1. A GYÓGYSZER NEVE
Anastrozol-ratiopharm 1 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 mg anasztrozol filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
87 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként (lásd 4.4 pont).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, egyik oldalán „93”, a másik oldalán „A10” jelzéssel ellátott filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Anastrozol-ratiopharm 1 mg filmtabletta javallt:
Posztmenopauzában lévő nők hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrákjának kezelésére.
Posztmenopauzában lévő nők hormonreceptor‑pozitív, korai invazív emlőrákjának adjuváns kezelésére.
Posztmenopauzában lévő nők hormonreceptor‑pozitív, korai invazív emlőrákjának adjuváns kezelésére, akik 2‑3 évi adjuváns tamoxifén‑kezelést kaptak.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az anasztrozol ajánlott adagja felnőtteknek és időseknek egy darab 1 mg-os tabletta naponta egyszer.
Posztmenopauzában levő nők hormonreceptor‑pozitív, korai invazív emlőrákjának adjuváns endokrin kezelésének javasolt időtartama 5 év.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek
Az anasztrozol alkalmazása nem javasolt gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Vesekárosodás
Enyhe, illetve középsúlyos vesekárosodás esetén adagmódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anasztrozol alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont)
Májkárosodás
Enyhe májbetegségben szenvedő betegek esetén adagmódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).
Az alkalmazás módja
Az Anastrozol-ratiopharm 1 mg filmtablettát szájon át kell alkalmazni.
4.3 Ellenjavallatok
Az anasztrozol ellenjavallt:
terhes vagy szoptató nők számára.
a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység esetén.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános
Az anasztrozolt premenopauzában lévő nőknél nem szabad alkalmazni. A menopauza bekövetkeztét laboratóriumi módszerrel kell igazolni (luteinizáló hormon- [LH], folliculusstimuláló hormon- [FSH], és/vagy ösztradiolszintek) azon betegeknél, akiknél a menopauzális státusszal kapcsolatban kétségek merülnek fel. Nem állnak rendelkezésre adatok az anasztrozol LHRH-analógokkal történő együttes alkalmazására vonatkozóan.
Tamoxifén vagy ösztrogén-tartalmú kezelések anasztrozollal történő együttes alkalmazását kerülni kell, mivel ezek csökkenthetik az anasztrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 és 5.1 pont).
A csontok ásványianyag-tartalmára gyakorolt hatás
Mivel az anasztrozol csökkenti a keringő ösztrogén szintjét, a csontok ásványianyag-tartalmának csökkentését eredményezheti, amelynek lehetséges következménye a törések kockázatának növekedése (lásd 4.8 pont).
Osteoporosisban szenvedő vagy az osteoporosis kockázatának kitett nők esetén a csont ásványianyag‑tartalmát az előírásnak megfelelően meg kell határozni a kezelés kezdetén, és azt követően rendszeres időközönként. Az osteoporosis kezelését vagy megelőzését megfelelő módon meg kell kezdeni, és gondosan ellenőrizni kell. Speciális kezelés, például biszfoszfonátok alkalmazása megállíthatja az anasztrozol által okozott további csont ásványianyag-vesztést a posztmenopauzában lévő nőknél, ezért alkalmazásuk megfontolandó (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
Az anasztrozolt nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő emlőrákos betegek esetén. Az anasztrozol-expozíció emelkedhet májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 5.2 pont); közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az anasztrozol alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 pont). A kezelésnek az egyes betegekre vonatkozó előny-kockázat értékelésén kell alapulnia.
Vesekárosodás
Az anasztrozolt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő emlőrákos betegek esetén. Az anasztrozol-expozíció nem emelkedik súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél (GRF < 30 ml/perc, lásd 5.2 pont); súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anasztrozol alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 pont).
Gyermekek
Az anasztrozol alkalmazása nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mivel hatásosságát és biztonságosságát ebben a korcsoportban nem állapították meg (lásd 5.1 pont).
Az anasztrozolt nem szabad a növekedési hormon hiányában szenvedő fiúknál a növekedési hormon‑kezelés kiegészítéseként alkalmazni. Az erre vonatkozó kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban a hatásosságot nem bizonyították, és a biztonságosságot nem állapították meg (lásd 5.1 pont). Mivel az anasztrozol csökkenti az ösztradiolszinteket, az anasztrozolt tilos a növekedési hormon hiányában szenvedő lányoknál a növekedési hormon-terápia kiegészítéseként alkalmazni. Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre.
Segédanyagok
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az anasztrozol in vitro gátolja a CYP 1A2-t, 2C8/9-et és a 3A4-et. Antipirinnel és warfarinnal végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az anasztrozol 1 mg-os adagja nem gátolta jelentősen az antipirin és az R- valamint S-warfarin metabolizmusát, amely azt jelzi, hogy az anasztrozol más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor a klinikailag jelentős, CYP-enzimek által mediált interakciók jelentkezésének valószínűsége kicsi.
Az anasztrozol metabolizmusában közrejátszó enzimeket nem határozták meg. A cimetidin, amely a CYP-enzimek gyenge, nem specifikus inhibitora, nem volt hatással az anasztrozol plazmakoncentrációjára. Az erős CYP-inhibitorok hatása nem ismert.
Az anasztrozol mellett egyidejűleg más, leginkább használatos gyógyszerekkel is kezelt betegek klinikai vizsgálati eredményeit összegző biztonságossági adatbázis áttekintése során nem találtak olyan adatokat, amelyek klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók kialakulására utalnának. Biszfoszfonátokkal klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek (lásd 5.1 pont).
Tamoxifén vagy ösztrogén-tartalmú kezelések anasztrozollal történő együttes alkalmazását kerülni kell, mivel ezek csökkenthetik az anasztrozol farmakológiai hatását (lásd 4.4 és 5.1 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincsenek adatok az anasztrozol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az anasztrozol alkalmazása terhesség ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
Nem állnak rendelkezésre adatok az anasztrozol szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan. Az anasztrozol alkalmazása szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Az anasztrozol hatását a termékenységre embereknél még nem vizsgálták. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az anasztrozol nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az anasztrozol alkalmazása során azonban astheniát és aluszékonyságot is jelentettek, ezért ezen tünetek fennállása esetén óvatosság szükséges a gépjárművezetés és a gépek kezelése során.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A következő táblázat a klinikai vizsgálatokból, posztmarketing vizsgálatokból és spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat mutatja be. A gyakorisági kategóriákat egy nagy fázis III. klinikai vizsgálat során jelentett nemkívánatos események számából kalkulálták, amely vizsgálatban 9366 posztmenopauzában lévő, operálható emlőrákban szenvedő nő kapott 5 évig adjuváns kezelést (Anasztrozol, Tamoxifén, Alone or in Combination [ATAC] vizsgálat).
A lent felsorolt mellékhatásokat előfordulási gyakoriság és szervrendszerek szerint osztályozták. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100‑< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100), ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000), és nagyon ritka (< 1/10 000). A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hőhullámok, hányinger, bőrkiütés, arthralgia, ízületi merevség, arthritis és asthenia voltak.
1. táblázat Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint
|
Szervrendszer Osztály |
Gyakoriság |
Mellékhatás |
|---|---|---|
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Gyakori |
Anorexia Hypercholesterinaemia |
|
Nem gyakori |
Hypercalcaemia (parathyreoid hormonszint-emelkedéssel vagy anélkül) |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Fejfájás |
|
Gyakori |
Aluszékonyság Carpal-tunnel szindróma* |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hőhullámok |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hányinger |
|
Gyakori |
Hasmenés, Hányás |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Gyakori |
Az alkalikus foszfatáz, az alanin aminotranszferáz és az aszpartát‑aminotranszferáz szintjének emelkedése |
|
Nem gyakori |
A Gamma-GT‑ és bilirubinszint emelkedése, Hepatitis |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nagyon gyakori |
Bőrkiütés |
|
Gyakori |
Hajhullás (alopecia) Allergiás reakciók |
|
|
Nem gyakori |
Urticaria |
|
|
Ritka |
Erythema multiforme Anaphylaxiás reakció Cutan vasculitis (beleértve néhány Henoch‑Schönlein purpura bejelentést)** |
|
|
Nagyon ritka |
Stevens-Johnson szindróma Angiooedema |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Nagyon gyakori |
Arthralgia/ízületi merevség Arthritis Osteoporosis |
|
Gyakori |
Csontfájdalom, myalgia |
|
|
Nem gyakori |
Pattanó ujj |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Gyakori |
Hüvelyszárazság Hüvelyi vérzés*** |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
Asthenia |
* Klinikai vizsgálatokban Carpal-tunnel szindróma előfordulását nagyobb számban jelentették az anasztrozol-kezelésben részesülő betegeknél, mint a tamoxifénnel kezelt betegeknél. Ezen események többsége azonban olyan betegeknél fordult elő, akiknél a szindróma kialakulásának kockázati tényezői felismerhetők voltak.
** Mivel cutan vasculitist és Henoch-Schönlein purpurát nem észleltek az ATAC vizsgálat során, ezen események gyakorisági kategóriája „ritkának” (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000) tekinthető, a legrosszabb becsült pontérték alapján.
*** Gyakran fordult elő hüvelyi vérzés, főként a terápia első heteiben olyan, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek esetén, akiknél előzetesen alkalmazott más hormonterápiáról anasztrozol-kezelésre tértek át. Ha a vérzés tartósan fennáll, fontolóra kell venni a beteg további kivizsgálását.
Az alábbi táblázat az előre meghatározott nemkívánatos események gyakoriságát mutatja be az ATAC vizsgálatban 68 hónapos medián utánkövetésnél, ok-okozati viszonytól függetlenül, amelyeket olyan betegek esetén jelentettek, akik a vizsgálati terápiában részesültek, illetve akiknél legfeljebb 14 napja szüntették meg a vizsgálati kezelést.
2. táblázat Az ATAC vizsgálatban előre meghatározott nemkívánatos események
|
Nemkívánatos események |
anasztrozol (n = 3092) |
tamoxifén (n = 3094) |
|---|---|---|
|
Hőhullámok |
1104 (35,7%) |
1264 (40,9%) |
|
Ízületi fájdalom/merevség |
1100 (35,6%) |
911 (29,4%) |
|
Hangulatzavarok |
597 (19,3%) |
554 (17,9%) |
|
Fáradtság/asthenia |
575 (18,6%) |
544 (17,6%) |
|
Hányinger és hányás |
393 (12,7%) |
384 (12,4%) |
|
Törések |
315 (10,2%) |
209 (6,8%) |
|
Gerinc-, csípő- vagy csuklótörések/Colles törés |
133 (4,3%) |
91 (2,9%) |
|
Csukló-/Colles törések |
67 (2,2%) |
50 (1,6%) |
|
Gerinctörések |
43 (1,4%) |
22 (0,7%) |
|
Csípőtörések |
28 (0,9%) |
26 (0,8%) |
|
Cataracta |
182 (5,9%) |
213 (6,9%) |
|
Hüvelyi vérzés |
167 (5,4%) |
317 (10,2%) |
|
Ischaemiás cardiovascularis betegség |
127 (4,1%) |
104 (3,4%) |
|
Angina pectoris |
71 (2,3%) |
51 (1,6%) |
|
Myocardialis infarctus |
37 (1,2%) |
34 (1,1%) |
|
Coronaria arteria betegség |
25 (0,8%) |
23 (0,7%) |
|
Myocardialis ischaemia |
22 (0,7%) |
14 (0,5%) |
|
Hüvelyi folyás |
109 (3,5%) |
408 (13,2%) |
|
Vénás thromboemboliás események |
87 (2,8%) |
140 (4,5%) |
|
Mélyvénás thromboemboliás események, beleértve a pulmonalis emboliát |
48 (1,6%) |
74 (2,4%) |
|
Ischaemiás cerebrovascularis események |
62 (2,0%) |
88 (2,8%) |
|
Endometrium carcinoma |
4 (0,2%) |
13 (0,6%) |
68 hónapos medián utánkövetésnél 22/1000 betegév, illetve 15/1000 betegév csonttörési gyakoriságot figyeltek meg az anasztrozol- illetve a tamoxifén-csoportban. Az anasztrozolnál megfigyelt törési gyakoriság hasonló volt az azonos korú posztmenopauzális populációban tapasztalthoz. Az osteoporosis előfordulása 10,5% volt az anasztrozollal és 7,3% a tamoxifénnel kezelt betegeknél.
Nem állapították meg, hogy az ATAC vizsgálatban az anasztrozol-kezelésben részesülő betegeknél tapasztalt törési gyakoriság és osteoporosis a tamoxifén protektív hatását, az anasztrozol specifikus hatását, vagy mindkettőt tükrözi.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az anasztrozol véletlen túladagolására vonatkozó klinikai tapasztalatok korlátozottak. Állatkísérletekben az anasztrozol alacsony akut toxicitást mutatott. Klinikai vizsgálatokat végeztek az anasztrozol különböző dózisaival, amelyek során önkéntes, egészséges férfiaknak legfeljebb 60 mg egyszeri dózist adtak, valamint posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknek napi 10 mg-ig terjedő adagot; ezek az adagok jól tolerálhatóak voltak. Nem állapították meg az anasztrozol életveszélyes tüneteket okozó egyszeri adagját. A túladagolásnak nincs specifikus ellenszere, a kezelés tüneti.
A túladagolás kezelése során figyelembe kell venni, hogy többféle gyógyszer együttes túladagolása is lehetséges. Ha a beteg éber állapotban van, hánytatás javasolt. A dialízis hasznos lehet, mivel az anasztrozol nem kötődik erősen a plazmafehérjékhez. Általános szupportív ellátás javasolt, beleértve az életfunkciók gyakori monitorozását és a beteg szoros ellenőrzését.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: enzim-inhibitorok, ATC kód: L02B G03
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Az anasztrozol egy hatásos és erősen szelektív nem-szteroid aromatáz-inhibitor. Posztmenopauzában a nőknél az ösztradiol elsősorban az androszténdion ösztronná történő átalakulásából keletkezik, a perifériás szövetekben, az aromatáz enzimkomplex közreműködésével. Az ösztron ezt követően alakul át ösztradiollá. A keringésben lévő ösztradiolszintek csökkenéséről kimutatták, hogy jótékony hatással van az emlőrákban szenvedő nőkre. Posztmenopauzában lévő nőknél, a napi 1 mg anasztrozol több mint 80%-kal csökkentette az ösztradiol szintjét, nagy érzékenységű vizsgálattal meghatározva.
Az anasztrozolnak nincs progesztogén, androgén és ösztrogén hatása.
Napi 10 mg-ig terjedő anasztrozol dózisok sem voltak hatással a kortizol-, és az aldoszterontermelésre, standard adrenocorticotrop hormon (ACTH) provokációs teszt előtt vagy után mérve. Ezért kortikoszteroid-pótlás nem szükséges.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Előrehaladott emlőrák
Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők első vonalbeli kezelése
Két kettős-vak, hasonló felépítésű kontrollos klinikai vizsgálatot (1033IL/0030 és 1033IL/0027 számú vizsgálatok) folytattak az anasztrozol hatásosságának értékelésére, tamoxifénnel összehasonlítva, első vonalbeli kezelésként, hormonreceptor-pozitív vagy hormonreceptor-ismeretlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél. Összesen 1021 beteget randomizáltak, akik vagy naponta egyszer 1 mg anasztrozolt, vagy naponta egyszer 20 mg tamoxifént kaptak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő, az objektív válaszarány és a biztonságosság volt.
Az elsődleges végpontok vonatkozásában, az 1033IL/0030 számú vizsgálatban az anasztrozol statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebbnek mutatkozott a tamoxifénnél a progresszióig eltelt idő tekintetében (relatív hazárd (HR) 1,42, 95%-os konfidencia intervallum (CI): [1,11‑1,82], progresszióig eltelt idő medián 11,1 és 5,6 hónap az anasztrozol, illetve a tamoxifén esetén, p= 0,006); az objektív tumorválasz‑arány pedig hasonló volt az anasztrozol és a tamoxifén esetén. Az 1033IL/0027 számú vizsgálatban az anasztrozol és tamoxifén esetén hasonló volt az objektív válaszarány és a progresszióig eltelt idő. A másodlagos végpontokból származó eredmények alátámasztották az elsődleges hatásossági végpontok eredményeit. Mindkét vizsgálatban túl kevés haláleset volt a kezelési csoportokban ahhoz, hogy a teljes túlélési különbségek tekintetében le lehessen vonni a következtetéseket.
Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők második vonalbeli kezelése
Az anasztrozolt két kontrollos klinikai vizsgálatban (0004 és 0005 számú vizsgálatok) tanulmányozták posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők esetében, akiknek az előrehaladott vagy korai emlőrákjuk kezelésére alkalmazott tamoxifén-terápia után a betegsége progrediált. Az összesen 764 randomizált beteg vagy napi egyszeri adag 1 mg vagy 10 mg anasztrozolt kapott, vagy napi 4-szer 40 mg megesztrol-acetátot. Az elsődleges hatásossági változók a progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarány voltak. A hosszú (több mint 24 hét) stabil betegség, a progresszió és a túlélés arányát is kiszámították. Egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatásossági paraméterek tekintetében.
Korai invazív emlőrák adjuváns kezelése hormonreceptor‑pozitív betegeknél
Egy kiterjedt, 9366 posztmenopauzás, 5 évig kezelt, operálható emlőrákban szenvedő nő bevonásával végzett fázis III. vizsgálatban (lásd az alábbiakban) az anasztrazol a betegségmentes túlélés tekintetében statisztikailag jobbnak mutatkozott, mint a tamoxifén. Nagyobb mértékű előnyt figyeltek meg a betegségmentes túlélésben az anasztrazol javára a tamoxifénnel szemben a várhatóan hormonreceptor‑pozitív populációban.
3. táblázat ATAC végpont összefoglalás: 5 éves befejezett kezelés analízise
|
Hatásossági végpontok |
Események száma (gyakorisága) |
|||
|
Kezelni szánt (Intention-to-treat) betegcsoport |
Hormonreceptor-pozitív tumorstátusz |
|||
|
Anasztrozol (N= 3125) |
Tamoxifén (N= 3116) |
Anasztrozol (N= 2618) |
Tamoxifén (N= 2598) |
|
|
Betegségmentes túlélésa |
575 (18,4) |
651 (20,9) |
424 (16,2) |
497 (19,1) |
|
Kockázati arány |
0,87 |
0,83 |
||
|
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum |
0,78–0,97 |
0,73–0,94 |
||
|
p-érték |
0,0127 |
0,0049 |
||
|
Távoli betegségmentes túlélésb |
500 (16,0) |
530 (17,0) |
370 (14,1) |
394 (15,2) |
|
Kockázati arány |
0,94 |
0,93 |
||
|
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum |
0,83–1,06 |
0,80–1,07 |
||
|
p-érték |
0,2850 |
0,2838 |
||
|
A betegség kiújulásáig eltelt időc |
402 (12,9) |
498 (16,0) |
282 (10,8) |
370 (14,2) |
|
Kockázati arány |
0,79 |
0,74 |
||
|
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum |
0,70–0,90 |
0,64–0,87 |
||
|
p-érték |
0,0005 |
0,0002 |
||
|
A betegség távoli kiújulásáig eltelt időd |
324 (10,4) |
375 (12,0) |
226 (8,6) |
265 (10,2) |
|
Kockázati arány |
0,86 |
0,84 |
||
|
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum |
0,74–0,99 |
0,70–1,00 |
||
|
p-érték |
0,0427 |
0,0559 |
||
|
Primer ellenoldali emlőrák |
35 (1,1) |
59 (1,9) |
26 (1,0) |
54 (2,1) |
|
Esélyhányados |
0,59 |
0,47 |
||
|
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum |
0,39–0,89 |
0,30–0,76 |
||
|
p-érték |
0,0131 |
0,0018 |
||
|
Teljes túlélése |
411 (13,2) |
420 (13,5) |
296 (11,3) |
301 (11,6) |
|
Kockázati arány |
0,97 |
0,97 |
||
|
Kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum |
0,85–1,12 |
0,83–1,14 |
||
|
p-érték |
0,7142 |
0,7339 |
||
a A betegségmentes túlélés magában foglalja valamennyi kiújulásos eseményt, melybe beletartozik a locoregionalis kiújulás első megjelenése, vagy ellenoldali új emlőrák, ill. távoli kiújulás fellépése vagy a (bármilyen okból) bekövetkező halál.
b A távoli betegségmentes túlélés meghatározása: a távoli kiújulás első megjelenése vagy a (bármilyen okból) bekövetkező halál.
c A kiújulásig eltelt idő meghatározása: a locoregionalis kiújulás, az ellenoldali új emlőrák, a távoli kiújulás első előfordulása vagy az emlőrák miatti halálozás bekövetkezte.
d A távoli kiújulásig eltelt idő meghatározása: távoli kiújulás első előfordulásáig vagy az emlőrák miatti halálozásig eltelt idő.
e A meghalt betegek száma (%).
Az anasztrazol és tamoxifén kombinációja nem mutatott további terápiás előnyt a tamoxifénhez képest sem az összes beteg, sem a hormonreceptor‑pozitív populáció vonatkozásában. A vizsgálatnak ezt a kezelési ágát leállították.
10 éves medián utánkövetésnél frissített adatok alapján, az anasztrazol- és tamoxifén-kezelés hatásainak hosszú távú összehasonlítása megegyezett a korábbi analízisekkel.
Adjuváns tamoxifén-kezelésben részesülő, hormonreceptor‑pozitív, korai invazív emlőrákos betegek adjuváns terápiája
Egy fázis III. vizsgálatban (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), amelyet 2579 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor‑pozitív korai emlőrákos nő bevonásával végeztek, akiket megoperáltak, és vagy kaptak radioterápiát vagy nem, valamint kemoterápiát nem kaptak (lásd az alábbiakban), a kétéves adjuváns tamoxifén-kezelés után anasztrazolra való váltás statisztikailag jobbnak bizonyult a betegségmentes túlélés tekintetében, összehasonlítva a tamoxifénen maradottakkal, az átlagosan 24 hónapos követési periódus után.
4. táblázat ABCSG 8 vizsgálat végpont és eredmények összefoglalása
|
Események száma (gyakoriság) |
|||
|
Hatásossági végpontok |
Anasztrozol (N=1297) |
Tamoxifén (N=1282) |
|
|
Betegségmentes túlélés |
65 (5,0) |
93 (7,3) |
|
|
Relatív hazárd |
0,67 |
||
|
Kétoldalú 95%‑os CI |
0,49‑0,92 |
||
|
p‑érték |
0,014 |
||
|
Bármilyen kiújulásig eltelt idő |
36 (2,8) |
66 (5,1) |
|
|
Relatív hazárd |
0,53 |
||
|
Kétoldalas 95%‑os CI |
0,35‑0,79 |
||
|
p‑érték |
0,002 |
||
|
A távoli kiújulásig eltelt idő |
22 (1,7) |
41(3,2) |
|
|
Relatív hazárd |
0,52 |
||
|
Kétoldalas 95%‑os CI |
0,31‑0,88 |
||
|
p‑érték |
0,015 |
||
|
Új ellenoldali emlőrák |
7 (0,5) |
15 (1,2) |
|
|
Esélyhányados |
0,46 |
||
|
Kétoldalas 95%‑os CI |
0,19‑1,13 |
||
|
p‑érték |
0,090 |
||
|
Teljes túlélés |
43(3,3) |
45 (3,5) |
|
|
Relatív hazárd |
0,96 |
||
|
Kétoldalas 95%‑os CI |
0,63‑1,46 |
||
|
p‑érték |
0,840 |
||
Két további, hasonló vizsgálat (GABG/ARNO 95 és ITA), amelyek közül az egyikben a betegeket megoperálták és kemoterápiát kaptak, valamint az ABCSG 8 és a GAB/ARNO 95 kombinált elemzése alátámasztotta ezeket az eredményeket.
Ebben a 3 vizsgálatban az anasztrazol biztonságossági profilja összhangban volt az ismert biztonságossági profillal, amit posztmenopauzában lévő, hormonreceptor‑pozitív korai emlőrákban szenvedő nőknél határoztak meg.
A csontok ásványianyag‑sűrűsége (Bone Mineral Density [BMD])
Egy fázis III/IV. vizsgálatban (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234, naponta 1 mg anasztrazollal kezelt, hormonreceptor‑pozitív korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nőbeteg vett részt. A betegeket a meglévő csonttörékenységi kockázatuk alapján három csoportba sorolták: alacsony, közepes és magas rizikójú csoportokba. Az elsődleges hatásossági paraméter a lumbális csigolya csonttömegének meghatározása volt DEXA‑vizsgálattal. Minden beteg kapott D‑vitamint és kalciumot. Az alacsony rizikójú csoportban a betegek csak anasztrazolt kaptak (N= 42), a közepes rizikójú csoportban lévőket randomizálták anasztrazol és heti egyszer 35 mg rizedronsav (N= 77) vagy anasztrazol és placebo kezelési csoportokba, a magas rizikójú csoportban lévők pedig mindannyian anasztrazolt és heti egyszer 35 mg rizedronsavat kaptak (N= 38). Az elsődleges végpont a lumbális csigolya csonttömegének változása volt a kiinduláshoz képest 12 hónap után.
A 12 hónapos eredmények fő analízise kimutatta, hogy a közepes és magas csonttörési rizikójú betegek csontsűrűsége (lumbális csigolya csonttömegének meghatározása DEXA‑vizsgálattal) nem csökkent, amikor napi 1 mg anasztrazolt alkalmaztak heti egyszer 35 mg rizedronsavval kombinációban.
Továbbá a BMD nem szignifikáns mértékű csökkenését tapasztalták a csak napi 1 mg anasztrazollal kezelt, alacsony rizikójú csoportban. Ezek az eredmények tükröződtek a teljes csípő BMD‑érték, mint másodlagos végpont, változásában is 12 hónapot követően.
Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az anasztrazollal kezelt, posztmenopauzában lévő korai emlőrákos nők esetén a biszfoszfonátok alkalmazása megfontolandó a lehetséges csontvesztés kezelésében.
Gyermekek
Az anasztrozol gyermekek és serdülők kezelésére nem javallt. A vizsgált gyermekpopulációban nem állapították meg a hatásosságot (lásd az alábbiakban). A kezelésben részesült gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan. Az anasztrozol-kezelés gyermekekre és serdülőkre gyakorolt lehetséges hosszú távú hatásaira vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd még 5.3 pont).
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint azon vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, amelyekben anasztrozollal kezelték a növekedési hormonhiány (GHD – growth hormone deficiency) miatt alacsonynövésű, testotoxicosisban, gynaecomastiában és McCune-Albright szindrómában szenvedő gyermekek egy vagy több alcsoportját (lásd 4.2 pont).
Alacsonynövés növekedési hormonhiány következtében
Egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban 52 növekedési hormonhiányban szenvedő serdülő (11‑16 éves) fiút kezeltek 12‑36 hónapon keresztül napi 1 mg anasztrozol és növekedési hormon vagy placebó és növekedési hormon kombinációjával. Csak 14, anasztrozollal kezelt beteg fejezte be a 36 hónapos vizsgálatot.
Nem volt statisztikai szempontból jelentős különbség a placebóhoz képest a növekedésre vonatkozó paraméterekben: a becsült felnőttkori testmagasságban, a testmagasságban, a magasság standard deviációs pontértékében (SDS – standard deviation score) és a növekedés sebességében. A végleges testmagasságra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre. Noha a kezelt betegek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan, az anasztrozol-karon, a placebóhoz képest, megemelkedett a csonttörések aránya, és a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése irányába mutató tendencia volt tapasztalható.
Testotoxicosis
Egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban 14, anasztrozol és bikalutamid kombinációval kezelt, testotoxicosisként is ismert, familiaris, férfiakra korlátozódó pubertas praecox‑ban szenvedő fiúbeteget (2 és 9 éves kor között) vizsgáltak. Az elsődleges cél a 12 hónapos kombinációs kezelés hatásosságának és biztonságosságának felmérése volt. A 14 bevont beteg közül tizenhárom fejezte be a 12 hónapos kombinációs terápiát (egy beteg kiesett a követés során). A 12 hónapos követést követően, a növekedés mértékében nem mutatkozott jelentős különbség a vizsgálatba lépést megelőző 6 hónapban mért növekedés mértékéhez képest.
Gynaecomastia vizsgálatok
A 0006-os vizsgálat randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 82 serdülő (11 és 18 év közötti) fiút vontak be, akiknél a gynaecomastia több mint 12 hónapja fennállt, és akiket napi 1 mg anasztrozollal vagy placebóval kezeltek legfeljebb 6 hónapig. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az 1 mg anasztrozollal kezelt csoport és a placebo-csoport között azon betegek számában, akiknek az emlőtérfogata 6 hónapos kezelés után 50%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökkent.
A 0001-es vizsgálat nyílt, többdózisú farmakokinetikai vizsgálat volt, ahol, napi 1 mg anasztrozolt adagoltak 36 serdülő fiúnak, akiknél a gynaecomastia 12 hónapnál rövidebb ideje állt fenn. A másodlagos cél azon betegek arányának meghatározása volt, akiknél a kiinduláshoz képest a mindkét emlőre kalkulált gynaecomastia mértékének csökkenése legalább 50%-os volt a 6 hónapos vizsgálati kezelés után; valamint a tolerabilitás és a biztonságosság. 50%-os vagy annál nagyobb mértékű emlőtérfogat-csökkenés a fiúk 56%-ánál (20/36) volt látható 6 hónap után.
McCune-Albright szindróma vizsgálat
A 0046-os számú nemzetközi, multicentrikus, nyílt, feltáró vizsgálat volt 28 (2 és10 év közötti) McCune-Albright szindrómában (MAS) szenvedő leánygyermek részvételével. Az elsődleges cél napi 1 mg anasztrozol biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt MAS-ban szenvedő betegeknél. A vizsgálati kezelés hatásossága azon betegek arányán alapult, akikre teljesültek a hüvelyi vérzésre, csont-életkorra és a növekedési sebességre meghatározott kritériumok.
A kezelés alatt nem tapasztaltak statisztikailag szignifikáns változást a hüvelyi vérzések gyakoriságában. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a Tanner-stádiumokban és az átlagos petefészek‑ és méhtérfogatban. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a csontosodás előrehaladásának ütemében, összehasonlítva a kiinduláskor megfigyelttel. A növekedés mértéke (cm/év) szignifikánsan csökkent (p < 0,05) a kezelés előtti állapothoz képest 12 hónapon át, valamint a kezelés előtti állapot és második 6 hónap (7.‑12. hónap) vonatkozásában is.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az anasztrozol gyorsan felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációk általában a beadás után 2 órán belül kialakulnak (éhezéses körülmények között). Az étel enyhén csökkenti a felszívódás sebességét, de a mértékét nem. A felszívódás sebességének csekély változásától nem várható, hogy klinikailag szignifikáns hatást gyakorolna a naponta egyszer adott anasztrozol tabletta „steady-state” plazmakoncentrációjára. 7 napig történő alkalmazás után éri el az anasztrozol plazmkoncentrációja a „steady state” koncentráció 90–95%-át, és az akkumuláció 3-4-szeres. Nincs bizonyíték az anasztrozol farmakokinetikai paramétereinek idő- vagy dózisfüggésére.
Az anasztrozol farmakokinetikája független a posztmenopauzában lévő nők életkorától.
Eloszlás
Az anasztrozol csak 40%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Elimináció
Az anasztrozol lassan eliminálódik, plazma eliminációs felezési ideje 40–50 óra. Az anasztrozol nagymértékben metabolizálódik a posztmenopauzában lévő nőkben, a dózisnak kevesebb mint 10%-a választódik ki a vizeletben változatlanul, a beadástól számított 72 órán belül. Az anasztrozol N‑dealkiláción, hidroxiláción és glükuronidáción keresztül metabolizálódik. A metabolitok elsődlegesen a vizelettel választódnak ki. A triazol, az anasztrozol fő metabolitja a plazmában, nem gátolja az aromatáz enzimet.
Vese- vagy májkárosodás
Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) orális alkalmazást követően, körülbelül 30%-kal volt alacsonyabb stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél, mint a kontroll-csoport esetén (1033IL/0014 számú vizsgálat). Más vizsgálatokban viszont az anasztrozol plazmakoncentrációi stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél az egészséges önkénteseknél megfigyelt tartományban maradtak. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek.
Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) orális alkalmazást követően nem változott súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (GFR < 30 ml/perc) a 1033IL/0018 számú vizsgálatban, amely összhangban van azzal a ténnyel, hogy az anasztrozol elsősorban metabolizmussal ürül. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anasztrozol alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyermekek
A serdülőkori gynaecomastiában szenvedő fiúknál (10‑17 éves) az anasztrozol gyorsan felszívódott, nagyfokú eloszlást mutatott, és lassan eliminálódott, kb. 2 napos felezési idővel. Lányoknál (3‑10 éves) az anasztrozol clearence-e alacsonyabb volt, expozíciója pedig nagyobb, mint az idősebb fiúknál. Az anasztrozol lányoknál nagyfokú eloszlást mutatott, és lassan eliminálódott.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható a jelzett populációban.
Akut toxicitás
Állatkísérletekben csak magas dózisok esetén volt tapasztalható toxicitás. Rágcsálókon végzett akut toxicitási vizsgálatokban a letális anasztrozol dózis (középérték) orális adagolás esetén meghaladta a 100 mg/ttkg/nap, intraperitoneális adagoláskor pedig az 50 mg/ttkg/nap értéket. Kutyán végzett akut toxicitási vizsgálatban az orális letális dózis középértéke meghaladta a 45 mg/ttkg/nap értéket.
Krónikus toxicitás
Állatkísérletekben nemkívánatos hatásokat csak magas dózisok esetén tapasztaltak. Többszörös dózisú toxicitási vizsgálatokat patkányokon és kutyákon végeztek. Hatástalansági szintet nem állapítottak meg az anasztrozollal végzett toxicitási vizsgálatokban, azok a hatások, melyeket alacsony (1 mg/ttkg/nap), illetve közepes (kutya 3 mg/ttkg/nap, patkány 5 mg/ttkg/nap) adagok alkalmazásakor figyeltek meg, az anasztrozol farmakológiai illetve enziminduktív hatásának következményei voltak, és szignifikáns toxikus, ill. degeneratív elváltozásokkal nem társultak.
Mutagenitás
Genetikai toxikológiai vizsgálatok alapján az anasztrozol nem mutatott mutagén ill. klasztogén hatást.
Reproduktív toxicitás
Egy fertilitási vizsgálatban, elválasztott hím patkányoknak orálisan adagoltak ivóvízben 50 vagy 400 mg/l anasztrozolt 10 héten keresztül. A mért átlagos plazmakoncentráció 44,4 (± 14,7) ng/ml, illetve 165 (±90) ng/ml volt. A párzási mutatókat mindkét dóziscsoportban hátrányosan befolyásolta, míg a fertilitás csökkenése csak a 400 mg/l dózisszintnél volt bizonyított. A csökkenés átmeneti volt, mivel a 9 hetes kezelésmentes felépülési szakaszt követően mind a párzási, mind a fertilitási mutatók hasonlóak voltak a kontroll-csoport értékeihez.
Az orálisan alkalmazott anasztrozol 1 mg/ttkg/nap dózisban nőstény patkányon nagy gyakorisággal okozott terméketlenséget, és 0,02 mg/ttkg/nap dózisban megnövekedett preimplantációs veszteséget. Ezek a hatások klinikailag releváns dózisoknál jelentkeztek. A férfiakra gyakorolt hatást sem lehet kizárni. Ezek a készítmény farmakológiai hatásának tulajdoníthatók, és a hatóanyag megvonását követően 5 héttel teljesen megszűntek.
Teratogén hatást az anasztrozol terhes patkányoknál 1,0 mg/ttkg/nap, terhes nyulaknál 0,2 mg/ttkg/nap adagban, orálisan alkalmazva, nem okozott.
A tapasztalt hatások (placenta‑megnagyobbodás patkányokban és vetélés nyulakban) a hatóanyag farmakológiai hatásának következményei voltak.
Azon patkányalomból származó egyedek túlélési esélye csökkent, amelyeknél az anyaállat 0,02 mg/ttkg/nap vagy magasabb adag anasztrozolt kapott (a terhesség 17. napjától a szülést követő 22. napig). Ezek a hatások a hatóanyagnak a szülésre gyakorolt farmakológiai hatásával hozhatók összefüggésbe. Az anyai anasztrozol-kezelésnek tulajdonítható nemkívánatos hatás nem jelentkezett az elsőgenerációs utódok viselkedésében és reproduktív hatékonyságában.
Karcinogenitás
Egy kétéves, patkányokon végzett onkogenitási vizsgálat szerint a nőstényeken jelentkező hepaticus neoplasmák és stromalis uterus polypok, valamint hímekben jelentkező thyroid adenomák gyakorisága csak magasabb dózis esetén (25 mg/ttkg/nap) növekedett meg. Ezek a változások olyan dózisnál fordultak elő, mely a humán terápiában alkalmazott adagnál 100-szor magasabb expozíciót jelent, így a humán anasztrozol-kezelés szempontjából nem tekinthető klinikailag relevánsnak.
Egy kétéves, egér onkogenitási vizsgálatban jóindulatú petefészek-tumorok indukcióját figyelték meg, valamint a limphoreticularis neoplasmák előfordulási gyakoriságának zavarát (kevesebb hystiocytás sarcoma a nőstényeknél, és több halál a lymphomák következtében). Ezeket az aromatáz-gátlás egérspecifikus hatásainak tekintik, és klinikailag nem relevánsak az anasztrozollal kezelt betegekre vonatkozóan.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
Laktóz-monohidrát
Magnézium-sztearát (E572)
Povidon (K30)
Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)
Filmbevonat
Hipromellóz (E464)
Makrogol 400 és makrogol 6000
Titán-dioxid (E171).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Átlátszó PVC/PVdC alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
Kiszerelések
10, 28, 30, 50, 90, 90 (3x30), 98 vagy 100 db filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen
Pallagi út 13.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-20469/01 28×
OGYI-T-20469/02 50×
OGYI-T-20469/03 90×
OGYI-T-20469/04 100×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. november 28.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. február 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. október 28.