1. A GYÓGYSZER NEVE
Amprilan HL 2,5 mg/12,5 mg tabletta
Amprilan HD 5 mg/25 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Amprilan HL 2,5 mg/12,5 mg tabletta:
2,5 mg ramiprilt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.
Amprilan HD 5 mg/25 mg tabletta:
5 mg ramiprilt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
Amprilan HL 2,5 mg/12,5 mg tabletta: 61,28 mg laktózt tartalmaz tablettánként.
Amprilan HD 5 mg/25 mg tabletta:122,56 mg laktózt tartalmaz tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Amprilan HL 2,5 mg/12,5 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, lapos felületű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású „12.5” jelöléssel. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.
Amprilan HD 5 mg/25 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, lapos felületű tabletta, egyik oldalán és az oldalfalakon bemetszéssel, valamint ugyanazon az oldalon mélynyomású "25" jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypertonia kezelése.
Ez a fix dózisú kombináció olyan betegek számára javallt, akik vérnyomása nem állítható be megfelelően ramipril vagy hidroklorotiazid monoterápiával.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek
Az adagot egyedileg, a beteg jellemzőinek megfelelően (lásd 4.4 pont) és a vérnyomás-beállítás függvényében kell meghatározni. A ramipril és hidroklorotiazid fix dózisú kombinációjának adása általában valamelyik összetevő adagolásának titrálása után javasolt.
Az Amprilan HL/Amprilan HD tabletta adását az elérhető legkisebb dózisban kell elkezdeni. Ha szükséges, az adag fokozatosan növelhető a megcélzott vérnyomásérték elérése céljából; a maximális megengedett adag a ramipril esetében 10 mg, a hidroklorotiazid esetében 25 mg naponta.
Különleges betegcsoportok
Vízhajtóval kezelt betegek
Egyidejűleg vízhajtóval is kezelt betegeken hypotonia léphet fel a kezelés elkezdése után, ezért körültekintés javasolt. Mindenképpen megfontolandó a diuretikum adagjának csökkentése vagy a vízhajtó kezelés abbahagyása az Amprilan HL/Amprilan HD kezelés elkezdése előtt.
Amennyiben nem lenne lehetséges a kezelés felfüggesztése, ajánlatos azt a lehető legkisebb ramipril dózissal (naponta 1,25 mg) kezdeni nem fix kombináció formájában. Ezt követően ajánlott legfeljebb 2,5 mg/12,5 mg ramipril/hidroklorotiazid kezdő napi dózisra átállni.
Károsodott veseműködésű betegek
Az Amprilan HL/Amprilan HD ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc), mivel hidroklorotiazid összetevőt is tartalmaz (lásd 4.3 pont).
Károsodott veseműködésű betegeknek az Amprilan HL/Amprilan HD csökkentett dózisaira lehet szüksége. A 30-60 ml/perc közötti kreatinin-clearance-ű betegeket – ramipril monoterápiát követően – a ramipril és hidroklorotiazid kombináció legalacsonyabb fix dózisával kell kezelni. A maximális megengedett adag a ramipril esetében 5 mg, a hidroklorotiazid esetében 25 mg naponta.
Károsodott májműködésű betegek
Enyhe-közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegek Amprilan HL/Amprilan HD-kezelését mindenképpen szoros orvosi felügyelettel kell elkezdeni; a maximális napi adag a ramipril esetében 2,5 mg, a hidroklorotiazid esetében 12,5 mg.
Az Amprilan HL/Amprilan HD súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Idős betegek
Alacsonyabb kezdő adagokat kell adni, és ezt követően a dózistitrálást fokozatosabban kell végezni, mert nagyobb a nemkívánatos hatások esélye – különösen a nagyon idős, ill. elesett betegek esetében.
Gyermekek és serdülők
Az Amprilan HL/Amprilan HD tabletta nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Ajánlatos az Amprilan HL/Amprilan HD tablettát naponta egyszer, mindig azonos időben – általában reggelente – bevenni.
Az Amprilan HL/Amprilan HD tabletta étkezés előtt, közben vagy étkezés után is bevehető, mert az étkezés nem módosítja a biohasznosulását (lásd 5.2 pont).
Az Amprilan HL/Amprilan HD tablettát folyadékkal kell lenyelni. Tilos szétrágni vagy összetörni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival, vagy bármely más ACE (angiotenzin-konvertáló enzim) -gátlóval, hidroklorotiaziddal, más tiazid diuretikumokkal, szulfonamidokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Örökletes, idiopathiás, illetve ACE-gátlók vagy angiotenzin II-receptor antagonisták adása során fellépett angiooedema kórelőzménye.
Extracorporalis kezelések, melyek során a vér negatív elektromos töltésű felszínekkel érintkezik (lásd 4.5 pont).
Számottevő kétoldali veseartéria-szűkület vagy egyetlen működő vese artériájának szűkülete.
Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
A veseműködés súlyos károsodása (kreatinin-clearance <30 ml/perc) – dializáló kezelésben nem részesülő betegek esetében.
Klinikai szempontból jelentős elektrolitzavarok, melyek az Amprilan HL/Amprilan HD-kezelés után súlyosbodhatnak (lásd 4.4 pont).
A májműködés súlyos károsodása, hepaticus encephalopathia.
Az Amprilan HL/Amprilan HD tabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. Az Amprilan HL/Amprilan HD szedését legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Különleges betegcsoportok
Terhesség: az ACE-gátlók (pl. ramipril) vagy angiotenzin II-receptor antagonisták (AIIRA-k) adását nem szabad a terhesség során elkezdeni. Hacsak a folytatólagos ACE‑gátló/AIIRA‑kezelést nem tekintik nélkülözhetetlennek, a terhességet tervező betegeket más – a terhesség alatti alkalmazás során bizonyítottan biztonságos – vérnyomáscsökkentő szerre kell átállítani. A terhesség megállapításakor az ACE-gátló/AIIRA-kezelést azonnal le kell állítani és – amennyiben ez helyénvaló – alternatív terápiát kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Hypotonia különösen nagy kockázatának kitett betegek
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer nagyfokú aktiválódása
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer erőteljes aktiválódása esetén az ACE-gátlás miatt fennáll a hirtelen és kifejezett vérnyomásesés, továbbá a veseműködés hanyatlásának kockázata – legfőképpen, ha első ízben adnak ACE-gátlót vagy egyidejűleg diuretikumot is, illetve először növelik ezek adagját.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer számottevő aktiválódására kell számítani és orvosi felügyelet (többek között vérnyomásellenőrzés) szükséges például:
súlyos hypertoniában;
dekompenzált pangásos szívelégtelenségben;
a bal kamra be- vagy kiáramlási pályáján kialakult, hemodinamikai szempontból jelentős akadály (pl. az aorta- vagy mitrális billentyű szűkülete) esetén;
az egyik oldali veseartéria szűkülete esetén – ha a beteg másik veséje működik;
folyadék- vagy sóhiány fennállása, ill. kialakulásának lehetősége esetén (pl. diuretikummal kezelt betegek esetében);
májcirrhosisban és/vagy ascites esetén;
jelentős műtéti beavatkozás vagy hypotoniát előidéző szerekkel végzett általános érzéstelenítés során.
Általában javasolt megszüntetni a kiszáradást, a hypovolaemiát vagy a sóhiányt, mielőtt elkezdenék a kezelést (szívelégtelenségben szenvedők esetében azonban az ilyen jellegű korrekció előtt gondosan mérlegelni kell a volumen-túlterhelés kockázatát).
Műtét
Az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal (pl. ramiprillal) végzett kezelést ajánlatos – lehetőség szerint – a műtét előtt egy nappal abbahagyni.
Akut hypotonia miatt cardialis vagy cerebralis ischaemia kockázatának kitett betegek
A kezelés kezdeti szakaszában különleges orvosi felügyelet szükséges.
Primer hyperaldosteronismus
A ramipril/hidroklorotiazid kombináció nem megfelelő terápiás választás primer hyperaldosteronismus kezelésére. Ha a ramiprilt és a hidroklorotiazidot primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegen alkalmazzák, gondosan monitorozni kell a plazma káliumszintjét.
Idős betegek
Lásd 4.2 pont.
Májbetegségben szenvedő betegek
A diuretikum kezelés (többek között hidroklorotiazid adása) miatt fellépő elektrolitzavarok májbetegeken hepaticus encephalopathiát okozhatnak.
A veseműködés monitorozása
A veseműködést ellenőrizni kell a kezelés előtt és annak ideje alatt, továbbá módosítani kell a gyógyszeradagolást – legfőképpen a kezelés első heteiben. Különösen gondos monitorozás szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont). Fennáll a veseműködés károsodásának kockázata, mindenekelőtt pangásos szívelégtelenségben, veseátültetés után vagy renovascularis betegségben, beleértve a hemodinamikailag fontos unilaterális veseartéria stenosisban szenvedő betegeket is.
Vesekárosodás
A tiazidok vesebetegeken uraemiát válthatnak ki. A hatóanyag hatásai kumulálódhatnak károsodott veseműködésű betegekben. Ha nyilvánvalóvá válik az egyre súlyosbodó vesekárosodás (amit a maradéknitrogénszint emelkedése jelez), a terápia körültekintő újraértékelése szükséges és megfontolandó a diuretikum kezelés abbahagyása (lásd 4.3 pont).
Elektrolit-egyensúlyzavar
Mint diuretikum kezelés esetén mindig, megfelelő időközönként el kell végezni a szérum elektrolitok meghatározását. A tiazidok (köztük a hidroklorotiazid) folyadék- vagy elektrolitzavarokat (hypokalaemiát, hyponatraemiát és hypochloraemiás alkalosist) idézhetnek elő. Bár a tiazid diuretikumok alkalmazása során hypokalaemia alakulhat ki, az egyidejű ramipril-kezelés mérsékelheti a diuretikum-okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia kockázata májcirrhosisban, gyors diuresis esetén, nem megfelelő elektrolitokkal, ill. egyidejűleg kortikoszteroidokkal vagy ACTH-val kezelt betegek esetében a legnagyobb (lásd 4.5 pont). A plazma káliumszintjét először a kezelés elkezdését követő héten kell megmérni. Ha alacsony káliumszintet mutatnak ki, akkor azt korrigálni szükséges. Dilúciós hyponatraemia alakulhat ki. A nátriumszint csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért nélkülözhetetlen a rendszeres ellenőrzés. Utóbbit gyakrabban kell ismételni idős, illetve májcirrhosisban szenvedő betegek esetében. Kimutatták, hogy a tiazidok fokozzák a magnézium ürítését a vizelettel – ez hypomagnesaemiát eredményezhet.
Elektrolit-monitorozás: hyperkalaemia
Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemiát figyeltek meg néhány, ACE-gátlókkal (pl. Amprilan HL/Amprilan HD tablettával) kezelt betegnél. Hyperkalaemia kialakulásának kockázata áll fenn többek között veseelégtelenségben; idős (>70 éves) korban; nem megfelelően beállított cukorbetegségben; káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok vagy más, a plazma káliumszintjét emelő hatóanyagok (például heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá főként aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók szedésekor, illetve plazma káliumszint emelkedéssel járó állapotokban (pl. kiszáradásban, heveny szívelégtelenségben, metabolikus acidosisban). Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Ha az imént felsorolt szerek egyidejű alkalmazását helyénvalónak ítélik, akkor ajánlatos rendszeresen ellenőrizni a szérum káliumszintjét (lásd 4.5 pont).
Elektrolit-monitorozás: hyponatraemia
Egyes, ramiprillel kezelt betegeknél nem megfelelő antidiuretikus hormon elválasztás szindrómát (SIADH) figyeltek meg. Az időskorú és más, hyponatraemia kockázatának kitett betegek szérum nátrium szintjeit ajánlatos rendszeresen ellenőrizni.
Hepaticus encephalopathia
A diuretikum (pl. hidroklorotiazid) kezelés okozta elektrolitzavarok májbetegeken hepaticus enceophalopathiát idézhetnek elő. Hepaticus encephalopathia esetén azonnal abba kell hagyni a kezelést.
Hypercalcaemia
A hidroklorotiazid serkenti a vesében a kalcium újrafelszívódását, és ezáltal hypercalcaemiát okozhat. Ez zavarhatja a mellékpajzsmirigy működésének vizsgálatát.
Túlérzékenység/angiooedema
Angiooedemáról számoltak be ACE-gátlókkal (pl. ramiprillel) kezelt betegeken (lásd 4.8 pont).
Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a ramipril/hidroklorotiazid utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A ramipril/hidroklorotiazid szedését legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekatodrillel, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel az angioodema (például a légutak és a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) fokozott kialakulásához vezethet (lásd 4.5 pont).
A racekadotril-, mTOR-gátlók (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.
Angiooedema esetén feltétlenül abba kell hagyni az Amprilan HL/Amprilan HD adását.
A sürgősségi ellátást mihamarabb el kell kezdeni. A beteget legalább 12-24 órán keresztül megfigyelés alatt kell tartani, és csak a tünetek teljes megszűnése után szabad elbocsátani.
Bélfaloedemáról számoltak be ACE-gátlókkal, pl. Amprilan HL/Amprilan HD tablettával (lásd 4.8 pont) kezelt betegeken. Ezek a betegek hányinger vagy hányás kíséretében, ill. ezek nélkül jelentkező hasi fájdalom miatt fordultak orvoshoz. Az intestinalis angiooedema tünetei az ACE-gátló adásának abbahagyását követően megszűntek.
Anafilaxiás reakciók deszenzibilizálás során
A rovarmérgek és más allergének által kiváltott anafilaxiás és anafilaktoid reakciók valószínűbbek és súlyosabbak az ACE-gátlás során. Megfontolandó deszenzibilizálás előtt átmenetileg abbahagyni az Amprilan HL/Amprilan HD adását.
Neutropenia/agranulocytosis
Ritkán neutropeniát/agranulocytosist észleltek és csontvelődepresszióról is beszámoltak. Ajánlatos monitorozni a fehérvérsejtszámot, mert ez lehetővé teszi az esetleges leukopenia kimutatását. Gyakoribb ellenőrzés javasolt a kezelés kezdeti szakaszában, továbbá károsodott veseműködésű, egyidejűleg fennálló kollagén-betegségekben (pl. lupus erythematosusban vagy sclerodermában) szenvedő, illetve az összes, vérképváltozás előidézésére képes egyéb gyógyszerrel kezelt beteg esetében (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Choroidealis effusio, akut myopia és zárt zugú glaucoma
A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.
Etnikai különbségek
Az ACE-gátlók gyakrabban idéznek elő angiooedemát fekete bőrű betegekben, mint nem fekete bőrűekben. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatásosan csökkenti a fekete bőrűek vérnyomását, mint a nem fekete bőrűekét – feltehetően azért, mert a fekete bőrű hypertoniás betegek csoportjában nagyobb az alacsony reninszintű hypertonia prevalenciája.
Sportolók
A hidroklorotiazid a doppingvizsgálat során pozitív eredményt adhat.
Anyagcsere- és hormonális hatások
A tiazidok ronthatják a glükóztoleranciát. Cukorbetegek esetében szükségessé válhat az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítása. A lappangó diabetes mellitus tiazid kezelés során manifesztálódhat.
A koleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése is előfordult tiazid diuretikum-terápia során.
Hyperurikaemia alakulhat ki vagy manifeszt köszvény jelentkezhet bizonyos, tiazid kezelésben részesülő betegeken.
Köhögés
Köhögésről számoltak be ACE-gátlók alkalmazása során. A köhögés jellemzően improduktív, makacs, és megszűnik a kezelés abbahagyása után. Az ACE-gátló okozta köhögést is szem előtt kell tartani a köhögés elkülönítő kórismézésekor.
Egyéb
Érzékenységi reakciók léphetnek fel allergia vagy hörgőasthma kórelőzménye esetén, azonban ezek hiányában is. Szisztémás lupus erythematosus heveny fellángolásának vagy aktiválódásának lehetőségéről is beszámoltak.
A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotónia, hiperkalémia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél.
Nem melanóma típusú bőrrák
A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.
A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).
Az Amprilan HL/Amprilan HD laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (ideértve az akut veseelégtelenséget is), mint csupán egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Ellenjavallt kombinációk
Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Extracorporalis kezelések, melyek során a vér negatív elektromos töltésű felszínekkel érintkezik, pl. bizonyos „high-flux” (poliakrilonitril) membránokkal végzett dialízis vagy hemofiltráció, továbbá dextrán-szulfáttal végzett LDL-aferezis – ellenjavalltak a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Ha ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (pl. angiotenzin II-receptor antagonisták, trimetoprim és fix dózisú trimetoprim-szulfametoxazol kombinációk, takrolimusz, ciklosporin): Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes ramipril/hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy a káliumtartalmú sópótlók jelentősen megnövelhetik a szérum káliumszintjét. Elővigyázatosság szükséges a ramipril/hidroklorotiazid és egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor, mint például trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki (lásd 4.4 pont). Ezért a ramipril/hidroklorotiazid együttes adása az említett gyógyszerekkel nem javasolt. Ha az egyidejű alkalmazás indokolt, akkor körültekintően és a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzésével kell őket alkalmazni.
Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol): Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).
Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és más, a vérnyomást esetleg csökkentő anyagok (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítőszerek, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia kockázatának fokozódására kell számítani (lásd 4.2 pont – diuretikumokra vonatkozó rész).
A vazopresszor szimpatomimetikumok és más, a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását esetleg mérséklő anyagok (pl. adrenalin): a vérnyomás monitorozása javasolt. Továbbá a vazopresszor szimpatomimetikumok hatását a hidroklorotiazid gyengítheti.
Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és más, a vérsejtszámokat esetleg megváltoztató anyagok: fokozott a hematológiai reakciók valószínűsége (lásd 4.4 pont).
Lítiumsók: az ACE-gátlók csökkenthetik a lítium kiválasztását, ezért fokozódhat a lítium toxicitása. Kötelező monitorozni a lítiumszintet. Tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása növelheti a lítiumtoxicitás kockázatát, ill. fokozhatja az ACE-gátlók adása miatt már eleve nagyobb kockázatot, ezért nem javasolt a ramiprilt és a hidroklorotiazidot lítiummal kombinálni.
Antidiabetikumok, ideértve az inzulint: hypoglykaemiás reakciók léphetnek fel. A hidroklorotiazid gyengítheti az antidiabetikumok hatását. Ezért az egyidejű alkalmazás kezdeti szakaszában ajánlatos különösen gondosan monitorozni a vér glükózszintjét.
Nem-szteroid gyulladásgátlók és acetilszalicilsav: az Amprilan HL/Amprilan HD vérnyomáscsökkentő hatásának gyengülésére kell számítani. Ráadásul, az egyidejű ACE-gátló és NSAID kezelés a veseműködés hanyatlásának fokozott kockázatához és a káliumszint emelkedéséhez vezethet.
Szájon át adható véralvadásgátlók: a hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása miatt csökkenhet a véralvadásgátló hatás.
Kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, igazi édesgyökér (nagy mennyiségben), hashajtók (tartós alkalmazás esetén) és más, káliumürítő hatású vagy a plazma káliumszintjét csökkentő szerek: hypokalaemia fokozott kockázata.
A digitálisz készítmények, a QT-szakaszt ismerten megnyújtó hatóanyagok és az antiarrhythmiás szerek ritmuszavarkeltő toxikus mellékhatásuk fokozódhat, illetve antiarrhythmiás hatásuk csökkenhet elektrolitzavar (pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia) fennállásakor.
Metildopa: haemolysis lehetséges.
Kolesztiramin és más, enterálisan alkalmazott ioncserélő gyanták: csökken a hidroklorotiazid felszívódása. A szulfonamid diuretikumokat ezeknek a gyógyszereknek a bevétele előtt legalább egy órával vagy pedig az után 4-6 órával kell alkalmazni.
Kuráre-típusú izomlazítók: előfordulhat az izomlazító hatás erősödése és elhúzódása.
Kalciumsók és a plazma kalciumszintjét emelő gyógyszerek: hidroklorotiazid egyidejű alkalmazásakor a szérum kalcium koncentrációjának emelkedésére kell számítani, ezért a szérum kalciumszint gondos monitorozása szükséges.
Karbamazepin: a hidroklorotiazidéval együtt, additívan érvényesülő hatás miatt hyponatraemia kockázata áll fenn.
Jódtartalmú kontrasztanyagok: diuretikumok (pl. hidroklorotiazid) okozta kiszáradás esetén fokozott a heveny vesekárosodás kockázata, különösen, ha nagy dózisban adták a jódtartalmú kontrasztanyagot.
Penicillin: a hidroklorotiazid a distalis tubulusban választódik ki, és ezért csökkenti a penicillin kiválasztását.
Kinin: a hidroklorotiazid csökkenti a kinin kiválasztását.
Ciklosporin: az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Heparin: az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
mTOR-gátlók (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vagy vildagliptin: azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg mTOR-gátlókkal vagy vildagliptinnel kezelnek, fennáll az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata (lásd 4.4 pont).
Neprilizin (NEP)-gátlók: az ACE-gátlók és a NEP-gátlók, mint a racekadotril egyidejű alkalmazásakor az angiooedema fokozott kockázatát jelentették (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Az Amprilan HL/Amprilan HD a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont), illetve a terhesség második és harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Terhesség
A terhesség első trimeszterében bekövetkezett ACE-gátló expozíciót követő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek; mindazonáltal nem zárható ki a kockázat csekély növekedése. Eltekintve attól, ha a folytatólagos ACE-gátló kezelést nélkülözhetetlennek tekintik, a terhességet tervező betegeket más – a terhesség alatti alkalmazás során bizonyítottan biztonságos – vérnyomáscsökkentő szerre kell átállítani. Terhesség kimutatásakor az ACE‑gátló/AIIRA-kezelést azonnal le kell állítani és – amennyiben ez helyénvaló – alternatív terápiát kell elkezdeni.
Ismeretes, hogy emberben az ACE-gátló/angiotenzin II-receptor antagonista (AIIRA) kezelés a terhesség második és harmadik trimeszterében magzati toxicitást idéz elő (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának késése), illetve újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenséget, hypotoniát, hyperkalaemiát) okoz (lásd még 5.3 pont – „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”). Ha a terhesség második trimeszterétől kezdődően áll fenn ACE-gátló expozíció, a magzati veseműködés és koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Az ACE-gátlót szedett anyák újszülöttjein gondosan figyelni kell a hypotonia, oliguria és hyperkalaemia tüneteit (lásd még 4.3 és 4.4 pont).
A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak.
A hidroklorotiazid átjut a placentán. A terhesség második és harmadik trimesztere alatti tartós hidroklorotiazid-expozíció foetoplacentaris ischaemiát és retardált növekedést okozhat. Ezenkívül a szüléshez közeli expozíciót követően ritka esetekben az újszülöttekben jelentkező hypoglykaemiáról és thrombocytopeniáról számoltak be. A hidroklorotiazid csökkentheti a plazmatérfogatot és az uteroplacentaris véráramlást.
A hidroklorotiazidot nem szabad az essentialis hypertonia kezelésére alkalmazni terhes nőknél, kivéve olyan ritka helyzetekben, amikor más terápiát nem lehet alkalmazni.
Szoptatás
Az Amprilan HL/Amprilan HD ellenjavallt a szoptatás ideje alatt.
A ramipril és a hidroklorotiazid kiválasztódnak az anyatejbe. Ennek mértéke elegendő ahhoz, hogy hatásaik valószínűleg érvényesüljenek a szoptatott csecsemőn, ha a szoptató anyát a ramipril és a hidroklorotiazid terápiás dózisaival kezelik. A ramipril szoptatás ideje alatti alkalmazásáról nincs elegendő adat, ezért célszerű biztonságosabb, alternatív szereket előnyben részesíteni – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén. A hidroklorotiazid kiválasztódik az emberi anyatejbe. A tiazidok csökkenhetik, sőt teljesen megszüntethetik a tejelválasztást. A szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység, hypokalaemia és magicterus is előfordulhat. A szoptatott csecsemőn mindkét hatóanyag jelentős mellékhatásokat idézhet elő, ezért az anya kezelésének fontosságát mérlegelve dönteni kell, hogy a szoptatást vagy pedig a ramipril/hidroklorotiazid kombináció alkalmazását hagyják abba.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A ramipril/hidroklorotiazid kombináció csekély-közepes mértékben befolyásolja ezeket a képességeket.
Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomáscsökkenés tünetei, pl. szédülés) csökkenthetik a beteg szellemi összpontosító képességét, valamint reakciókészségét, és ezért veszélyforrásoknak bizonyulhatnak olyan helyzetekben, amelyekben ezek a képességek különösen fontosaknak bizonyulnak (pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben).
Ez legfőképpen a kezelés kezdetén vagy más gyógyszerről történő átálláskor fordulhat elő. Az első adag bevétele, továbbá a gyógyszeradag későbbi növelése után néhány óráig nem tanácsos járművet vezetni vagy gépeket kezelni.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A ramipril/hidroklorotiazid kombináció mellékhatásai többek között a hypotonia és/vagy a fokozott diuresis okozta folyadékveszteséggel összefüggő reakciók. A ramipril hatóanyag makacs, száraz köhögést válthat ki, míg a hidroklorotiazid hatóanyag a glükóz-, lipid- és húgysav-anyagcsere hanyatlását idézheti elő. A két hatóanyag ellentétesen hat a plazma káliumszintjére. Súlyos mellékhatásként angiooedema vagy anafilaxiás reakció, vese- vagy májkárosodás, hasnyálmirigy‑gyulladás, súlyos bőrreakciók, továbbá neutropenia/agranulocytosis jelentkezhet.
A mellékhatások gyakoriságát a következő egyezményes kategóriák alapján határozták meg:
Nagyon gyakori ( 1/10)
Gyakori ( 1/100 – <1/10)
Nem gyakori ( 1/1000 – <1/100)
Ritka ( 1/10 000 – <1/1000)
Nagyon ritka (<1/10 000)
Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg)
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
|
Gyakori |
Nem gyakori |
Nagyon ritka |
Nem ismert |
|
|---|---|---|---|---|
|
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) |
Nem melanóma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák)1 |
|||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Csökkent fehérvérsejt/ vörösvértestszám, csökkent hemoglobinszint, haemolyticus anaemia, csökkent vérlemezkeszám. |
Csontvelő-elégtelenség, neutropenia (beleértve az agranulocytosist, pancytopeniat, eosinophiliat). Hemokoncentráció (folyadékvesztés folytán). |
||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Anafilaxiás vagy anafilaktoid reakciók (ramipril mellékhatásaként – az anafilaxiás reakció hidroklorotiazid mellékhatása is lehet), magasabb antinuclearis antitest titer. |
|||
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Nem megfelelő antidiuretikus hormon elválasztás szindróma (SIADH). |
|||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Cukorbetegség beállításának elégtelensége, csökkent glükóztolerancia, emelkedett vér glükózszint, emelkedett húgysavszint a vérben, köszvény súlyosbodása, a vér koleszterin- és/vagy trigliceridszintjeinek emelkedése a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
Anorexia, étvágycsökkenés. Csökkent vér káliumszint, szomjúság a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
Emelkedett vér káliumszint a ramipril mellékhatásaként. |
Csökkent vér nátriumszint. Glycosuria, metabolicus alkalosis, hypochloraemia, hypomagnesaemia, hypercalcaemia, dehidráció a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
|
Pszichiátriai kórképek |
Nyomott kedélyállapot, levertség, szorongás, idegesség, alvászavarok, beleértve az aluszékonyságot is. |
Zavarodott elmeállapot, nyugtalanság, figyelemzavar. |
||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás, szédülés. |
Vertigo, paraesthesia, remegés, egyensúlyzavar, égő érzés, ízérzészavar, ízérzékelés hiánya. |
Agyi ischaemia (pl. ischaemiás stroke és tranziens ischaemiás attack), pszichomotoros készségek hanyatlása, parosmia. |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Látászavar (pl. homályos látás), conjunctivitis. |
Xanthopsia (sárgalátás), csökkent könnyelválasztás, akut zárt zugú glaucoma, akut myopia, choroidealis effusio (hidroklorotiazid mellékhatásaként). |
||
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Tinnitus. |
Halláscsökkenés. |
||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Szívizom-ischaemia (beleértve az angina pectorist is), tachycardia, arrhythmia palpitatio, perifériás oedema). |
Myocardialis infarctus. |
||
|
Érbetegségek és tünetek |
Hypotonia, orthostaticus vérnyomáscsökkenés, syncope, kipirulás. |
Thrombosis a nagyfokú folyadékveszteség miatt, érszűkület, csökkent szöveti perfúzió, Raynaud-jelenség, vasculitis. |
||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Improduktív ingerköhögés, bronchitis. |
Sinusitis, dyspnoe, orrdugulás. |
Bronchospasmus, (pl. asthma súlyosbodása). Allergiás alveolitis, nem cardialis eredetű tüdőödéma a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Gyomor-/bélgyulladás, emésztési zavarok, hasi panaszok, dyspepsia, gastritis, hányinger székrekedés. Gingivitis a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
Hányás, stomatitis aphthosa, glossitis, hasmenés, felhasi fájdalom, szájszárazság. |
Pancreatitis (ACE‑gátlók alkalmazása során ritka kivételként beszámoltak fatális kimenetelről), emelkedett hasnyálmirigy-enzim szintek, vékonybél angiooedemája. Sialoadenitis a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Vesekárosodás, (beleértve az akut veseelégtelenséget is), fokozott vizeletürítés, emelkedett karbamid- és nitrogénszint. |
Fennálló proteinuria súlyosbodása. Interstitialis nephritis a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
||
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Cholestatiscus vagy cytoliticus hepatitis (nagyon kivételesen halálos), emelkedett májenzim és/vagy konjugált bilirubinszint. Cholecystitis calculosa a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
Heveny májelégtelenség, cholestaticus icterus, hepatocellularis károsodás. |
||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Angiooedema: nagyon kivételesen az angiooedemás légúti elzáródás végzetesnek bizonyulhat; pikkelysömör-szerű dermatitis, fokozott verejtékezés, foltos-göbcsés bőrkiütés, viszketés, alopecia. |
Toxikus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, psoriasis súlyosbodása, dermatitis exfoliativa, fényérzékenységi reakció, körömleválás, pemphigoid vagy lichenoid bőrkiütés vagy enanthema, csalánkiütés. Szisztémás lupus erythematosus a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia. |
Ízületi fájdalom, izomgörcsök. Izomgyengeség, mozgásszervi merevség, tetania a hidroklorotiazid mellékhatásaként. |
||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Átmeneti jellegű erectilis impotencia. |
Csökkent libido, gynaecomastia. |
||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Kimerültség, gyengeség. |
Mellkasi fájdalom, láz. |
1 Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
Az ACE-gátlók túladagolásával járó tünetként jelentkezhet többek között túlzott perifériás értágulat (kifejezett hypotoniával és keringés-összeomlással), bradycardia, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, szívritmuszavar, tudatzavar (beleértve a kómát is), agyi görcsök, bénulások, paraliticus ileus.
A hidroklorotiazid túladagolása arra hajlamos (prostatahyperplasiás) betegekben heveny vizeletretenciót idézhet elő.
Kezelés
A beteget gondosan monitorozni kell, továbbá tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Javasolt intézkedések: méregtelenítés (gyomormosás, megkötőszerek adása), majd a hemodinamikai stabilitás helyreállítása [pl. alfa-1-adrenerg agonista vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) adása]. A ramipril aktív metabolitja, a ramiprilát hemodialízissel kevéssé távolítható el a szisztémás vérkeringésből.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: ACE inhibitorok és diuretikumok, ATC-kód: C09BA05.
Hatásmechanizmus
Ramipril
Az „előanyag” (prodrug) ramipril aktív metabolitja, a ramiprilát a dipeptidil-karboxipeptidáz I [más néven angiotenzin-konvertáló enzim (ACE), kinináz II] aktivitását gátolja. A vérplazmában és a szövetekben ez az enzim katalizálja az angiotenzin I konverzióját aktív érösszehúzó hatású angiotenzin II-vé, továbbá az aktív értágító hatású bradikinin lebontását. A csökkent angiotenzin II‑képződés és a bradykinin lebontásának gátlása értágulathoz vezet.
Mivel az angiotenzin II az aldoszteron elválasztását is serkenti, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron‑szekréciót. A fekete bőrű (afro-karibi, általában alacsony reninszintű) hypertoniás betegek ACE-gátló monoterápiára adott átlagos reakciója kisebb volt, mint nem fekete bőrű betegek esetében.
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. Gátolják a nátrium- és a kloridionok reabszorpcióját a distalis tubulusban. Ezeknek az ionoknak a fokozott renális kiválasztása fokozott vizelet-elválasztással jár (a víz ozmotikus megkötése miatt). A kálium- és magnéziumürítés is fokozódik; a húgysavürítés csökken. A hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatásának lehetséges mechanizmusai: a módosított nátrium-egyensúly, az extracellularis víz- és plazmatérfogat csökkenése, a vese érellenállásának változása, valamint a noradrenalinra és angiotenzin II-re adott csökkent válaszreakció.
Farmakodinámiás hatások
Ramipril
A ramipril adása a perifériás artériás ellenállás kifejezett csökkenését idézi elő. A renalis plazmaáramlás és a glomeruláris filtrációs ráta általában nem változnak jelentősen. A ramiprilt hypertoniás betegeknek adva fekvő, ill. álló helyzetben is csökken a vérnyomás – a szívfrekvencia kompenzatorikus növekedése nélkül.
A betegek zömében az egyszeri dózis vérnyomáscsökkenő hatása a perorális alkalmazás után 1‑2 órával mutatkozik. Az egyszeri adag hatása általában 3-6 órával a perorális alkalmazás után tetőzik. Az egyszeri adag vérnyomáscsökkentő hatása általában 24 óráig tart.
A folyamatos ramipril kezelés vérnyomáscsökkentő hatása általában 3-4 hét elteltével teljesedik ki. Bizonyított, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás hosszú távú – 2 évig tartó – kezelés során is tartósan érvényesül.
A ramipril hirtelen elhagyása nem vált ki gyors és túlzott mértékű vérnyomás-emelkedést („rebound” hypertoniát).
Hidroklorotiazid
Hidroklorotiazid adása után a vizelet-elválasztás 2 órán belül elkezdődik, a hatás kb. 4 óra múlva tetőzik és kb. 6-12 órán keresztül áll fenn.
A vérnyomáscsökkentő hatás kezdete 3-4 nap elteltével mutatkozik, és akár egy hétig is tarthat a kezelés abbahagyása után.
A vérnyomáscsökkentő hatást a filtrációs frakció, a renális érellenállás és a plazma renin aktivitás kismértékű növekedése kíséri.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Ramipril és hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása
Klinikai vizsgálatokban a kombináció nagyobb vérnyomáscsökkenést ért el, mint az összetevők bármelyike önmagában alkalmazva. Minden bizonnyal a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokkolásának köszönhetően, a hidroklorotiazid mellé adott ramipril visszafordítani törekszik az ezeknek a diuretikumoknak az alkalmazásával járó káliumvesztést. Az ACE-gátló és tiazid-diuretikum kombinálása szinergista hatást eredményez és ezen kívül az önmagában adott diuretikum által kiváltott hypokalaemia kockázatát is mérsékli.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős gátlása
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.
Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Farmakokinetika és metabolizmus
Ramipril
Felszívódás
Perorális alkalmazást követően a ramipril gyorsan felszívódik a gyomor-bélcsatornából; maximális plazmakoncentrációja egy órán belül kialakul. A vizeletből visszanyerhető mennyiség alapján a felszívódás mértéke legalább 56%-os, és azt nem befolyásolja számottevően a tápcsatornában jelenlévő táplálék. Az aktív metabolit ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg, ill. 5 mg ramipril perorális adása után 45%-os.
A ramipril egyetlen aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a plazmakoncentrációja a ramipril bevétele után 2-4 órával tetőzik. A ramipril szokásos dózisait naponta egyszer adagolva nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki a ramiprilát egyensúlyi plazmakoncentrációja.
Eloszlás
A ramipril szérumfehérje-kötődése kb. 73%-os, a ramipriláté kb. 56%-os.
Biotranszformáció
A ramipril szinte teljes mennyisége ramipriláttá metabolizálódik, ezen kívül diketopiperazin-észter és ‑sav, továbbá ramipril és ramiprilát-glükuronidok is keletkeznek.
Elimináció
A metabolitok elsősorban a vesén keresztül választódnak ki. A ramiprilát plazmakoncentrációja több fázisban csökken. Mivel az ACE-hoz erőteljesen és telíthető kinetikával kötődik, ill. lassan disszociál az enzimről, a ramiprilát eliminációjának terminális fázisa elhúzódó, és a plazmakoncentráció ekkor rendkívül alacsony. A ramiprilt ismételten, naponta egyszer adva, a ramiprilát koncentráció tényleges felezési ideje 5-10 mg-os dózisok adása után 13-17 óra, míg az alacsonyabb 1,25-2,5 mg-os dózisok adása után hosszabb volt. Ez a különbség azzal függ össze, hogy az ACE ramiprilátkötő kapacitása telíthető. A ramipril egyszeri dózisát szájon át adva az anyatejben nem alakult ki kimutatható ramipril és metabolit szint. Mindazonáltal az ismételt adagok hatása nem ismert.
Károsodott veseműködésű betegek (lásd 4.2 pont)
A ramiprilát renális kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent. A renális ramiprilát‑clearance arányosan viszonyul a kreatinin-clearance-hez. Ez magasabb ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, ami lassabban csökken, mint ép veseműködésű alanyokban.
Károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 pont)
Károsodott májműködésű betegekben – a hepatikus észterázok csökkent aktivitása miatt – késett a ramipril átalakulása ramipriláttá és magasabb volt a plazma ramipril szintje. A ramiprilát maximális plazmakoncentrációja azonban ezekben a betegekben sem különbözik a normális májműködésű alanyokban észlelhetőtől.
Hidroklorotiazid
Felszívódás
A szájon át adott hidroklorotiazid kb. 70%-a szívódik fel a gyomor-bélcsatornából. A hidroklorotiazid maximális plazmakoncentrációja 1,5-5 órán belül kialakul.
Eloszlás
A hidroklorotiazid kb. 40%-a kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A hidroklorotiazid májmetabolizmusa elhanyagolható mértékű.
Elimináció
A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége (>95%-a) változatlan formában, a vesén keresztül eliminálódik; az egyszeri perorális adag 50-70%-a 24 órán belül kiürül. Az eliminációs felezési idő 5‑6 óra.
Károsodott veseműködésű betegek (lásd 4.2 pont)
A hidroklorotiazid renális kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent. A renális hidroklorotiazid-clearance részarányosan viszonyul a kreatinin-clearance-hez. Ez magasabb ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, ami lassabban csökken, mint ép veseműködésű alanyokban.
Károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 pont)
Májcirrhosisos betegekben nem változott számottevően a hidroklorotiazid farmakokinetikája. Szívelégtelenségben szenvedőkön nem tanulmányozták a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.
Ramipril és hidroklorotiazid kombinációja
A ramipril és a hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása nem befolyásolja biohasznosulásukat. A kombinált készítmény bioekvivalensnek tekinthető az egyes összetevőit tartalmazó termékekkel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányban és egérben a ramipril és a hidroklorotiazid kombinációja 10 000 mg/kg dózisszintig nem fejt ki akut toxicitást. Az ismételt dózisokkal, patkányokon és majmokon elvégzett vizsgálatok csupán elektrolitzavarokat tártak fel.
A kombinációval nem végeztek mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat, mivel az egyes összetevőkkel végzett vizsgálatok nem mutatták ki ezek kockázatát.
A patkányokon és nyulakon elvégzett reprodukciós vizsgálatok alapján a kombináció valamivel toxikusabb, mint bármelyik összetevője önmagában, azonban a vizsgálatok egyike sem mutatta ki, hogy a kombináció teratogén hatású lenne.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-hidrogén-karbonát
laktóz-monohidrát
kroszkarmellóz-nátrium
hidegen duzzadó keményítő
nátrium-sztearil-fumarát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 42 db, 50 db, 84 db, 98 db vagy 100 db tabletta Al/Al buborékcsomagolásban vagy garanciazáras, PE kupakkal lezárt fehér, nedvességmegkötő betéttel ellátott PP tartályban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
KRKA, d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6,
8501 Novo mesto,
Szlovénia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Amprilan HL 2,5 mg/12,5 mg tabletta
OGYI-T-10558/01 30× Al/Al buborékcsomagolás
Amprilan HD 5 mg/25 mg tabletta
OGYI-T-10558/02 30× Al/Al buborékcsomagolás
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. november 22.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. szeptember 17.