszeri 5 mg vagy 10 mg donepezil-hidroklorid az acetilkolinészteráz enzim 63,6% illetve 77,3%-os steady state gátlását idézte elő (vörösvérsejt membránján mérve) a bevételt követően. A donepezil-hidroklorid által vörösvértestekben okozott acetilkolinészteráz enzim gátlás igazoltan korrelál az ADAS-cog változásaival, mely egy érzékeny skála a kognitív funkciók egyes aspektusainak vizsgálatára. Nem vizsgálták, hogy a donepezil-hidroklorid képes-e a háttérben álló neuropatológiai folyamat lefolyását módosítani, így nem állíthatjuk, hogy a donepezil-hidroklorid a betegség progressziójára hat.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A donepezil-terápia hatékonyságát négy placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyből kettő 6 hónapig, és kettő 1 évig tartott.
A 6 hónapos klinikai vizsgálatban a donepezil-kezelés befejezésekor az elemzés során az alábbi három hatékonysági kritérium kombinációját alkalmazták: ADAS-cog skála (a kognitív teljesítmény mérésére), CIBIC-plus skála – Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (a globális funkciók mérésére), és ADL-CDR skála − Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (a szociális funkciók, otthoni feladatok, hobbik, önmagáról való gondoskodás képességének mérésére).
Terápia-reszpondereknek tekintették azokat a betegeket, akik az alább felsorolt kritériumoknak megfeleltek: Az ADAS-cog skálán legalább 4 pontos javulás mellett nem mutattak hanyatlást a CIBIC és az ADL-CDR skálán.
|
Reszponderek aránya %-ban |
||
|
Kezelendő betegcsoport n = 365 |
Értékelhető betegcsoport n = 352 |
|
|
Placebócsoport |
10% |
10% |
|
Donepezil-HCl 5 mg csoport |
18%* |
18%* |
|
Donepezil-HCl 10 mg csoport |
21%* |
22%** |
* p< 0,05
** p< 0,01
A donepezil-hidroklorid dózisfüggően, statisztikailag szignifikáns mértékben emelte a terápia-reszponder betegek arányát.
5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A maximális plazmaszint 3-4 órával a bevétel után alakul ki. A plazmakoncentráció és a görbe alatti terület (AUC) a dózissal arányosan nő. Terminális felezési ideje kb. 70 óra, így napi egyszeri adagok ismételt adását követően a steady-state állapotot fokozatosan éri el: egyensúly közeli állapot a terápia megkezdése után 3 héten belül alakul ki. A steady-state beállását követően a plazma donepezil-hidroklorid koncentrációja, és az ebből adódó farmakodinámiás aktivitás a nap folyamán alig változik. Étkezés nem befolyásolja a donepezil-hidroklorid felszívódását.
Eloszlás
A donepezil-hidroklorid kb. 95%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Aktív metabolitjának, a 6-O-dezmetil-donepezilnek a plazmafehérjékhez való kötődése nem ismert. A donepezil-hidroklorid szöveti eloszlását nem vizsgálták célzottan. Egy egészséges férfi önkénteseken végzett vizsgálatban egyszeri 5 mg-os 14C-gyel jelzett donepezil-hidrokloridnak kb. a 28%-a maradt vissza a szervezetben 240 órával a beadást követően. Ez arra utal, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai több mint 10 napig visszamaradhatnak a szervezetben.
Biotranszformáció
A donepezil-hidroklorid részben változatlanul választódik ki a vizelettel, részben a citokróm P450 rendszeren keresztül többféle, csak részben azonosított metabolittá alakul. Egyszeri 5 mg-os 14C-gyel jelzett donepezil-hidroklorid beadását követően a plazma radioaktivitás a beadott dózis százalékában kifejezve a következő volt: elsősorban a változatlan formájú donepezil-hidroklorid (30%), 6-O-dezmetil-donepezil (11%)- az egyetlen metabolit, mely a donepezil-hidrokloridhoz hasonló aktivitással rendelkezik-, donepezil-cisz-N-oxid (9%), 5-O-dezmetil-donepezil (7%), és az 5-O-dezmetil-donepezil glukuronid konjugátuma (3%).
Elimináció
A teljes beadott radioaktív mennyiség közel 57%-a a vizeletben (17%-ban változatlan donepezilként), és 14,5%-a a székletben volt kimutatható, jelezve, hogy a biotranszformáció, és a vizelettel való kiválasztás az elimináció elsődleges útja. Nincs biztos adat arra vonatkozóan, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai enterohepatikus körforgáson mennének keresztül.
A plazma donepezil koncentrációja kb. 70 órás felezési idővel csökken.
A nem, rassz és dohányos anamnézis nincs számottevő hatással a donepezil plazmakoncentrációjára. A donepezil farmakokinetikáját egészséges idősekben, Alzheimer-demenciában és vascularis demenciában szenvedő betegekben nem vizsgálták célzottan. Ugyanakkor a betegekben az átlagos plazmaszintek megfeleltek a fiatal egészséges önkéntesekben mért értékeknek.
Enyhe és mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegekben a donepezil steady-state koncentrációja megnőtt; az átlagos AUC 48%-kal, a Cmax 39%-kal (lásd 4.2 pont).
5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Kísérleti állatokban végzett kiterjedt vizsgálatok azt mutatták, hogy ez a vegyület a kívánt, a kolinerg stimulációval összefüggő farmakológiai hatásokon kívül egyéb hatásokat alig idéz elő (lásd 4.9 pont). A donepezil nem bizonyult mutagénnek baktérium és emlőssejt mutációs tesztekben. In vitro enyhe klasztogén hatás volt megfigyelhető a sejtek számára nyilvánvalóan toxikus, a steady-state plazma-koncentráció több mint 3000-szeres koncentrációja mellett. In vivo egér mikronucleus modellben klasztogén vagy egyéb genotoxicus hatás nem volt megfigyelhető. Hosszú távú carcinogenitási vizsgálatokban nem bizonyult onkogénnek sem patkányokban, sem egerekben.
A donepezil-hidroklorid nem volt hatással a patkányok fertilitására, és nem volt teratogén patkányokban és nyulakban, de terhes patkányokban a humán dózis 50-szeresét alkalmazva kismértékben befolyásolta a halvaszülések számát és az újszülöttek túlélését (lásd 4.6 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1. Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz
alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Opadry Y-1-7000 White: hipromellóz, titán-dioxid (E171), makrogol 400
6.2. Inkompatibilitások
Nem értelmezhető
6.3. Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4. Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése
28 darab vagy 56 darab filmtabletta OPA/Al/PVC//Al vagy PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Egis Gyógyszergyár Zrt.
1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.
Magyarország
8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Alzepil 5 mg filmtabletta
OGYI-T-20879/01 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-20879/02 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
Alzepil 10 mg filmtabletta
OGYI-T-20879/03 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-20879/04 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 8.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 9.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. augusztus 4.