Amphotericin B Tillomed liposzómás 50 mg por diszperziós infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Amphotericin B Tillomed liposzómás 50 mg por diszperziós infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 milligramm liposzómába ágyazott amfotericin B-t tartalmaz injekciós üvegenként.

Feloldást követően a koncentrátum 4 mg/ml amfotericin B-t tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok

213 mg hidrogénezett szója-foszfatidil-kolint és 900 mg szacharózt tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por diszperziós infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Sárga színű, steril, liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Amphotericin B Tillomed alkalmazása felnőttek és 1 hónapos vagy idősebb gyermekek számára javallott:

Súlyos szisztémás vagy mély mycosisok kezelésére.

Feltételezett gombás fertőzések empirikus kezelésére lázas neutropéniás betegek esetén.

Az Amphotericin B Tillomed másodvonalbeli terápiaként alkalmazható visceralis leishmaniasis (Leishmania donovani) kezelésére ép immunrendszerű, illetve károsodott immunrendszerű betegek esetén (például HIV-fertőzött betegek) (lásd 4.4 pont).

Károsodott immunrendszerű betegek esetén a betegség kiújulásával számolni kell. A kiújulás megelőzésével kapcsolatosan nem áll rendelkezésre tapasztalat.

Figyelembe kell venni az antimikrobás szerek helyes alkalmazására vonatkozó nemzeti és nemzetközi irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A kezelést az invazív gombás fertőzések kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Az amfotericin tartalmú készítmények nem egyenértékűek:

A különböző amfotericin-készítmények (nátrium-dezoxikolát, liposzómás, lipidkomplex) farmakodinámiás, farmakokinetikai tulajdonságaikban és adagolásra nézve nem ekvivalensek, ezért ezek egymással nem helyettesíthetők az említett különbözőségeik figyelembevétele nélkül. A készítmény kereskedelmi nevét, generikus nevét és az adagját az alkalmazást megelőzően, minden esetben ellenőrizni kell.

Felnőttek

Mycosisok kezelése:

Az adagolást és a kezelés időtartamát minden esetben a beteg egyéni szükségleteihez kell igazítani. A kezelés általában naponta 3 mg/ttkg liposzómás amfotericin B-vel kezdődik. Aspergillus-fertőzések kezelése esetén az adag fokozatosan emelhető 5 mg/ttkg/nap dózisig.

Mucormycosis:

Mucormycosis kezelése esetén az ajánlott adag 5–10 mg/ttkg/nap.

A fokozatos adagemelést kerülni kell. Központi idegrendszeri érintettség esetén meg kell fontolni a 10 mg/ttkg/nap magas dózisú kezelést. A mucormycosis kezelésének szükséges időtartamát egyedileg kell meghatározni a betegség kiterjedése, a teljes sebészi kezelés kivitelezhetősége, az immunrendszer károsodásának súlyossága, valamint a klinikai kezelésre adott válasz alapján.

Lázas neutropéniás betegek empirikus kezelése:

Lázas neutropéniás betegek empirikus kezelése esetén, akiknél gombás fertőzés gyanúja merül fel, a

javasolt adag 3 mg/ttkg/nap.

Visceralis leishmaniasis:

A nemzeti és nemzetközi kezelési ajánlásokat kell követni.

A szokásos adag 3–5 mg/ttkg/nap, változó kezelési intervallumokkal. A kezelés időtartama 10–38 nap, a kezelési protokolltól és a HIV-koinfekció fennállásától függően.

Speciális betegcsoportok

Idős betegek:

Adagmódosítás nem szükséges.

Veseelégtelenség:

A liposzómás amfotericin B klinikai vizsgálatok során veseelégtelenségben szenvedő betegeknél 1 – 5 mg/ttkg/nap dózistartományban került alkalmazásra és nem volt szükség dózismódosításra vagy az adagolás gyakoriságának módosítására (lásd 4.4 pont). Hemodialízis vagy hemofiltráció során történő alkalmazását kerülni kell (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás:

Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek alapján ajánlást lehetne adni a májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazandó adagra (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők:

A liposzómás amfotericin B biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A feloldást és hígítást követően az Amphotericin B Tillomed intravénás infúzióként kerül alkalmazásra, 30–60 perces időtartamban.

Az infúzióra adott reakciók (lásd 4.4 pont) kockázatának csökkentése érdekében meg lehet fontolni a lassabb infúziós sebességet (2 órán át adott infúzió), különösen nagyobb napi adagok esetén.

Az intravénás infúzióhoz ajánlott koncentráció 0,2-2 mg/ml amfotericin B, Amphotericin B Tillomed formájában. Az amfotericin B-t liposzómás amfotericin B formájában 16,8 g kumulatív dózisban alkalmazták 3 hónapon keresztül anélkül, hogy toxikus reakciókat okozott volna.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, szójával, földimogyoróval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Anafilaxiás és anafilaktoid reakciók

A liposzómás amfotericin B alkamazása kapcsán beszámoltak anafilaxiáról és anafilaktoid reakciókról. Súlyos anafilaxiás/anafilaktoid reakció fellépése esetén az infúzió adását haladéktalanul meg kell szakítani, és a beteg nem kaphat további Amphotericin B Tillomed infúziót.

Infúziós reakciók

Amfotericin B-t tartalmazó készítmények, így az Amphotericin B Tillomed alkalmazása alatt is felléphetnek egyéb súlyos, az infúzióval kapcsolatos reakciók (lásd 4.8 pont). Bár az infúzióval kapcsolatos reakciók általában nem súlyosak, mérlegelni kell bizonyos óvintézkedéseket az Amphotericin B Tillomed-del kezelt betegek ilyen reakcióinak megelőzésére vagy kezelésére. A reakciók megelőzésében vagy kezelésében a kisebb infúziós sebesség (2 órán át adva) vagy rutinszerű difenhidramin-, paracetamol-, petidin- és/vagy hidrokortizon-adagok adása bizonyult sikeresnek.

Renalis toxicitás

A liposzómás amfotericin B sokkal kevésbé mutatkozott toxikusnak, mint a hagyományos amfotericin B készítmények, főként a nefrotoxicitás tekintetében. Nemkívánatos reakciók azonban még így is felléphetnek, ideértve a vesét érintő nemkívánatos reakciókat is.

A napi 3 mg/ttkg liposzómás amfotericin B dózist magasabb napi dózisokkal (5, 6 vagy 10 mg/ttkg) összevető vizsgálatok kimutatták, hogy az emelkedett szérum-kreatinin értékek, illetve a hypokalaemia és hypomagnesaemia előfordulási gyakorisága észlelhetően magasabb volt a magasabb dózisokkal kezelt csoportok esetén.

Laboratóriumi vizsgálatokkal rendszeresen meg kell határozni a szérum elektrolitszintet, elsősorban a kálium és a magnézium tekintetében, és ki kell értékelni a vese, máj és vérképzőrendszer funkcióját. A hypokalaemia kockázata miatt a liposzómás amfotericin B alkalmazása során megfelelő káliumpótlás válhat szükségessé. A vesefunkció klinikailag jelentős mértékű beszűkülése vagy az egyéb paraméterekben mutatkozó rosszabbodás esetén mérlegelni kell a dózis csökkentését, a kezelés megszakítását vagy teljes elhagyását. Hyperkalaemia eseteiről számoltak be (ezek közül néhány arrhythmiához és szívmegálláshoz vezetett). Ezeknek az eseteknek a többsége vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordult elő, néhány esetben pedig a korábban hypokalaemiában szenvedő betegeknél a káliumpótlást követően. Ezért a kezelés előtt és alatt vizsgálni kell a vesefunkciót és laboratóriumi vizsgálatokkal meg kell határozni a káliumszintet. Ez különösen fontos azoknál a betegeknél, akiknél már korábban fennállt vesebetegség, akiknél már jelentkezett veseelégtelenség, illetve az egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5 pont).

Pulmonalis toxicitás

Hagyományos amfotericin B-vel (nátrium-dezoxikolát komplex formájában) kezelt betegeknél akut pulmonalis toxicitásról számoltak be leukocita-transzfúzió során vagy röviddel azt követően. Az egyes infúziók között tanácsos a lehető legnagyobb szünetet tartani és monitorozni kell a pulmonalis funkciót.

Visceralis leishmaniasis

Mivel a liposzómás amfotericin B visceralis leishmaniasis kezelésében történő alkalmazásával kapcsolatban csak nagyon korlátozott számú klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre, alkalmazása jelenleg kizárólag csak másodvonalbeli kezelésként javasolt.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként/dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt a liposzómás amfotericin B alkalmazása 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek számára nem ajánlott.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a liposzómás amfotericin B-vel. Az alábbi gyógyszerekről azonban ismert, hogy interakcióba lépnek az amfotericin B-vel, és valószínűsíthető, hogy a liposzómás amfotericin B-vel is:

Nefrotoxikus gyógyszerek

Az amfotericin B egyéb nefrotoxikus szerekkel (például ciklosporinnal, aminoglikozidokkal és pentamidinnel) történő együttes alkalmazása egyes betegeknél növelheti a gyógyszerek által kiváltott renális toxicitás kockázatát. Az egyidejűleg ciklosporinnal és/vagy aminoglikozidokkal kezelt betegeknél azonban a liposzómás amfotericin B jelentősen kisebb mértékű nefrotoxicitást okozott, mint a hagyományos amfotericin B. Az egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszerekkel és a liposzómás amfotericin B-vel kezelt betegek vesefunkciójának rendszeres monitorozása ajánlott.

Kortikoszteroidok, kortikotropin (ACTH) és diuretikumok

Kortikoszteroidok, kortikotropin (ACTH) és diuretikumok (tiazid és kacsdiuretikumok) együttes alkalmazása súlyosbíthatja a hypokalaemiát.

Digitálisz-glikozidok

A liposzómás amfotericin B-indukálta hypokalaemia súlyosbíthatja a digitálisz okozta toxicitást.

Vázizom-relaxánsok

A liposzómás amfotericin B-indukálta hypokalaemia fokozhatja a vázizom-relaxánsok (például tubokurarin) hatását.

Antifungális szerek

A flucitozinnal történő egyidejű alkalmazás fokozhatja a flucitozin okozta toxicitást, mivel annak sejtszintű felvétele fokozódhat és/vagy a renális ürülése károsodhat.

Antineoplasztikus szerek

Az antineoplasztikus szerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a renális toxicitás, bronchospasmus és hypotensio kialakulásának kockázatát. Az antineoplasztikus szerek egyidejű adása körültekintést igényel.

Leukocita-transzfúzió

Hagyományos amfotericin B-vel (nátrium-dezoxikolát komplex formájában) kezelt betegeknél akut pulmonalis toxicitásról számoltak be leukocita-transzfúzió során vagy röviddel azt követően. Az egyes infúziók között tanácsos a lehető legnagyobb szünetet tartani, és figyelemmel kell kísérni a pulmonalis funkciót.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Patkányokon és nyulakon végzett teratogenitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a liposzómás amfotericin B-nek nincs teratogén hatása ezeknél a fajoknál (lásd 5.3 pont).

A liposzómás amfotericin B biztonságosságát terhes nőknél még nem állapították meg. A liposzómás amfotericin B csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a kezelésből származó esetleges előnyök meghaladják az anyát és magzatot fenyegető potenciális kockázat mértékét.

A szisztémás mycosisokat sikeresen kezelték terhes nőknél az amfotericin B hagyományos formájával, a magzatot érintő bármilyen nyilvánvaló hatás nélkül, azonban a jelentett esetek száma nem elegendő ahhoz, hogy bármilyen következtetést le lehessen vonni a terhesség alatt alkalmazott liposzómás amfotericin B biztonságosságáról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az amfotericin B kiválasztódik-e az anyatejbe. A liposzómás amfotericin B-kezelés mellett történő szoptatásra vonatkozó döntésnél mérlegelni kell a gyermek számára fennálló potenciális kockázatokat, a szoptatás előnyeit a gyermekre, valamint az Amphotericin B Tillomed-kezelés előnyeit az anyára nézve.

Termékenység

A hím és nőstény patkányok reprodukciós teljesítményére gyakorolt kedvezőtlen hatásokat nem észleltek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A liposzómás amfotericin B gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A liposzómás amfotericin B alábbiakban ismertetett egyes mellékhatásai hatással lehetnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A liposzómás amfotericin B alkalmazása során leggyakrabban várható infúzióval kapcsolatos reakciók a láz és a hidegrázás.

A kevésbé gyakori infúzióval kapcsolatos reakciók közé tartozhat a következő tünetek közül egy vagy több: mellkasi szorító érzés vagy fájdalom, dyspnoe, bronchospasmus, kipirulás, tachycardia, hypotensio, mozgásszervi fájdalom (arthralgiát, hátfájást és csontfájdalmat írtak le). Ezek gyorsan megszűnnek az infúzió leállítását követően, és előfordulhat, hogy nem ismétlődnek meg az egyes további adagok beadásakor vagy elmaradnak, ha az infúziót lassabb infúziós sebességgel adják be (2 órán át adott infúzió esetén). Az infúzióval kapcsolatos reakciók premedikációval is megelőzhetők. Az infúzióval kapcsolatos súlyos reakciók azonban a liposzómás amfotericin B-kezelés végleges megszakítását is szükségessé tehetik (lásd a 4.4 pont).

Két, kettős vak összehasonlító vizsgálatban a liposzómás amfotericin B-vel kezelt betegeknél jelentősen alacsonyabb volt az infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulási gyakorisága, mint a hagyományos amfotericin B-vel vagy amfotericin B lipidkomplex-szel kezelt betegeknél.

Randomizált, kontrollos, a liposzómás amfotericin B-t a hagyományos amfotericin B-kezeléssel összehasonlító, több mint 1000 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint a nemkívánatos hatások súlyossága és előfordulási gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt a liposzómás amfotericin B-vel kezelt betegeknél, mint az amfotericin B-vel kezelt betegeknél.

A hagyományos amfotericin B-kezelés intravénás alkalmazása során a betegek többségénél bizonyos mértékű nefrotoxicitás lép fel. Két, kettős vak vizsgálatban a liposzómás amfotericin B-indukálta nefrotoxicitás (meghatározása: a szérumkreatinin kiindulási szinthez viszonyított több, mint 2-szeres emelkedése) körülbelül a fele volt a hagyományos amfotericin B vagy amfotericin B-lipidkomplex alkalmazása mellett mért értékeknek.

A klinikai vizsgálatok adatai és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat figyelték meg a liposzómás amfotericin B-vel kapcsolatban. Az előfordulási gyakoriság 688 liposzómás amfotericin B-vel kezelt beteg összesített klinikai vizsgálati adatai alapján került meghatározásra; a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján azonosított mellékhatások előfordulási gyakorisága nem ismert.

Az alábbi nemkívánatos reakciók a MedDRA szervrendszer alapján kerültek felsorolásra, előfordulási gyakoriság szerinti csoportosításban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Gyakorisági kategóriák meghatározása:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori ( ≥ 1/1000 – < 1/100)

Ritka (1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Kölcsönhatás a foszfor meghatározására szolgáló kémiai tesztekkel:

Liposzómás amfotericin B-vel kezelt betegektől származó minták PHOSm teszttel (például Beckman Coulter gyártmányú analizátorokon, köztük Synchron LX20 készüléken történő) elemzésekor a szérum foszfátszint emelkedését mutató álpozitív eredmény születhet.

Átmeneti halláscsökkenést, fülzúgást, látászavart és kettőslátást ritkán észleltek a hagyományos amfotericin B-kezelés során.

A hagyományos amfotericin B infúzióját követően az alábbi mellékhatásokat is megfigyelték, ismeretlen gyakorisággal: emelkedett vérnyomás, agranulocytosis, véralvadási zavarok, eozinofília, leukocytosis, leukopenia, enkefalopátia, neurológiai tünetek, perifériás neuropátia, nefrogén diabetes insipidus, makulopapulózus exanthema, viszketés, bőrhámlás, toxikus epidermális nekrolízis, Stevens–Johnson-szindróma, ízületi fájdalom, izomfájdalom, akut májelégtelenség, sárgaság.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A liposzómás amfotericin B akut túladagolás által okozott toxicitását ez ideig nem határozták meg, azonban várhatóan azon mellékhatások jelentkezhetnek, amelyek a terápiás dózisokhoz társíthatók (lásd 4.8 pont – Nemkívánatos hatások, mellékhatások).

Túladagolás esetén azonnal meg kell szakítani a gyógyszer alkalmazását. A beteg klinikai állapotának szoros figyelemmel követése szükséges, ideértve a máj- és vesefunkciót, a szérum elektrolitszinteket és a hematológiai státuszt. A kezelést a klinikai szükségleteknek megfelelően kell folytatni. A hemodialízis vagy peritonealis dialízis feltehetően nem befolyásolja a liposzómás amfotericin B eliminációját.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémásan alkalmazott antimikotikumok, antibiotikumok

ATC kód: J02AA01

Az amfotericin B a Streptomyces nodosus által termelt makrociklikus, polién-szerkezetű antifungális antibiotikum. A liposzómák különböző amfifil anyagokból, úgymint foszfolipidekből álló zárt, gömbszerű golyók. A foszfolipidek vizes oldatba kerülve kettős membránszerkezetbe rendeződnek. Az amfotericin B lipofil része lehetővé teszi a gyógyszer beépülését a liposzómák lipid kettősrétegébe. Az amfotericin B a testnedvekben kialakuló koncentráció és a gomba érzékenységének függvényében fungisztatikus vagy fungicid hatást fejt ki.

A gyógyszer valószínűleg oly módon fejti ki hatását, hogy a gomba sejtmembránjának a szterol vegyületeihez kötődik, ezáltal módosítva a membrán permeabilitását és lehetővé téve többféle kisebb molekula kiáramlását. Az emlősök sejtmembránja is tartalmaz szterolokat, és felvetődött a lehetőség, hogy az amfotericin B humán- és gombasejteket károsító hatása közös mechanizmusokra épül.

Mikrobiológia

Az amfotericin B, az Amphotericin B Tillomed antifungális komponense, számos gombafaj ellen nagymértékű in vitro aktivitást mutat. Az amfotericin B semmilyen, vagy csak minimális mértékű hatást gyakorol a baktériumokra és vírusokra.

A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre, és el kell végezni az egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) a kiváltó kórokozó azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és az egyéb laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, és amint rendelkezésre állnak ezek az eredmények, ennek megfelelően módosítani kell a fertőzés elleni kezelést.

Az érzékenység adott fajok esetében földrajzilag és időben változhat, ezért kívánatos az érzékenységre vonatkozó helyi információk beszerzése, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Az 1. és 2. táblázatban közölt adatok annak valószínűségéről adnak tájékoztatást, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek lesznek‑e a liposzómás amfotericin B-vel szemben vagy sem. Mint minden antimikrobiális szer esetében, a liposzómás amfotericin B-re is azonosítottak csökkent érzékenységet mutató klinikai izolátumokat.

A sarjadzógombák és spóraképző penészgombák érzékenységi vizsgálatát az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottságának gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálataival foglalkozó albizottsága (Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) által meghatározott módszerek alkalmazásával végezték (AFST‑EUCAST, Lass‑Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother 2008;52(10):3637‑41). Az in vitro érzékenységre vonatkozó adatokat lásd az 1. és 2. táblázatban (MHK/MIC 90 értékek).

1. táblázat: Sarjadzógomba fajok liposzómás amfotericin B‑vel szembeni in vitro érzékenysége

2. táblázat: Penészgomba fajok liposzómás amfotericin B‑vel szembeni in vitro érzékenysége

A liposzómás amfotericin B hatékonynak bizonyult (Leishmania infantum és Leishmania donovani okozta) visceralis leishmaniasis állatmodelljeiben. Leishmania infantummal fertőzött egereket

3–7 adagban, 3 mg/ttkg liposzómás amfotericin B-vel kezeltek. Valamennyi adagolási rend gyorsabban gyógyította meg az egereket a nátrium‑sztiboglukonátnál, és nem tapasztaltak toxicitást. Leishmania donovanival fertőzött egereknél a liposzómás amfotericin B 5‑ször hatékonyabbnak és 25‑ször kevésbé toxikusnak bizonyult a hagyományos amfotericin B‑nél.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) az amfotericin B vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A liposzómás amfotericin B hatásosságát számos klinikai vizsgálat során igazolták szisztémás gombás fertőzések kezelésében, neutropeniás betegek ismeretlen eredetű láza esetén empirikus terápiaként alkalmazva, valamint visceralis leishmaniasis kezelésében. A vizsgálatok között voltak a liposzómás amfotericin B‑t igazolt Aspergillus‑ és Candida‑fertőzések kezelésében a hagyományos amfotericin B‑vel összehasonlító vizsgálatok, melyek során a két gyógyszer hatásossága azonos volt. Egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat eredményei a lázas neutropeniában és feltételezett gombafertőzésben szenvedő felnőtt és gyermek betegek esetében egyaránt igazolták, hogy a napi 3 mg/ttkg adagban alkalmazott liposzómás amfotericin B ugyanolyan hatékony, mint a hagyományos amfotericin B. A liposzómás amfotericin B hatásossága visceralis leishmaniasis kezelésében egyértelműen igazolható volt ép és károsodott immunrendszerű betegek nagyszámú populációjában.

Invazív fonalas gomba, köztük Aspergillus spp. fertőzések:

A liposzómás amfotericin B hatásosságát egy nagy betegszámú, prospektív, randomizált, multicentrikus vizsgálat során igazolták károsodott immunrendszerű, főleg neutropeniás, igazolt vagy feltételezett invazív fonalas gomba fertőzésben szenvedő felnőttek és (30 naposnál idősebb) gyermekek első vonalbeli kezeléseként (AmBiLoad vizsgálat). A betegeket 12 héten át ellenőrizték. A kezelés első 14 napja során a napi 3 mg/ttkg‑os standard adagolási rendet (n=107) napi 10 mg/ttkg‑os telítő adagolási renddel (n=94) hasonlították össze. A kezelésbe bevont, módosított elemzési csoportban a kedvező összesített válaszarány 50% volt a standard dózissal kezelt csoportban, és 46% a telítő dózissal kezelt csoportban. A különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A láz megszűnéséig eltelt átlagos idő hasonló volt a standard dózissal és a telítő dózissal kezeltek csoportjában (6 nap a standard és 5 nap a telítő dózissal kezelt csoportban). A túlélés a liposzómás amfotericin B első dózisának alkalmazása után 12 héttel 72% volt a standard, és 59% a telítő dózissal kezelt csoportban, ami statisztikailag nem szignifikáns különbség.

Invazív candidiasis:

Egy felnőttek és gyermekek bevonásával végzett, randomizált, kettős vak, multinacionális, non‑inferioritási vizsgálat során a liposzómás amfotericin B (napi 3 mg/ttkg) ugyanolyan hatékonynak bizonyult a candidaemia és az invazív candidiasis elsővonalbeli kezeléseként, mint a mikafungin (napi 100 mg [40 kg‑nál nagyobb testtömeg esetén], illetve napi 2 mg/ttkg [40 kg‑os vagy alacsonyabb testtömeg esetén]). A liposzómás amfotericin B és a mikafungin alkalmazási időtartamának mediánja 15 nap volt. A kedvező összesített válaszarány 89,5% (170/190) volt a liposzómás amfotericin B‑karon, és 89,6% (181/202) a mikafungin‑karon (protokoll szerinti elemzési csoport) (Kuse et al., Lancet 2007;369:1519‑27). A gyermekgyógyászati alvizsgálatban, amelybe a születéstől kezdve vontak be betegeket, koraszülött csecsemőket is beleértve, a liposzómás amfotericin B‑kezelésben részesülő betegeknél a koraszülöttek kivételével az összes korcsoportban nagyobb volt a terápiás válasz számszerű előfordulása. A kedvező összesített válaszarányok a következőképpen alakultak: 88,1% (37/42) a liposzómás amfotericin B, illetve 85,4% (35/41) a mikafungin esetében (protokoll szerinti elemzési csoport) (Queiroz‑Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9) 1‑7).

Invazív mucormycosis (zygomycosis):

Mucormycosis esetében nem végeztek nagy betegszámú, randomizált klinikai vizsgálatokat.

Egy 15 éves időszakot felölelő retrospektív vizsgálatba 59, igazolt vagy feltételezett mucormycosisban (zygomycosis) szenvedő hematológiai beteget vontak be. A kezelés 18 betegnél (37%) volt sikeres: a hagyományos amfotericin B kezelésben részesülő 39 beteg közül 9 beteg (23%), és a liposzómás amfotericin B-vel kezelt 12 beteg közül 7 beteg (58%) reagált a terápiára (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207–14).

A European Confederation of Medical Mycology (ECMM, Európai Orvosi Mikológiai Szövetség) Zygomycosis Munkacsoportja prospektív módon gyűjtött adatokat mucormycosisban szenvedő betegek eseteiről. 130 beteg részesült liposzómás amfotericin B-kezelésben elsővonalbeli terápiaként, önmagában vagy kombinációban alkalmazva. Azon betegek körében, akik kizárólag liposzómás amfotericin B-t kaptak és meggyógyultak, a kezelés medián időtartama 55 nap volt (tartomány: 14–169 nap), a medián napi dózis 5 mg/ttkg (tartomány: 3–10 mg/ttkg) volt. A túlélési arány 68% volt (Skiada et al.; Clin Microbiol Infect. 2011;17(12):1859–67).

Egy 20 beteggel végzett pilot vizsgálat során az önmagában alkalmazott liposzómás amfotericin B-t (≥ 5 mg/ttkg) hasonlították össze a liposzómás amfotericin B és deferazirox kombinációjával. Az összesített sikerarány (életben lévő, klinikailag stabil, radiológiai javulást mutató betegek aránya) az önmagában adott liposzómás amfotericin B-vel kezeltek körében 6/9 beteg (67%) volt a 30. napon és 5/9 beteg (56%) a 90. napon, szemben a liposzómás amfotericin B és deferazirox kombinációval kezelt csoporttal, ahol 2/11 beteg (18%) volt a sikerarány a 30. és 90. napon is (Spellberg et al.; J Antimicrob Chemother. 2012; 67:715–22).

Egy prospektív pilot vizsgálatban a mucormycosis kezdeti kezelésére magas dózisú (10 mg/ttkg/nap) liposzómás amfotericin B-t alkalmaztak. A 10 mg/ttkg/nap dózisban részesülő betegek kezelésének medián időtartama 13,5 nap volt (tartomány: 0–28 nap). Az elsődleges végpont a kezelés sikere volt a 4. héten vagy a kezelés végén (amelyik korábban következett be). Az értékelhető 33 beteg közül 12 (36%) reagált: 18% teljes remissziót (CR-complete response), 18% részleges remissziót (PR-partial response) ért el. A válaszadási arány a 12. hétre 45%-ra emelkedett. A túlélési arány a 12. héten 62%, a 24. héten pedig 47% volt (Lanternier et al.; J Antimicrob Chemother. 2015;70(11):3116–23).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A liposzómás amfotericin B farmakokinetikai profilját – az amfotericin B teljes plazmakoncentrációja alapján – lázas neutropeniában szenvedő tumoros betegeknél, illetve olyan csontvelőátültetésen átesett betegeknél határozták meg, akik 3‑20 napon át napi 1,0‑7,5 mg/ttkg közötti liposzómás amfotericin B -dózisokat kaptak, 1 órán át adott infúzióban. A liposzómás amfotericin B farmakokinetikai profilja jelentős mértékben eltér a hagyományos amfotericin B készítmények szakirodalomban ismertetett profiljától. A liposzómás amfotericin B alkalmazását követően az amfotericin B plazmakoncentrációja (Cmax) magasabb és az expozíció mértéke (AUC0-24) nagyobb, mint a hagyományos amfotericin B esetében. Az első és az utolsó dózis beadása után a liposzómás amfotericin B farmakokinetikai paraméterei (középérték ± standard eltérés) az alábbi tartományokban mozogtak:

Cmax 7,3 μg/ml (±3,8) – 83,7 μg/ml (±43,0)

Felezési idő (T½) 6,3 óra (±2,0) – 10,7 óra (±6,4)

AUC0-24 27 μg×óra/ml (±14) – 555 μg×óra/ml (±311)

Clearance (Cl) 11 ml/óra/ttkg (±6) – 51 ml/óra/ttkg (±44)

Megoszlási térfogat (Vss) 0,10 l/ttkg (±0,07) – 0,44 l/ttkg (±0,27)

A legalacsonyabb és legmagasabb farmakokinetikai értékek nem kapcsolódnak szükségszerűen a legkisebb, illetve legnagyobb dózisokhoz. A liposzómás amfotericin B alkalmazását követően az egyensúlyi állapot gyorsan beállt (általában az alkalmazás első 4 napján belül).

Az első dózis beadását követően a liposzómás amfotericin B farmakokinetikája nem lineárisnak mutatkozik, azaz a szérum liposzómás amfotericin B-koncentráció a dózis növelésével az egyenesen arányosnál nagyobb mértékben növekszik. Ennek a nem egyenesen arányos dózis-válasznak az oka vélhetően a liposzómás amfotericin B-clearance reticuloendothelialis telítődése. Napi 1‑7,5 mg/ttkg dózisok ismételt alkalmazása nem eredményezett jelentős gyógyszerfelhalmozódást a plazmában. Az 1. napon és az egyensúlyi állapot kialakulása után mért megoszlási térfogat a liposzómás amfotericin B nagymértékű szöveti eloszlására enged következtetni. A liposzómás amfotericin B terminális felezési ideje (t½β) ismételt adagolás után körülbelül 7 óra volt. Az értékek 6-10 óra között mozogtak. A liposzómás amfotericin B kiválasztódását eddig még nem vizsgálták. Az amfotericin B és a liposzómás amfotericin B metabolikus útvonalai nem ismertek.

A liposzómák mérete miatt a liposzómás amfotericin B esetében nincs glomeruláris filtráció és vesén át történő ürülés, és ezáltal – szemben a hagyományos amfotericin B‑vel – nincs interakció az amfotericin B és a disztális tubulussejtek között, és csökken a nefrotoxicitás lehetősége.

Vesekárosodás

A vesekárosodás liposzómás amfotericin B farmakokinetikájára gyakorolt hatását formálisan még nem vizsgálták. Az adatok arra utalnak, hogy hemodializált vagy filtrációs eljárásokkal kezelt betegeknél nincs szükség az adag módosítására, az ilyen beavatkozások során azonban az Amphotericin B Tillomed alkalmazása kerülendő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákon (1 hónapig), nyulakon (1 hónapig) és patkányokon (3 hónapig) végzett szubkrónikus toxicitási vizsgálatokban a napi 1‑3 mg/ttkg klinikai terápiás dózissal megegyező, illetve egyes fajoknál ennél kisebb dózisok mellett a liposzómás amfotericin B toxicitásának célszerve a vese és a máj volt, melyekről ismeretes, hogy az amfotericin B toxicitásának is célszervei.

A liposzómás amfotericin B nem mutatkozott mutagénnek bakteriális rendszerekben és emlősállatokban.

A liposzómás amfotericin B-vel karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Patkányokban nem figyeltek meg a hímek vagy a nőstények reprodukciós képességét érintő mellékhatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hidrogénezett szója-foszfatidil-kolin

koleszterin

disztearoil-foszfatidil-glicerin-nátrium

all-rac α-tokoferol

szacharóz

dinátrium-szukcinát-hexahidrát

nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához)

tömény sósav (37%) (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Az Amphotericin B Tillomed nem kompatibilis fiziológiás sóoldattal, és nem keverhető más gyógyszerekkel vagy elektrolitokkal.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

Eltarthatóság a feloldás/hígítás után

Mivel az Amphotericin B Tillomed nem tartalmaz bakteriosztatikus hatású komponenst, a feloldott vagy felhígított készítményt mikrobiológiai szempontból nézve azonnal fel kell használni.

A felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Mindazonáltal, az Amphotericin B Tillomed-del a következő kémiai és fizikai stabilitási vizsgálatokat végezték.

Eltarthatóság feloldás után

– Injekciós üvegben, nappali fénynek kitéve, 25 °C ± 2 °C-on 48 óráig tárolható.

– Injekciós üvegben és polipropilén fecskendőkben: legfeljebb 7 napon át, 2–8 °C-on tárolható.

Nem fagyasztható!

Az injekciós üvegben maradt gyógyszer tárolása későbbi alkalmazás céljából TILOS!

Eltarthatóság glükóz oldattal végzett hígítást követően

PVC infúziós zsák: 25 ± 2 °C-on vagy 2–8 °C-on. Nem fagyasztható!

Az ajánlásokat lásd az alábbi táblázatban:

Poliolefin infúziós zsákok esetén: 25 ± 2°C-on vagy 2–8°C-on tárolható. Nem fagyasztható.

Az ajánlásokat lásd az alábbi táblázatban:

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Amphotericin B Tillomed 20 ml-es steril, átlátszó I. típusú injekciós üvegben kerül forgalomba. A záróelem sötétszürke, Omniflex 3G bevonatú brómbutilgumi dugóból, valamint kék színű, dombornyomás nélküli, lepattintható műanyag védőlappal ellátott, rollnizott alumíniumkupakból áll.

Az egyszer használatos injekciós üvegek 5 mikronos szűrőkkel ellátott dobozokban kerülnek forgalomba.

Kiszerelések:

1 db injekciós üveg 1 db mikroszűrővel

10 db injekciós üveg 10 db mikroszűrővel

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Figyelmesen olvassa végig az alábbi útmutatót, mielőtt elkezdené az infúzió előkészítését!

A termék egyedi farmakokinetikai tulajdonságai miatt nem tekinthető egyenértékűnek a nem-liposzómás amfotericin B készítményekkel.

Ügyelni kell arra, hogy ezeket a készítményeket ne keverjék össze, mivel adagolásuk különbözik egymástól.

Az Amphotericin B Tillomed-et kifejezetten injekcióhoz való steril vízzel (bakteriosztatikum nélkül) kell diszpergálni, és kizárólag csak infúzióhoz való 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%), 200 mg/ml (20%) glükóz-oldattal szabad hígítani.

Az Amphotericin B Tillomed NEM kompatibilis sóoldattal, és tilos sóoldattal diszpergálni vagy hígítani, illetve előzőleg sóoldat beadásához használt infúziós szereléken keresztül beadni, kivéve, ha először átöblítik a szereléket infúzióhoz való 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%), 200 mg/ml (20%) glükóz-oldattal. Ha ez nem megvalósítható, akkor az Amphotericin B Tillomed-et külön infúziós szereléken keresztül kell beadni.

Az Amphotericin B Tillomed NEM keverhető más gyógyszerekkel vagy elektrolitokkal.

A készítmény kezelése során mindig szigorúan be kell tartani az aszeptikus technika szabályait, mivel az Amphotericin B Tillomed, illetve a feloldáshoz és hígításhoz megadott anyagok nem tartalmaznak tartósítószert.

Feloldást követően, a készítmény pH-ja 5,0–6,0 között, ozmolalitása 200–400 mOsmol/kg között van.

A használatra kész Amphotericin B Tillomed diszperziós infúziót a következőképpen kell előkészíteni:

Mindegyik Amphotericin B Tillomed injekciós üveghez 12 ml steril, injekcióhoz való vizet kell adni, hogy 4 mg/ml amfotericin B-t tartalmazó (össztérfogat 12,5 ml) készítményt kapjunk.

A víz hozzáadása után AZONNAL, ERŐTELJESEN FEL KELL RÁZNI AZ INJEKCIÓS ÜVEGET 30 másodpercen át, hogy az Amphotericin B Tillomed teljesen diszpergálódjon. A diszpergálás után a koncentrátum áttetsző, sárga színű diszperzió. Az injekciós üveg szemrevételezésével ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne részecskék, és tovább kell rázni, amíg a diszpergálódás teljesen le nem zajlik, de legfeljebb 120 másodpercig. Nem használható fel, ha részecskék kicsapódásának bármilyen jele észlelhető!

Ki kell számítani a tovább hígítandó Amphotericin B Tillomed (4 mg/ml) mennyiségét (lásd az alábbi táblázatot).

A diszperziós infúziót a diszpergált Amphotericin B Tillomed egy (1) és tizenkilenc (19) rész közötti mennyiségű, infúzióhoz való 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%), 200 mg/ml (20%) glükóz-oldattal történő hígításával kell elkészíteni, hogy az Amphotericin B Tillomed formájában jelenlévő amfotericin B végleges koncentrációja a 2 ‑ 0,20 mg/ml közötti ajánlott tartományban legyen (lásd a 4. táblázatot).

Fel kell szívni a diszpergált Amphotericin B Tillomed kiszámított térfogatát egy steril fecskendőbe a mellékelt 5 mikron pórusméretű szűrő használatával, és be kell csepegtetni az Amphotericin B Tillomed készítményt egy steril tartályba, amely az infúzióhoz való 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%), 200 mg/ml (20%) glükóz oldat megfelelő mennyiségét tartalmazza.

Az infúziós szerelékben membránszűrő alkalmazható az Amphotericin B Tillomed intravénás infúziójához. A szűrő átlagos pórusátmérője azonban nem lehet kevesebb 1,0 mikronnál.

4. táblázat: Példa az Amphotericin B Tillomed diszperziós infúzió elkészítésére 3 mg/ttkg/nap adag esetén, 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzióban.

* Mindegyik Amphotericin B Tillomed (50 mg) injekciós üveget 12 ml injekcióhoz való vízzel kell diszpergálni, hogy az amfotericin B koncentrációja 4 mg/ml legyen.

A gyógyszer egyszer használatos, és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

A felbontott injekciós üveget tilos későbbi felhasználásra eltenni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §- ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Tillomed Malta Limited

Tower Business Centre 2nd floor,

Tower Street, Swatar

Birkirkara, BKR4013,

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24591/01      1x          brómbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegben, mikroszűrővel

OGYI-T-24591/02      10x       brómbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegben, mikroszűrővel

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2025. július 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. július 2.