Amifampridine Accord 10 mg tabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Amifampridine Accord 10 mg tabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg amifampridinnel egyenértékű amifampridin-foszfátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér, vagy csaknem fehér, kerek, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán lapos felületű tabletta. Átmérője megközelítőleg 10 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

Felnőttek Lambert–Eaton-féle myastheniás szindrómájának (LEMS) tüneti kezelése.

Adagolás és alkalmazás

A kezelést a betegség kezelésében jártas kezelőorvos felügyelete mellett szabad megkezdeni.

Adagolás

Az Amifampridine Accord‑ot elosztott adagokban, naponta háromszor vagy négyszer kell alkalmazni. Az ajánlott kezdő adag naponta 15 mg amifampridin, amelyet 4-5 naponta, 5 mg-os adaggal lehet emelni, a maximális, napi 60 mg-os adagig. Egyetlen egyszeri adag sem haladhatja meg a 20 mg-ot.

A tablettát étellel együtt kell bevenni. Az amifampridin étkezés utáni és éhomi állapotban való biohasznosulásával kapcsolatos további információkért lásd az 5.2 pontot.

A kezelés felfüggesztése esetén a betegek a LEMS néhány tünetét tapasztalhatják.

Vese- vagy májkárosodás

Az amifampridint körültekintően kell alkalmazni a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az amifampridin ajánlott kezdőadagja közepes vagy súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél naponta egyszer 5 mg. Enyhe vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amifampridin ajánlott kezdő adagja naponta 10 mg (naponta kétszer 5 mg). Ezeknél a betegeknél a beállítást lassabb ütemben kell végezni, mint azoknál, akiknek nincs vese- vagy májkárosodása, és az adagot 7 naponta, 5 mg-os adaggal kell emelni. Ha bármilyen mellékhatás jelentkezik, az adag emelését abba kell hagyni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az amifampridin biztonságosságát és hatásosságát 0–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Epilepszia.

Nem beállított asthma.

Szultoprid egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek ismerten QTc-megnyúlást okozhatnak.

Veleszületett QT‑szindrómában szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vese- és májkárosodás

Az amifampridin farmakokinetikáját egy egyadagos, I. fázisú vizsgálatban tanulmányozták vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel. A jelentősen fokozott gyógyszer‑expozíció kockázatára való tekintettel a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeket gondosan ellenőrizni kell. Az amifampridin adagjának beállítását lassabb ütemben kell végezni azoknál, akiknél vese- vagy májkárosodás áll fenn, mint a normális vese- és májfunkciójú betegeknél. Ha bármilyen mellékhatás jelentkezik, az adag emelését abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

Görcsrohamok

Az amifampridin-expozíció az epilepsziás görcsrohamok fokozott kockázatával jár. A görcsrohamok kockázata dózisfüggő, és fokozott az olyan kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, amelyek csökkentik az epilepsziás görcsküszöböt. Ezek közé tartozik az olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazás, amelyek ismerten csökkentik az epilepsziás görcsküszöböt (lásd 4.5 pont). Görcsroham esetén a kezelést fel kell függeszteni.

Karcinogenitási kockázat

A kétéves étrendi karcinogenitási vizsgálat során jóindulatú és rosszindulatú schwannómákat mutattak ki az amifampridinnel kezelt patkányoknál (lásd 5.3 pont). Az amifampridin a standard in vitro és in vivo tesztsorozatokban nem volt genotoxikus. Emberek esetében az amifampridin alkalmazása és a tumorok kialakulása közötti összefüggés jelenleg nem ismert.

A legtöbb schwannóma jóindulatú és tünetmentes. Számos helyen kialakulhatnak, így klinikai megjelenésük különféle lehet. A schwannóma diagnózisára kell gondolni az olyan betegeknél, akik olyan tünetekkel jelentkeznek, mint például a tapintásra fájdalmas terime, vagy kompressziós neuropathiára emlékeztető tünetek. A schwannómák általában lassan növekednek, és hónapokig vagy évekig tünetmentesek lehetnek. Minden olyan betegnél, akiknél schwannóma alakul ki, az amifampridin-kezelés folytatását felül kell vizsgálni.

Az olyan betegeknél, akiknél nagyobb a schwannóma kialakulásának a kockázata, például az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében ilyen tumorok, 2-es típusú neurofibromatosis vagy schwannomatosis szerepel, az amifampridin óvatosan alkalmazandó.

Szívre gyakorolt hatások

A kezelés kezdetekor és utána évente indokolt klinikai és elektrokardiográfiás (EKG) ellenőrzést végezni. Szívritmuszavarokra utaló panaszok és tünetek esetén azonnal EKG‑t kell készíteni.

Kísérőbetegségek

Tájékoztatni kell a beteget, hogy bármilyen orvoshoz fordul is, el kell mondania, hogy ezt a gyógyszert szedi, mert a kísérőbetegségek, különösen az asthma gondos ellenőrzésére lehet szükség.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Metabolizmussal vagy aktív szekrécióval kiválasztódó gyógyszerek

Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy az amifampridin más gyógyszerek metabolizmusára vagy aktív szekréciójára milyen hatást gyakorol. Ezért különösen óvatosnak kell lenni azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg más, metabolizmus vagy aktív szekréció útján kiválasztódó gyógyszerekkel kezelnek. Amennyiben lehetséges, ajánlott az ellenőrzés. Szükség esetén módosítani kell az egyidejűleg adott gyógyszer adagját. Ellenjavallt a készítmény szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 pont).

A gyógyszereket metabolizáló enzimek potens inhibitor vegyületei (lásd 5.2 pont)

Nem valószínű, hogy az erős citokróm P450 (CYP450) enziminhibitorok – például a cimetidin vagy a ketokonazol – gátolják az amifampridin a humán N-acetil-transzferáz enzimek (NAT) általi metabolizmusát, mellyel fokozott amifampridin-expozíciót idéznének elő. Az in vitro CYP450-gátló vizsgálat eredménye alapján nem valószínű, hogy az amifampridin szerepet játszik az együtt beadott gyógyszerek CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 általi metabolizmusának gátlásával kapcsolatos, metabolizmuson alapuló klinikai gyógyszerkölcsönhatásokban. Ettől függetlenül az erős enzim- vagy vesetranszporter-inhibitorral történő kezelés kezdetekor a betegeket a mellékhatások tekintetében gondosan ellenőrizni kell. Az erős enziminhibitorral végzett kezelés befejezésekor a beteget a hatásosság vonatkozásában ellenőrizni kell, mert az amifampridin adagjának emelésére lehet szükség.

A gyógyszereket metabolizáló enzimek potens induktorai (lásd 5.2 pont)

Az in vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az amifampridin okozta CYP1A2-, CYP2B6- és CYP3A4-enzimindukció miatti gyógyszer-interakciónak kicsi a valószínűsége.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Az amifampridin farmakodinámiás tulajdonságai alapján az egyidejű alkalmazása szultopriddel, vagy a tudottan a QT meghosszabbodását okozó más gyógyszerekkel (pl. dizopiramid, ciszaprid, domperidon, rifampicin és ketokonazol) ellenjavallt, mivel ez a kombináció a kamrai tachycardia, nevezetesen a torsade de pointes fokozott kockázatát idézheti elő (lásd 4.3 és 5.1 pont).

Körültekintéssel alkalmazandó kombinációk

Gyógyszerek, amelyek ismerten csökkentik az epilepsziás görcsküszöböt

Az amifampridin és az epilepsziás görcsküszöböt ismerten csökkentő vegyületek egyidejű alkalmazása fokozhatja a görcsrohamok kockázatát. A convulsiót előidéző vagy az epilepsziás görcsküszöböt csökkentő vegyületek egyidejű alkalmazását – az ezzel járó kockázatok súlyosságának fényében – alaposan át kell gondolni. Ezen vegyületek közé tartozik a legtöbb antidepresszáns (triciklusos antidepresszánsok, szelektív szerotoninfelvétel-gátlók), a neuroleptikumok (fenotiazinok és butirofenonok), a meflokvin, a bupropion és a tramadol (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Mérlegelendő kombinációk

Atropinszerű hatással rendelkező gyógyszerek

Az amifampridin és az atropinszerű hatással rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazása mindkét hatóanyag hatását csökkentheti, és ezt figyelembe kell venni. Atropinszerű hatással rendelkező gyógyszerek a triciklusos antidepresszánsok, a legtöbb H1 atropinszerű antihisztamin, az anticholinerg szerek, a Parkinson-kór elleni gyógyszerek, az atropinszerű spasmolyticumok, a dizopiramid, a fenotiazin típusú neuroleptikumok és a klozapin.

Cholinerg hatással rendelkező gyógyszerek

Az amifampridin és a cholinerg hatással rendelkező gyógyszerek (például a direkt vagy indirekt kolinészteráz-inhibitorok) egyidejű alkalmazása mindkét hatóanyag hatását növelheti, és ezt figyelembe kell venni.

Nem depolarizáló izomrelaxáns hatású gyógyszerek

Az amifampridin és a nem depolarizáló izomrelaxáns hatású gyógyszerek (például a mivakurium és a piperkurium) egyidejű alkalmazása mindkét készítmény hatását csökkentheti, és ezt figyelembe kell venni.

Depolarizáló, izomrelaxáns hatású gyógyszerek

Az amifampridin és a depolarizáló izomrelaxáns hatású gyógyszerek (például a szuxametonium) egyidejű alkalmazása mindkét készítmény hatását csökkentheti, és ezt figyelembe kell venni.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az amifampridin alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az amifampridin‑kezelés alatt. Nem állnak rendelkezésre megfelelő klinikai adatok az amifampridin-expozíciónak kitett terhességekről. Az amifampridin nem mutatott hatást az embriofötális életképességre és fejlődésre nyulakban, azonban patkányokban megfigyelték a halva született utódokat szülő anyák számának növekedését (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az amifampridin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló reproduktív állatkísérletes adatok a szoptató anyák tejében az amifampridin jelenlétét mutatták. A szoptatott újszülött állatok értékelése nem jelzett mellékhatásokat abban az esetben, ha anyatejen keresztül amifampridin-expozíciónak voltak kitéve. Az amifampridin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Nem-klinikai biztonságossági adatok rendelkezésre állnak az amifampridin reproduktív funkciókra gyakorolt hatásáról. Az amifampridinnel végzett nem-klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az olyan mellékhatások miatt, mint az álmosság, a szédülés, a görcsrohamok vagy a homályos látás, az amifampridin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a paraesthesiák (például a perifériás és peribuccalis paraesthesiák) és a gastrointestinalis rendellenességek (például az epigastralgia, a hasmenés, az émelygés és a hasi fájdalom). A legtöbb mellékhatás intenzitása és előfordulása dózisfüggő.

Az 1. táblázat felsorolja az amifampridin alkalmazása esetén jelentett mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakoriságok becslése az amifampridinnek a szívizom-repolarizációra kifejtett hatásait értékelő klinikai vizsgálaton alapul, amely során egészséges önkéntesek egyszeri 30 mg vagy 60 mg dózist kaptak.

táblázat: Az amifampridin alkalmazása esetén jelentett mellékhatások

1 Ezeket a mellékhatásokat egy olyan egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat keretében jelentették, amely az egyszeri 30 mg-os vagy 60 mg-os amifampridin dózisnak a szívizom repolarizációjára kifejtett hatását vizsgálta.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül:

Túladagolás

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre a túladagolással kapcsolatban. Az akut túladagolás hányással és hasi fájdalommal jelentkezik. Túladagolás esetén a betegnek abba kell hagynia a kezelést. Nincs ismert specifikus antidótuma. Ha klinikailag indokolt, támogató kezelést kell alkalmazni, beleértve az életjelek szoros monitorozását.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb idegrendszeri gyógyszerek, ATC kód: N07XX05.

Hatásmechanizmus

Az amifampridin blokkolja a feszültségfüggő káliumcsatornákat, megnyújtva ezzel a praesynapticus sejtmembrán depolarizációját. Az akciós potenciál megnyújtása elősegíti a kalcium transzportját az idegvégződésbe. Az intracellularis kalciumkoncentráció ebből következő emelkedése elősegíti az acetilkolint tartalmazó vesiculák exocytosisát, ami így elősegíti a neuromuscularis transzmissziót. Ez növeli az izomerőt és a nyugalmi összetett izom akciós potenciál (compound muscle action potential – CMAP) amplitúdóját, 1,69 mV-nak megfelelő (95%‑os CI: 0,60–2,77) összesített súlyozott átlagkülönbséggel.

Farmakodinámiás hatások

Az amifampridin farmakodinámiás profilját számos dózissal vizsgálták. Egy 26, Lambert–Eaton myastheniás szindrómában (LEMS) szenvedő beteggel végzett, prospektív, placebokontrollos, randomizált vizsgálat az amifampridin klinikai hatásosságáról számolt be annak 60 mg-os maximális napi ajánlott dózisa mellett (Sanders et al. 2000). Az összesen 57, LEMS-ben szenvedő beteggel végzett két további vizsgálat nagyobb amifampridin dózisokról közölt eredményeket. 1989-ben McEvoy és munkatársai 12 LEMS-ben szenvedő beteggel végzett, rövid távú vizsgálat eredményeiről számoltak be, amelyek szerint az amifampridin 3 napig, maximum 100 mg/nap dózisban történő alkalmazása hatásosnak bizonyult a LEMS vegetatív és motoros tüneteinek kezelésében. Sanders és munkatársai 1998-ban közöltek adatokat 45 LEMS-ben szenvedő beteg átlagosan 31 hónapig tartó, maximum 100 mg/nap amifampridinnel végzett kezelésének hatásosságáról és biztonságosságáról. Ezért, kivételes esetekben, a nagyobb – napi 80 mg-ot meg nem haladó – adagok is jótékony hatásúak lehetnek, feltéve, hogy a beadás a biztonságosság szempontjából megfelelő ellenőrzés mellett történik. A dózis titrálását 60 mg/napról 80 mg/napra 7 naponta, 5 mg-os emelésekkel ajánlott elvégezni. Az adag emelését abba kell hagyni, ha bármilyen mellékhatás vagy EKG-rendellenesség alakul ki.

Az egyszeri 30 mg-os vagy 60 mg-os amifampridin-foszfát dózis hatását használták a gyógyszer koncentrációja és a szívizom repolarizáció expozíció közötti farmakokinetikai-QTc összefüggés értékelésére egészséges önkénteseken. Ezt az értékelést egy I. fázisú, kettős-vak, randomizált, keresztezett vizsgálatban folytatták le, amely az amifampridin-foszfát fent említett dózisainak EKG-ra gyakorolt hatásait vizsgálta placebóval és moxifloxacinnal (pozitív kontroll) összehasonlítva egészséges, lassú acetilátor férfiaknál és nőknél (n = 52). A szívfrekvencia, a PR és QRS szakasz időtartama alapján az amifampridin-foszfát nem volt hatással a szívfrekvenciára, az atrioventicularis átvezetésre vagy a szív depolarizációjára. Az amifampridin-foszfát adagolását követően egyetlen vizsgálati alanynál sem alakult ki új, klinikailag jelentős morfológiai elváltozás az EKG-n. A QTc intervallum felhasználásával végzett mérések szerint az amifampridin-foszfát nem volt hatással a szívizom repolarizációjára.

Klinikai biztonságosság és hatásosság

Egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált elvonási vizsgálatot végeztek az amifampridin-foszfát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére LEMS-ben szenvedő, 18. életévüket betöltött, felnőtt betegeknél (n = 26). A betegek változatlan adagban és gyakoriságban kapták az amifampridin-foszfátot, a randomizálást megelőzően legalább 7 napig. Ebben a négynapos vizsgálatban a betegeket (1:1 arányban) randomizálták amifampridin-foszfát-kezelésre (a beteg számára optimális adagban) vagy placebokezelésre a 0. napon. A kiindulási értékeléseket a 0. napon végezték el. Az elsődleges végpont a beteg összbenyomási (Patient Global Impression, SGI) és a kvantitatív myasthenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) pontszám kiinduláshoz viszonyított változása volt a 4. napon. A másodlagos hatásossági végpont a CGI-I pontszám kiinduláshoz viszonyított változása volt a 4. napon, amelyet a kezelőorvosok határoztak meg. A betegek változatlan adagban alkalmazhattak perifériás hatású kolinészteráz-gátlókat vagy kortikoszteroidokat. Azokat a betegeket, akik a közelmúltban immunmodulátor-terápiában (pl. azatioprin, mikofenolát, ciklosporin) részesültek, rituximabot, intravénás immunglobulin G-t kaptak és plazmaferezisben részesültek, kizárták a vizsgálatból. A betegek medián életkora 55,5 év volt (tartomány: 31–75 év), és a betegek 62%-a volt nő, 38%-a pedig férfi.

A 4 napos kettős vak leállítási időszakot követően az amifampridin-foszfáttal kezelt betegek izomereje megtartott volt a placebóval kezelt betegekhez képest, akiknek az izomereje romlott. A QMG összpontszám és az SGI kiinduláshoz viszonyított változási pontszám esetében megfigyelt átlagos különbsége a kezelések között rendre -6,54 (95%-os CI: -9,78, -3,29; p = 0,0004) és 2,95 (95%-os CI: 1,53, 4,38; p = 0,0003) volt; mindkét érték statisztikailag szignifikáns volt az amifampridin-foszfát javára. Ezenkívül, a 4. napon az orvosok által meghatározott CGI-I pontszámok szignifikáns javulást mutattak az amifampridin-foszfátot továbbra kis kapó betegeknél, a placebóhoz képest (p = 0,0020).

Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok kiinduláshoz viszonyított változásainak összefoglalása

a QMG összpontszám-tartomány 0–39, 13 tétel, tesztenként 0–3 pont. Magasabb pontszám = súlyosabb tünetek.

b Az SGI egy 7 pontos skála, amely a vizsgálati kezelés hatásaival kapcsolatos összbenyomást értékeli (1 = szörnyű – 7 = el van ragadtatva).

c A CGI-I egy 7 pontos skála a tünetek, a viselkedés és a funkcionális képességek változásai alapján (1 = nagyon sokat javult – 7 = nagyon sokat romlott).

d A QMG összpontszámra vonatkozó CFB-t modellezték válaszként, amelynél a kezelés és a kiinduláskor meghatározott QMG voltak a rögzített hatások.

e p-érték a Wilcoxon-féle rangösszeg próba alapján, a kezelések közötti különbségekre vonatkozóan.

Az amifampridint tartalmazó referenciakészítményt „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a referenciakészítmény alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.

Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén a jelen alkalmazási előírást (SmPC) a referenciakészítmény alkalmazási előírásának megfelelően módosítja.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Emberben a szájon át alkalmazott amifampridin gyorsan felszívódik 0,6–1,3 óra (átlagértékek) múlva elérve a plazma csúcskoncentrációt (tmax). Emberekben az amifampridin felszívódásának ütemét és mértékét az étel befolyásolja (lásd 2. táblázat). A Cmax és az AUC csökkenése és a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő meghosszabbodása volt megfigyelhető az amifampridin-foszfát étellel együtt történő alkalmazása esetén, az étel nélküli alkalmazásához képest. Étkezés közbeni alkalmazás mellett a Cmax (tmax) eléréséhez szükséges idő a kétszeresére nőtt. Hasonlóképp a Cmax és az AUC0-∞ magasabb volt éhomi állapotban, mint étkezést követően. Összességében az étel a Cmax szerinti expozíció átlagosan kb. 44%‑ával, az AUC szerinti expozíció pedig kb. 20%-ával lassította és csökkentette az amifampridin felszívódását a geometrikus középarány (táplált-éhomi) alapján.

Az étel-hatás vizsgálatban a plazma látszólagos terminális eliminációs felezési idők egyének közti különbségei 3-4-szeresek voltak. A biohasznosulás a nem metabolizált amifampridin visszanyerése és a vizelet fő 3-N-acetilált amifampridin tartalma alapján nagyjából 93-100%.

táblázat: Az amifampridin farmakokinetikai paraméterei étkezés utáni és éhomi állapotban, egy adag amifampridin-foszfát szájon át történő bevétele után

* Standardizált magas zsírtartalmú étel fogyasztása

Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a NAT enzimek összesített metabolikus acetilációs aktivitása és a NAT2 genotípus jelentősen befolyásolta a szisztémás amifampridin-expozíciót. A NAT gének erősen polimorfok, és a lassútól a gyorsig terjedő sebességtartományban változó acetilációs aktivitási fenotípust eredményeznek. Az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, meghatározás szerint gyors acetilátoroknak minősültek azok a résztevők, akiknél a koffein metabolit arány 0,3 felett volt, és lassú acetilátoroknak azok, akiknél 0,2 alatt volt. Az amifampridin-expozíció lényegesen nagyobb volt lassú, mint gyors acetilátorokban. A lassú és gyors acetilátorok között mindegyik dózisszinten statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az amifampridin farmakokinetikai paramétereinél (Cmax, AUC0-∞, t½ és látszólagos clearance). Ebben a vizsgálatban a lassú acetilátorok több mellékhatást tapasztaltak, mint a gyors acetilátorok. A biztonságossági profil ebben a vizsgálatban megfelel az amifampridinnel kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatásoknak.

táblázat: Az amifampridin farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei egészséges önkénteseknél, egyszeri (5-30 mg-os) per os dózisok adása után, lassú és gyors acetilátor fenotípus esetén

Az átlagos koffein-acetilátor arány erre a 12, négy emelkedő dózist kapó alanyra vonatkozóan (sorrendben) 0,408 volt a gyors és 0,172 volt a lassú acetilátor típus esetén.

Eloszlás

Az amifampridin eloszlását patkányokon tanulmányozták. Izotóppal jelölt [14C] amifampridin szájon át történő adását követően a radioaktív anyag a gyomor-bélrendszerből gyorsan felszívódik, és a testben széles körben eloszlik. A szövetekben mért koncentráció általában hasonló vagy nagyobb, mint a plazmában mért koncentráció. A legnagyobb koncentráció a kiválasztó szervekben (máj, vese és gyomor-bél rendszer) és néhány mirigyes szövetben (könny-, nyál-, nyáktermelő-, agyalapi- és pajzsmirigyben) mérhető.

Biotranszformáció

Humán in vitro és in vivo vizsgálatok alapján az amifampridin egy fő 3-N-acetilált amifampridin metabolittá alakul.

Elimináció

Emberben az amifampridin 93,2–100%-a vizeletben, amifampridin formájában (19%) és a 3‑N‑acetilált amifampridin metabolitként (74,0–81,7%) választódik ki, a bevételt követő 24 órán belül. A plazma eliminációs felezési idő nagyjából 2,5 óra az amifampridin, és 4 óra a 3-N-acetilált amifampridin metabolit esetén.

Az amifampridin teljes clearance-e elsősorban N-acetiláció útján megy végbe, és az acetilátor fenotípusnak nagyobb hatása van az amifampridin egyéni metabolizmusára és eliminációjára, mint a vese általi eliminációnak (lásd 4. táblázat).

Vesekárosodás

Az amifampridin-expozíció rendszerint magasabb vesekárosodott betegeknél, mint azoknál, akiknek egészséges a veseműködése. Mindazonáltal a NAT2 fenotípus nagyobb hatást fejt ki az egyéni amifampridin-expozícióra, mint a vesefunkció állapota (lásd 4. táblázat). Az amifampridin AUC0–∞ szerinti expozíciója legfeljebb 2-szer magasabb volt a lassú acetilálóknál és legfeljebb 3-szor magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedő gyors acetilálóknál, mint az egészséges veseműködésű alanyoknál. A Cmax szerinti expozíciót acetilációs státusztól függetlenül csak marginálisan befolyásolta a vesekárosodás.

Ezzel szemben a 3-N-acetil metabolit expozíciós szintjét nagyobb mértékben befolyásolta a vesekárosodás, mint az amifampridinét. A 3-N-acetil metabolit AUC0–∞ szerinti expozíciója legfeljebb 6,8‑szer volt magasabb a lassú acetilálóknál, és legfeljebb 4-szer volt magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedő, gyors acetilálóknál, mint az egészséges veseműködésű alanyoknál. A Cmax szerinti expozíciót acetilációs státusztól függetlenül csak marginálisan befolyásolta a vesekárosodás. Bár a metabolit nem hat a káliumcsatornákra, az akkumuláció miatti lehetséges célon kívüli (off-target) hatások nem ismertek.

táblázat: Az amifampridin átlagos farmakokinetikai paraméterei normális és károsodott veseműködésű alanyoknál egyszeri 10 mg per os adagolását követően, lassú és gyors acetilátor fenotípusoknál

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre az amifampridin farmakokinetikájára vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők esetén nem állnak rendelkezésre az amifampridin farmakokinetikájára vonatkozó adatok (lásd 4.2 pont).

Eddig még nem vizsgálták az életkornak az amifampridin farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatokban 10 mg/kg-ig nem figyeltek meg légzőrendszerrel kapcsolatos hatást, illetve 40 mg/kg-ig központi idegrendszerrel kapcsolatos hatást.

A patkányokon és kutyákon végzett, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban központi és autonóm idegrendszeri hatásokat, máj- és vesetömeg-növekedést, valamint cardialis hatásokat (másodfokú atrioventricularis blokk) figyeltek meg. Az állatokon végzett vizsgálatokban nem érték el a humán expozíció biztonságossági határait, az alkalmazott állatmodellek szenzitivitása miatt.

Egy kétéves étrendi karcinogenitási vizsgálatban az amifampridin a patkányoknál mindkét nemnél a schwannómák, és a nőstényeknél az endometrium carcinomák előfordulási gyakoriságának kicsi, de statisztikailag szignifikáns, dózisfüggő növekedését okozta. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

A standard in vitro és in vivo vizsgálatsorozatban az amifampridin nem volt genotoxikus.

Az amifampridin reproduktív és fejlődési toxicitását értékelő állatkísérleteket patkányokon és nyulakon 75 mg/kg/nap dózisokig folytatták. Az amifampridinnak legfeljebb 75 mg/kg/nap dózisokig nem volt a termékenységre gyakorolt mellékhatása hím és nőstény patkányoknál, és a kezelt állatok utódainak születés utáni fejlődésére vagy termékenységére nem volt hatással. Egy amifampridinnel kezelt vemhes patkányokon végzett perinatális/posztnatális reproduktív vizsgálatban a halvaszületett utóddal rendelkező anyák százalékos arányának dózisfüggő emelkedését (16,7% – 20%) figyelték meg 22,5 mg/kg/nap és 75 mg/kg/nap dózisnál (ami a Cmax alapján a 80 mg/nap humán adag 1,1 és 2,7‑szerese). Egy vemhes nyulakon végzett hasonló vizsgálatban legfeljebb 57 mg/kg/nap dózisoknál a közvetlenül a születést megelőzően végzett értékelés során nem volt az embriofötális életképességre gyakorolt hatás.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

kalcium-sztearát

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Al//PVC/PVDC buborékcsomagolás vagy Al//PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás.

100 × 1 darab tablettát tartalmazó kiszerelés adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

100 darab tablettát tartalmazó kiszerelés buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II/2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, Varsó,

Mazowieckie

02-677

Lengyelország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24528/01 100× Al//PVC/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24528/02 100×1 Al//PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. február 12.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 12.