Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta

Amlator 10 mg/10 mg filmtabletta

Amlator 20 mg/5 mg filmtabletta

Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta:

10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-L-lizin formájában) és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként.

Amlator 10 mg/10 mg filmtabletta:

10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-L-lizin formájában) és 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként.

Amlator 20 mg/5 mg filmtabletta:

20 mg atorvasztatin (atorvasztatin-L-lizin formájában) és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként.

Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta:

20 mg atorvasztatin (atorvasztatin-L-lizin formájában) és 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta:

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 9,0 mm átmérőjű, egyik oldalán „CE3” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta.

Amlator 10 mg/10 mg filmtabletta:

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 9,0 mm átmérőjű, egyik oldalán „CE5” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta.

Amlator 20 mg/5 mg filmtabletta:

Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 15,5×8,0 mm átmérőjű, egyik oldalán „CE4” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta.

Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta:

Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 15,5×8,0 mm átmérőjű, egyik oldalán „CE6” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Amlator azon felnőtt betegek számára javallott szubsztitúciós kezelésként, akiknél a magas vérnyomás (krónikus stabil koszorúér-betegséggel és/vagy Prinzmetal-anginával vagy azok nélkül) mellett az alábbi kórállapotok valamelyike szintén fennáll, és ugyanolyan dózisú atorvasztatin és amlodipin monokomponensű készítménnyel kontrollálható a betegségük, mint az Amlator atorvasztatin- és amlodipin-dózisai:

primér hiperkoleszterinémia (beleértve a familiáris eredetű hiperkoleszterinémia heterozigóta formáját), vagy a kevert hiperlipidémia (IIa és IIb típusnak megfelelő a Fredrickson-féle osztályozás szerint),

homozigóta familiáris eredetű hiperkoleszterinémia,

azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél az első kardiovaszkuláris esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), a kardiovaszkuláris esemény megelőzésére az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Amlator nem javasolt kezdeti terápiaként. Az Amlator összetevőinek, az amlodipinnek és az atorvasztatinnak a gyógyszer-adagolási előírások szerint egyedileg megállapított adagjai határozzák meg az Amlator dózisát.

Amennyiben bármilyen okból (pl. újonnan diagnosztizált társuló betegség, interakció stb.) valamelyik hatóanyag adagjának a módosítása indokolttá válik, az adagok ismételt titrálása érdekében a betegeket vissza kell állítani a külön szedett összetevőkre. A fix kombináció akkor alkalmazható újra, ha a beállított dózisszint stabilnak tekinthető.

Adagolás

A dózistitrálások eredménye alapján az ajánlott adag naponta 1 darab Amlator 10 mg/5 mg, 1 darab Amlator 10 mg/10 mg, 1 darab Amlator 20 mg/5 mg vagy 1 darab Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta. A maximális dózis naponta 1 darab Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta.

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy cytomegalovírus-fertőzés profilaxisára letermovirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont). A maximális dózis naponta 1 darab Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta.

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

A 70 évesnél idősebb betegek esetében a javasolt dózis szedése mellett a hatásosság és a biztonságosság az átlagpopulációéval megegyező. Az amlodipin dózisának emelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Amlator biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Májkárosodás

Az atorvasztatin használata elővigyázatosságot igényel májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd a 4.4 és 5.2 pont). Az atorvasztatin ellenjavallt az aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Amlodipinre vonatkozóan az enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek esetén az optimális kezdő adag és fenntartó adag meghatározásához egyéni titrálás szükséges az atorvasztatin és amlodipin szabad kombinálásával.

Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolását a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan beállítani.

Vesekárosodás

A vesekárosodás mértéke nem korrelál a plazmában mért amlodipinszinttel, és a vesebetegségnek sincs hatása sem az atorvasztatin plazmakoncentrációjára, sem a lipidekre kifejtett hatására. Erre való tekintettel vesebetegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 pont).

Az amlodipin nem dializálható.

Az alkalmazás módja

Az Amlator bármely napszakban (de lehetőleg naponta ugyanabban az időben), étkezéstől függetlenül bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagaival, vagy dihidropiridin-származékokkal, sztatinokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Súlyos hipotónia.

- Sokk, beleértve a kardiogén sokkot is.

- A bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. nagymértékű aortasztenózis).

- Akut miokardiális infarktust követő, hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

- Aktív májbetegség, vagy a szérum transzaminázszintek tisztázatlan okú, tartósan magas szintje, amely meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.4 pont).

- Terhesség és szoptatás. Fogamzóképes életkor, ha nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló eljárást (lásd 4.6 pont).

Egyidejű alkalmazás a hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hipertenzív krízis

Az amlodipin biztonságossága és hatásossága hipertenzív krízisben nem bizonyított.

Szívelégtelenség

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett, hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint is, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a kardiovaszkuláris események kockázatát, valamint a mortalitást.

Májkárosodás

Az atorvasztatin-kezelés megkezdése előtt és alatt rendszeres időközönként májfunkciós próbát kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek az Amlator-kezelés során, májfunkciós próbát kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) tartósan meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát, adagcsökkentés vagy az Amlator-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC‑értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség.

Az Amlator alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban sztrókon vagy TIA-n (transient ischaemic attack) estek át, a vérzéses sztrók előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél vérzéses sztrók vagy lakunáris infarktus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat és haszon aránya bizonytalan az előzőleg vérzéses sztrókon átesett betegeknél, és a vérzéses sztrók potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Idősek

Idős betegek kezelésekor a dózisemelést óvatosan kell végrehajtani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Amlator gyermek- és serdülőkorban nem javasolt.

Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner‑skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban (lásd 4.8 pont).

Veseelégtelenség

Ezen betegeknél az amlodipin a szokásos adagban alkalmazható. A vesekárosodás mértéke nem korrelál a plazmában mért amlodipinszinttel. Az amlodipin nem dializálható.

Neuromuszkuláris hatások

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Amlator alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, mialgiát, miozitiszt és miopátiát okozva, melyek akár rabdomiolízissé fokozódhatnak. A rabdomiolízis potenciálisan életveszélyes állapot, amit jelentős kreatin-kináz- (CK) szintemelkedés (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), mioglobinémia és mioglobinúria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló miopátia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz‑értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak, valamint jellemző még az anti-HMG-CoA-reduktáz antitestek jelenléte és az immunszuppresszív szerek hatására tapasztalt javulás is.

A terápia megkezdése előtt

Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rabdomiolízisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:

- vesekárosodás,

- hipotireózis,

- öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben,

- sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben,

- májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben,

- időseknél (70 éves kor felett) a rabdomiolízisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége,

- olyan állapotok, amelyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális betegcsoportokban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont).

Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett az alapvizitkor, az értéket 5‑7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.

A kezelés alatt

- Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöket vagy izomgyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri.

- Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az Amlator-kezelés során, a betegek CK-szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

- Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának ötszörösét.

- Amennyiben a tünetek megszűnnek és a CK-szint normalizálódik, az Amlator-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással.

- Az atorvasztatin-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rabdomiolízist lehet diagnosztizálni, ill. feltételezni.

Egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek

A rabdomiolízis kockázata emelkedett, amikor az atorvasztatint egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy transzportproteinek erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV-proteáz-gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavir/ritonavir stb.). A miopátia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (például a boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni, ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az Amlator nem adható szisztémás fuzidinsav-készítménnyel egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelést követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt szüneteltetni kell.

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak fuzidinsavat és sztatint, rabdomiolízis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet) (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal.

A sztatin-kezelés csak 7 nappal az utolsó adag fuzidinsav beadása után kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, amennyiben elhúzódó szisztémás fuzidinsav-kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések kezelésekor, az Amlator és a fuzidinsav együttes adása csak egyedi mérlegelés alapján és szigorú orvosi felügyelet mellett lehetséges.

A HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Daptomicint kapó betegeknél mérlegelni kell az Amlator alkalmazásának ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, hetente 2‑3 alkalommal elvégzett méréssel ellenőrizni kell a CK-szintet, és a betegek állapotát szorosan monitorozni kell a myopathiára utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Intersticiális tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során intersticiális tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között diszpnoe, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően intersticiális tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát le kell állítani.

Diabetes mellitus

Az atorvasztatin és amlodipin kombinációt nem vizsgálták diabéteszes betegek esetében, ezért óvatosság szükséges ezen betegcsoport kezelésekor.

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabétesz kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglikaemiát okozhatnak, diabétesz elleni kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglikaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hipertónia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Segédanyagok

Ez a készítmény karboximetilkeményítő-nátrium-ot tartalmaz.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy egészséges résztvevőkkel végzett, 10 mg amlodipint és 80 mg atorvasztatint vizsgáló gyógyszer-gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat adatai azt mutatják, hogy az atorvasztatin AUC értéke 18%-kal emelkedett. A 10 mg amlodipin többszörösével együtt adott 80 mg atorvasztatin nem mutatott szignifikáns változásokat az atorvasztatin egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paramétereiben. Nem folytattak gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat az atorvasztatin és amlodipin kombinációjával és egyéb gyógyszerekkel, de az amlodipinnel és az atorvasztatinnal külön-külön végeztek ilyen vizsgálatokat az alábbiak szerint:

Kölcsönhatások amlodipinnel

Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre

CYP3A4-inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hipotónia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hipotónia fokozott kockázata áll fenn a klaritomicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.

CYP3A4-induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegekben az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hiperkalémiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hiperkalémia kockázata miatt a malignus hipertermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hipertermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények hatásához.

Takrolimusz

Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.

mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz, CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin

10 mg amlodipin és 80 mg szimvasztatin többszöri együttadása 77%-ban emelte meg a szimvasztatin‑expozíciót az önmagában adagolt szimvasztatinnal összehasonlítva. Ezért az amlodipinnel kezelt betegek napi szimvasztatin adagját 20 mg-ban kell maximálni.

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját.

Kölcsönhatások atorvasztatinnal

Egyéb gyógyszerek hatása az atorvasztatinra

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P‑glikoprotein (P‑gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a miopátia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek miopátiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek pl. a fibrinsav‑származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-inhibitorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz‑gátlók, beleértve a ritonavirt, a lopinavirt, az atazanavirt, indinavirt, a darunavirt, stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil, flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a miopátia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.

CYP3A4-induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepatikus uptake transzporter OATP1B1gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocitákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzporter-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (az OATP1B1/1B3-nak és a P‑gp-nek) és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepatikus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocitákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil/fibrinsav-származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rabdomiolízissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rabdomiolízissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentrációjának aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt az atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

Szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a miopátia kockázatát, beleértve a rabdomiolízist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mindkettő) nem ismert. Olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták, rabdomiolízis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, az atorvasztatin-kezelést a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartama alatt szüneteltetni kell. Lásd még 4.4 pont.

Kolchicin

Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak miopátiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.

Daptomicin

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, megfelelő klinikai monitorozás ajánlott (lásd 4.4 pont).

Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg szedett gyógyszerekre

Digoxin

Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.

Warfarin

Tartós warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára

& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

# A klinikai jelentőségét lásd 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív orto‑hidroxi metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagymennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív HMG-CoA-reduktáz-gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3‑szeresére emelte.

** A beadás után 8‑16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.

2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára

& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Az Amlator ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az atorvasztatin és az amlodipin biztonságos voltát terhesség idején eddig nem bizonyították.

Állatkísérletekben az amlodipin magas dózisai esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Az atorvasztatin ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin-expozíciót követően kongenitlis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a fötális mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az ateroszklerózis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primer hiperkoleszterinémiával összefüggő hosszú távú kockázata kismértékű.

A fenti okok miatt, az atorvasztatin nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél, vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az atorvasztatin-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak bizonyossá válásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

Nem ismeretes, hogy az atorvasztatin és a metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont).

A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Amlatort szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a hím és nőstény állatok termékenységére (lásd 5.3 pont).

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő beteg szédülésre, fejfájásra, fáradtságra vagy émelygésre panaszkodik, a reakciókészsége csökkenhet. Elővigyázatosság javasolt, különösen a kezelés elején.

Az atorvasztatin befolyása a gépjárművezetés és a gépek kezelése során szükséges képességekre elhanyagolható.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatinnal és az amlodipinnel külön-külön megfigyelt nemkívánatos hatások az Amlator‑kezelés esetén is potenciálisan előfordulhatnak.

A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak.

Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16 066 beteg (8755 atorvasztatint, míg 7311 placebót kapott) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin-kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt.

Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az atorvasztatin és az amlodipin mellékhatás-profilját:

A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: nagyon gyakori (1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* Lásd 4.4 pont

** Mint egyéb HMG-CoA-reduktázt gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázszintek emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3‑szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

*** A normáltartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin-kináz (CK) szintemelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz. A normál tartomány felső határát több mint 10-szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában észlelték (lásd 4.4 pont).

**** az esetek többségében cholestasissal

Gyermekek és serdülők

A 10 és betöltött 18 év közötti, atorvasztatin‑kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegek mellékhatás‑profilja lényegében megegyezett a placebóval kezelt betegeknél észleltekkel. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az oki összefüggés értékelése nélkül, a fertőzés volt. Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner‑skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban. Az atorvasztatin biztonságossági és tolerálhatósági profilja gyermekgyógyászati betegekben hasonló volt a felnőtt betegek ismert biztonságossági és tolerálhatósági profiljához.

A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatint kapott gyermek biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg 6 évnél fiatalabb volt, 121 beteg kora 6 és 9 év között, és 392 beteg kora 10 és betöltött 18 év között volt. A rendelkezésre álló adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága a gyermekeknél hasonló a felnőtteknél észleltekhez.

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

- Szexuális diszfunkció.

- Depresszió.

- Intersticiális tüdőbetegség kivételes esetei, főként hosszan tartó terápia esetén (lásd 4.4 pont).

- Diabétesz mellitusz. A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hipertónia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Amlator humán túladagolásáról nem számoltak még be.

Amlodipin

Emberben a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.

Tünetek

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflextachycardiát okozhatnak. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hipotóniáról, beleértve a halálos kimenetelű sokkot is, számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Túladagolás esetén klinikailag jelentős hipotónia jelentkezésekor aktív kardiovaszkuláris támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra helyezése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges.

Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet.

Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin túladagolásának speciális kezelése nincs. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni. Ha szükséges, támogató beavatkozásokat kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós próbákat, és ellenőrizni kell a szérum CK-értékeket. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns gyorsítása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidcsökkentő szerek, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, egyéb kombinációk (atorvasztatin és amlodipin), ATC kód: C10BX03

Atorvasztatin

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív-inhibitora.

A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját, és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%‑46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%‑61%), az apolipoprotein-B-t (34%‑50%) és a trigliceridszintet (14%‑33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában, a hiperkoleszterinémia nem familiáris formájában és kevert hiperlipidémiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabétesz mellituszt is – szenvedő betegre.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a kardiovaszkuláris események és a kardiovaszkuláris halálozás kockázatát.

Homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia

Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő („compassionate use”) vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Ateroszklerózis

A REVERSAL (Reversing Ateroszklerózis with Aggressive Lipid-Lowering - Ateroszklerózis Folyamatának Visszafordítása Agresszív Lipidcsökkentéssel) vizsgálatban angiográfia során intravaszkuláris ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a koszorúerek ateroszklerózisára koszorúér‑szívbetegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin csoportban (n = 253) az ateroszklerózis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatin csoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatin csoportban (n = 249) + 2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés kardiovaszkuláris végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem fatális miokardiális infarktus, koszorúér eredetű halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.

Az atorvasztatin-csoportban az LDL-C a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatin-csoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p < 0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: ‑6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: ‑22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatin csoportban a C-reaktív-protein (CRP) szintje átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatin-csoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p <  0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő kardiovaszkuláris végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok kardiovaszkuláris események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut koronária szindróma

A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut koronária szindrómában (non Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó miokardiális infarktus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pektorisz diagnosztizált miokardiális iszkémiával. Ez elsősorban a diagnosztizált miokardiális iszkémiával járó angina pektorisz rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 pontban leírttal.

Kardiovaszkuláris megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos koszorúér-szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták.

A 40-79 év közötti betegek magasvérnyomás-betegségben szenvedtek, korábban nem volt miokardiális infarktusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább három állt fenn az előre meghatározott kardiovaszkuláris kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ≥ 55 év, dohányzás, diabétesz, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra‑hipertrófia, már előfordult cerebrovaszkuláris esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első kardiovaszkuláris esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő (amlodipin-, vagy atenolol-alapú) kezelést, és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168), vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és a relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

Az összmortalitás és a kardiovaszkuláris mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p =  0,17 és 74, ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő), az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában - talán az események alacsony aránya miatt - ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a kardiovaszkuláris mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns.

Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség + nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008], de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287].

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabétesz tanulmány” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű kardiovaszkuláris betegségre gyakorolt hatását értékelték 40‑75 év közötti, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő kardiovaszkuláris betegség, valamint LDL-C-értékük ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG-értékük ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hipertónia, aktív dohányzás, retinopátia, mikroalbuminuria vagy makroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

1 medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján.

AMI = akut miokardiális infarktus; CABG = koszorúér-bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = miokardiális infarktus; PTCA = perkután transzluminális koronária-angioplasztika.

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑C‑szintet figyelembe véve.

A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban, összehasonlítva a 61 halálesettel az atorvasztatin-csoportban; p = 0,0592).

Rekurráló sztrók

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a „A sztrók prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a sztrók előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban sztrók vagy átmeneti iszkémiás megbetegedés (transient ischemic attack-TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21‑92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Az utánkövetési periódus középértéke 4,9 év volt.

80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű sztrók kockázatát (relatív hazárd: 0,85; 95%-os CI: 0,72‑1,00; p = 0,05, illetve 0,84; 95%‑os CI: 0,71‑0,99; p = 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az iszkémiás sztrók előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a vérzéses sztrók előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) a placebóval összehasonlítva.

A vérzéses sztrók kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően vérzéses sztrók fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd: 4,06; 95%-os CI: 0,84-19,57) és az iszkémiás sztrók kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebó; kockázati arány: 1,64; 95%-os CI: 0,27-9,82).

A vérzéses sztrók kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lakunáris sztrók fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebó; relatív hazárd: 4,99; 95%‑os CI: 1,71-14,61), de ugyanakkor az iszkémiás sztrók kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd: 0,76; 95%-os CI: 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a sztrók-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lakunáris infarktuson átesettek körében.

A korábban vérzéses sztrókon átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin‑csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lakunáris infarktuson átesettek körében.

Gyermekek és serdülők

Heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia 6 és betöltött 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél

Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje  4 mmol/l volt. Összesen 39, 6 és betöltött 18 év közötti gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6‑12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥ 2-es stádiumú, 10 és betöltött 18 év közötti gyermek és serdülő volt.

Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött <3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin‑célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.

A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo B‑szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban, sorrendben, megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy második, nyílt, egykarú vizsgálatba 271, 6–15 éves heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (HeFH) szenvedő lány- és fiúgyermeket vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb három évig. A vizsgálatban való részvétel feltétele az igazolt HeFH és az, hogy a kiindulási LDL‑koleszterin-szint  4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl). A vizsgálatban 139 Tanner 1-es stádiumú (jellemzően 6–10 éves) gyermek vett részt. Az atorvasztatin kezdő adagja 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében naponta egyszer 5 mg volt rágótabletta formájában. 10 éves, vagy annál idősebb gyermekek esetében a kezdő adag naponta egyszer 10 mg atorvasztatin volt. Az atorvasztatin dózisának emelése minden gyermeknél engedélyezett volt, a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin-célérték elérése érdekében. Az atorvasztatin súlyozott adagjának átlagértéke 6‑9 évesek körében 19,6 mg, míg a 10 évesek és ennél idősebbek körében 23,9 mg volt.

Az átlag kiindulási LDL‑koleszterin-szint (± szórás) 6,12 (1,26) mmol/l, ez körülbelül 233 (48) mg/dl‑nek felel meg. A végső eredményeket az alábbi táblázat összesíti.

Az adatok megerősítik, hogy a gyógyszer nem gyakorolt hatást a növekedési és fejlődési paraméterekre (azaz a testmagasságra, testtömegre, BMI-re, Tanner‑stádiumra és a vizsgálónak az érésre és fejlődésre vonatkozó összesített értékelésére) a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő, atorvasztatint kapó gyermek és serdülő betegekben a 3 éves vizsgálat során. Nem észleltek vizsgáló által értékelt gyógyszerhatást a testmagasság, a testtömeg, a BMI tekintetében életkor vagy nem szerint a vizitek alapján.

Heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia 10 és betöltött 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél

Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10 és betöltött 18 év közötti, heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában vagy súlyos hiperkoleszterinémiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10 és betöltött 18 év közötti (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebokezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg‑ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein-B-szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatincsoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélsőértékek: 1,81‑6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93‑9,96 mmol/l) volt.

Egy kiegészítő, 10 és betöltött 18 év közötti hiperkoleszterinémiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n = 25) a kolesztipolhoz (n = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p < 0,05).

Egy súlyos hiperkoleszterinémiás (köztük homozigóta hiperkoleszterinémiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatba 46 gyermeket vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin-szint 36%‑kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitáscsökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekek esetén a heterozigóta hiperkoleszterinémia, illetve a 0-tól betöltött 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetén a homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia, kombinált (kevert) hiperkoleszterinémia, primer hiperkoleszterinémia, valamint a kardiovaszkuláris események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont)

Amlodipin

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumion-beáramlást gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.

Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes iszkémiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

- Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energia-felhasználását és oxigénigényét.

- Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a koszorúér-arteriolákat mind az egészséges, mind az iszkémiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a koronáriák spazmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hipertóniás betegekben a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hipotónia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Angina pektoriszban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal, vagy a plazmalipidek változásával, asztmában, diabétesz mellituszban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

Koszorúér-betegség (coronary artery disease: CAD)

Az amlodipin hatásosságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5‑10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta‑blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette az angina miatti hospitalizációt és a revaszkularizáció szükségességét.

Rövidítések: CHF: pangásos szívelégtelenség; CI: megbízhatósági intervallum; MI: miokardiális infarktus; TIA: átmeneti agyi keringési zavar.

Szívelégtelenség

Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve, nem rontotta.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáz-enzim (ACE)-gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) iszkémiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása a teljes kardiovaszkuláris mortalitásra. Ugyanebben a betegcsoportban amlodipinnel összefüggésben a tüdőödémáról szóló jelentések száma növekedett.

Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT)

Az „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hipertóniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás protokollokat: 2,5‑10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló), vagy 10‑40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikum (12,5‑25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel.

Összesen 33 357 számú 55 éves vagy idősebb hipertóniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (koszorúér-betegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi miokardiális infarktus vagy sztrók (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi), vagy egyéb más dokumentált ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetész mellitus (36,1%), HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy szívultrahang-vizsgálattal diagnosztizált balkamra-hipertrófia (20,9%), ill. dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű koszorúér-betegség vagy nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90‑1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett kardivoszkuláris végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz képest (10,2% szemben 7,7%, RR: 1,38, 95%-os CI: 1,2‑1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, sem a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89‑1,02; p = 0,20).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (6 éves és annál idősebb)

Egy, 268 túlnyomórészt szekunder hipertoniában szenvedő, 6 és betöltött 18 év közötti gyermek részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy mindkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.

Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták.

Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Atorvasztatin

Felszívódás

Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l.

Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal.

Gyermekek és serdülők

Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (n = 15) és Tanner ≥2-es stádiumú (n = 24) heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő gyermekkel és serdülővel (6 és betöltött 18 év közötti) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje  4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK-modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos orális clearance‑e a gyermekeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Nem

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a Cmax, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől. Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Veseelégtelenség

A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Májelégtelenség

Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (a Cmax kb.16-szorosára és az AUC kb. 11-szeresére).

SLCO1B1 polimorfizmus

Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rabdomiolízis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

Amlodipin

Felszívódás

Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6–12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64‑80%. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel.

Eloszlás

Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció/elimináció

A terminális felezési idő 35‑50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40‑60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

Idősek

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Gyermekek és serdülők

Populációszintű farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hipertoniában szenvedő, 1 év és betöltött 18 év közötti gyermek és serdülő részvételével (34 beteg 6‑12 éves és 28 beteg 13 és betöltött 18 év közötti), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. A 6‑12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (CL/F) a fiúk esetében 22,5 l/h , a lányokéban 16,4 l/óra, 13 és betöltött 18 év közötti serdülőkben ez az érték a fiúknál 27,4 l/óra, a lányoknál 21,3 l/óra. Az egyéni expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. Hat év alatti gyermekeknél korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Atorvasztatin

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24 h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocelluláris adenomák és nőstényeknél hepatocelluláris karcinómák kialakulásához vezettek.

Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embriók és a fötuszok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a posztnatális túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Amlodipin

Reproduktív toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly-kg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitá

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5; 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

kalcium-karbonát,

mikrokristályos cellulóz,

hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

kroszkarmellóz-nátrium,

kalcium-oxid,

A-típusú karboximetilkeményítő-nátrium

hidroxipropilcellulóz,

poliszorbát 80,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát.

Tabletta filmbevonat:

részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol),

titán-dioxid (E171),

makrogol 4000,

talkum.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 és 90 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-21844/01 30×

Amlator 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-21844/02 30×

Amlator 20 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-21844/03 30×

Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-21844/04 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. szeptember 3.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2016. május 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 19.