Ambrisentan AOP 5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ambrisentan AOP 5 mg filmtabletta

Ambrisentan AOP 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ambrisentan AOP 5 mg filmtabletta:

5 mg ambriszentánt tartalmaz filmtablettánként.

Ambrisentan AOP 10 mg filmtabletta:

10 mg ambriszentánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Ambrisentan AOP 5 mg filmtabletta:

Körülbelül 47,5 mg laktózt (monohidrát formájában), körülbelül 0,14 mg szójalecitint (E322) és körülbelül 0,02 mg Alluravörös AC (E129) alumínium lakkot tartalmaz filmtablettánként.

Ambrisentan AOP 10 mg filmtabletta

Körülbelül 95 mg laktózt (monohidrát formájában), körülbelül 0,21 mg szójalecitint (E322) és körülbelül 0,41 mg Alluravörös AC (E129) alumínium lakkot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Ambrisentan AOP 5 mg filmtabletta

Halvány rózsaszín, négyzet alakú, domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „5” mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldal sima. Névleges szélesség/hosszúság körülbelül 5,9 mm.

Ambrisentan AOP 10 mg filmtabletta

Rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „10” mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldal sima. Névleges hossza körülbelül 11,1 mm, névleges szélessége körülbelül 5,6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ambrisentan AOP a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére javallott a WHO besorolás szerinti II. és III. funkcionális osztályú (FO) felnőtt betegeknél, beleértve a kombinációs kezelés keretében történő alkalmazást is (lásd 5.1 pont). Hatékonynak bizonyult elsődleges (idiopathiás) PAH és kötőszöveti betegséggel összefüggésben kialakuló PAH esetén.

Az Ambrisentan AOP a PAH kezelésére javallott a WHO besorolás szerinti II. és III. funkcionális osztályú (FO) gyermek- és serdülőkorú (8-tól betöltött 18 éves korig) betegeknél, beleértve a kombinációs kezelés keretében történő alkalmazást is. Hatékonynak bizonyult örökletes korrigált veleszületett IPAH (idiopathiás PAH) és kötőszöveti betegséggel összefüggésben kialakuló PAH esetén (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdeményezheti.

Adagolás

Ambriszentán-monoterápia

Az Ambrisentan AOP-t szájon át kell bevenni, kezdetben naponta egyszer, 5 mg‑os dózisban, ami később a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően napi 10 mg‑ra emelhető.

Az ambriszentán és a tadalafil kombinált alkalmazása

Tadalafillal való kombináció alkalmazása esetén az Ambrisentan AOP dózisát naponta egyszer 10 mg‑ra kell emelni.

Egy klinikai vizsgálatban a betegek az első 8 héten át naponta 5 mg ambriszentánt kaptak, amelyet ezután a tolerálhatóságtól függően 10 mg‑ra növeltek (lásd 5.1 pont). Amikor tadalafillal kombinálták, a betegek kezdetben napi 5 mg ambriszentánt és 20 mg tadalafilt kaptak. A tolerálhatóság függvényében a tadalafil dózisát 4 hét után 40 mg‑ra, míg az ambriszentán dózisát 8 hét után 10 mg‑ra növelték. A betegek több mint 90%‑ánál ez megvalósítható volt. Az dózisok a tolerálhatóságtól függően csökkenthetők is.

Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az ambriszentán-kezelés hirtelen leállítása nem jár a PAH rebound rosszabbodásával.

Az ambriszentán és a ciklosporin A kombinált alkalmazása

Felnőtteknél ciklosporin A-val történő együttadáskor az ambriszentán dózisát napi egyszeri 5 mg‑ra kell korlátozni, és a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők 8-tól betöltött 18 éves korig

Ambriszentán-monoterápia vagy egyéb PAH terápiával történő kombinált alkalmazás

Az Ambrisentan AOP-t szájon át kell bevenni az alábbi adagolási rend szerint:

Az ambriszentán és a ciklosporin A kombinált alkalmazása

Ciklosporin A-val történő együttadáskor az ≥ 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél az ambriszentán dózisát napi egyszer 5 mg‑ra, a ≥ 20 – < 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél pedig napi egyszer 2,5 mg-ra kell korlátozni. A betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

65 év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) az ambriszentánnal kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ebben a betegcsoportban a kezelést óvatosan kell kezdeni, és fokozott óvatosság szükséges, ha az ambriszentán dózisát 10 mg‑ra emelik.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az ambriszentánt nem vizsgálták cirrhosissal járó vagy anélküli, májkárosodásban szenvedő betegeken. Mivel az ambriszentán főként glükuronidáció és oxidáció révén metabolizálódik, amit az epével való kiválasztódás követ, ezért a májkárosodás várhatóan növelheti az ambriszentán expozícióját (a Cmax- és AUC-értékeket). Ezért súlyos májkárosodásban szenvedőknél, vagy akiknél klinikailag jelentős mértékben emelkedtek a hepatikus transzaminázértékek (magasabbra, mint a normálérték felső határának háromszorosa [> 3×ULN {Upper Limit of Normal}]), tilos az ambriszentán‑kezelést elkezdeni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az ambriszentán biztonságosságát és hatásosságát 8 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 5.3 pontban a fiatal állatokra vonatkozó adatokat).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát ajánlott egészben lenyelni, és étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az ajánlás szerint a tablettát nem szabad kettétörni, összetörni vagy szétrágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás (cirrhosissal vagy anélkül) (lásd 4.2 pont).

Ha a hepatikus transzaminázok (glutamát-oxálacetát-transzamináz, GOT [ASAT] és/vagy glutamát-piruvát-transzamináz, GPT [ALAT]) kiindulási értéke > 3×ULN (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Idiopathiás tüdőfibrosis (IPF) másodlagos pulmonalis hypertoniával vagy anélkül (lásd 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az ambriszentánt nem vizsgálták elegendő számú betegen ahhoz, hogy megállapítsák az előny/kockázat arányt a WHO funkcionális besorolása szerinti I. osztályba tartozó PAH betegeknél.

Az ambriszentán-monoterápia hatásossága nem bizonyított a WHO funkcionális besorolása szerinti IV. osztályba tartozó PAH betegeknél. Ha a beteg klinikai állapota romlik, fontolóra kell venni az áttérést a betegség súlyos stádiumában javasolt kezelésre (pl. epoprosztenolra).

Májfunkció

A PAH-hal májműködési zavarok társultak. Autoimmun hepatitisnek megfelelő eseteket, beleértve a fennálló autoimmun hepatitis esetleges fellángolását, májkárosodást és a kezeléssel potenciálisan összefüggő májenzimszint-emelkedéseket figyeltek meg ambriszentán alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ezért a hepatikus transzaminázok (GPT és GOT) szintjét vizsgálni kell az ambriszentán-terápia megkezdése előtt, és nem szabad a kezelést elkezdeni, ha a GPT és/vagy GOT kiindulási értéke > 3×ULN (lásd 4.3 pont).

A betegeknél rendszeresen figyelni kell a májkárosodásra utaló jeleket, valamint a GPT- és GOT-értékek havi rendszerességű ellenőrzése javasolt. Ha tartós, megmagyarázhatatlan, klinikailag jelentős mértékű GPT- és/vagy GOT-szintemelkedés áll fenn, vagy ha a GPT és/vagy GOT szintjének emelkedéshez májkárosodás jelei vagy tünetei (pl. sárgaság) társulnak, az ambriszentán‑kezelést le kell állítani.

Azoknál a betegeknél, akiknél nem észlelhetők a májkárosodás vagy sárgaság klinikai tünetei, a májenzimeltérések rendeződését követően mérlegelhető az ambriszentán‑kezelés ismételt elkezdése. Ajánlott hepatológus tanácsát kérni.

Hemoglobinkoncentráció

A hemoglobinkoncentráció és a hematokritérték csökkenése összefüggésbe hozható az endotelin-receptor antagonisták (ERA-k), ezen belül az ambriszentán‑kezeléssel. A csökkenést a legtöbb esetben a kezelés első 4 hetében mutatták ki, és a hemoglobinszint általában ezt követően stabilizálódott. A hemoglobinkoncentráció kiindulási állapothoz képest megfigyelt átlagos csökkenése (0,9 – 1,2 g/dl) fennállt az originátor készítménnyel végzett pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatok hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéseinek keretében zajló, maximum 4 évig tartó ambriszentán‑kezelés során. Az originátor készítmény forgalomba hozatalát követő időszakban olyan anaemia eseteket jelentettek, amelyeknél teljes vér adására volt szükség (lásd 4.8 pont).

Az ambriszentán-terápia elkezdése nem javasolt klinikailag jelentős anaemia esetén. Ajánlatos a hemoglobin- és/vagy a hematokritértékek mérése az ambriszentán‑kezelés során, pl. az első és a harmadik hónap végén, majd azt követően rendszeres időközönként, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. Ha klinikailag jelentős hemoglobinszint vagy hematokritérték-csökkenés következik be, és egyéb okokat kizártak, fontolóra kell venni a dózis csökkentését vagy a kezelés megszakítását. Az ambriszentán és a tadalafil kombinált alkalmazása esetén megnőtt az anaemia előfordulási gyakorisága (15%‑os gyakoriságú nemkívánatos esemény) ahhoz képest, mint amikor az ambriszentánt és a tadalafilt monoterápiában adták (7% az ambriszentán és 11% a tadalafil esetében).

Folyadékretenció

Perifériás oedemát észleltek ERA-kal, köztük ambriszentánnal kapcsolatban. Az ambriszentánnal végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás oedema legtöbb esetben enyhe vagy közepesen súlyos volt, azonban előfordulása gyakoribb lehet és súlyosabb a 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében. Perifériás oedemát rövid távú klinikai vizsgálatokban gyakrabban jelentettek 10 mg ambriszentán alkalmazása esetén (lásd 4.8 pont).

Az originátor gyógyszerkészítmény forgalomba hozatala után bejelentések érkeztek az ambriszentán‑kezelés megkezdése után heteken belül kialakuló folyadékretencióról, ami néhány esetben diuretikus kezelést vagy hospitalizációt igényelt a folyadékháztartás rendezése érdekében, vagy dekompenzált szívelégtelenség miatt. Ha a beteg szervezetében már eleve túl sok a folyadék, ezt még az ambriszentán-terápia megkezdése előtt, a klinikai állapotnak megfelelően kezelni kell.

További vizsgálatokat kell végezni az ok meghatározására, ha súlygyarapodással járó vagy anélküli, klinikailag jelentős folyadékretenció alakul ki, – az ok lehet például az ambriszentán-kezelés vagy a meglévő szívelégtelenség – valamint annak megállapítása érdekében, hogy specifikus terápia vagy az ambriszentán‑kezelés leállítása szükséges-e. Az ambriszentán és a tadalafil kombinált alkalmazása esetén megemelkedett a perifériás oedema előfordulási gyakorisága (45%‑os gyakoriságú nemkívánatos esemény) ahhoz képest, mint amikor az ambriszentánt és a tadalafilt monoterápiában adták (38% az ambriszentán és 28% a tadalafil esetében). A perifériás oedema előfordulása a kezelés megkezdésének első hónapjában volt a legmagasabb.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknél tilos Ambrisentan AOP‑kezelést kezdeni, kivéve, ha a kezelés előtt végzett terhességi teszt eredménye negatív, és megbízható fogamzásgátlást alkalmaznak. Ha bármilyen kétség merül fel azzal kapcsolatban, hogy az adott betegnek milyen fogamzásgátlás javasolható, ajánlatos egy nőgyógyász véleményét kikérni. Az ambriszentán‑kezelés alatt ajánlatos havonta elvégezni a terhességi tesztet (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Pulmonalis venoocclusiv betegség

Vazodilatátor gyógyszerek, pl. ERA-k alkalmazása kapcsán pulmonalis oedemáról számoltak be, amikor ezeket a gyógyszereket pulmonalis venoocclusiv betegségben szenvedő betegeknél alkalmazták. Következésképpen, ha a PAH-ban szenvedő betegeknél az ambriszentán‑kezelés során akut pulmonalis oedema alakul ki, gondolni kell a pulmonalis venoocclusiv betegség lehetőségére.

Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel

Az ambriszentán‑kezelés alatt álló betegeket a rifampicin‑kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Segédanyagok

Az Ambrisentan AOP tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az Ambrisentan AOP tabletta egy azofestéket, alluravörös AC (E129) alumínium lakkot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

Az Ambrisentan AOP tabletta szójából származó lecitint tartalmaz. Ha a beteg allergiás a szójára, az ambriszentán nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Az Ambrisentan AOP tabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro és in vivo nem klinikai vizsgálatokban az ambriszentán klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem indukálja az I. vagy II. fázisú gyógyszermetabolizáló enzimeket, ami arra utal, hogy kevés a lehetősége annak, hogy az ambriszentán megváltoztassa az ezeken az utakon metabolizálódó gyógyszerek profilját.

Egészséges önkénteseken vizsgálták az ambriszentán CYP3A4-induktor potenciálját, és azt találták, hogy az ambriszentánnak nincs induktor hatása a CYP3A4 izoenzimre.

Ciklosporin A

Az ambriszentán és a ciklosporin A dinamikus egyensúlyi állapotban történő együttadása esetében egészséges önkénteseknél kétszeresére nőtt az ambriszentán expozíciója. Ennek az lehet az oka, hogy a ciklosporin A gátolja az ambriszentán farmakokinetikájában résztvevő transzportereket és metabolizáló enzimeket. Ezért ciklosporin A-val történő együttadáskor az ambriszentán dózisa nem lehet több naponta egyszer 5 mg-nál (lásd 4.2 pont). A többszöri ambriszentán dózisoknak nem volt hatásuk a ciklosporin A expozíciójára, és nem indokolt a ciklosporin A dózisának a módosítása.

Rifampicin

Rifampicin (amely az OATP [szerves anion transzporter polipeptid] inhibitora, a CYP3A és a 2C19 erős induktora, a P-gp és az uridin-difoszfo-glükuronozil-transzferázok [UGT-k] induktora) egyidejű alkalmazása az ambriszentán-expozíció átmeneti (kb. kétszeres) emelkedését okozta egészséges önkénteseknél, a kezdő dózisokat követően. Azonban a 8. napra a rifampicin steady state alkalmazásának nem volt klinikailag releváns hatása az ambriszentán-expozícióra. Az ambriszentán‑kezelés alatt álló betegeket a rifampicin‑kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Foszfodiészteráz-inhibitorok

Egészséges önkénteseknél az ambriszentán együttadása foszfodiészteráz-inhibitorral, akár szildenafillal vagy tadalafillal (mindkettő a CYP3A4 szubsztrátja) nem változtatta meg jelentősen sem a foszfodiészteráz-inhibitor, sem az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

Egyéb célzott PAH‑kezelések

A PAH kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekkel (pl. prosztanoidokkal és szolubilis guanil-cikláz stimulátorokkal) történő együttadáskor az ambriszentán hatásosságát és biztonságosságát célzottan nem vizsgálták a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Az ismert biotranszformációs adatok alapján a szolubilis guanil-cikláz stimulátorokkal, illetve a prosztanoidokkal nem várhatóak specifikus gyógyszerkölcsönhatások (lásd 5.2 pont). Azonban ezekkel a gyógyszerekkel nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. Együttes alkalmazásukkor ezért elővigyázatosság szükséges.

Orális fogamzásgátlók

Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban naponta egyszer adagolt 10 mg ambriszentán nem volt jelentős hatással egy kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiol és noretiszteron komponensének farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Ezen farmakokinetikai vizsgálat alapján nem várható, hogy az ambriszentán jelentősen befolyásolja az ösztrogén vagy progesztogén alapú fogamzásgátlók hatását.

Warfarin

Az ambriszentán nem befolyásolta a warfarin steady state farmakokinetikáját és antikoaguláns aktivitását egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban (lásd 5.2 pont). A warfarinnak sem volt klinikailag jelentős hatása az ambriszentán farmakokinetikájára. Emellett a betegeknél az ambriszentán összességében nem befolyásolta sem a warfarin típusú antikoagulánsok heti dózisát, sem a protrombin időt (PT) vagy az INR-t (nemzetközi normalizált arányt).

Ketokonazol

A ketokonazol (a CYP3A4 erős inhibitora) dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolása nem eredményezte az ambriszentán-expozíció klinikailag jelentős emelkedését (lásd 5.2 pont).

Az ambriszentán hatása a xenobiotikus transzporterekre

In vitro, klinikailag releváns koncentrációkban az ambriszentán nem fejt ki gátló hatást a humán transzporterekre, beleértve a P-glikoproteint (Pgp), az emlőrák rezisztencia proteint (BCRP), a multidrog rezisztencia protein 2-t (MRP2), az epesó („bile salt”) exporter pumpát (BSEP), a szerves anion transzportáló polipeptideket (OATP1B1 és OATP1B3), valamint a nátriumfüggő taurokolát kotranszporter polipeptidet (NTCP).

Az ambriszentán a Pgp által mediált efflux szubsztrátja.

Patkány hepatocitákon végzett in vitro vizsgálatok is azt igazolták, hogy az ambriszentán nem indukálta a Pgp-, a BSEP-, vagy az MRP2 protein expresszióját.

Egészséges önkénteseknél az ambriszentán steady state alkalmazása nem volt klinikailag jelentős hatással az egyetlen dózisban alkalmazott Pgp-szubsztrát digoxin farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Nem indítható ambriszentán‑kezelés fogamzóképes nőknél, csak abban az esetben, ha a kezelés kezdete előtt végzett terhességi teszt negatív eredményt adott, és megbízható fogamzásgátló módszert alkalmaz a beteg. Az ambriszentán‑kezelés során havonta terhességi teszt elvégzése ajánlott.

Terhesség

Az ambriszentán a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Állatkísérletekben az ambriszentán teratogénnek bizonyult. Humán tapasztalatok nem állnak rendelkezésre.

Az ambriszentán‑kezelésben részesülő nőket tájékoztatni kell a magzati károsodás kockázatáról, és ha mégis teherbe esnének, egy másik terápiára kell áttérni (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ambriszentán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az ambriszentán anyatejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. Ezért az ambriszentánt szedő betegek esetében a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Férfi fertilitás

Hím állatokban az ERA-k, köztük az ambriszentán tartós adagolása testicularis tubularis atrophia kialakulásával járt (lásd 5.3 pont). Bár klinikai vizsgálatban nem találtak egyértelmű bizonyítékot a hosszú távú ambriszentán-expozíció spermiumszámra gyakorolt káros hatásáról, az ambriszentán hosszú távú alkalmazását összefüggésbe hozták a spermatogenezis markereinek változásaival. Megfigyelték a plazma inhibin-B-koncentráció csökkenését és a plazma FSH-koncentráció emelkedését. A hatóanyag férfi fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert, de a spermatogenezis károsodása nem zárható ki. Klinikai vizsgálatokban az ambriszentán tartós adagolását nem hozták összefüggésbe a plazma tesztoszteronszintjének változásával.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ambriszentán kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegnek helyzetmegítélést, motoros és kognitív képességeket igénylő feladatok megoldására irányuló képességének meghatározásakor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az ambriszentán mellékhatásprofilját (pl. vérnyomáscsökkenés, szédülés, asthenia, fáradtság) (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni a gépjárművezetés, illetve a gépek kezelésének megkezdése előtt arra, hogy milyen befolyást gyakorolhat rájuk az ambriszentán.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ambriszentánnal kapcsolatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások közé a perifériás oedema (37%) és a fejfájás (28%) tartozott. Nagyobb dózis (10 mg) esetén magasabb volt ezen mellékhatások incidenciája, és a perifériás oedema rövid időtartamú vizsgálatokban 65 évesnél idősebb betegeknél trendszerűen súlyosabb volt (lásd 4.4 pont).

Az ambriszentán alkalmazásához kapcsolódó súlyos mellékhatások közé tartozik az anaemia (csökkent hemoglobinkoncentráció, csökkent hematokritérték) és a hepatotoxicitás.

Az endotelinreceptor-antagonistákkal (ERA-k) – ideértve az ambriszentánt is – történő kezeléshez a hemoglobinkoncentráció és a hematokritérték csökkenése (10%) társult. A csökkenést a legtöbb esetben a kezelés első 4 hetében figyelték meg, és a hemoglobinszint általában ezt követően stabilizálódott (lásd 4.4 pont).

Az ambriszentán-kezelés mellett a májenzimszint-emelkedéseket (2%), májkárosodást és autoimmun hepatitist (beleértve a fennálló autoimmun hepatitis fellángolását) figyeltek meg (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A dózisfüggő mellékhatások esetében a gyakorisági kategória az ambriszentán nagyobb dózisára vonatkozik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1 Lásd a „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” részt.

2 A fejfájás gyakorisága nagyobb volt 10 mg ambriszentán alkalmazása esetén.

3 Az eseteket csak az ambriszentán és a tadalafil kombinációval végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során figyelték meg.

4 A jelentett szívelégtelenség esetek többségéhez folyadékretenció is társult.

5 Ezeket a gyakoriságokat az ambriszentán plusz tadalafil kombinációval végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során figyelték meg. Ambriszentán-monoterápia során alacsonyabb incidenciát figyeltek meg.

6 Tisztázatlan etiológiájú, romló dyspnoe eseteket jelentettek röviddel az ambriszentán‑kezelés megkezdését követően.

7 Az orrdugulás előfordulási gyakorisága dózisfüggőnek bizonyult az ambriszentán‑kezelés során.

8 A bőrkiütés magában foglalja az erythemás bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést, valamint a papulás és a viszkető bőrkiütést is.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Csökkent hemoglobinszint

Az originátor készítmény forgalomba hozatalát követő időszakban olyan anaemia eseteket jelentettek, amelyeknél teljes vér adására volt szükség (lásd 4.4 pont). A csökkent hemoglobinszint (anaemia) előfordulási gyakorisága magasabb volt 10 mg ambriszentán alkalmazása esetén. A 12 hetes, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokban az ambriszentán-csoportba tartozó betegeknél csökkent az átlagos hemoglobinkoncentráció, amit már a kezelés 4. hetében kimutattak (8,3 g/l-es csökkenés); a következő 8 hét során a kiindulási értéktől való átlagos eltérések stabilizálódása volt látható. Az ambriszentánnal kezeltek csoportjából összesen 17 betegnél (6,5%) észlelték a hemoglobinszint kiindulási értékhez viszonyított ≥ 15%-os, a normálérték alsó határa alá eső csökkenését.

Gyermekek és serdülők

Az ambriszentán biztonságosságát gyermekek és serdülők körében egy 24 hetes, nyílt elrendezésű, IIb fázisú vizsgálatban értékelték 41, 8 és 18 éves kor közötti, PAH-beteg bevonásával. A betegek napi egyszeri 2,5 mg vagy 5 mg ambriszentánnal (kis dózisú csoport), vagy napi egyszeri 2,5 mg vagy 5 mg ambriszentánnal, amit a testtömeg alapján 5 mg-ra, 7,5 mg-ra vagy 10 mg-ra titráltak (nagy dózisú csoport) kezelték monoterápiában, vagy más PAH-gyógyszerrel kombinációban. A biztonságosságot tovább értékelték egy folyamatban lévő, hosszú távra kiterjesztett vizsgálatban a 41 beteg közül 38 betegnél. A megfigyelt mellékhatások közül, melyeket az ambriszentán-kezeléssel összefüggésbe hozhatónak értékeltek, a fejfájás (15%, 6/41 beteg a IIb fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat 24 hete során és 8%, 3/38 beteg a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban) és az orrdugulás (8%, 3/41 beteg a IIb fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat 24 hete során) fordult elő leggyakrabban, ami összhangban volt a felnőttekkel folytatott, kontrollos vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

PAH-ban szenvedő betegeknél az ambriszentán napi 10 mg-nál nagyobb dózisaival kapcsolatban nincs tapasztalat. Egészséges önkéntesnél 50 és 100 mg-os egyszeri dózisok (a legnagyobb ajánlott dózis 5‑10-szerese) alkalmazása kapcsán fejfájás, kipirulás, szédülés, hányinger és orrdugulás jelentkezett.

Hatásmechanizmusa révén az ambriszentán túladagolása potenciálisan hypotoniához vezethet (lásd 5.3 pont). Kifejezett hypotonia esetén aktív cardiovascularis szupportív kezelés válhat szükségessé. Specifikus antidotum nem áll rendelkezésre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antihipertenzívumok, egyéb antihipertenzívumok, ATC kód: C02KX02

Hatásmechanizmus

Az ambriszentán orálisan aktív, a propánsav osztályba tartozó, endotelin A (ETA) receptor-szelektív ERA. Az endotelin jelentős szerepet játszik a PAH patofiziológiájában.

Az ambriszentán erős (Ki 0,016 nM) és igen szelektív ETA-antagonista (megközelítőleg 4000-szer szelektívebb az ETA-ra, mint az ETB-re).

Az ambriszentán blokkolja az ETA receptor altípust, ami főként a vascularis simaizomsejteken és a cardialis myocytákon található. Ez kivédi az endotelin által mediált másodlagos messenger rendszer aktivációját, amely a vasoconstrictio kiváltását és a simaizomsejtek proliferációját eredményezi.

Az ambriszentánnak az ETB receptorhoz viszonyított ETA szelektivitása várhatóan azt eredményezi, hogy érintetlenül marad az ETB receptor által mediált vazodilatátor hatású nitrogén-monoxid és prosztaciklin termelődés.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, III. fázisú pivotális klinikai vizsgálatot végeztek. Az első vizsgálatba 201 beteget vontak be, és az 5 mg-os és a 10 mg-os ambriszentán dózist hasonlították össze a placebóval. A második vizsgálatba 192 beteget vontak be, és a 2,5 mg-os és az 5 mg-os ambriszentán dózist hasonlították össze placebóval. A betegek az ambriszentánt mindkét vizsgálatban olyan szupportív/háttérkezelés mellett kapták, amelyben a következő gyógyszerek kombinációja szerepelhetett: digoxin, antikoagulánsok, diuretikumok, oxigén és vazodilatátorok (kalciumcsatorna-blokkolók, ACE-gátlók). A vizsgálatba bevont betegek IPAH-ban vagy kötőszöveti betegséggel társult PAH-ban (PAH-CTD-ben) szenvedtek. A betegek többsége a WHO funkcionális besorolása szerinti II. (38,4%) illetve III. osztály (55,0%) tüneteit mutatta. Azokat a betegeket, akiknek korábban meglévő májbetegségük volt (cirrhosis vagy klinikalilag jelentős mértékben emelkedett transzaminázszintek), valamint a célzott PAH-terápiát (pl. prosztanoidokat) kapó betegeket kizárták a vizsgálatból. A hemodinamikai jellemzőket ezekben a vizsgálatokban nem értékelték.

A III. fázisú vizsgálatokra meghatározott elsődleges végpont a fizikai terhelhetőség javulása volt, amit a 6 perces járási távolság (6 Minute Walk Distance, 6MWD) kiindulási értékhez viszonyított változásával mértek a 12. héten. Az ambriszentán‑kezelés mindkét vizsgálatban, valamennyi ambriszentán dózis esetén, a 6MWD szignifikáns javulását eredményezte.

Az első és a második vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6MWD placebokorrigált javulása az 5 mg-mal kezelt csoportban 30,6 m (95%-os CI: 2,9 ‑ 58,3; p = 0,008), illetve 59,4 m (95%-os CI: 29,6 – 89,3; p < 0,001) volt. Az első vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6MWD placebokorrigált javulása a 10 mg-mal kezelt csoportban 51,4 m (95%-os CI: 26,6 – 76,2; p < 0,001) volt.

A III. fázisú vizsgálatra vonatkozóan előre meghatározott szempontok szerinti kombinált elemzést végeztek. A placebokorrigált átlagos 6MWD javulás az 5 mg-os csoportban 44,6 m (95%-os CI: 24,3 – 64,9; p < 0,001), a 10 mg-os csoportban 52,5 m (95%-os CI: 28,8 – 76,2; p < 0,001) volt.

A második vizsgálatban az ambriszentán (a kombinált dózisú csoportban) a placebóhoz képest szignifikánsan megnyújtotta a PAH klinikai rosszabbodásáig eltelt időt (p < 0,001), a relatív hazárd 80%-kal csökkent (95%-os CI: 47% – 92%). A következőkre terjedt ki a vizsgálat: halálozás, tüdőtranszplantáció, PAH miatti hospitalizáció, pitvari septostomia, egyéb PAH gyógyszerek adása és a korai kimaradás kritériumai. A kombinált dózisú csoportban az SF-36 Health Survey fizikális funkció skálájában statisztikailag szignifikáns emelkedést tapasztaltak (3,41 ± 6,96), a placebóhoz képest (‑0,20 ± 8,14, p = 0,005). Az ambriszentán‑kezelés eredményeképpen a Borg Dyspnoea Index (BDI) statisztikailag szignifikáns mértékben javult (placebóval korrigált BDI-nél ‑1,1 [95%-os CI: ‑1,8-tól ‑0,4-ig; p = 0,019; kombinált dózisú csoport]).

Hosszú távú adatok

Az első és a második vizsgálatba bevont betegek alkalmasak voltak egy hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses klinikai vizsgálatba történő beválasztásra (n = 383). Az összesített átlagos expozíció 145 ± 80 hét, míg a maximális expozíció kb. 295 hét volt. E vizsgálat fő elsődleges végpontjai a hosszú időtartamú ambriszentán-expozícióhoz társuló mellékhatások incidenciája és súlyossága (beleértve a szérumból meghatározott májfunkciós vizsgálati eredményeket is) voltak. A hosszú időtartamú ambriszentán-expozícióhoz társuló, megfigyelt mellékhatások általában megegyeztek a 12 hetes placebokontrollos vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Az ambriszentánt kapó betegek (kombinált dózisú ambriszentán-csoport) megfigyelt túlélési valószínűsége az 1. évnél 93%, a 2. évnél 85%, míg a 3. évnél 79% volt.

Egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (májfunkciós értékeket megfigyelő biztonságossági vizsgálat) 36, ambriszentánnal kezelt betegen azt vizsgálták, hogy milyen gyakorisággal fordulnak elő emelkedett szérum transzamináz-koncentrációk olyan betegeknél, akiknél korábban megszakítottak egy másik ERA‑kezelést kóros transzaminázértékek miatt. Az átlagosan 53 hetes ambriszentán‑kezelés alatt a vizsgálatba bevont betegek közül senkinél sem mértek bizonyítottan > 3×ULN szérum GPT-szintet, ami a kezelés végleges abbahagyását vonná maga után. A betegek 50%-ánál emelték ezen időszakban az ambriszentán dózisát 5 mg-ról 10 mg‑ra.

Valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatban (beleértve a vizsgálatok nyílt elrendezésű kiterjesztését is) a 79,5 hetes átlagos expozíciós idő alatt a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó (> 3×ULN) szérum transzamináz eltérések kumulatív incidenciája 17 volt a 483 vizsgálati személynél. Ez 2,3 esemény 100 betegévenkénti gyakoriságot jelent az ambriszentán-expozíció esetén. Egy nyílt elrendezésű, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatban a normálérték felső határát több mint háromszoros mértékben meghaladó szérum transzaminázszint-emelkedés kialakulásának 2 éves kockázata az ambriszentánnal kezelt betegeknél 3,9% volt.

Egyéb klinikai információk

Egy II. fázisú vizsgálatban a PAH-ban szenvedő betegeknél (n = 29) 12 hetes kezelés után a hemodinamikai paraméterek javulása volt megfigyelhető. Az ambriszentán‑kezelés eredményeként az átlagos szívindex növekedett, az átlagos pulmonális artériás nyomás csökkent, és az átlagos pulmonális vascularis rezisztencia csökkent.

Az ambriszentán‑kezelés során a szisztolés és a diasztolés vérnyomásértékek csökkenését jelentették. Tizenkét hetes időtartamú placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kiindulási állapottól a kezelés végéig a szisztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése 3 Hgmm, a diasztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése pedig 4,2 Hgmm volt. Egy hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban a szisztolés és a diasztolés vérnyomásértékek átlagos csökkenése a maximum 4 évig tartó ambriszentán‑kezelés során fennmaradt.

Egy egészséges önkénteseken végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban nem tapasztaltak klinikai jelentőséggel bíró változásokat az ambriszentán vagy a szildenafil farmakokinetikájában, és a kombináció jól tolerálhatónak bizonyult. A kiterjesztéses vizsgálatban az ambriszentánt és szildenafilt egyidejűleg kapó betegek száma 22 (5,7%), a májfunkció teszt biztonságossági vizsgálatban pedig 17 (47%) volt. Nem állapítottak meg további biztonságossági problémát ezeknél a betegeknél.

A tadalafillal való kombináció klinikai hatásossága

Egy multicentrikus, kettős vak, aktív komparátoros, eseményvezérelt, III. fázisú eredményességi vizsgálatot végeztek az ambriszentán és a tadalafil kezdetektől való kombinációjának, illetve mind az ambriszentán és a tadalafil monoterápiában való alkalmazásának összehasonlító értékelésére 500, korábban kezelésben még nem részesült PAH beteg részvételével, akiket 2:1:1 arányban randomizáltak a kezelési csoportok megadott sorrendjében. Egyetlen betegnek sem adtak csak placebót. A primer analízist a kombinációs csoport és a monoterápiás csoportok összesítése között végezték el. Szupportív összehasonlító elemzést szintén végeztek a kombinációs kezelést kapó csoport, illetve az egyes monoterápiás csoportok között. A jelentős mértékű anaemiában, folyadékretencióban vagy ritka retinabetegségekben szenvedőket a vizsgálói kritériumoknak megfelelően kizárták. Szintén kizárásra kerültek azok a betegek, akiknek a kiindulási időpontban a normálérték felső határánál kétszer magasabb GPT- és GOT-szintjük volt.

A kiindulási időpontban a betegek 96%-a korábban semmilyen PAH-specifikus kezelést sem kapott, és a diagnózistól a vizsgálatba való belépésig terjedő medián időtartam 22 nap volt. A betegek a kezelést 5 mg ambriszentánnal és 20 mg tadalafillal kezdték, majd a 4. héten a tadalafil dózisát 40 mg‑ra, és a 8. héten az ambriszentán dózisát 10 mg‑ra emelték, amennyiben nem jelentkeztek tolerálhatósági problémák. A kombinált kettős vak kezelés medián időtartama több mint 1,5 év volt.

Az elsődleges végpont az az időpont volt, amikor először jelentkezett klinikai sikertelenséget jelző esemény, amelynek meghatározása az alábbi:

- halál, vagy

- a romló PAH miatti hospitalizáció,

- a betegség progressziója,

- hosszú távon nem kielégítő klinikai válasz.

Az betegek átlagéletkora 54 év volt (SD 15; tartomány: 18‑75 év). A WHO FO a kiindulási időpontban II (31%), illetve III (69%) volt. A vizsgálati populációban a leggyakoribb etiológia (56%) az idiopathiás vagy örökletes PAH volt, amelyet a kötőszöveti rendellenességek miatti PAH (37%), a gyógyszerek, illetve toxinok miatti PAH (3%), a korrigált, egyszerű, veleszületett szívbetegség (2%) és a HIV miatti PAH (2%) követett. A WHO II. illetve III. FO-ba tartozó betegeknél a 6MWD kiindulási átlagértéke 353 méter volt.

A terápiás eredményeket értékelő végpontok

A kombinációs kezelés a végső értékelő kontrollvizsgálatig az összesített monoterápiás csoporthoz viszonyítva az összetett klinikai sikertelenséget értékelő végpont 50%-os kockázatcsökkenését eredményezte (relatív hazárd [HR] 0,502; 95%-os CI: 0,348 ‑ 0,724; p = 0,0002) [1. ábra és 1. táblázat]. A kezelés hatását a hospitalizációk kombinációs terápia alatti 63%-os csökkenése határozta meg, amely korán alakult ki, és azt követően fennmaradt. A kombinációs terápia elsődleges végpontban mutatott hatásossága konzisztens volt az egyes monoterápiákkal való összehasonlítás, továbbá az életkori, etnikai, földrajzi és etiológiai alcsoportok (IPAH /hPAH és PAH-CTD) esetében is. A hatás mind a II, mind a III. FO-ba sorolt betegek esetében szignifikáns volt.

1. ábra A klinikai sikertelenségig eltelt időtartam

1. táblázat

Másodlagos végpontok

A vizsgált másodlagos végpontok:

2. táblázat

Idiopathiás tüdőfibrosis

492, idiopathiás tüdőfibrosisos (IPF-ben) beteggel (ambriszentán-csoport: n = 329; placebocsoport: n = 163) egy vizsgálatot (ARTEMIS-IPF vizsgálat) végeztek, amelyben a betegek 11%-a szenvedett másodlagos pulmonalis hypertoniában (WHO 3. csoport), azonban azt idő előtt leállították, amikor megállapították, hogy nem teljesíthető az elsődleges hatásossági végpont. Kilencven esetben (27%) az IPF progresszióját (benne légzőszervi okokból történt hospitalizációkkal) vagy halálozást figyeltek meg az ambriszentán-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 28 eseménnyel (17%). Ezért az ambriszentán alkalmazása másodlagos pulmonalis hypertoniával társult vagy azzal nem társult IPF-ben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A napi egyszer alkalmazott ambriszentán biztonságosságát és tolerálhatóságát egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 24 hetes vizsgálatban 41, 8 és 18 éves kor közötti (medián érték: 13 év), PAH-ban szenvedő gyermek és serdülő bevonásával értékelték. A PAH etiológiája a következő volt: idiopathiás (n = 26; 63%), műtéti korrekció után is perzisztáló, veleszületett PAH (n = 11; 27%), másodlagos, kötőszöveti betegséggel összefüggésben kialakult (n=1; 2%) vagy örökletes (n = 3; 7,3%). A 11, veleszületett szívbetegségben szenvedő alany közül 9-nek kamrai szeptumdefektusa, 2-nek pitvari szeptumdefektusa, 1-nek ductus arteriosus persistense volt. A vizsgálati kezelés megkezdésekor a betegek a WHO-besorolás szerinti II. (n = 32; 78%) vagy III. (n = 9; 22%) funkcionális osztályba tartoztak. A vizsgálatba történő belépéskor a betegeket PAH-gyógyszerrel kezelték (leggyakrabban PDE5-gátló-monoterápia [n = 18; 44%], PDE5-gátló plusz prosztanoid kombináció [n = 8; 20%] vagy prosztanoid-monoterápia [n = 1; 2%]), és ezt a PAH-kezelést a vizsgálat alatt is folytatták. A betegeket két dóziscsoportba osztották: napi egyszer 2,5 mg vagy 5 mg ambriszentán (kis dózisú csoport, n = 21), és napi egyszer 2,5 mg vagy 5 mg, amit a testtömeg alapján 5 mg-ra, 7,5 mg-ra vagy 10 mg-ra titráltak (nagy dózisú csoport, n = 20). A két csoportból összesen 20 beteg dózisát titrálták a második héten a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően; 37 beteg fejezte be a vizsgálatot; 4 beteg kilépett a vizsgálatból.

Nem figyeltek meg dózissal kapcsolatos összefüggést az ambriszentánnak a fő hatásossági kimenetelre, a fizikai terhelhetőségre (6MWD, 6 perces járástávolság) gyakorolt hatásában. A vizsgálat megkezdésekor és a 24. héten mért 6 perces járástávolság átlagos változása a 24. héten a kis dózisú csoportban 18 betegnél +55,14 m (95%-os CI: 4,32–105,95), illetve a nagy dózisú csoportban 18 betegnél +26,25 m (95%-os CI: 4,59–57,09) volt. A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás a 24. héten az összes 36 betegre (mindkét dóziscsoportot összesítve) +40,69 m (95%-os CI: 12,08–69,31) volt. Ezek az eredmények összhangban voltak a felnőtteknél megfigyeltekkel. A kis dózisú csoportból a betegek 95%-ának, illetve nagy dózisú csoportból 100%-ának állapota maradt stabil a 24. hétre (a WHO-besorolás szerinti funkcionális osztály nem változott vagy javult). A Kaplan–Meier-becslés szerinti eseménymentes túlélés a PAH rosszabbodására vonatkozóan (halálozás [bármilyen okból], tüdőtranszplantáció, súlyosbodó PAH miatti hospitalizáció vagy a PAH-val összefüggő állapotromlás) a 24. héten 86% volt a kis, illetve 85% a nagy dózisú csoportban.

A hemodinamikai paramétereket 5 betegnél mérték (kis dózisú csoport). A szívindex átlagos növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva + 0,94 l/perc/m2, a pulmonális artériás középnyomás átlagos csökkenése -2,2 Hgmm, a PVR (pulmonális vaszkuláris rezisztencia) átlagos csökkenése -277 dyn s/cm5 (-3,46 Hgmm/l/perc) volt.

A 24 hétig ambriszentánnal kezelt, PAH-ban szenvedő gyermekeknél illetve serdülőknél a kiindulási értékhez viszonyított NT-pro-BNP csökkenés mértani középértéke 31% volt a kis dózisú csoportban (2,5 és 5 mg), illetve 28% volt a nagy dózisú csoportban (5, 7,5 és 10 mg).

Hosszú távú vizsgálat

A 24 hetes randomizált vizsgálatban részt vevő 41, ambriszentánnal kezelt beteg közül 38-nál gyűjtöttek hosszú távon adatokat. Az ambriszentán-kezelés átlagos hossza 3,4 ± 1,8 év (legfeljebb 6,4 év) volt, a betegek 63%-át legalább 3 évig, 42%-át legalább 4 évig kezelték. A vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében a betegek kaphattak szükség szerint további PAH-terápiát. A betegek többségénél (68%-ánál) idiopathiás vagy öröklött PAH-ot diagnosztizáltak. Összességében a betegek 46%-a maradt a WHO-besorolás szerinti II. funkcionális osztályban. A Kaplan–Meier-becslés szerint a túlélés 94,42% volt a kezelés kezdetétől számított 3, illetve 90,64% volt 4 év elteltével. Ugyanezekben az időpontokban a betegek 77,09%-ánál, illetve 73,24%-ánál nem súlyosbodott a PAH, ahol a súlyosbodást a következők szerint definiálták: halál (bármilyen okból), tüdőtranszplantációs várólistára vagy pitvari septostomia listára kerülés, hospitalizáció a PAH súlyosbodása miatt, az ambriszentán dózisának megváltoztatása, a meglévő célzott PAH-terápia dózisának változtatása vagy további ilyen gyógyszer adagolásának elkezdése, a WHO-besorolás szerinti funkcionális osztály emelkedése, a 6 perces járótávolság csökkenése vagy jobbszívfél-elégtelenség jelei/tünetei.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Emberben az ambriszentán gyorsan felszívódik. Orális adagolás esetén az ambriszentán maximális plazmakoncentrációját (Cmax) jellemzően a bevétel utáni kb. 1,5 órával éri el, mind éhgyomorra, mind táplálékbevitelt követően. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) dózisarányosan növekszik a terápiás dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) általában 4 napos ismételt adagolást követően alakul ki.

Egy vizsgálatban, amelyben a táplálék hatását elemezték, egészséges önkénteseknek éhezést, illetve magas zsírtartalmú étkezést követően ambriszentánt adagolva azt tapasztalták, hogy a Cmax 12%-kal csökkent, míg az AUC változatlan maradt. A csúcskoncentráció csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért az ambriszentán étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.

Eloszlás

Az ambriszentán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az ambriszentán in vitro plazmafehérje kötődése átlagosan 98,8%-os volt, és 0,2–20 mikrogramm/ml tartományban független volt a koncentrációtól. Az ambriszentán elsősorban (96,5%-ban) az albuminhoz kötődik és csak kisebb mértékben az alfa1 savas glikoproteinhez.

Az ambriszentán kismértékben jut be a vörösvértestekbe: az átlagos vér/plazma hányados férfiakban 0,57, míg nőkben 0,61.

Biotranszformáció

Az ambriszentán nem szulfonamid (propánsav) típusú ERA.

Az ambriszentán glükuronidáció útján számos UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S és UGT1A3S) révén ambriszentán-glükuroniddá alakul (13%). Az ambriszentán oxidatív metabolizáción is átesik, főként a CYP3A4, kisebb mértékben a CYP3A5 és CYP2C19 enzimek közreműködésével, aminek során 4-hidroximetil-ambriszentán képződik (21%), amely további glükuronidáció révén 4-hidroximetil-ambriszentán-glükuroniddá alakul (5%). A 4-hidroximetil-ambriszentán kötődési affinitása a humán endotelin receptorhoz 65-ször kisebb, mint az ambriszentáné. Ezért a plazmában kimutatott koncentrációkban (kb. 4% az ambriszentán anyavegyülethez viszonyítva) nem várható, hogy a 4-hidroximetil-ambriszentán hozzájáruljon az ambriszentán farmakológiai aktivitásához.

In vitro adatok azt jelzik, hogy az ambriszentán 300 μM-nál 50% alatti arányban gátolta az UGT1A1-t, az UGT1A6-t, az UGT1A9-t és az UGT2B7-t (legfeljebb 30%-ig), valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeket (legfeljebb 25%-ig). In vitro, klinikailag releváns koncentrációban az ambriszentánnak nincs gátló hatása a humán transzporterekre, beleértve a Pgp-t, BCRP-t, MRP2-t, BSEP-et, OATP1B1-et, OATP1B3-at és NTCP-t. Ezen felül az ambriszentán nem indukálta patkány hepatocitákban az MRP2, a Pgp, illetve a BSEP proteinexpressziót. Mindent egybevéve az in vitro adatok azt mutatják, hogy az ambriszentán klinikailag releváns koncentrációkban (plazma Cmax legfeljebb 3,2 μM) várhatóan nem gyakorol hatást az UGT1A1-re, UGT1A6-ra, UGT1A9-re, az UGT2B7-re, valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimekre, illetve a BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 vagy NTCP által közvetített transzportra.

Az ambriszentán hatását – dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 10 mg dózisban) – 20 egészséges önkéntesen vizsgálták az egyszeri dózisú (25 mg) warfarin protrombin idővel (PT), illetve a nemzetközi normalizált hányadossal (INR) jellemzett farmakokinetikájára és farmakodinámiájára. Az ambriszentánnak nem volt klinikailag releváns hatása a warfarin farmakokinetikájára, sem farmakodinámiájára. Hasonlóképpen, a warfarinnal való együttadás nem befolyásolta az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).

19 egészséges önkéntesen vizsgálták a 7 napos szildenafil adagolás (naponta háromszor 20 mg) hatását egyetlen ambriszentán dózis farmakokinetikájára, valamint a 7 napos ambriszentán adagolás (naponta egyszer 10 mg) hatását egyetlen szildenafil dózis farmakokinetikájára. Az ambriszentánnal való együttadást követően a szildenafil Cmax 13%-os emelkedésétől eltekintve a szildenafil, az N-dezmetil-szildenafil és az ambriszentán farmakokinetikai paramétereiben nem volt egyéb változás. A szildenafil Cmax enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak (lásd 4.5 pont).

Huszonhárom egészséges önkéntesen vizsgálták az ambriszentán dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolásának (naponta egyszer 10 mg) hatását az egyszeri dózisban alkalmazott tadalafil farmakokinetikájára, valamint a tadalafil dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolásának (naponta egyszer 40 mg) hatását az egyszeri dózisban alkalmazott ambriszentán farmakokinetikájára. Az ambriszentánnak semmiféle klinikailag releváns hatása nem volt a tadalafil farmakokinetikájára. Hasonlóképpen, a tadalafillal való együttadás nem befolyásolta az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).

Ketokonazol (naponta egyszer 400 mg) ismételt adagolásának a hatását vizsgálták egyetlen 10 mg-os ambriszentán dózis farmakokinetikájára 16 egészséges önkéntesnél. Az ambriszentán expozíciója az AUC(0-inf)-, ill. Cmax-értékkel mérve 35%-kal, ill. 20%-kal emelkedett. Az expozícióban bekövetkezett változásoknak azonban valószínűleg nincs klinikai jelentősége, ezért az ambriszentán adható együtt ketokonazollal.

Egészséges önkénteseken vizsgálták a ciklosporin A ismételt adagolásának (100‑150 mg naponta kétszer) hatását az ambriszentán (5 mg naponta egyszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban, valamint az ambriszentán ismételt adagolásának (5 mg naponta egyszer) hatását a ciklosporin A (100‑150 mg naponta kétszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban. Többszöri ciklosporin dózisok alkalmazása esetén az ambriszentán Cmax- és AUC(0–τ)-értéke megemelkedett (48%-kal, illetve 121%-kal). Ezen változások alapján az ambriszentán dózisát ciklosporin A-val történő együttadás esetén napi egyszeri 5 mg‑ra kell korlátozni (lásd 4.2 pont). Azonban a többszöri ambriszentán dózisoknak nem volt klinikailag releváns hatása a ciklosporin A expozíciójára, és nem indokolt a ciklosporin A dózisának a módosítása.

A rifampicin (naponta egyszer 600 mg) akut és ismételt adagolásának az ambriszentán (naponta egyszer 10 mg) steady state farmakokinetikájára kifejtett hatását egészséges önkénteseken vizsgálták. A rifampicin kezdő dózisait követően az ambriszentán AUC(0–τ)-értékének átmeneti emelkedését figyelték meg (az első rifampicin dózis után 121%, a második után 116%), aminek vélhetően a rifampicin által közvetített OATP-gátlás volt az oka. Mindazonáltal, a 8. napra a rifampicin többszöri adagolásának már nem volt klinikailag releváns hatása az ambriszentán-expozícióra. Az ambriszentán‑kezelés alatt álló betegeket a rifampicin‑kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ismételt ambriszentán dózisok (10 mg) hatását egyetlen digoxin dózis farmakokinetikájára 15 egészséges önkéntesnél vizsgálták. Többszöri ambriszentán dózisok alkalmazása esetén a digoxin AUC0-last-értéke, valamint a mélyponti koncentráció enyhén emelkedett, és a digoxin Cmax-értéke 29%-kal nőtt. A digoxin-expozíció többszöri ambriszentán dózisok alkalmazása esetén megfigyelt emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak, és nem indokolja a digoxin dózisának módosítását (lásd 4.5 pont).

Egészséges önkéntes nőkön vizsgálták a 12 napig adagolt ambriszentán (naponta egyszer 10 mg) hatását egy etinilösztradiolt (35 μg) és noretiszteront (1 mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyszeri dózisának farmakokinetikájára. A Cmax- és az AUC(0–∞)-érték kissé csökkent az etinilösztradiol esetében (8%-kal ill. 4%-kal), és kissé emelkedett a noretiszteron esetében (13%-kal ill. 14%-kal). Ezek az etinilösztradiol- vagy a noretiszteron-expozícióban észlelt változások csekélyek voltak, és valószínűleg nincs klinikai jelentőségük (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Az ambriszentán és metabolitjai elsősorban az epével választódnak ki, hepatikus és/vagy extrahepatikus metabolizációt követően. Orális adagolást követően a bevitt dózisnak kb. 22%-a jelenik meg a vizeletben, 3,3%-ban változatlan ambriszentán formájában. Emberben a plazma felezési idő 13,6‑16,5 óra.

Különleges betegcsoportok

Felnőtt betegek (nem, életkor)

Egészséges önkénteseken és PAH-ban szenvedő betegeken végzett populációs farmakokinetikai elemzések eredményei alapján a nemnek vagy az életkornak nincs klinikailag szignifikáns hatása az ambriszentán farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekekre és serülőkre vonatkozóan korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikát egy, 8 és 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták.

Szájon át történő bevételt követően a 8 és 18 éves kor közötti, PAH-ban szenvedő betegeknél a testtömegnek történő megfeleltetés után az ambriszentán farmakokinetikája nagy mértékben megegyezett a felnőttekével. A modellezéssel meghatározott, gyermekkori dinamikus egyensúlyi expozíció (AUCss) mind a kis, mind a nagy dózisú kezeléskor és mind a 18 testtömegcsoportra nézve a kis dózisú (5 mg) illetve nagy dózisú (10 mg) felnőttnél kialakuló expozíció 5. és 95. percentilise közé esett.

Vesekárosodás

Az ambriszentánnak sem renális metabolizmusa, sem renális clearance-e (kiválasztása) nem számottevő. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a kreatininclearance-érték statisztikailag szignifikáns kovariánsnak bizonyult, ami befolyásolja az ambriszentán orális clearance-ét. Azonban az orális clearance csökkenésének mértéke közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél csekély (20‑40%), ezért valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél azonban elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Mivel az ambriszentán főként glükuronidáció és oxidáció révén metabolizálódik, amit az epével való kiválasztódás követ, ezért a májkárosodás várhatóan növelheti az ambriszentán expozícióját (a Cmax- és AUC-értékeket). Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján az orális clearance csökkent értéket mutatott, a bilirubinszintek emelkedése következtében. A bilirubin hatás jelentősége azonban nem számottevő (összehasonlítva egy tipikus beteggel, akinek bilirubinszintje 0,6 mg/dl, egy emelkedett (4,5 mg/dl) bilirubinszintű beteg esetében az orális ambriszentán clearance-e kb. 30%-kal alacsonyabb). Az ambriszentán farmakokinetikáját nem vizsgálták cirrhosissal járó vagy anélküli, májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért az ambriszentán‑kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél, akik súlyos májkárosodásban szenvednek, vagy akiknél klinikailag jelentős mértékben emelkedtek a hepatikus transzaminázértékek (> 3×ULN) (lásd 4.3 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A csoportra jellemző primer farmakológiai hatása következtében az ambriszentán egyetlen nagy dózisa (azaz túl nagy dózisa) az artériás vérnyomást csökkentheti, és potenciálisan hypotensiót és vasodilatatióval kapcsolatos tüneteket okozhat.

Azt találták, hogy az ambriszentán nem gátolja az epesavtranszportot, és nem okoz kifejezett hepatotoxicitást.

Krónikus adagolás után rágcsálóknál az orrüreg epithelium gyulladását és elváltozását figyelték meg, a humán klinikai vizsgálatokban alkalmazottnál alacsonyabb expozíciók esetén. Kutyákon enyhe gyulladásos reakciókat észleltek olyan nagy ambriszentán dózisok krónikus adagolását követően, amelyekkel a betegeknél megfigyelt expozíciók több mint 20-szorosát érték el.

Az orrkagylócsont rosták hyperplasiáját figyelték meg ambriszentánnal kezelt patkányok orrüregében, a klinikai AUC háromszorosának megfelelő expoziciós szintek esetén. Nem észleltek ambriszentánnal kapcsolatban orrkagyló hyperplasiát egerekben és kutyákban. Patkányoknál az orrkagyló hyperplasia ismert reakció a nasalis gyulladásra, más vegyületekkel szerzett tapasztalatok alapján.

Az ambriszentán clastogen hatást mutatott in vitro, emlős sejteken magas koncentrációkban vizsgálva. Nem találtak bizonyítékot az ambriszentán mutagén hatására baktériumokon, és nem bizonyult genotoxikusnak két in vivo, rágcsálókon végzett vizsgálatban.

Nem volt karcinogén potenciálra utaló bizonyíték a patkányokon és egereken orális adagolással végzett 2 éves vizsgálatokban. A legmagasabb dózisnál hím patkányoknál kissé emelkedett egy jóindulatú daganatnak, a mamma-fibroadenomáknak az előfordulása. Ennél a dózisnál (a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-érték alapján) az ambriszentán szisztémás expozíciója hím patkányokban a 10 mg/ttkg-os klinikai dózissal elért érték 6-szorosa volt.

Hím patkányokon és egereken ismételt orális adagolással végzett, biztonságossági tűréshatár nélküli toxicitási és fertilitási vizsgálatok során testicularis tubularis atrophiát észleltek, amelyhez esetenként aspermia társult. Az adagolás utáni időszakban végzett értékelés szerint a hereelváltozások nem voltak teljes mértékben reverzibilisek. Nem észleltek azonban testicularis elváltozásokat kutyákon a legfeljebb 39 hétig tartó, az AUC alapján az emberben mértnek 35-szörösét kitevő expozíció mellett végzett vizsgálatokban. Hím patkányokban az ambriszentán egyik vizsgált dózisa (legfeljebb 300 mg/ttkg/nap) sem gyakorolt hatást a spermiumok motilitására. A morfológiailag normális spermiumok százalékos arányának enyhe (< 10%) csökkenését figyelték meg 300 mg/ttkg/nap dózis mellett, míg 100 mg/ttkg/nap dózisnál (a napi 10 mg-os klinikai expozíció több mint 9-szerese) ezt nem észlelték. Az ambriszentán férfiak fertilitására gyakorolt hatása nem ismert.

Az ambriszentán teratogénnek bizonyult patkányokban és nyulakban. Az alsó állkapocs, a nyelv és/vagy a szájpad rendellenességeit észlelték valamennyi alkalmazott dózisnál. Ezenfelül a patkányokkal végzett vizsgálat az interventricularis septum defektusok, a nagyér defektusok, a pajzsmirigy és thymus abnormalitások és a basisphenoidalis csont ossificatio nagyobb incidenciáját, valamint a jobb oldal helyett a húgyhólyag bal oldalán lévő umbilicalis artéria előfordulását mutatta. A teratogenitás feltételezhetően az ERA-k osztályára jellemző hatás.

A nőstény patkányoknak a vemhesség késői szakaszától kezdve a laktáció végéig adagolt ambriszentán nemkívánatos hatással volt az anya viselkedésére, csökkentette az utódok túlélését, továbbá rontotta az utódok reprodukciós képességét (a necropsia során kis heréket találtak), a legnagyobb ajánlott humán dózisnak megfelelő AUC 3-szorosát kitevő expozíció mellett.

Fiatal patkányoknál az ambriszentán napi egyszeri, szájon át, a szülés utáni 7. naptól 26., 36. vagy 62. napig történő alkalmazása esetén légzési hangokat, apnoe és hypoxia észlelését követően az agytömeg csökkenése (‑3%-tól ‑8%-ig) lépett fel, morfológiai vagy idegrendszeri változások nélkül. Ezeket a hatásokat az AUC alapján a 10 mg-os (9 és 15 éves kor között) humán gyermekkori dózisnak megfelelő expozíció körülbelül 1,8‑7-szeres alkalmazásánál figyelték meg. Ezen megállapítások gyermekekre gyakorolt klinikai jelentősége nem igazolt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát;

mikrokristályos cellulóz;

kroszkarmellóz-nátrium;

magnézium-sztearát.

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált);

talkum;

titán-dioxid (E171);

makrogol;

szójalecitin (E322);

alluravörös AC (E129) alumínium lakk.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Fehér PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás: Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Átlátszó PVC/PE/PVDC//alumínium buborékcsomagolás: Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták fehér PVC/PVDC//Al vagy átlátszó PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

A csomagolás 30×1 filmtablettát tartalmaz egységadagos buborékcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ambrisentan AOP 5 mg filmtabletta:

OGYI-T-23832/01 30×1 fehér PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23832/02 30×1 átlátszó PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

Ambrisentan AOP 10 mg filmtabletta:

OGYI-T-23832/03 30×1 fehér PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23832/04 30×1 átlátszó PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. november 29.