Amlessa 4 mg/10 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Amlessa 4 mg/5 mg tabletta

Amlessa 4 mg/10 mg tabletta

Amlessa 8 mg/5 mg tabletta

Amlessa 8 mg/10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Amlessa 4 mg/5 mg tabletta:

4 mg perindopril‑terc-butil-amint (megfelel 3,34 mg perindoprilnek) és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin‑bezilát formájában) tablettánként.

Amlessa 4 mg/10 mg tabletta:

4 mg perindopril‑terc-butil-amint (megfelel 3,34 mg perindoprilnek) és 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin‑bezilát formájában) tablettánként.

Amlessa 8 mg/5 mg tabletta:

8 mg perindopril‑terc-butil-amint (megfelel 6,68 mg perindoprilnek) és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin‑bezilát formájában) tablettánként.

Amlessa 8 mg/10 mg tabletta:

8 mg perindopril‑terc-butil-amint (megfelel 6,68 mg perindoprilnek) és 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin‑bezilát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Amlessa 4 mg/5 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, egyik oldalán „U 1” mélynyomású jelzéssel ellátott, metszett élű tabletta. Méretek: átmérő: körülbelül 7 mm.

Amlessa 4 mg/10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta a bemetszés egyik oldalán „U”, a másik oldalán „2” mélynyomású jelzéssel van ellátva. Méretek: körülbelül 12.5 mm × 5.5 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Amlessa 8 mg/5 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán „U 3” mélynyomású jelzéssel ellátott, metszett élű tabletta. Méretek: átmérő: körülbelül 9 mm.

Amlessa 8 mg/10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek mindkét oldalán domború felületű metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta a bemetszés egyik oldalán „U”, a másik oldalán „4” mélynyomású jelzéssel van ellátva. Méretek: átmérő: körülbelül 9 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Amlessa essentialis hypertonia és/vagy stabil coronaria betegség helyettesítő kezelésére javasolt olyan betegek esetében, akik azonos dózisú perindopril és amlodipin szedése mellett már egyensúlyban vannak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, azt a szabad kombináció összetevőinek egyéni titrálásával kell elvégezni.

Vesekárosodásban szenvedő és idős betegek (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Idős és vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a perindoprilát eliminációja csökken, ezért a szokásos orvosi ellenőrzés része lesz a kreatinin- és a káliumszint gyakori ellenőrzése.

Az Amlessa olyan betegek esetében alkalmazható, akiknél a kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc. Nem alkalmas olyan betegeknek, akiknél a kreatinin clearance < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyes összetevőkkel külön-külön.

Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem korrelál a vesekárosodás mértékével.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Nincs adagolási rend megállapítva a májkárosodásban szenvedő betegek részére.

Ennek következtében az Amlessa alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegek számára az optimális kezdő- és fenntartó dózis megtalálása érdekében az adagot egyedileg, a perindopril és az amlodipin összetevők dózisait külön-külön titrálva kell beállítani. Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolást a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan beállítani.

Gyermekek és serdülők

Az Amlessa nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél, mivel a külön-külön vagy kombinációban adott perindopril és amlodipin hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Egy tabletta naponta egyszer, lehetőleg reggel, étkezés előtt bevéve.

4.3 Ellenjavallatok

Perindoprilhez kapcsolódóan:

-​ A perindoprillel vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység,

-​ Korábbi ACE-gátló kezeléssel összefüggő angiooedema a kórelőzményben,

-​ Öröklött vagy idiopathiás angiooedema,

-​ Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok),

-​ Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. Az Amlessa-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont),

-​ Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont),

-​ Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont).

Amlodipinhez kapcsolódóan:

​ Súlyos hypotonia,

​ Az amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridinnel szembeni túlérzékenység,

​ Shock, ideértve a cardiogen shockot is,

​ A balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos aorta stenosis),

​ Akut myocardialis infarctust követő haemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

Amlessa-hoz kapcsolódóan:

Az egyes monokomponensekhez köthető összes fentebb részletezett ellenjavallat vonatkozik az Amlessa fix kombinációra is.

​ A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

​ Az Amlessa egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Perindoprilhez kapcsolódóan

Különleges figyelmeztetések

Túlérzékenység/Angiooedema:

Ritkán az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt) szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ez bármikor előfordulhat a terápia során. Ilyen esetekben az Amlessa szedését azonnal fel kell függeszteni, valamint megfelelő ellenőrzést kell kezdeni és azt mindaddig fenn kell tartani, ameddig a tünetek teljesen meg nem szűnnek.

Azok az esetek, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, általában kezelés nélkül rendeződtek, bár a tünetek enyhítésére hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok.

A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a hangrésre vagy a gégére, valószínűleg légúti obstrukciót okozva, azonnal sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magába foglalhatja adrenalin adását és/vagy a légút-biztosítást. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek.

Azon betegek, akiknél ACE-gátlóhoz nem köthető angiooedema szerepel az anamnézisben, fokozott rizikójúak lehetnek ACE-gátló szedése kapcsán kialakuló angiooedema szempontjából (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel, hányással vagy anélkül) jelentkezett; néhány esetben nem volt előzőleg az arcon angiooedema és a C-1 észteráz szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT vagy ultrahang vizsgálattal vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló felfüggesztése után megszűntek.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotrillal), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

ACE-gátlót szedő betegek hasi fájdalmának differenciál diagnózisakor intestinalis angiooedemára is gondolni kell (lásd 4.8 pont).

Anafilaktoid reakciók low density lipoprotein (LDL) aferézis során:

Ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak, amikor dextrán-szulfáttal végzett LDL‑aferézisben részesülő betegek kaptak ACE-gátlót. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE‑gátló terápia minden egyes aferézis előtti átmeneti felfüggesztésével.

Anafilaktoid reakciók deszenzibilizáció során:

ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizációs kezelése során (pl. hymenoptera venom) anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE-gátló terápia átmeneti felfüggesztésével, ám ismét megjelentek, amint – figyelmetlenség miatt – újra szedni kezdték a gyógyszert.

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia:

Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopaeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlót szedő betegeknél. Normális vesefunkciójú betegeknél, egyéb súlyosbító tényező hiányában neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt különös elővigyázatossággal kell alkalmazni kollagén vascularis betegségben szenvedő, immunszupresszív kezelésben részesülő, allopurinolt vagy prokainamidot szedő betegeknek, valamint ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, kiváltképp ha már meglévő vesefunkció károsodás áll fenn. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak intenzív antibiotikus kezelésre. Amennyiben ilyen betegeknél perindoprilt alkalmaznak, a fehérvérsejt szám időszakos ellenőrzése javasolt és a beteget utasítani kell arra, hogy a fertőzés bármely jeléről számoljon be (például: torokfájás, láz).

Terhesség:

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Amennyiben az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem feltétlenül szükséges, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell alkalmazni. (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Renovascularis hypertonia:

Kétoldali veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegek ACE-gátlóval történő kezelése fokozza a hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont). A diuretikus kezelés súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszint kismértékű változása mellett, akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja:

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Primaer aldosteronismus:

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések:

Hypotonia:

Az ACE-gátlók hirtelen vérnyomásesést okozhatnak. Tüneteket okozó hypotonia ritkán látható komplikáció nélküli hypertoniás betegeknél, kialakulása olyan betegek esetében valószínűbb, akiknél diuretikus terápia, sószegény diéta, dialízis kezelés, hasmenés vagy hányás következtében volumenhiány áll fenn, vagy ha a beteg súlyos renin-dependens hypertoniában szenved.(lásd 4.5 és 4.8 pont). Tüneteket okozó hypotonia szempontjából fokozott rizikóval bíró betegeknél a vérnyomás, a vesefunkció, a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges az Amlessa terápia alatt.

Hasonló megfontolások vonatkoznak ischaemiás szív- vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél egy túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat.

Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és szükség szerint 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell adni. Átmeneti hypotonia nem ellenjavallata a további dózisoknak, melyeket általában problémamentesen lehet adni, miután a volumenpótlást követően a vérnyomás emelkedett.

Aorta és mitrális billentyű stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia:

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril csak óvatosan adható olyan betegnek, akinél mitrális billentyű stenosis és balkamra kiáramlási obstrukció (mint pl. aorta stenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia) áll fenn.

Vesekárosodás:

Vesekárosodás esetén (kreatinin clearence < 60 ml/perc) egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyes hatóanyagokkal (lásd 4.2 pont).

A kálium- és a kreatininszint rutin ellenőrzése része a vesekárosodásban szenvedő betegek szokásos orvosi felügyeletének (lásd 4.8 pont).

Egyes betegeknél, akiknél kétoldali veseartéria stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn és ACE-gátló terápiában részesültek, megfigyelték a szérum karbamid- és kreatininszint emelkedését, amely a terápia megszakítását követően általában reverzibilisnek bizonyult. Ez különösen valószínű veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Ha egyidejűleg renovascularis hypertonia is fennáll, nagyobb a kockázata súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának. Egyes hypertoniás betegeknél ismert vese-érbetegség fennállása nélkül is – általában enyhén és átmenetileg – emelkedett szérum karbamid- és kreatinin-értékek jelentkeztek, kiváltképp, ha a perindoprilt egyidejűleg szedték diuretikummal. Valószínűbb ennek kialakulása olyan betegeknél, akiknél már vesekárosodás áll fenn.

Májkárosodás:

Ritkán összefüggést találtak ACE-gátlók szedése és egy olyan tünetegyüttes között, amely cholestaticus sárgasággal kezdődik és fulmináns májnekrózist és (néha) halált okoz. A szindróma mechanizmusa nem tisztázott. Az ACE-gátló kezelés azonnali leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló szedése mellett sárgaság és kifejezett májenzim emelkedés jelentkezik (lásd 4.8 pont).

Etnikai különbségek:

Az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát fekete bőrű betegeknél, mint nem-fekete bőrűek esetében. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást fekete bőrű betegek esetében, mint nem-fekete bőrű betegek esetében. Ennek feltételezhető oka az alacsony renin-szint gyakoribb előfordulása a fekete bőrű hypertoniás populációban.

Köhögés:

ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően improduktív, tartósan fennáll és a terápia felfüggesztése után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisa során gondolni kell az ACE-gátló által kiváltott köhögésre.

Sebészi beavatkozás / anesztézia:

Major sebészeti beavatkozások és hypotoniát okozó szerekkel végzett anesztézia során az Amlessa blokkolhatja a kompenzatórikus renin kiáramlás által másodlagosan előidézett angiotenzin II képződést. A kezelést a sebészeti beavatkozás előtt egy nappal fel kell függeszteni. Amennyiben előfordul hypotonia és vélhetően ezen mechanizmussal magyarázható, volumenpótlással rendezhető.

Szérum káliumszint:

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, > 70 év életkorú betegeknél, diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, interkurrens események fennállásakor, különösképpen dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis esetén és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok és egyéb, káliumszint-növekedést előidéző gyógyszerek (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. A hyperkalaemia súlyos, olykor halálos ritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Diabéteszes betegek:

Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabéteszes betegeknél a szénhidrát anyagcsere szoros ellenőrzése szükséges az ACE-gátló kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések:

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Károsodott májfunkciójú betegek:

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik, és az AUC értékek magasabbak. Adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni, és mind a kezelés elején, mind a dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és a májenzimek fokozott ellenőrzésére lehet szükség.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek:

Szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság szükséges.

NYHA III-IV. stádiumú súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeken amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az amlodipin adásával kapcsolatban gyakrabban számoltak be tüdőödéma kialakulásáról a placebocsoporthoz viszonyítva. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalcium-csatorna blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Vesekárosodásban szenvedő betegek:

Az amlodipin ilyen betegeknél normál dózisokban alkalmazható. Az amlodipin plazmakoncentrációk változásai nem függenek össze a vesekárosodás fokával. Az amlodipin nem dializálható.

Idősek:

Idős betegek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Amlessa-hoz kapcsolódóan:

Az egyes monokomponensekhez köthető összes, fentiekben részletezett figyelmeztetés vonatkozik az Amlessa fix kombinációra is.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések:

Kölcsönhatások:

Nem javasolt az Amlessa egyidejű alkalmazása lítiummal, káliummegtakarító diuretikumokkal vagy káliumpótló szerekkel (lásd 4.5 pont).

Nátrium:

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Perindoprilhez kapcsolódóan:

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek:

Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek (pl. a ciklosporin vagy a takrolimusz), valamint a trimetoprim és fix dózisú kombinációja a szulfametoxazollal (ko-trimoxazol). Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

Aliszkirén:

Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.

Extrakorporális kezelések:

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású (high flux) membránokkal (pl. poliakrilonitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek:

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angioödéma kockázatát.

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont):

Aliszkirén:

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.

ACE-gátló és angiotenzin-II receptor-antagonista együttadása:

Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE gátló és angiotenzin II receptor antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ideértve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin angiotenzin aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (pl.: ACE gátló adása angiotenzin-II receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett.

Esztramusztin:

Mellékhatások, mint pl. angioneurotikus ödéma (angiooedema) előfordulásának kockázata megnő.

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol):

Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel) fordulhat elő, főleg vesekárosodás fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás). A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Lítium:

ACE gátlók egyidejű adása mellett a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedését és toxicitásának (súlyos neurotoxicitás) fokozódását írták le. Perindopril és lítium kombinált alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció adása szükséges, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:

Antidiabetikumok (inzulin, hypoglykaemiás hatású szerek):

Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő.

Nem káliummegtakarító diuretikumok:

Diuretikus kezelés alatt álló betegek, különösen azok, akik volumen- és/vagy sóvesztés állapotában vannak, ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomáseséssel reagálhatnak. A hypotonia előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt a diuretikus terápiát felfüggesztjük, ha a folyadék-, illetve sóbevitelt növeljük a perindopril-kezelés kezdete előtt, mely kezelésnél alacsony kezdő dózist alkalmaznak, és azt fokozatosan növelik.

Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt és egy nem káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdő dózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisát.

A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton):

Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók:

Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II–IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen, ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.

Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.

Racekadotril

Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angioödéma megjelenése fokozottabb lehet.

mTOR-inhibitorok (mint például: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz):

Azok a betegek, akik egyidejűleg mTOR inhibitor terápiát alkalmaznak, az angiooedema megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok), ideértve az acetilszalicilsavat ≥ 3 g/nap dózisban alkalmazva:

Az ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (például gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenhet. A nem-szteroid gyulladásgátló szerek alkalmazása a vesefunkció rosszabbodásának fokozott kockázatával járhat együtt, beleértve akut veseelégtelenség kialakulását és a szérum káliumszint emelkedését, különösen a már előzetesen beszűkült vesefunkciójú betegeknél. A kombináció adása óvatosságot igényel, különösen idős betegek esetében. A betegek megfelelő hidráltsági állapotáról gondoskodni kell, és mérlegelni kell a vesefunkció ellenőrzését az egyidejű terápia megkezdését követően, majd később rendszeres időközönként.

Az egyidejű alkalmazás óvatosságot igényel:

Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin):

ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén az angiooedema kockázata fokozódik, a gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV- (DPP-IV) gátló hatása következtében.

Szimpatomimetikumok:

A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

Arany:

Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei: arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be olyan betegeknél, akik injekciós formában kaptak aranyat (nátrium-auro-tiomaltát) egyidejű ACE-gátló terápia (perindopril is) mellett.

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott:

Dantrolén (infúzió):

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és intravénás dantrolén adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságit igényel:

CYP3A4 inhibitorok:

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót, ami a hypotonia emelkedett kockázatához vezethet. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózismódosításra lehet szükség.

CYP3A4 induktorok:

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt figyelemmel kell kísérni a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén.

Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni:

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz:

Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.

Klaritromicin:

A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.

mTOR (Mechanistic target of rapamycin) - gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin:

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszer‑kölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin‑kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin:

10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin‑expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg‑ra kell csökkenteni.

Egyéb kombinációk:

Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját.

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Az Amlessához kapcsolódóan:

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:

Baklofén:

Az antihipertenzív hatást fokozza. A vérnyomás és a vesefunkció ellenőrzése, valamint szükség esetén a vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása javasolt.

Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel:

​ Vérnyomáscsökkentő szerek (mint pl. béta-blokkolók) és vasodilatatorok:

Ezen gyógyszerek együttes adása fokozhatja a perindopril és az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását.

​ Nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal vagy más vasodilatatorokkal történő együttadása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet, ezért ilyenkor óvatosság szükséges.

​ Kortikoszteroidok, tetrakozaktid: antihipertenzív hatás csökkenése (kortikoszteroidok miatt só- és vízretenció).

​ Alfa-blokkolók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamszulozin, terazozin): fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.

​ Amifosztin: potenciálhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását.

​ Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok: fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Tekintettel a kombinált termék egyes összetevőinek terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira, az Amlessa alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott, a második és a harmadik trimeszterben pedig ellenjavallt.

Az Amlessa alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Dönteni kell vagy a szoptatás, vagy az Amlessa‑kezelés felfüggesztéséről, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya szempontjából.

Terhesség

Perindoprilhez kapcsolódóan

Az ACE-gátlók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Amennyiben az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem feltétlenül szükséges, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése.

ACE-gátlót szedő anyák csecsemői fokozott megfigyelést igényelnek hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Amlodipinhez kapcsolódóan

Terhesség alatt az amlodipin biztonságossága emberben nem bizonyított.

A rendelkezésre álló adatok alapján (limitált számú terhesség) nem tapasztalták amlodipin vagy más kalcium receptor antagonista magzatkárosító hatását. Habár a vajúdás elhúzódásának kockázata fennálhat. Állatkísérletekben nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

Terhesség alatt csak akkor ajánlott, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha maga a betegség nagyobb kockázatot jelent az anyára és a magzatra nézve.

Szoptatás

Perindoprilhez kapcsolódóan:

Mivel a perindopril szoptatás ideje alatti alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat, az Amlessa alkalmazása nem javasolt. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén.

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Annak eldöntésekor, hogy a szoptatás felfüggesztése/folytatása vagy az amlodipin kezelés felfüggesztése/folytatása a célszerű, figyelembe kell venni a szoptatás előnyét az újszölöttre nézve és az amlodipidin kezelés előnyét az anyára nézve.

Termékenység

Perindoprilhez kapcsolódóan:

A perindopril nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Kalciumcsatorna blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek esetében a termékenységre gyakorolt, nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Amlessa-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés és fáradtság előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összegzése

A perindopril és az amlodipin önálló kezelésként való alkalmazása során a leggyakrabban jelentett mellékhatások: ödéma, aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén), dysgeusia, paraesthesia, látászavarok (beleértve a kettős látást), tinnitus, vertigo, palpitatio, kipirulás, hypotonia (és ezzel összefüggő tünetek), dyspnoe, köhögés, hasi fájdalom, nausea, hányás, dyspepsia, a székelési szokások megváltozása, hasmenés, székrekedés, pruritus, bőrkiütés, exanthema, ízületek duzzanata (bokaduzzanat), izomgörcsök, fáradtság, asthenia.

b. A mellékhatások táblázatos felsorolása

Perindopril vagy amlodipin kezelés során az alábbi, külön-külön megadott mellékhatásokat figyelték meg, MedDRA klasszifikáció szerint szervrendszerenként és az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva:

–​ nagyon gyakori ( 1/10);

–​ gyakori ( 1/100 - < 1/10);

–​ nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100);

–​ ritka ( 1/10 000 - < 1/1000);

–​ nagyon ritka (< 1/10 000);

–​ nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
		Amlodipin			Perindopril
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	Nem gyakori			Nagyon ritka
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	-			Nem gyakori*
	Leukopenia/neutropenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka			Nagyon ritka
	Agranulocytosis vagy pancytopenia (lásd 4.4 pont)	-			Nagyon ritka
	Thrombocytopaenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka			Nagyon ritka
	Haemolyticus anaemia congenitalis G-6PDH-hiányban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont)	-			Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Nagyon ritka			Nem gyakori
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	-			Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pontok)	-			Nem gyakori*
	Hyperkalaemia (a kezelés felfüggesztésekor reverzibilis) (lásd 4.4 pont)	-			Nem gyakori*
	Hyponatraemia	-			Nem gyakori*
	Hyperglykaemia	Nagyon ritka			-
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Nem gyakori			-
	Megváltozott kedélyállapot (beleértve a szorongást)	Nem gyakori			Nem gyakori
	Depresszió	Nem gyakori			Nem gyakori
	Alvászavarok	-			Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somnolentia (különösen a kezelés kezdetén)	Gyakori			-
	Szédülés (különösen a kezelés kezdetén)	Gyakori			Gyakori
	Fejfájás (különösen a kezelés kezdetén)	Gyakori			Gyakori
	Dysgeusia	Nem gyakori			Gyakori
	Tremor	Nem gyakori			-
	Hypoaesthesia Paraesthesia	Nem gyakori Nem gyakori			- Gyakori
	Syncope	Nem gyakori			Nem gyakori*
	Zavart állapot	Ritka			Nagyon ritka
	Fokozott izomtónus	Nagyon ritka			-
	Perifériás neuropathia	Nagyon ritka			-
	Cerebrovaszkuláris esemény, feltehetően a túlzott hypotonia következtében a nagykockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)	-			Nagyon ritka
	Extrapyramidalis zavar (extrapyramidalis szindróma)	Nem ismert			-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	Gyakori			Gyakori
	Kettős látás	Gyakori			-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Nem gyakori			Gyakori
	Vertigo	-			Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Gyakori			Nem gyakori*
	Tachycardia	-			Nem gyakori*
	Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	-			Nagyon ritka
	Myocardialis infarctus, a nagykockázatú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka			Nagyon ritka
	Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrillatio)	Nem gyakori			Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	Gyakori			Ritka
	Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek)	Nem gyakori			Gyakori
	Vasculitis	Nagyon ritka			Nem gyakori*
	Raynaud-jelenség	-			Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe		Gyakori		Gyakori
	Köhögés		Nem gyakori		Gyakori
	Bronhospasmus		-		Nem gyakori
	Eosinophil pneumonia		-		Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gingiva hyperplasia		Nagyon ritka		-
	Hasi fájdalom		Gyakori		Gyakori
	Nausea		Gyakori		Gyakori
	Hányás		Nem gyakori		Gyakori
	Dyspepsia		Gyakori		Gyakori
	Székelési szokások megváltozása		Gyakori		-
	Szájszárazság		Nem gyakori		Nem gyakori
	Hasmenés		Gyakori		Gyakori
	Székrekedés		Gyakori		Gyakori
	Pancreatitis		Nagyon ritka		Nagyon ritka
	Gastritis		Nagyon ritka		-
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis, icterus		Nagyon ritka		-
	Hepatitis (citolyticus vagy cholestaticus) (lásd 4.4 pont)		-		Nagyon ritka
	Májenzim-emelkedés (az esetek többségében cholestasissal)		Nagyon ritka		-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Quincke-ödéma		Nagyon ritka		-
	Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemája (lásd 4.4 pont)		Nagyon ritka		Nem gyakori
	Erythema multiforme		Nagyon ritka		Nagyon ritka
	Alopecia		Nem gyakori		-
	Purpura		Nem gyakori		-
	Bőr elszíneződés		Nem gyakori		-
	Fokozott verejtékezés		Nem gyakori		Nem gyakori
	Pruritus		Nem gyakori		Gyakori
	Bőrkiütés, exanthema		Nem gyakori		Gyakori
	Csalánkiütés (lásd 4.4 pont)		Nem gyakori		Nem gyakori
	Fényérzékenység		Nagyon ritka		Nem gyakori*
	Pemphigoid		-		Nem gyakori*
	Psoriasis súlyosbodása		-		Ritka
	Stevens-Johnson-szindróma		Nagyon ritka		-
	Exfoliatív dermatitis		Nagyon ritka		-
	Toxikus epidermális nekrolízis		Nem ismert		-
A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Ízületek duzzanata (bokaduzzanat)			Gyakori	-
	Arthralgia			Nem gyakori	Nem gyakori*
	Myalgia			Nem gyakori	Nem gyakori*
	Izomgörcsök			Gyakori	Gyakori
	Hátfájdalom			Nem gyakori	-
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vizeletürítési zavar, nocturia, pollakisuria			Nem gyakori	-
	Vesekárosodás			-	Nem gyakori
	Akut veseelégtelenség			-	Ritka
	Anuria/Oliguria			-	Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Merevedési zavar			Nem gyakori	Nem gyakori
	Gynaecomastia			Nem gyakori	-
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Ödéma			Nagyon gyakori	-
	Perifériás ödéma			-	Nem gyakori*
	Fáradtság			Gyakori	-
	Mellkasi fájdalom			Nem gyakori	Nem gyakori*
	Asthenia			Gyakori	Gyakori
	Fájdalom			Nem gyakori	-
	Rossz közérzet			Nem gyakori	Nem gyakori*
	Pyrexia			-	Nem gyakori*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömeg-gyarapodás, ill.-csökkenés			Nem gyakori	-
	A vér ureaszintjének emelkedése			-	Nem gyakori*
	A vér kreatininszintjének emelkedése			-	Nem gyakori*
	A vér bilirubinszintjének emelkedése			-	Ritka
	Májenzimszint-emelkedés			-	Ritka
	A hemoglobin- és hematokritértékek csökkenése			-	Nagyon ritka
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés			-	Nem gyakori*

* A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Amlessa-val történő humán túladagolásról nincs adat.

Amlodipinhez kapcsolódóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre humán túladagolást illetően. A súlyos túladagolás kifejezett perifériás vasodilatatiot és következményes esetleg elnyújtott hypotoniát eredményezhet. Amlodipin túladagolás okozta hypotonia esetén kardiológiai intenzív osztályon történő monitorozás szükséges. Az értónus és vérnyomás normalizálásában vasoconstrictor alkalmazása segíthet, amennyiben használata nem kontraindikált. A kalcium-csatorna blokkoló hatás antagonizálására intravénásan adott kalcium-glükonát előnyösen alkalmazható.

Az amlodipin nem dializálható.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Perindoprillal történő humán túladagolással kapcsolatos tapasztalat korlátozottan áll rendelkezésre. ACE-gátló túladagolással kapcsolatos tünetek közé tartozik: hypotonia, keringési elégtelenség, elektrolit-zavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

Túladagolás esetén az ajánlott kezelés fiziológiás sóoldat intravénás infúziója. Amennyiben hypotonia jelentkezik a beteget Trendelenburg helyzetbe kell hozni. Ha rendelkezésre áll, angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolaminok adása mérlegelendő. A perindopril dialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből (lásd 4.4 pont). Terápia-rezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés javasolt. A vitális paraméterek, szérum elektrolitok és a kreatinin koncentrációk folyamatos ellenőrzése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók

ATC kód: C09BB04

Perindopril:

A perindopril annak az enzimnek egyik gátlószere, amelyik az angiotenzin I-et átalakítja angiotenzin II-vé (angiotenzin-konvertáló enzim – ACE). A konvertáló enzim – vagy kináz – egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vasoconstrictor angiotenzin II-vé, valamint elősegíti a vasodilátor bradikinin lebontását inaktív heptapeptiddé. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin II tartalmának csökkenését eredményezi, amely fokozott plazma renin aktivitáshoz (a renin-felszabadulás negatív feedback-jének gátlása révén) és csökkent aldoszteron szekrécióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlása fokozza a keringő és lokális kallikrein-kinin rendszerek működését is (aktiválva ezáltal a prosztaglandin renszert is). Lehetséges, hogy ezen mechanizmus hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomás-csökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatások (pl. köhögés) kialakulásáért.

A perindopril aktív metabolitja (perindoprilát) révén fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE-gátló aktivitást.

Hypertonia:

A perindopril a hypertonia valamennyi fokozatában (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hatékony; mind fekvő, mind pedig álló helyzetben csökkenti a systolés és a diastolés vérnyomást.

A perindopril csökkenti a perifériás vascularis ellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Következésképpen a perifériás véráramlás növekszik, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással.

A vese vérátáramlása rendszerint növekszik, míg a glomerularis filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad.

Antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követő 4 és 6 óra között van, és fennmarad legalább 24 óráig: a maradékhatás kb. 87-100%-a a csúcshatásnak.

A vérnyomáscsökkenés gyorsan kialakul. Kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxis előfordulása nélkül fennmarad.

A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz.

A perindopril csökkenti a balkamra hypertrophiát.

A perindopril vasodilatator hatása igazolódott férfiaknál. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kisartértiák media/lumen arányát.

Egyensúlyban lévő coronariabetegek:

Az EUROPA vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.

Tizenkétezer‑kétszáztizennyolc (12 218) 18 éven felüli beteget randomizáltak a 8 mg perindopril‑terc‑butil‑amin (megfelel 10 mg perindopril‑argininnek) (n=6 110) vagy a placebo (n=6 108) csoportba.

A vizsgált populáció igazolt coronariabeteg volt, akik szívelégtelenség klinikai jeleit nem mutatták. Összességében a betegek 90%-ának szerepelt myocardialis infarctus és/vagy coronaria revascularisatio az anamnézisében. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerrel egyidejűleg más, ilyenkor szokásos gyógyszereket (thrombocyta aggregáció gátló, lipid-csökkentő, béta-blokkoló) is szedett.

A hatékonyság legfőbb kritériuma az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis mortalitás, nem fatális myocardialis infarctus és/vagy szívmegállás sikeres resuscitatióval. A napi egyszeri 8 mg perindopril-terc-butil-amin (10 mg perindopril-argininnel egyenértékű) az elsődleges végpont tekintetében 1,9%-os szignifikáns abszolút csökkenését eredményezett (20%-os relatív rizikó‑csökkenés, 95% CI [9,4; 28,6] – p< 0,001).

Azon betegek körében, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus és/vagy revascularisatio szerepelt, az elsődleges végpont tekintetében 2,2%-os abszolút csökkenést eredményezett, amely 22,4%-os relatív rizikó-csökkenésnek felel meg a placebo-csoporthoz képest (95% CI [12,0; 31,6] – p< 0,001).

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II‑receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.

Amlodipin:

Az amlodipin egy kalcium-antagonista, gátolja a kalcium‑ionok bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza:

1.​ Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. A szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energiafelhasználást és az oxigén-igényt.

2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és coronaria‑arteriolák dilatatiója is. Ez a dilatatio növeli a szívizom oxigénellátását coronaria spasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában.

Anginás betegeknél napi egyszeri adagolás mellett nő a betegek terhelhetőségi ideje, nő a terhelés megkezdésétől az angina, ill. az 1 mm-es ST depresszió bekövetkeztéig eltelt idő, csökken az anginák gyakorisága és csökken a nitroglicerin tabletta használat.

Az amlodipin nincs hatással a metabolikus utakra, nem befolyásolja a plazma lipidszinteket és asztmás, diabéteszes vagy köszvényes betegek kezelésére is alkalmazható.

Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) vizsgálat során az enyhe és közepesen súlyos hypertoniában használható újabb gyógyszeres terápiákat (amlodipin vagy ACE-gátlók mint elsővonalbeli szerek) hasonlították össze a tiazid diuretikum kezeléssel. A cardiovascularis események tekintetében szignifikáns különbséget nem tapasztaltak az amlodipinen alapuló terápia és a tiazid diuretikumon alapuló terápia között.

Gyermekek és serdülők:

Az amlodipin 2,5 mg-os és 5,0 mg-os dózisainak placebóval szembeni vizsgálatába 268 (6-17 éves) túlnyomórészt másodlagos hypertoniában szenvedő gyermeket vontak be. A placebóval szemben mindkét dózis systolés vérnyomáscsökkentő hatása szignifikánsan jobbnak mutatkozott, ugyanakkor a két dózis között a különbség nem volt szignifikáns.

Az amlodipin hosszútávú hatásait a növekedésre, a pubertáskori és általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszútávú hatásai sem gyermekkori cardiovascularis morbiditás, sem felnőttkori mortalitás tekintetében nem igazoltak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A perindopril és az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke az Amlessa esetében nem különbözik jelentősen az egyes hatóanyagokat önállóan tartalmazó tablettákból történő perindopril és amlodipin felszívódásának sebességétől és mértékétől.

Perindopril:

Felszívódás

A perindopril szájon át történő alkalmazás esetén gyorsan felszívódik és kb. 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.

A perindopril egy „prodrug”. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnak öt további metabolitja van – mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki.

Az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, ennélfogva a biohasznosulást.

A perindoprilt szájon át, napi egyszeri dózisban, reggel étkezés előtt kell adagolni.

A perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között lineáris összefüggést igazoltak.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin‑konvertáló enzimhez, ám ez koncentrációfüggő.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, steady‑state állapot 4 napon belül alakul ki.

Idősek, szívelégtelenség, veseelégtelenség

A perindoprilát eliminációja idős korban, szív- vagy veseelégtelenségben csökken (lásd 4.2 pont). Ennek következtében a szokásos orvosi utánkövetésnek magában kell foglalni a kreatinin- és káliumszint gyakori ellenőrzését is.

Májelégtelenség

A perindoprilát dialízis clearance 70 ml/perc.

Májcirrhosisban szenvedő betegeknél a perindopril kinetikája módosul: az anyavegyület hepatikus clearance felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2. és 4.4 pontok).

Amlodipin:

Felszívódás, eloszlás, plazmafehérjékhez való kötődés

A terápiás dózisok orális adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6-12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biohasznosulását a táplálék nem befolyásolja.

Biotranszformáció/elimináció

A terminális felezési idő kb. 35-50 óra, és napi egyszeri adagolásnál állandó.

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. Az alkalmazott dózis kb. 60%-a a vizelettel választódik ki, 10%-ban változatlanul, amlodipin formájában.

Idősek

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance kissé csökken, növekedést eredményezve ezáltal az AUC és az eliminációs felezési idő tekintetében. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Májkásrosodás

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin- clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Perindopril:

Krónikus, orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok, majmok) a célszervnek a vese bizonyult, itt reverzibilis károsodást tapasztaltak.

Mutagenitást nem figyeltek meg az in vitro vagy az in vivo vizsgálatokban.

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást. Mindazonáltal az angiotenzin‑konvertáló enzim-gátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát magzati halálozást és congenitalis rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veselaesiokat és peri- és postnatalis mortalitás növekedését figyelték meg.

Hosszútávú vizsgálatok során egereken és patkányokon karcinogenitást nem észleltek. A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban.

Amlodipin:

Karcinogén-, mutagén-, a termékenységre gyakorolt hatás

Patkányok és egerek két évig tartó amlodipin kezelését követően (napi dózisszintek: 0,5 mg/ttkg/nap; 1,25 mg/ttkg/nap és 2,5 mg/ttkg/nap) karcinogenitás nem volt megfigyelhető. A legmagasabb dózis (egereknek és patkányoknak is, az 1 mg/m2 alapján számított, 10 mg-os ajánlott maximális klinikai dózis kétszerese*) csak egerek esetén – patkányoknál nem – közelítette meg a maximális tolerálható dózist.

A mutagenitás vizsgálatok során nem találtak összefüggést a gyógyszer hatásaival sem gén, sem kromoszóma szinten.

A reprodukciós vizsgálatok során kimutatták, hogy a kalcium-antagonisták embriotoxicitást és/vagy teratogén hatást indukálnak számos faj esetében, amely főként distalis csontdeformáció formájában jelentkezik.

A maximum 10 mg/ttkg/nap dózisú amlodipinnel (az 1 mg/m2 alapján számított, 10 mg-os ajánlott maximális humán dózis nyolcszorosa*) kezelt patkányok (hímeket 64 napig, nőstényeket 14 napig a párzást megelőzően) esetében nem mutatkozott hatás a termékenységet illetően. Egy másik patkányokon végzett tanulmány során – ahol a hím egyedeket 30 napon át kezelték a mg/ttkg alapján számított humán dózissal összevethető adagolású amlodipin-beziláttal – csökkent plazma FSH és tesztoszteron-szinteket mutattak ki, valamint csökkenés volt tapasztalható a sperma-denzitás tekintetében, továbbá az érett spermatidák és a Sertoli-sejtek számában is.

Az 1 mg/ttkg alapján megállapított ajánlott maximális humán dózis körülbelül ötvenszeresének alkalmazása mellett, egereken és patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok alapján a születés késleltetését és a vajúdási idő meghosszabbítását tapasztalták, valamint csökkent a kicsinyek túlélési aránya.

*50 kg-os testtömeg alapján

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidrogén-karbonát

mikrokristályos cellulóz (E460)

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al fólia): 5 db, 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db és 100 db tabletta dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Amlessa 4 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-22145/01 28×

OGYI-T-22145/02 30×

OGYI-T-22145/03 60×

OGYI-T-22145/04 90×

Amlessa 4 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-22145/05 28×

OGYI-T-22145/06 30×

OGYI-T-22145/07 60×

OGYI-T-22145/08 90×

Amlessa 8 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-22145/09 28×

OGYI-T-22145/10 30×

OGYI-T-22145/11 60×

OGYI-T-22145/12 90×

Amlessa 8 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-22145/13 28×

OGYI-T-22145/14 30×

OGYI-T-22145/15 60×

OGYI-T-22145/16 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022.augusztus 23.