Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/160 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/80 mg filmtabletta

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/160 mg filmtabletta

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 10 mg/160 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/80 mg filmtabletta

5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 80 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: mindegyik tabletta 9,25 mg szorbitot (E-420), és 0,34 mg nátriumot tartalmaz.

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/160 mg filmtabletta

5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: mindegyik tabletta 18,5 mg szorbitot (E-420), és 0,69 mg nátriumot tartalmaz.

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 10 mg/160 mg filmtabletta

10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: mindegyik tabletta 18,5 mg szorbitot (E-420), és 0,69 mg nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/80 mg filmtabletta: sárga, kerek filmtabletta, átmérője kb. 9 mm.

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/160 mg filmtabletta: halványsárga, hosszúkás filmtabletta, mérete kb. 14 x 7 mm.

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 10 mg/160 mg filmtabletta: sárga, hosszúkás, bemetszéssel ellátott filmtabletta, mérete kb. 14 x 7 mm. A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia kezelése.

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknek a vérnyomása amlodipin vagy valzartán monoterápiával nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva javasolt dózisa naponta 1 tabletta.

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/80 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére alkalmazható, akiknek a vérnyomása 5 mg amlodipin vagy 80 mg valzartán monoterápiával nem állítható be megfelelően.

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/160 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére alkalmazható, akiknek a vérnyomása 5 mg amlodipin vagy 160 mg valzartán monoterápiával nem állítható be megfelelően.

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva 10 mg/160 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére alkalmazható, akiknek a vérnyomása 10 mg amlodipin vagy 160 mg valzartán monoterápiával vagy 5 mg/160 mg-os Amlodipine/Valsartan-Zentiva-kezeléssel nem állítható be megfelelően.

Az összetevők (amlodipin és valzartán) egyéni dózisainak titrálása a fix dózisú kombinációra történő váltás előtt javasolt. Amennyiben klinikailag indokolt, megfontolható a monoterápiáról közvetlenül a fix dózisú kombinációra történő váltás.

A valzartánt és amlodipint külön tablettában/kapszulában szedő betegek kényelmi megfontolásból átállíthatóak olyan Amlodipine/Valsartan-Zentiva filmtablettára, amely a korábbi dózisoknak megfelelő mennyiségben tartalmazza az összetevőket.

Vesekárosodás

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan.

Enyhe – közepes fokú vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

Közepes fokú vesekárosodás esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott.

Májkárosodás

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás vagy epeút-elzáródás esetén az Amlodipine/Valsartan-Zentiva körültekintően alkalmazandó (lásd 4.4 pont). Kolesztázissal nem járó enyhe - közepes fokú májkárosodás esetén a valzartán legmagasabb javasolt dózisa 80 mg. Enyhe - közepes fokú májkárosodás esetén az amlodipinre vonatkozóan dózisajánlást nem állapítottak meg.

Májkárosodásban szenvedő hypertoniás betegek amlodipinre vagy Amlodipine/Valsartan-Zentiva-ra történő átállításakor (lásd 4.1 pont) a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin monoterápiát vagy a legalacsonyabb dózisú amlodipin összetevőt tartalmazó Amlodipine/Valsartan-Zentiva-t kell alkalmazni.

Idősek (65 éves és annál idősebbek)

Időseknél dózisemeléskor elővigyázatosság szükséges. Hypertoniás idős betegek amlodipinre vagy Amlodipine/Valsartan-Zentiva-ra történő átállításakor (lásd 4.1 pont) a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin monoterápiát vagy a legalacsonyabb dózisú amlodipin összetevőt tartalmazó Amlodipine/Valsartan-Zentiva-t kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva filmtablettát kevés vízzel javasolt bevenni.

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis.

• Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Súlyos hypotonia.

• Shock (a kardiogén shockot is beleértve).

• Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstruktív hypertrophiás cardiomiopathia és szignifikáns aorta stenosis).

• Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Terhesség

Angiotenzin II (ATII)‑receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Ha az ATII‑receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a teherbeesést tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, alternatív kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

A placebokontrollos vizsgálatokban amlodipin/valzartán-kezelésben részesülő szövődménymentes hypertoniás betegek 0,4%-ánál észleltek túlzott hypotoniát. A renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivációja esetén (pl. volumen- vagy nátriumdepléció a nagy dózisú vízhajtóval kezelt betegeknél), ha a beteg angiotenzin‑receptor blokkolót kap, tünetekkel kísért hypotonia léphet fel. Az amlodipin/valzartán alkalmazása előtt ezen állapot rendezése vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet javasolt.

Amennyiben amlodipin/valzartán-kezelés mellett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén fiziológiás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható.

Hyperkalaemia

Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító vízhajtók, káliumtartalmú sópótlók vagy a káliumszintet potenciálisan megemelő egyéb gyógyszerek (heparin, stb.) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel, a káliumszintek gyakori monitorozásával.

A veseartéria szűkülete

Az amlodipin/valzartán körültekintően alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a karbamidszint és a szérum kreatininszint az ilyen betegeknél emelkedett lehet.

Vesetranszplantáció

Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok amlodipin/valzartán biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt.

Májkárosodás

A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnyúlik és az AUC-értékek magasabbak. Dózisajánlást nem állapítottak meg. Enyhe - közepes fokú májkárosodásban vagy epeút-elzáródásban szenvedő betegeknél az amlodipin/valzartán kezelés különös óvatosságot igényel.

Kolesztázissal nem járó, enyhe – közepesen súlyos májkárosodás esetén a valzartán legmagasabb javasolt dózisa 80 mg.

Vesekárosodás

Enyhe - közepes fokú vesekárosodás esetén (GFR > 30 ml/perc/1,73 m2) nem szükséges módosítani az amlodipin/valzartán dózisát. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott.

Primer hyperaldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek kezelésére nem javasolt az angiotenzin II antagonista valzartán alkalmazása, mivel az alapbetegség érinti a renin-angiotenzin rendszert.

Angiooedema

A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról – beleértve a légúti obstrukciót okozó gége- és glottis-oedemát és/vagy az arc-, az ajkak-, a garat és/vagy a nyelv vizenyős duzzanatát is – számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE‑gátlók alkalmazása esetén. Az olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, az amlodipin/valzartán adását azonnal abba kell hagyni és azt nem szabad újra alkalmazni.

Szívelégtelenség/myocardialis infarctus utáni állapot

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin‑receptor blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálatát mindig ki kell terjeszteni a vesefunkció értékelésére is.

Nem ischaemiás kóreredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából.

Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint is, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Aorta- és mitrális billentyű szűkület

Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület vagy nem magas fokú, szignifikáns aorta sztenózis esetén.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik meg, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori szoros monitorozása mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem javasolt.

Az amlodipin/valzartán hatásait hypertoniás betegeken kívül egyéb betegcsoportokban ez idáig nem tanulmányozták.

Segédanyagok

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg / 80 mg filmtabletta 9,25 mg szorbitot tartalmaz tablettánként.

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg / 160 mg filmtabletta és az Amlodipine/Valsartan-Zentiva 10 mg / 160 mg filmtabletta 18,5 mg szorbitot tartalmaz tablettánként.

Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kombináció alkalmazása kapcsán felmerülő interakciók

Nem végeztek interakciós vizsgálatokat az amlodipin/valzartán és egyéb gyógyszerek interakciójának tanulmányozására.

Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

A gyakran használt vérnyomáscsökkentők (pl. alfa-blokkolók, diuretikumok), illetve más gyógyszerek, melyek mellékhatásaként vérnyomáscsökkenés léphet fel (pl. triciklusos antidepresszánsok, benignus prostata hyperplasia kezelésére alkalmazott alfa-blokkolók) fokozhatják a gyógyszerkombináció vérnyomáscsökkentő hatását.

Az amlodipinnel összefüggő interakciók

Egyidejű alkalmazása nem javasolt

Grépfrút vagy grépfrútlé

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

CYP3A4 gátlók

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót, ami a hypotonia fokozott kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége, ezért a betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt és dózismódosításra is szükség lehet.

CYP3A4 induktorok (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum])

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén.

Takrolimusz

Fennáll a veszélye a megnövekedett takrolimuszszintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimuszszint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli.

Szimvasztatin

A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint szedő betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni

Egyéb

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin, warfarin vagy ciklosporin farmakokinetikáját.

A valzartánnal összefüggő interakciók

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Lítium

Angiotenzin-konvertáló enzim‑gátlók vagy angiotenzin II‑receptor antagonisták, köztük a valzartán és lítium, egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium-koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról, ezért egyidejű alkalmazás esetén a szérum lítiumszint szoros monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak az amlodipin/valzartán-kezelés mellett, a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább nőhet.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb vegyületek, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját

Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszert rendelnek a betegnek, a plazma káliumszintjének monitorozása javasolt.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve a szeletív COX-2 gátlókat is, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív NSAID-ok

Angiotenzin II antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása kapcsán előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az angiotenzin II antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezenkívül fokozhatja a vesefunkció romlásának és a szérumkáliumszint emelkedésének kockázatát. Ennek megfelelően a kezelés elején javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása.

Uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir)

Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját.

A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE gátlókkal és aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nek ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint csak egyféle RAAS-ra ható gyógyszer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb

Valzartán monoterápia kapcsán nem figyeltek meg klinkailag jelentős interakciókat az alábbi vegyületekkel: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Amlodipin

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A készítmény alkalmazása a terhesség alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

Valzartán

Az angiotenzin II‑receptor antagonisták (AIIRA-k) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA-k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első harmadában történt ACE-gátló–expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II (ATII)‑receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Ha az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a teherbeesést tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, alternatív kezelést el kell kezdeni.

Az angiotenzin II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az AIIRA-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Amlodipin

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis

az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin

hatásai a csecsemőre nem ismertek.

Amlodipin/valzartán

Nem állnak rendelkezésre adatok az amlodipin/valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatban, ezért az amlodipin/valzartán alkalmazása nem javasolt, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok az amlodipin/valzartánnal.

Valzartán

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/ttkg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2alapon számított maximális javasolt humán dózis hatszorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel).

Amlodipin

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az amlodipin/valzartánt szedő és gépjárművet vezető vagy gépeket kezelő betegeknél figyelembe kell venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel.

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az amlodipin/valzartán biztonságosságát 5 kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, összesen 5175 beteg bevonásával, akik közül 2613-an kaptak valzartán/amlodipin kombinációt. A következő mellékhatásokat találták a leggyakrabban előfordulónak, legjelentősebbnek vagy súlyosnak: nasopharyngitis, influenza, túlérzékenység, fejfájás, ájulás, orthostaticus hypotonia, oedema, ujjbenyomatot tartó oedema, arcoedema, perifériás oedema, fáradtság, kipirulás, aszténia és hőhullám.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

* Az esetek többségében cholestasissal.

A kombinációval kapcsolatos további információk

A perifériás oedema az amlodipin ismert mellékhatása, amely általában kisebb gyakorisággal fordul elő az amlodipin/valzartán kombinációt szedő betegek esetében, mint az amlodipint önmagában szedőknél. Kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálatokban a perifériás oedema előfordulási gyakoriságai a következők voltak:

A perifériás oedema előfordulási gyakoriságának átlaga mindegyik dózis esetében egyenlő mértékben 5,1% volt az amlodipin/valzartán kombináció mellett.

További információk az egyes összetevőkről

*az esetek többségében cholestasissal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Nem állnak rendelkezésre tapasztalatok amlodipin/valzartán-túladagolásáról. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, mely akár halálos kimenetelű shockal járhat.

Kezelés

Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás és gyomormosás megfontolandó. Egészséges önkénteseknél az amlodipin bevitele után közvetlenül vagy legfeljebb két órával adott aktivált szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását. Az amlodipin/valzartán túladagolás következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan cardiovascularis rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Érszűkítő hatású készítmény alkalmazása, amennyiben az nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére.

Hemodialízissel valószínűleg sem a valzartán, sem az amlodipin nem távolítható el a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin-II antagonisták kombinációi; angiotenzin-II antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók

ATC kód: C09DB01

Az Amlodipine/Valsartan-Zentiva két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalcium-antagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin II antagonisták csoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, így nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint bármelyik összetevő önmagában.

Amlodipin/valzartán

Az amlodipin és valzartán kombinációja a teljes terápiás dózistartományban dózisfüggő, additív vérnyomáscsökkenést eredményez. A kombináció egyetlen adagjának antihipertenzív hatása 24 órán keresztül fennmaradt.

Placebokontrollos vizsgálatok

Két placebokontrollos vizsgálatban több mint 1400 hypertoniás beteg kapott naponta egyszer amlodipin/valzartánt. A vizsgálatba enyhe – közepesen súlyos, szövődménymentes esszenciális hypertoniában szenvedő felnőtteket vontak be (átlagos diasztolés vérnyomás ülő helyzetben ≥ 95 és

< 110 Hgmm). A vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akiknél fokozott volt a cardiovascularis kockázat (szívelégtelenség, 1-es típusú vagy rosszul kontrollált 2-es típusú cukorbetegség, egy éven belül lezajlott szívizominfarktus vagy stroke az anamnézisben).

Olyan betegekkel végzett aktív kontrollos vizsgálatok, akik nem reagáltak a monoterápiára

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás maradékértéke – a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték – 90 Hgmm alatti volt) a 160 mg valzartánnal nem megfelelően kontrollált betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 75%-ánál, az 5 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 62%-ánál, szemben a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegek 53%-ával. A kezelés 10 mg vagy 5 mg amlodipinnel történő kiegészítése a szisztolés/diasztolés vérnyomást további 6,0/4,8 Hgmm-rel, illetve 3,9/2,9 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegekhez viszonyítva.

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás maradékértéke – a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték – 90 Hgmm alatti volt) a 10 mg amlodipinnel nem megfelelően kontrollált betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 78%-ánál, szemben a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegek 67%-ával. A kezelés 160 mg valzartánnal történő kiegészítése a szisztolés/diasztolés vérnyomást további 2,9/2,1 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegekhez viszonyítva.

Az amlodipin/valzartán hatását vizsgálták továbbá egy aktív kontrollos vizsgálatban, amelybe 130 olyan hypertoniás beteget vontak be, akiknek az ülő testhelyzetben mért átlagos diasztolés vérnyomása ≥ 110 Hgmm és < 120 Hgmm volt. Ebben a vizsgálatban (kiindulási vérnyomás 171/113 Hgmm) az amlodipin/valzartán adagját 5 mg/160 mg-ról 10 mg/160 mg-ra emelték, és ennek hatására az ülő helyzetben mért vérnyomás értéke 36/29 Hgmm-rel csökkent, a 10 mg/12,5 mg-ról 20 mg/12,5 mg-ra emelt adagú lizinopril/hidroklorotiazid kezelés mellett látott 32/28 Hgmm csökkenéshez viszonyítva.

Két hosszú távú, követéses vizsgálatban az amlodipin/valzartán hatása egy éven túl is fennmaradt. Az amlodipin/valzartán-kezelés hirtelen felfüggesztése nem járt a vérnyomás hirtelen emelkedésével.

Az életkor, nem, rassz vagy testtömeg-index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nem befolyásolta az amlodipine/valzartán-kezelésre adott választ.

Az amlodipin/valzartán hatásait eddig csak hypertoniás betegcsoportokban tanulmányozták. A valzartánt vizsgálták szívinfarktuson átesett és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az amlodipint vizsgálták krónikus stabil angina pectorisban, vasospastikus anginában és angiográfiával kimutatott koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.

Amlodipin

Az amlodipin/valzartán amlodipin összetevője gátolja a kalcium-ionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása függ az extracelluláris kalcium ezen sejtekbe való, specifikus ioncsatornákon keresztül történő bejutásától.

Hypertoniás betegeknél terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása.

A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegeknél korreláció mutatható ki.

Egészséges vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökkent a renális vaszkuláris rezisztencia, és nőtt a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, a filtrációs frakció változása, illetve proteinuria jelentkezése nélkül.

Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker‑ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha humán vizsgálatokban béta‑blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták.

Egészséges állatok és emberek esetén az amlodipin nem befolyásolja a sinuscsomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

Alkalmazás hypertoniás betegeknél

Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket: enyhe - közepesen súlyos hypertoniában a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatorna‑blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan 4,9 évig. A betegeknek legalább még egy koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (> 6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint < 35 mg/dl vagy < 0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%).

Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p = 0,65. A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált cardiovascularis végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p < 0,001). Ugyanakkor az összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p = 0,20.

Valzartán

A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos, specifikus angiotenzin II-receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin II ismert hatásaiért. Valzartán által kiváltott AT1-receptor blokádot követően az angiotenzin II plazmaszintjének megnövekedése stimulálhatja a nem gátolt AT2 altípusú receptorokat, amely valószínűleg ellensúlyozza az AT1‑receptorok hatását. A valzartán nem rendelkezik parciális AT1-receptor agonista hatással, és sokkal (körülbelül 20 000-szer) nagyobb affinitással kötődik az AT1-receptoroz, mint az AT2‑receptorhoz.

A valzartán nem gátolja az ACE-t, melyet más néven kinináz II-nek is hívnak, és amely az angiotenzin I-et alakítja át angiotenzin II-vé, és amely lebontja a bradikinint. Mivel az angiotenzin II antagonisták az ACE-ra nem gyakorolnak hatást, és nem potencírozzák a bradikinin vagy a substance‑P hatásait, alkalmazásuk kapcsán csekély valószínűséggel jelentkezik köhögés. A valzartánt egy ACE-gátlóval összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés incidenciája jelentősen alacsonyabb volt (p < 0,05) a valzartán-kezelésben részesülő betegeknél, mint az ACE-gátlóval kezelt betegeknél (2,6% vs 7,9%). Egy klinikai vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél korábban ACE-gátló kezelés mellett száraz köhögés alakult ki. A valzartánt kapó betegek 19,5%-ánál és a tiazid vízhajtót kapó betegek 19,0%-ánál jelentkezett száraz köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezelt betegek 68,5%-ával (p < 0,05). A valzartán nem kötődik vagy gátol más, a cardiovascularis szabályozásban ismerten fontos szerepet játszó hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat.

A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül leesik a vérnyomás.

A legtöbb betegnél egyetlen szájon át bevitt adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik, és hosszú távú kezelés során fennmarad. A valzartán hirtelen megvonása nem járt együtt rebound (visszacsapásos) hypertonia kialakulásával vagy más nemkívánatos klinikai eseménnyel.

Egyéb: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók egyidejű alkalmazása ezért diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy ARB kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Linearitás

Az amlodipin és valzartán farmakokinetikai jellemzői lineárisak.

Amlodipin/valzartán

Amlodipin/valzartán szájon át történő alkalmazását követően a valzartán plazma csúcskoncentrációja 3 órán belül, az amlodipin plazma csúcskoncentrációja 6-8 órán belül alakul ki. Az amlodipin/valzartán felszívódásának üteme és mértéke megfelel a külön tablettában adott valzartán és amlodipin biohasznosulásának.

Amlodipin

Felszívódás

Az amlodipin (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás

Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszer körülbelül 97,5%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká.

Elimináció

Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30‑50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel.

Valzartán

Felszívódás

A valzartán (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2-4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán expozíciót (AUC mérés alapján) és körülbelül 50%‑kal csökkenti a plazma csúcskoncentrációt (cmax), annak ellenére, hogy az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Eloszlás

Intravénás bevitelt követően a valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik meg nagymértékben a szövetekben. A valzartán nagymértékben (94‑97%) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt adagnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC-értékének kevesebb, mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t½alfa < 1 óra és t½béta körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt adag körülbelül 85%-a) és a vizelettel (a bevitt adag körülbelül 13%-a) ürül, főként változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma clearance-ének értéke körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a).

A valzartán felezési ideje 6 óra.

Speciális betegcsoportok

Gyermekek és serdülők (18 év alattiak)

Nem állnak rendelkezésre gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok.

Idős betegek (65 éves vagy idősebb)

Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegeknél. Időseknél az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegeknél, mint fiataloknál, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges.

Vesekárosodás

Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesekárosodás. Amint az várható egy olyan vegyület esetében, amelynél a renális clearance a teljes plazma clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem láttak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartán-expozíció között.

Májkárosodás

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe - közepesen súlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a valzartán expozíció (melyet az AUC-érték alapján mérnek) átlagosan kétszerese az életkorra, nemre és testtömegre korrigált, egészséges kontrollcsoportban mértnek. Májbetegségben szenvedő betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Amlodipin/valzartán

Az állatkísérletekben megfigyelt mellékhatások közül az alábbiaknak lehet klinikai relevanciája:

Hím patkányokban a gyomor mirigyeinek gyulladásos jeleit figyelték meg a klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán, illetve 10 mg amlodipin) körülbelül 1,9-szeresének (valzartán), illetve 2,6‑szorosának (amlodipin) megfelelő expozíció esetén. Magasabb expozíció esetén fekélyképződést és a gyomornyálkahártya erózióját figyelték meg hím és nőstény állatokban is. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartán-csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 8,5-11-szerese mellett).

A klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció 8‑13‑szorosa (valzartán), illetve 7-8-szorosa (amlodipin) esetén a renális tubuláris bazofília/hialinizáció incidenciája és súlyossága fokozódott, tágulatokat és cilindereket, valamint intersticiális limfocitás gyulladást és az arteriolák media-hypertrophiáját figyelték meg. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánnal kezelt csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 8,5-11-szerese mellett).

Egy patkányokon végzett, az embrio-foetalis fejlődést tanulmányozó vizsgálatban a klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció körülbelül 12-szerese (valzartán), illetve 10-szerese (amlodipin) esetén tágult uretereket, szegycsontfejlődési rendellenességeket és a mellső végtagok ujjperceinek csontosodási zavarait észlelték. Tágult uretereket figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban is (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 12-szerese mellett). Ebben a vizsgálatban az anyai toxicitásra utaló jelek (a testtömeg közepes mértékű csökkenése) csekélyek voltak. A fejlődési hatások szempontjából az AUC alapján számolt klinikai expozíció 3-szorosa (valzartán), illetve 4-szerese (amlodipin) volt az a szint, amely mellett még nem jelentkeztek megfigyelhető hatások.

Az egyes összetevők tekintetében nem észleltek mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékokat.

Amlodipin

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Valzartán

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Patkányoknál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap) a vemhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva csökkent túlélési arányt, kisebb testtömeg-gyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) mg/m2 alapon számítva megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest paraméterek (vörösvértestszám, hemoglobinszint, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett karbamidnitrogén-szint a vérben, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazophilia a hímeknél) változását okozták. Ez, a patkánynál alkalmazott dózis (200-600 mg/ttkg/nap) mg/m2 alapon számítva megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap per os dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak voltak, különösen a vese tekintetében, beleértve a vér emelkedett karbamidnitrogén- és kreatininszintjét is, ezek az elváltozások nephropathiához vezettek.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi elváltozást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Humán vonatkozásban terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának valószínűleg nincs jelentősége.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag:

szilikátos mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulóz és vízmentes kolloid szilícium-dioxid)

szorbit

magnézium-karbonát

részlegesen hidegen duzzadó keményítő

povidon 25

nátrium-sztearil-fumarát

nátrium-lauril-szulfát

kroszpovidon (A típus)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó keményítő

Bevonat:

hipromellóz 2910/5

makrogol 6000

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 90 db vagy 98 db filmtabletta PVC/Aclar/PVC buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 Dolní Mĕcholupy 10237 Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/80 mg filmtabletta

OGYI-T-22973/01 28x PVC/Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22973/02 30x PVC/Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22973/03 90x PVC/Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 5 mg/160 mg filmtabletta

OGYI-T-22973/04 28x PVC/Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22973/05 30x PVC/Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22973/06 90x PVC/Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban

Amlodipine/Valsartan-Zentiva 10 mg/160 mg filmtabletta

OGYI-T-22973/07 28x PVC/Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22973/08 30x PVC/Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22973/09 90x PVC/Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. január 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2018. március 5.