Apixaban Onkogen 5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Apixaban Onkogen 5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg apixabánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

55,38 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként (lásd 4.4 pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „5” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA), 75 éves vagy annál idősebb életkor, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

Mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil állapotú tüdőembóliás betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél

Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 5 mg, szájon át alkalmazva.

Dóziscsökkentés

Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő megtalálható: életkor ≥ 80 év, testtömeg ≤ 60 kg vagy a szérum kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l).

A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni.

Az MVT kezelése, a PE kezelése és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt)

Az apixabán javasolt dózisa akut mélyvénás thrombosis (MVT) kezelésére és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10 mg szájon át alkalmazva az első 7 napon, majd azt követően naponta kétszer 5 mg szájon át alkalmazva. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzése javallatban a naponta kétszer 2,5 mg‑os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1 pont).

1. táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Kihagyott dózis

Ha egy dózis kimarad, akkor a betegnek azonnal be kell vennie az Apixaban Onkogen‑t, majd a napi kétszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően kell folytatnia.

Átállítás

A kezelés parenterális antikoagulánsokról Apixaban Onkogen‑ra (és fordítva) történő átállítását a következő előírt dózis beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K-vitamin-antagonista- (KVA) kezelésről Apixaban Onkogen‑ra

Amikor a betegeket K-vitamin-antagonista- (KVA) kezelésről Apixaban Onkogen‑kezelésre állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más KVA-kezelést, és az Apixaban Onkogen‑kezelést akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2.

Átállítás Apixaban Onkogen‑ról KVA-kezelésre

Amikor a betegeket Apixaban Onkogen‑kezelésről KVA-kezelésre állítják át, akkor a KVA-kezelés elkezdése után még legalább 2 napig folytatni kell az Apixaban Onkogen adását. Az Apixaban Onkogen- és a KVA-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Apixaban Onkogen következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR‑értéket. Az Apixaban Onkogen- és KVA-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ≥ 2,0.

Idősek

VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

NVPF – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Vesekárosodás

Az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont);

stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő dóziscsökkentésre van szükség a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknél szérum kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), és életkoruk ≥ 80 év vagy testtömegük ≤ 60 kg. A dóziscsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):

az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni;

stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek kisebb, naponta kétszer 2,5 mg‑os apixabán dózist kell kapniuk.

Nincsenek klinikai tapasztalatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek a kreatinin-clearence‑e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az Apixaban Onkogen ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B stádium) szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT)/glutamát‑oxálacetát‑aminotranszferáz (GOT) májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2‑szeresét, vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5‑szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az Apixaban Onkogen‑t ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Apixaban Onkogen-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Testtömeg

VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

NVPF –A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).

Nemek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Katéteres ablációban részesülő betegek (NVPF)

Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Kardioverzión áteső betegek

Az apixabán‑kezelés elkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél (NVPF), akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél a bal pitvari thrombus kizárása érdekében a kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését a megalapozott egészségügyi irányelvekkel összhangban.

Azoknak a betegeknek, akik a kezelést apixabánnal kezdik, a megfelelő mértékű antikoagulálás biztosítása érdekében legalább 2,5 napon keresztül, naponta kétszer 5 mg‑ot kell adni (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1 pont). A dózist napi kétszer 2,5 mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

Ha azelőtt van szükség kardioverzióra, mielőtt a beteg megkaphatta volna az 5 adag apixabánt a betegnek, 10 mg feltöltő dózist kell kapnia, ezt követően naponta kétszer 5 mg‑ot. A dózist le kell csökkenteni 5 mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5 mg‑ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).

A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoagulációs kezelés érvényben lévő irányelveinek javaslatait.

Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy perkután coronaria intervencióban (PCI) részesülő betegek

Az apixabán ajánlott dózisával végzett kezeléssel kapcsolatosan NVPF ben szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok olyan esetekben, amikor a gyógyszert thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel együttesen alkalmazzák az ACS ben szenvedő és/vagy PCI n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixaban biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Apixaban Onkogen‑t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni egy egész tablettát, az Apixaban Onkogen tablettákat porrá lehet törni, és vízben, glükóz 5%‑os vizes oldatában (G5W), almalében lehet szuszpendálni, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Apixaban Onkogen tablettákat porrá lehet törni és szuszpendálni 60 ml vízben vagy 5%‑os glükóz oldatban (G5W), majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2 pont).

A porrá tört Apixaban Onkogen tabletta vízben, 5%‑os glükózoldatban (G5W), almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül marad stabil.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).

Léziók vagy bizonyos állapotok, ha ezek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magas kockázatával járó malignus daganatok jelenléte, friss agy- vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Haemorrhagia kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél is gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatosan ajánlott alkalmazni fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban.

Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti Xa faktor assay hasznos lehet azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete klinikai döntéshez szükséges információkkal szolgálhat például túladagolás és sürgős műtét esetében (lásd 5.1 pont).

Rendelkezésre áll egy, az apixabán Xa faktor-elleni aktivitásának visszafordítására szolgáló szer.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavételt-gátló szerekkel (SSRI‑k), szerotonin-noradrenalin-visszavételt gátló szerekkel (SNRI‑k), vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (NSAID‑okkal) kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

Műtét után más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A pitvarfibrillációban és olyan betegségekben szenvedő betegeknél, akiknél ez egy vagy két gyógyszerből álló thrombocytaaggregáció-gátló kezelés válik indokolttá, az apixabánnal kombinált alkalmazás előtt az ilyen kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó betegeknél az évenkénti 1,8%‑ról évenként 3,4%‑ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél pedig az évenkénti 2,7%‑ról évenként 4,6%‑ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg adott kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiát korlátozottan (2,1%) alkalmazták (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI‑n estek át, és tervezetten P2Y12‑gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabán vagy K‑vitamin-antagonista) 6 hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%‑ról évente 33,1%‑ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Egy nagy kockázatú, poszt-akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának szignifikáns emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).

Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelésében nagyon korlátozott a trombolitikus szerek alkalmazására vonatkozó tapasztalat (lásd 4.5 pont).

Műbillentyűvel élő betegek

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát műbillentyűvel élő, pitvarfibrilláló, vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen a tripla pozitív (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) betegeknél a DOAC‑kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K‑vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Közepes vagy magas vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus lokalizációjú és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozás nem halasztható, megfelelő elővigyázatosság szükséges, figyelembe véve a vérzés fokozott kockázatát. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy műtét után az apixabán-kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, ha azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és és biztosított az adekvát haemostasis (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az antikoagulánsok, köztük az apixabán, alkalmazásának aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások miatti leállítása a beteget a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. A terápia megszakításait el kell kerülni, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg mégis le kell állítani, a terápiát a lehető leghamarabb újra kell kezdeni.

Hemodinamikailag instabil állapotú, tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil állapotú tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumorban szenvedő betegek

Az aktív tumorban szenvedő betegeknél mind a vénás tromboembólia, mind a vérzéses események kockázata magas lehet. Amennyiben tumoros betegeknél fontolóra veszik az apixabán alkalmazását MVT- vagy PE‑kezelésére, gondosan mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja emelkedett a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc), ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

NVPF‑ban szenvedő betegeknek a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc), valamint a ≥ 80 éves életkorú vagy ≤ 60 kg testtömegű és ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) szérum-kreatininszinttel rendelkező betegeknek az apixabán kisebb, napi kétszer 2,5 mg‑os dózisát kell kapniuk (lásd 4.2 pont).

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence‑e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Idősek

Az életkor előrehaladtával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont).

Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt időseknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt óvatosan kell alkalmazni.

Testtömeg

Az alacsony testtömeg (< 60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosan kell alkamazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a májenzimek, GPT/GOT szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥ 1,5‑szerese volt. Ezért az apixabán ebben a betegcsoportban kellő elővigyázatossággal alkalmazandó (lásd 5.2 pont). Az apixabán-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4‑et (CYP3A4) és a P‑glikoproteint (P‑gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont), vagy ennél is nagyobbra egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás).

Kölcsönhatás a CYP3A4‑re és a P‑gp‑re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P‑gp erős induktoraival (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) az apixabán-expozíció közel 50%‑os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5 pont):

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni;

az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat (pl. prothrombinidő [PI], INR és aktivált parciális thromboplasztinidő [aPTI]) az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt eltérések csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont).

Segédanyagokra vonatkozó információ

Az Apixaban Onkogen laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4- és P‑gp-inhibitorok

Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, ami a CYP3A4‑nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax‑értékének 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett.

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nem szükséges az apixabán dóziának módosítása, ha olyan szerekkel adják együtt, amelyek nem erős gátlói mind a CYP3A4‑nek, mind a P‑gp‑nek. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4‑nek közepesen erős és a P‑gp‑nek gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,4‑szeres és a Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedését okozta. A naproxén (egyszeri 500 mg‑os dózis), ami csak a P‑gp inhibitora, de a CYP3A4‑nek nem, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,5‑szeres, a Cmax‑értékének 1,6‑szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P‑gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,6‑szeres, a Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedését idézte elő.

CYP3A4- és P‑gp-induktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4‑nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős induktora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 54%‑os és a Cmax‑értékének 42%‑os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P‑gp induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, az apixabánt óvatosan kell alkalmazni a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére. Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI‑k/SNRI‑k és NSAID‑ok

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont).

Az enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) apixabánnal (5 mg egyszeri dózis) történő kombinált alkalmazása után az anti‑Xa‑faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg), vagy a naponta egyszer adott 75 mg klopidogrel és 162 mg acetilszalicilsav kombináció, vagy a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) az I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő jelentős megnyúlásával, vagy a thrombocytaaggregáció további gátlásával, ha azokat a thrombocytaaggregációt-gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatokban (PT, INR és aPTT) tapasztalt növekedések összhangban voltak az apixabán hatásaival.

A P‑gp‑t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC- és Cmax‑értékének sorrendben 1,5‑szeres, illetve 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregációt gátló szer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni, ha SSRI‑kel/SNRI‑kel, NSAID‑okkal, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12‑gátlókkal egyidejűleg adják, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa‑receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen szerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. 10 mg apixabán 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC‑értéke 15%‑kal, Cmax-értéke 18%‑kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10 mg apixabán 40 mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és Cmax-értékeire.

Az apixabán hatása más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen nagyobb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 > 45 μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 > 20 μM) enzim aktivitására. Az apixabán 20 μM‑os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance‑ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P‑gp‑t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneknél végzett vizsgálatokban az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Az apixabán (naponta egyszer 20 mg) és a P‑gp szubsztrát digoxin (naponta egyszer 0,25 mg) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax‑értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P‑gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran alkalmazott NSAID, a naproxén (500 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem volt semmilyen hatással a naproxén AUC-, illetve Cmax‑értékére.

Atenolol

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran alkalmazott béta-blokkoló, az atenolol (100 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Aktivált szén

Az aktivált szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokkal végzett vizsgálatok során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Apixaban Onkogen nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az apixabán biztonságosságát négy III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 15 000 beteg vett részt: több mint 11 000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, NVPF vizsgálatokban átlagosan átlagosan 1,7 éves és a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban átlagosan 221 napos összexpozícióval (lásd 5.1 pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 2. táblázatban).

Az NVPF vizsgálatokban az apixabán esetében a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán esetében 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabán esetében a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) sorrendben az NVPF és a VTEt esetén.

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

† Az agyvérzés kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke‑ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).

Az apixabán alkalmazása bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és kiterjedésétől függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását.

Egészséges egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabánt adtak szájon át 3‑7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges alanyoknál egy 20 mg‑os apixabán dózis bevétele után 2 órával az aktivált szén adása az átlagos apixabán AUC‑t 50%‑kal, míg 6 órával a bevétel után adva 27%‑kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax‑ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4 óráról 5,3 órára csökkent, ha az aktív szenet 2 órával az apixabán bevétele után, illetve 4,9 órára, ha 6 órával az apixabán bevétele után adták. Így az aktivált szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Ha életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, rendelkezésre áll egy szer az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4 pont). Prothrombin-komplex koncentrátumok (PCC‑k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak thrombinképződési tesztben beálló változások által mutatott visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amelyek egy 4 faktorú PCC 30 perces infundálásának kezdetétől számított 4 órán belül álltak vissza a kiindulási értékekre egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis módosítása.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

Az apixabán egyszeri, 5 mg‑os dózisának szájon át történő alkalmazása esetén a hemodialízis 14%‑kal csökkentette az apixabán AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF02

Hatásmechanizmus

Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzibilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III‑at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocytaaggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocytaaggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.

Farmakodinámiás hatások

Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor-gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombinidőt (PI), az INR‑t és az aktivált parciális thromboplastinidőt (aPTI). A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett kismértékűek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombinpotenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.

Az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-elleni szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak A klinikai vizsgálatból származó adatok kizárólag a Rotachrom® Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabán plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabán plazmakoncentrációja és Xa faktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixabán széles dózistartományában megközelítőleg lineáris.

Az alábbi 3. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán-koncentrációt és Xa faktor-ellenes aktivitást mutatja. A nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,7‑szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 2,2‑szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.

3. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán-koncentráció és Xa faktor-ellenes aktivitás

Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, a 3‑ból 2 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján dózismódosításban részesült betegek.

Bár az apixabán-kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti‑Xa faktor teszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél

Összesen 23 799 beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabán versus warfarin, AVERROES: apixabán versus acetilszalicilsav), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabán hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például:

korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA),

életkor ≥ 75 év,

hypertonia,

diabetes mellitus,

tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

ARISTOTLE vizsgálat

Az ARISTOTLE vizsgálatban összesen 18 201 beteget randomizáltak naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [4,7%], lásd 4.2 pont) apixabánnal vagy warfarinnal (cél INR-tartomány 2,0‑3,0) végzett kettős vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt és a betegek 18,9%‑ának volt korábban stroke‑ja vagy TIA‑ja.

A vizsgálatban az apixabán a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció prevenciójának elsődleges végpontjában (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE vizsgálatban

A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2‑3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) medián értéke 66% volt.

Az apixabán a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixabán vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%‑os CI 0,38, 1,40).

A vizsgálatban előforduló általános 1‑es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd 5. táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabán warfarinhoz viszonyított, az összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.

5. táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE vizsgálatban

* A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.

† Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.

Az ARISTOTLE vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixabán és 2,6% volt a warfarin esetén.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2‑pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.

Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixabán és 0,86%/év volt a warfarin esetében.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2‑pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel.

AVERROES vizsgálat

Az AVERROES vizsgálatban összesen 5598 beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K‑vitamin-antagonista-kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixabán- vagy acetilszalicilsav-kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint napi egyszeri 81 mg‑os (64%), 162 mg‑os (26,9%), 243 mg‑os (2,1%) vagy 324 mg‑os (6,6%) dózisban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos CHADS2‑pontszám 2,0 volt, és a betegek 13,6%‑ának volt korábban stroke-ja vagy TIA‑ja.

Az AVERROES vizsgálatban a K‑vitamin-antagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), hogy a beteg visszautasította a K‑vitamin-antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2‑pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K‑vitamin-antagonista-kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K‑vitamin-antagonista gyógyszerre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).

A Független Adatfigyelő Bizottság ajánlása alapján az AVERROES vizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére.

Az AVERROES vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixabán és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén.

A vizsgálatban az apixabán az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES vizsgálatban

* A vizsgálatban előforduló általános I‑es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális vizsgálati stratégia szerint értékelték.

† Másodlagos végpont.

A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabán és az acetilszalicilsav között (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES vizsgálatban

*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.

† Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.

NVPF betegek ACS‑sel és/vagy PCI beavatkozással

Az AUGUSTUS egy nyílt elrendeződésű, randomizált, kontrollos, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614 NVPF beteget vontak be, akik ACS‑ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI‑t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12‑gátló kezelésben (klopidogrel: 90,3%) részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően.

A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14 nappal randomizálták napi kétszer 5 mg apixabán-kezelésre (vagy naponta kétszer 2,5 mg‑ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott kisebb dózist), vagy K‑vitamin-antagonista-kezelésre, és vagy acetilszalicilsav-kezelésre (napi egyszer 81 mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9 év volt, a randomizált betegek 94%‑ánál a CHA2DS2-VASc pontszám > 2 volt és 47%‑ánál a HAS-BLED pontszám > 3 volt. A K‑vitamin-antagonista-kezelésre randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR 2–3) eltöltött időtartam (TTR) 56% volt, a TTR alatti idő 32% és a TTR feletti idő 12% volt.

Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt. Az apixabán és a K‑vitamin-antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6. hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixabán-karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K‑vitamin-antagonista-karon (relatív hazárd 0,69, 95%‑os CI: 0,58, 0,82; 2 oldalas p < 0,0001 a non-inferioritás és p < 0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K‑vitamin-antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok további analízisei azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt apixabán és a TTR legmagasabb kvartilise esetében.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6. hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav-karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88, 95%‑os CI: 1,58, 2,23; 2 oldalas p < 0,0001).

Számszerűen, az apixabánnal kezelt betegek közül 157‑nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K‑vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208‑nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron.

Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal.

Az apixabán és a K‑vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541‑nél (23,5%), míg a K‑vitamin-antagonistával kezeltek közül 632‑nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170‑nél (7,4%), míg a K‑vitamin-antagonistával kezeltek közül 182‑nél (7,9%) fordult elő.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604‑nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569‑nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163‑nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189‑nél (8,2%) fordult elő.

Kardioverzióban részesülő betegek

Az EMANATE egy nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500 beteget vontak be, akik vagy nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előzetes kezelést, és akiket NVPF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1:1 arányban randomizálták apixabán- vagy heparin- és/vagy K‑vitamin-antagonista-kezelésre a cardiovascularis események megelőzése érdekében. Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg‑os apixabán alkalmazása után (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg‑os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb volt szükség a kardioverzió elvégzésére. Az apixabán-csoportban 342 beteg kapott feltöltő dózist (331 beteg kapott 10 mg‑os dózist és 11 beteg kapott 5 mg‑os dózist).

Nem fordult elő stroke (0%) az apixabán-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista-csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00, 95%-os CI: 0,00, 0,64). Valamely okból elhalálozás az apixabán-csoportban 2 betegnél (0,27%) következett be, a heparin és/vagy K‑vitamin-antagonista-csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt.

Az apixabán-csoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin és/vagy K‑vitamin-antagonista-csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő.

Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabán- és a heparin és/vagy K‑vitamin-antagonista-csoportban a kardioverzió esetén.

Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)

A klinikai programot (AMPLIFY: apixabán versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixabán versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabán hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6‑12 hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó, pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes kulcsfontosságú biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság, a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg.

AMPLIFY vizsgálat

Az AMPLIFY vizsgálatba összesen 5395 beteget randomizáltak 7 napig tartó, naponta kétszer 10 mg per os apixabán-kezelésre, amit 6 hónapig naponta kétszer 5 mg per os apixabán követett, vagy pedig legalább 5 napig tartó (amíg az INR ≥ 2), naponta kétszer 1 mg/ttkg subcutan enoxaparinnal és 6 hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR‑tartomány 2,0‑3,0) végzett kezelésre.

Az átlagéletkor 56,9 év volt, és a randomizált betegek 89,8%‑ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A warfarin-kezelésre randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0‑3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabán esetén a vizsgálati centrumokra jellemző, különböző TTR‑szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE‑vel összefüggő halálozás. A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%‑os CI: 0,39; 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin-kezeléshez képest.

A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixabán non-inferior volt az enoxaparin/warfarin-kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE‑vel összefüggő halálozás (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei

Non‑inferior az enoxaparin/warfarin-kezeléshez képest (p‑érték < 0,0001)

Az apixabánnak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága konzisztens volt a PE [relatív kockázat 0,9; 95%‑os CI (0,5; 1,6)] vagy MVT [relatív kockázat 0,8; 95%‑os CI (0,5; 1,3)] miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága – így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenterális heparin-kezelés szerint – általában konzekvens volt.

Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin [relatív kockázat 0,31; 95%‑os konfidencia intervallum (0,17; 0,55), p‑érték < 0,0001] (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzési eredményei

A bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés általában alacsonyabb volt az apixabán-csoportban, mint az enoxaparin/warfarin-csoportban. Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabánnal kezelt betegek közül 6‑nál (0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezelt betegek közül 17‑nél (0,6%) fordult elő.

AMPLIFY-EXT vizsgálat

Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482 beteget randomizáltak 12 hónapig tartó, naponta kétszer 2,5 mg per os apixabán-kezelésre, naponta kétszer 5 mg per os apixabán kezelésre vagy placebóra, a 6‑12 hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns kezelés befejezése után. Közülük 836 beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt. Az átlagéletkor 56,7 év volt, és a randomizált betegek 91,7%‑ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A vizsgálatban az apixabán mindkét dózisa statisztikailag jobb volt a placebónál az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételt szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás (lásd 10. táblázat).

10. táblázat: Az AMPLIFY EXT vizsgálat hatásossági eredményei

¥ p-érték < 0,0001

*Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult, csak az első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak az MVT‑t jelentették).

† Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezért mindkét kategóriába be lehetett sorolni őket.

Az apixabán megtartotta a kiújuló VTE prevenciójában mutatott hatásosságát az egyes alcsoportokban így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI) vagy a vesefunkció szerinti alcsoportokban.

Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés előfordulási gyakorisága egyik apixabán dózis esetén sem különbözött statisztikailag a placebo esetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú + klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés előfordulási gyakorisága között a naponta kétszer 2,5 mg apixabán és a placebo terápiás csoportok között (lásd 11. táblázat).

11. táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzési eredményei

Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés a naponta kétszer 5 mg apixabánnal kezelt betegek közül 1‑nél (0,1%), a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek közül egynél sem, a placebóval kezelt betegek közül pedig 1‑nél (0,1%) fordult elő.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat (lásd 4.2 pont).

A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥ 1 és < 18 év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1 arányban, nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5 mg‑ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 12. táblázat). A vizsgálatban 2,5 mg‑os és 0,5 mg‑os tablettát vagy 0,4 mg/ml‑es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán‑karon 25 nap volt.

12. táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, cerebralis vénás sinus thrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31 (12,1%) volt az apixabán‑karon és 45 (17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet.

A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%‑ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11 betegnél jelentkezett (4,3%) az apixabán‑karon és 3 betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37 betegnél fordultak elő az apixabán-karon (14,5%) és 20 betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon.

A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél

A SAXOPHONE egy 2:1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28 nap - betöltött 18 év közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K‑vitamin‑antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 5 mg‑os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 13. táblázat). A vizsgálatban 5 mg‑os és 0,5 mg‑os tablettát vagy 0,4 mg/ml‑es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixabán‑karon 331 nap volt.

13. táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126 beteg közül 1‑nél (0,8%) fordult elő az apixabán‑karon és 62 beteg közül 3‑nál (4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7 alanynál (5,6%) jelentették az apixabán‑karon és 1 alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar egyik betege sem tapasztalt thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás.

Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony. A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az apixabán-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezelése indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az apixabán abszolút biohasznosulása 10 mg‑os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3‑4 órával a tabletta bevétele után éri el. Az étellel együtt történő bevétel 10 mg‑os dózis mellett nem befolyásolja az apixabán AUC- vagy Cmax‑értékét. Az apixabán étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az apixabán naponta legfeljebb 10 mg‑ig, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos expozíció-növekedést, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25 mg‑os vagy annál nagyobb dózisokban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb. 21%‑os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 30%‑os variációs együtthatója jelez.

10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 ml vízben elszuszpendált 5 mg‑os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció hasonló volt, mint a 2 db 5 mg‑os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozíció. 10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 g almapüréhez kevert 5 mg‑os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax 21%‑kal, az AUC pedig 16%‑kal alacsonyabb volt, mint amit 2 db egészben bevett 5 mg‑os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60 ml 5%‑os glükózoldatban elszuszpendált 5 mg‑os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan, más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5 mg‑os apixabán tablettát kaptak szájon át.

Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények kisebb apixabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése emberben hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21 liter.

Biotranszformáció és elimináció

Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Embereknél a bejuttatott apixabán dózis mintegy 25%‑a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabán renális kiválasztódása a teljes clearance körülbelül 27%‑át teszi ki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.

Az apixabán teljes clearance‑e 3,3 l/óra, felezési ideje körülbelül 12 óra.

A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3‑oxopiperidinil csoport O‑demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabán a legfontosabb, hatóanyaggal összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P‑gp‑nek és az emlőkarcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP).

Idősek

Idős betegeknél (65 év felett) magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, mint a fiatal betegeknél, az átlagos AUC-értékek körülbelül 32%‑kal voltak magasabbak és nem volt különbség a Cmax‑ban.

Vesekárosodás

A vesekárosodás nem volt hatással az apixabán csúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin‑clearance‑szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin-clearance‑ű betegekhez képest az apixabán plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 51‑80 ml/perc) esetén 16%‑os, közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc) esetén 29%‑os, súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) esetén pedig 44%‑os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC-értéke a normál veseműködésű alanyoknál megfigyeltekhez képest 36%‑kal nőtt, amikor közvetlenül a hemodialízis után egyszeri 5 mg-os apixabán dózist alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5 mg‑os dózisának alkalmazása után két órával megkezdett hemodialízis 14%‑kal csökkentette az apixabán AUC-értékét ezeknél a végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyoknál, ami az apixabán esetében 18 ml/perc dialízis-clearance-nek felel meg. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Májkárosodás

Egy vizsgálat során, ami 8 enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child–Pugh A stádium, 5‑ös pontszám [n = 6] és 6‑os pontszám [n = 2]), és 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child–Pugh B stádium, 7‑es pontszám [n = 6] és 8‑as pontszám [n = 2]) 16 egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5 mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.

Nemek közötti különbségek

A nőknél az apixabán expozíciója 18%‑kal magasabb volt, mint férfiaknál.

Etnikai hovatartozás és rassz

Az I. fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixabán farmakokinetikájában a fehér/kaukázusi, az ázsiai és a fekete bőrű/afrikai-amerikai alanyok között. Egy apixabánt kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak az I. fázisú vizsgálat eredményeivel.

Testtömeg

A 65‑85 kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120 kg‑nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%‑kal kisebb, míg az 50 kg‑nál kisebb testtömeg körülbelül 30%‑kal nagyobb expozíciót eredményezett.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az apixabán plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xa faktor-ellenes aktivitás, INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő dózisok (0,5‑50 mg) beadását követően vizsgálták. Az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt FK/FD összefüggés az egészséges alanyoknál tapasztalttal azonos volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadásgátlási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskor óvatosan kell interpretálni.

Patkányoknál – feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően – magas tej/maternális plazma arányt írtak le (Cmax‑érték kb. 8, AUC‑érték kb. 30).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz;

laktóz-monohidrát;

kroszkarmellóz-nátrium;

hipromellóz 2910;

nátrium-lauril-szulfát;

magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

laktóz-monohidrát;

titán-dioxid (E171);

hipromellóz 2910;

triacetin;

vörös vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban vagy átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

60 db filmtabletta dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.

1037 Budapest, Bécsi út 77-79.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24473/03 60× Al//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24473/04 60× átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. október 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 17.