Apixaban Orion 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Apixaban Orion 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg apixabán filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

48 mg laktóz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Sárga, kerek 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „I1” jelöléssel, másik oldalán jelöletlen filmtabletta.

4 KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek

Az Apixaban Orion a következőkre javallott:

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtteknél.

Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA), 75 éves vagy azt meghaladó életkor, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

Mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot).

Gyermekek és serdülők

Az Apixaban Orion a következőkre javallott:

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Vénás thromboembolia prevenciója (VTEp): elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtteknél

Az apixabán ajánlott dózisa naponta kétszer 2,5 mg szájon át alkalmazva. Az első dózist a műtét után 12‑24 órával kell bevenni.

Amikor az orvosok a kezelés ebben a terápiás időablakon belüli alkalmazásáról döntenek, mérlegelhetik a korábbi véralvadásgátlás VTE profilaxisában mutatott lehetséges előnyeit, valamint a műtét utáni vérzés kockázatát.

Csípőprotézis műtéten átesett betegek

A kezelés javasolt időtartama 32‑38 nap.

Térdprotézis műtéten átesett betegek

A kezelés javasolt időtartama 10‑14 nap.

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél

Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 5 mg, szájon át alkalmazva.

Dóziscsökkentés

Az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő megtalálható: életkor ≥ 80 év, testtömeg ≤ 60 kg vagy a szérum-kreatininszint ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l).

A kezelést hosszú távon kell folytatni.

MVT kezelése, PE kezelése és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTE‑terápia, VTEt) felnőtteknél

Az apixabán javasolt dózisa akut mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10 mg szájon át alkalmazva az első 7 napon, majd azt követően naponta kétszer per os 5 mg. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (például nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt dózisa naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzése javallatban a naponta kétszer 2,5 mg‑os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1 pont).

1. táblázat: Dózisajánlás (VTEt)

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) legalább 5 napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1 pont).

Az apixabán-kezelés adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni. Az apixabán javasolt dózisát ≥ 35 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥35 kg‑os gyermekeknél és serdülőknél (a kezdeti parenterális antikoaguláció után)

A < 35 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára más apixabán tartalmú gyógyszerek alkalmasabbak lelehetnek.

A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Kihagyott dózis felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

A kihagyott reggeli dózist azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti dózissal együtt is. A kihagyott esti dózist csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két dózist a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

Átállítás

A kezelés parenterális antikoagulánsokról Apixaban Orion‑ra (és fordítva) történő átállítását a következő előírt dózis beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K‑vitamin‑antagonista‑kezelésről Apixaban Orion‑kezelésre

Amikor a betegeket K‑vitamin antagonista-kezelésről Apixaban Orion‑kezelésre állítják át, abba kell hagyni a warfarin‑, vagy más K‑vitamin-antagonista‑kezelést, és akkor kell elkezdeni az Apixaban-Orion‑kezelést, ha a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2.

Átállítás Apixaban Orion-kezelésről K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre

Amikor a betegeket Apixaban Orion‑kezelésről K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre állítják át, a K‑vitamin‑antagonista‑kezelés elkezdése után még legalább 2 napig folytatni kell az Apixaban Orion adását. Az Apixaban Orion és a K‑vitamin‑antagonista‑kezelés 2 napig történő egyidejű alkalmazása után az Apixaban Orion következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR‑értéket. Az Apixaban Orion és K‑vitamin antagonista‑kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az (INR) ≥ 2,0.

Gyermek és serdülők esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek

VTEp és VTEt - Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

NVPF – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd „Dóziscsökkentés” a 4.2 pont elején).

Vesekárosodás

Felnőttek

Az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtét esetén, a VTE prevenciójához (VTEp), MVT kezeléséhez, PE kezeléséhez és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont);

stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő dóziscsökkentésre van szükség a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknél a szérum kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), életkoruk ≥ 80 év vagy testtömegük ≤ 60 kg (lásd fentebb a Dóziscsökkentés alcímnél). A dóziscsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/perc) szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):

elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtét esetén VTE prevenciójára (VTEp), valamint MVT kezelésére, PE kezelésére és MVT, illetve PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni;

stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek kisebb, naponta kétszer 2,5 mg‑os apixabán dózist kell kapniuk.

Nincsenek klinikai tapasztalatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek kreatinin‑clearence‑e < 15 ml/ perc, vagy dialízis‑kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adatok (lásd 5.2 pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az Apixaban Orion ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-A vagy B-stádium) szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT)/glutamát‑oxálacetát‑aminotranszferáz (GOT) májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2‑szeresét, vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5‑szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az Apixaban Orion‑t ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Apixaban Orion-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

VTEp és VTEt – Felnőtteknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nem valvuláris pitvarfibrilláció (NVPF) – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd „Dóziscsökkentés” a 4.2 pont elején).

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul (lásd 4.2 pont).

Nemek

Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Katéteres ablációban részesülő betegek (NVPF)

A katéteres ablációban részesülő betegek folytathatják az apixabán alkalmazását (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Kardioverzión áteső betegek

Az apixabán‑kezelés elkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél a bal pitvari thrombus kizárása érdekében a kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését a megalapozott egészségügyi irányelvekkel összhangban.

Azoknak a betegeknek, akik a kezelést apixabánnal kezdik, a megfelelő mértékű antikoagulálás biztosítása érdekében legalább két és fél napon keresztül naponta kétszer 5 mg‑ot kell adni (5 egyszeri dózis) a kardioverzió előtt (lásd 5.1 pont). A dózist napi kétszeri 2,5 mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább két és fél napon keresztül (5 egyszeri dózis) kell alkalmazni, ha a betegnél fennálnak a dóziscsökkentés feltételei (lásd a fenti „Dóziscsökkentés” és „Vesekárosodás” pontokat).

Amennyiben azelőtt van szükség kardioverzióra, mielőtt a beteg megkaphatta volna az 5 dózis apixabánt, a betegnek 10 mg feltöltő dózist kell kapnia, majd ezt követően naponta kétszer 5 mg‑ot. Az adagolást 5 mg feltöltő dózisra kell csökkenteni, majd naponta kétszer 2,5 mg‑ra, ha a betegnél fennálnak a dóziscsökkentés feltételei (lásd a fenti „Dóziscsökkentés” és „Vesekárosodás” pont). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).

A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoagulációs kezelés érvényben lévő irányelveinek javaslatait.

Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy percutan coronaria intervencióban (PCI) részesülő betegek

Az apixabán ajánlott dózisával végzett kezeléssel kapcsolatosan NVPF‑ben szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok olyan esetekben, amikor a gyógyszert thrombocytaaggregáció‑gátló szerekkel együttesen alkalmazzák az ACS‑ben szenvedő és/vagy PCI‑n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Apixaban Orion biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28 napos kortól betöltött 18 éves korig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Apixaban Orion alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban.

Az Apixaban Orion biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Apixaban Orion‑t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

Olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni egy egész tablettát, az Apixaban Orion tablettákat porrá lehet törni, és vízben, glükóz 5%‑os vizes oldatában, almalében lehet szuszpendálni, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, amit azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Apixaban Orion tablettákat porrá lehet törni és 60 ml vízben vagy 5%‑os glükóz oldatban lehet szuszpendálni, majd azonnal be kell adni nasogastricus szondán keresztül (lásd 5.2 pont).

A porrá tört Apixaban Orion tabletta vízben, 5%‑os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül marad stabil.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).

Léziók vagy bizonyos állapotok, ha ezek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok jelenléte, friss agy‑ vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy‑, gerinc‑ vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformációk, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis, illetve intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilát, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Haemorrhagia kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél is gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatosan ajánlott alkalmazni fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bár az apixabán‑kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti‑Xa faktor assay hasznos lehet azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán‑expozíció ismerete klinikai döntéshez szükséges információkkal szolgálhat például túladagolás és sürgős műtét esetében (lásd 5.1 pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombin komplex koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4 faktoros PCC készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésére vonatkozóan apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az apixabán és thrombocytaaggregáció‑gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavétel-gátló szerekkel (SSRI‑k) vagy szerotonin‑noradrenalin‑visszavételt gátló szerekkel (SNRI‑k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel (NSAD‑ok) kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

Műtét után az apixabán és más thrombocytaaggregáció‑gátlók egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A pitvarfibrillációban, és olyan betegségekben szenvedő betegeknél, akiknél az egy vagy két szerből kombinált thrombocytaaggregáció‑gátlóval végzett kezelés válik indokolttá, az apixabánnal kombinált alkalmazás előtt az ilyen kezelés lehetséges előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy, pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó betegeknél évenkénti 1,8%‑ról évenként 3,4%‑ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél pedig évenkénti 2,7%‑ról évenként 4,6%‑ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg adott kettős thrombocytaaggregáció‑gátló‑terápiát korlátozottan (2,1%) alkalmazták (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy percutan coronaria intervención (PCI) estek át, és 6 hónapig tervezetten P2Y12‑gátló‑kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabánt vagy K‑vitamin‑antagonistát). Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%‑ra növelte az ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis, Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy klinikailag releváns, nem nagyfokú (CRNM, Clinically Relevant Non-Major) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Egy nagy kockázatú poszt‑akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának szignifikáns emelkedéséről számoltak be az apixabán esetében (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Thrombolitikus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelésében nagyon korlátozott a trombolitikus szerek alkalmazására vonatkozó tapasztalat (lásd 4.5 pont).

Műbillentyűvel élő betegek

Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát műbillentyűvel élő, pitvarfibrilláló, vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Az apixabánt nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nem javasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC, Direct acting Oral Anticoagulants), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2 glikoprotein‑I antitestek) betegeknél a DOAC‑kezelés visszatérő thrombotikus események magasabb gyakoriságával társulhat a K‑vitamin antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Közepes vagy magas vérzési kockázattal járó elektív műtét, vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus lokalizációjú, és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, figyelembe véve a vérzés fokozott kockázatát. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabán-kezelést a lehető leghamarabb újra el kell kezdeni, feltéve, hogy ezt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és biztosított az adekvát haemostasis (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán‑kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor adott antikoagulánsok, köztük azapixabán-kezelés leállítása a beteget a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. A terápia megszakításait el kell kerülni, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg mégis le kell állítani, a terápiát a lehető leghamarabb újra kell kezdeni.

Spinalis/epiduralis anaesthesia vagy punctio

Neuraxialis anaesthesia (spinalis/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal‑/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata tartósan bennmaradó epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartósan bennmaradó epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első dózisa előtt legalább 5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis‑ vagy lumbalpunctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeket gyakran kell ellenőrizni a neurológiai károsodásra utaló jelek és tüneteket észlelése érdekében (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél‑ vagy húgyhólyag diszfunkció). Neurológiai károsodás észlelése esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulációban részesített betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs klinikai tapasztalat az apixabán tartósan bennmaradó intrathecalis vagy epiduralis katéterrel együttes alkalmazására vonatkozóan. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20‑30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) kell eltelnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter eltávolítása között, továbbá legalább egy dózist ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő dózisát legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalatok korlátozottak, ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú, parenterális antikoaguláns alkalmazását.

Hemodinamikailag instabil állapotú tüdőembóliás, illetve thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil állapotú tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumorban szenvedő betegek

Aktív tumorban szenvedő betegeknél magas lehet mind a vénás thromboembólia, mind a vérzéses események kockázata. Amennyiben tumoros betegeknél fontolóra veszik az apixabán alkalmazását MVT- vagy PE kezelésére, gondosan mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Felnőttek

A korlátozott mennyiségű klinikai adatok azt mutatják, hogy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/ perc) emelkedett az apixabán plazmakoncentrációja, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. Elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtét során VTE prevenciójára (VTEp), valamint MVT kezelésére, PE kezelésére és MVT, illetve PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/perc) a (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzésére kisebb, naponta kétszer 2,5 mg apixabán dózist kell kapniuk a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) szenvedőknek és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum kreatininszintje ≥1,5 mg/dl (133 mikromol/l) továbbá azoknak, akiknek életkora ≥80 év vagy testtömege ≤60 kg (lásd 4.2 pont).

Nincs klinikai tapasztalat olyan betegekkel, akiknek kreatinin-clearence‑e <15 ml/ perc, vagy dialízis‑kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Idősek

Az életkor előrehaladtával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont).

Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni.

Testtömeg

Felnőtteknél az alacsony testtömeg (<60 kg) növelheti a vérzés kockázatát (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosan kell alkalmazni. (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a májenzimek, GPT/GOT szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥1,5‑szerese volt. Ezért az apixabán ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Az apixabán-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4‑et (CYP3A4) és a P‑glikoproteint (P‑gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz‑gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán-expozíciót növelő további tényezők (pl. súlyos vesekárosodás) jelenlétében az apixabán-expozíciót a kétszeresére (lásd 4.5 pont), vagy ennél is nagyobb mértékben növelhetik.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatás a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt indukáló szerekkel

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P‑gp erős induktoraival (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű) az apixabán‑expozíció közel 50%‑os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt mind a CYP3A4‑re, és a P‑gp‑re egyaránt ható erős induktorokkal együtt adták.

Az alábbi ajánlásokat kell betartani azoknál a betegeknél, akik mind a CYP3A4‑re, mind a P‑gp‑re egyaránt ható erős induktorokkal végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont):

az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni VTE megelőzésére elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtét esetén, stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzésére;

az apixabán nem alkalmazható MVT‑ és a pulmonalis embolia kezelésére, mivel a hatásosság romolhat.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).

Csípőtáji törés műtéti kezelése

Csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknél nem végeztek az apixabán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat, ezért ezeknél a betegeknél az apixabán nem javasolt.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat (pl. protrombinidő [PI], INR és aktivált parciális tromboplasztinidő [aPTI, activated partial thromboplastin time]) az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során megfigyelt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont).

Segédanyagok

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4‑ és P‑gp‑inhibitorok

Apixabán együtt adása naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, ami a CYP3A4‑nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC‑értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett.

Az apixabán egyidejű alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel, mint például azol‑típusú antimikotikumokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és HIV-proteáz‑gátlókkal (pl. ritonavir) végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős inhibitorainak (például amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P‑gp nem erős induktoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4 közepesen erős és a P‑gp gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,4‑szeres és a Cmax-értékének 1,3‑szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P‑gp inhibitor, de nem CYP3A4‑gátló, egyszeri 500 mg‑os dózisban az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,5‑szeres, a Cmax-értékének 1,6‑szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P‑gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,6‑szeres, a Cmax-értékének 1,3‑szeres növekedését okozta.

CYP3A4 és P‑gp induktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása a mind CYP3A4, mind P‑gp erős induktorának számító rifampicinnel az apixabán átlagos AUC-értékének 54%‑os és a Cmax-értékének 42%‑os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P‑gp induktorokkal (például fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű) ugyancsak az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg az apixabánt óvatosan kell alkalmazni elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtét esetén a vénás thromboembolia megelőzésére, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásosság csökkenhet (lásd 4.4 pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI‑k/SNRI‑k és nem-szteroid gyulladásgátlók

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont).

Az enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) apixabánnal (5 mg egyszeri dózis) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa-faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes alkalmazás során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy 75 mg klopidogrel és naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja az I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő jelentős megnyúlásával, vagy a thrombocytaaggregáció további gátlásával, ha azokat a thrombocytaaggregáció-gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatokban (PT, INR és aPTT) tapasztalt növekedések összhangban voltak az apixabán hatásaival.

A P‑gp‑gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC‑ és Cmax-értékének sorrendben 1,5‑szeres, illetve 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett. Ennek megfelelő növekedés volt megfigyelhető az apixabánnal végzett véralvadási vizsgálatokban is. Apixabán és naproxén együttes alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni, ha SSRI‑kel/SNRI‑kel, nem-szteroid gyulladásgátlókkal, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12‑gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Más thrombocytaaggregáció‑gátlókkal (például GPIIb/IIIa‑receptor‑antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel egyidejű alkalmazásra vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezen gyógyszerek apixabánnal egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. Tíz milligramm apixabán 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer egyidejű alkalmazása után az apixabán átlagos AUC‑értéke 15%‑kal, a Cmax-értéke 18%‑kal csökkent a külön‑külön történő alkalmazáshoz képest. Tíz milligramm apixabán 40 mg famotidinnel együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és Cmax-értékeire.

Az apixabán hatása más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél megfigyelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen nagyobb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 > 45 μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 > 20 μM) enzim aktivitására. Az apixabán legfeljebb 20 μM‑os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance‑ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P‑gp‑t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneknél végzett vizsgálatokban az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin

Naponta egyszer 20 mg apixabán és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P‑gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC‑, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P‑gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran alkalmazott NSAID, a naproxén (500 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC‑, illetve Cmax‑értékére.

Atenolol

Az apixabán (10 mg) és egy gyakran alkalmazott béta‑blokkoló, az atenolol (100 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Aktivált szén

Az aktivált szén adása csökkenti az apixabán expozíciót (lásd 4.9 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.

A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében. Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatoknál végzett kísérletek során nem igazoltak termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Apixaban Orion nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az apixabán biztonságosságát felnőtteknél 7, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21 000 beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11 000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE‑terápiás (VTEt) vizsgálatokban, VTEp vizsgálatokban átlagosan 20 napos, NVPF vizsgálatokban átlagosan 1,7 éves és a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban átlagosan 221 napos össz‑expozícióval (lásd 5.1 pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

A VTEp vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek összesen 11%‑a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága az apixabán esetén 10% volt az apixabánt enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban.

Az NVPF vizsgálatokban az apixabán esetében a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán esetében 0,76%/év volt. Az ISTH szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán esetében 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabán esetében a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100‑< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100), ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben a VTEp, az NVPF és a VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves korig).

A 3. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelentett mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

* A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

† Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis vagy a subduralis vérzéseket).

‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.

§ Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

Az apixabán alkalmazása bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és nagyságától függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabán biztonságosságát 1, I. fázisú és 3, II/III. fázisú klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80 nap expozícióval (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeg alapján korrigált dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.

Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28 napostól betöltött 18 éves korig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).

Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteket – egy eset kivételével – olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát kaptak malignus alapbetegség miatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor‑gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4 pont).

Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabánt adtak szájon át 3‑7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges felnőtt alanyoknál egy 20 mg‑os apixabán dózis bevétele után 2 órával az aktivált szén adása az átlagos apixabán AUC t 50%‑kal, míg 6 órával a bevétel után adva 27%‑kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax‑ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabánnál észlelt 13,4 óráról 5,3 órára csökkent, ha az aktivált szenet 2 órával az apixabán bevétele után, illetve 4,9 órára, ha 6 órával az apixabán bevétele után adták. Így az aktivált szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Az apixabán egyszeri, 5 mg‑os dózisának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%‑kal csökkentette az apixabán AUC értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Ha életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer (andexanet‑alfa) a Xa faktor‑inhibitorok aktivitásának felfüggesztésére (lásd 4.4 pont). Protrombin‑komplex koncentrátumok (PCC‑k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak ‑ thrombinképződési tesztben beálló változások által mutatott ‑ visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amelyek egy 4 faktorú PCC 30 perces infundálásának kezdetétől számított 4 órán belül álltak vissza a kiindulási értékekre egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis módosítása.

Az apixabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidótumot (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC‑k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF02

Hatásmechanizmus

Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzíbilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antitrombotikus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III‑at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocytaaggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocytaaggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithrombotikus hatásosságot.

Farmakodinámiás hatások

Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a protrombinidőt (PI), az INR‑t és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett kismértékűek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombinpotenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.

Az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitást (AXA) is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-elleni szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak. A felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatból származó adatok kizárólag a Rotachrom® Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor elleni aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabán plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabán plazmakoncentrációja és Xa faktor‑elleni aktivitása közötti összefüggés megközelítőleg lineáris az apixabán széles dózistartományában. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xa faktor‑ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggés konzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa faktor‑gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát

Az alábbi 4. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán-koncentrációt és a Xa faktor ellenes aktivitást mutatja felnőtteknél, az egyes indikációkban. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt elektív csípő- vagy térdprotézis műtét utáni VTE megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 1,6‑szoros fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 1,7-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 2,2‑szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.

4. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán koncentráció és Xa faktor-ellenes aktivitás

* Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján dózismódosításban részesült betegek.

Bár az apixabán‑kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti‑Xa faktor teszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán‑expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatalban, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.

Gyermekek és serdülők

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálataiban az STA® Liquid Anti-Xa apixabán tesztet alkalmazták. Az ezen vizsgálatok eredményei szerint az apixabán koncentrációja és az Xa faktor-ellenes aktivitás (AXA) közötti lineáris összefüggés konzisztens volt a felnőttek esetében korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

A CV185155 vizsgálatban a 9‑≥ 35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 27,1 (22,2) ng/ml és 71,9 (17,3) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 30,3 (22) ng/ml és Cmax,ss 80,8 (16,8) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 2,5 mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185362 vizsgálatban a 6‑≥ 35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 67,1 (30,2) ng/ml és 213 (41,7) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 71,3 (61,3) ng/ml és Cmax,ss 230 (39,5) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185325 vizsgálatban a 6‑≥ 35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 47,1 (57,2) ng/ml és 146 (40,2) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 50 (54,5) ng/ml és Cmax,ss 144 (36,9) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.

A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok dinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xa faktor-ellenes aktivitás értéke alapján az apixabán koncentrációjának és az AXA‑szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3‑szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A vénás thromboembolia prevenciója (VTEp): elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtét

Az apixabán klinikai programot úgy tervezték meg, hogy a csípő‑, illetve térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegek széles körében kimutassa az apixabán vénás thromboembolia megelőzése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát. Két pivotális, kettős vak, több országra kiterjedő klinikai vizsgálatba összesen 8464 beteget randomizáltak, hogy összehasonlítsák a naponta kétszer, szájon át adott 2,5 mg apixabánt (4236 beteg) és a naponta egyszer adott 40 mg enoxaparint (4228 beteg). A vizsgálatban részt vevők közül 1262 beteg (közülük 618 az apixabán‑csoportban) volt 75 évnél idősebb, 1004 beteg (közülük 499 az apixabán‑csoportban) volt alacsony testtömegű (≤ 60 kg), 1495 beteg (közülük 743 az apixabán‑csoportban) BMI‑értéke volt ≥ 33 kg/m2, és 415 betegnek (közülük 203 az apixabán‑csoportban) volt közepesen súlyos vesekárosodása.

Az ADVANCE‑3 vizsgálatban 5407, elektív csípőprotézis műtéten, míg az ADVANCE‑2 vizsgálatban 3057, elektív térdprotézis műtéten áteső beteg vett részt. A betegek vagy naponta kétszer szájon át adott 2,5 mg apixabánt vagy naponta egyszer 40 mg subcután adott enoxaparint kaptak. Az első dózis apixabánt 12‑24 órával a műtét után adták be, míg az enoxaparin‑kezelést 9‑15 órával a műtétet megelőzően kezdték meg. Mind az apixabán-, mind az henoxaparin‑kezelés 32‑38 napig tartott az ADVANCE‑3 vizsgálatban, és 10‑14 napig az ADVANCE‑2 vizsgálatban.

Az anamnézis alapján az ADVANCE‑3 és az ADVANCE‑2 vizsgálatokban részt vevő 8464 beteg 46%‑ának volt magas vérnyomása, 10%‑ának hyperlipidaemiája, 9%‑a szenvedett diabetesben és 8%‑a pedig koszorúérbetegségben.

Az apixabán statisztikailag jelentősebb redukciós hatást ért el az enoxaparinnal összehasonlítva az elsődleges kompozit végpont (minden VTE‑/bármely okból bekövetkező halálozás) és a súlyos VTE kompozit végpont (proximális lokalizációjú mélyvénás thrombosis, nem halálos pulmonalis embolia és VTE‑vel összefüggő halálozás) tekintetében, mind az elektív csípő‑, mind a térdprotézis műtéten átesett betegek esetében (lásd 4. Táblázat).

5. táblázat: Pivotális III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatásossági eredmények

A biztonságossági végpont [a súlyos és a CRNM vérzés, illetve az összes vérzés] hasonló arányt mutatott a 2,5 mg apixabánnal, illetve a 40 mg enoxaparinnal kezelt betegek adatainak összehasonlítása során (lásd 6. táblázat). Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

6. táblázat: Pivotális III. fázisú vizsgálatok vérzésekre vonatkozó eredményei*

* Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

1 Az első dózis enoxaparin (műtét előtt) beadását követő események

2 Az első dózis apixabán (műtét után) beadását követő események

† Klinikailag releváns, nem súlyos

A II. fázisú és III. fázisú vizsgálatokban, elektív csípő- és térdprotézis műtéten átesett betegeknél a vérzés, az anaemia és a transzaminázszint-eltérések (pl. GPT szint) összesített előfordulási gyakorisága számszerűen alacsonyabb volt az apixabánnal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél.

A térdprotézis műtét vizsgálatban a tervezett kezelési időszak alatt az apixabán‑karon 4 pulmonalis emboliát diagnosztizáltak, míg az enoxaparin-karon egyetlen esetet sem észleltek. A pulmonalis emboliának erre a magasabb számára nem adható magyarázat.

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél

Összesen 23 799 felnőtt beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabán versus warfarin, AVERROES: apixabán versus acetilszalicilsav), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabán hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknél egy vagy több további kockázati tényező is jelen van, mint például:

korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA);

életkor ≥ 75 év;

hypertonia;

diabetes mellitus;

tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

ARISTOTLE vizsgálat

Az ARISTOTLE vizsgálatban összesen 18 201 felnőtt beteget randomizáltak naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [4,7%], lásd 4.2 pont) apixabánnal vagy warfarinnal (cél INR‑tartomány 2,0‑3,0) végzett, kettős vak kezelésre, és a betegek a vizsgált gyógyszert átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt és a betegek 18,9%‑ának volt korábban stroke‑ja vagy TIA‑ja.

A vizsgálatban az apixabán a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke prevenció (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció prevenciójának elsődleges végpontjában (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrillációs betegeknél az ARISTOTLE vizsgálatban

A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2‑3) eltöltött időtartam (TTR, time in therapeutic range) medián értéke 66% volt.

Az apixabán a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixabán vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%‑os CI 0,38, 1,40).

A vizsgálatban előforduló általános 1‑es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és bármely okból bekövetkező mortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és a bármely okból bekövetkező mortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd 7. táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabán warfarinhoz viszonyított, összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.

8. táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE vizsgálatban

* A súlyos vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság, ISTH) kritériumai szerint definiálták.

† Klinikailag releváns, nem súlyos

Az ARISTOTLE vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixabán és 2,6% volt a warfarin esetén.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkció, a korábbi stroke vagy TIA és diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.

Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixabán és 0,86%/év a warfarin esetében.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkció, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel.

AVERROES vizsgálat

Az AVERROES vizsgálatban összesen 5598 olyan felnőtt beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K‑vitamin antagonista‑kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixabán‑ vagy acetilszalicilsav‑kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint naponta egyszeri 81 mg‑os (64%), 162 mg‑os (26,9%), 243 mg‑os (2,1%) vagy 324 mg‑os (6,6%) dózisban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált gyógyszert. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,0 volt, és a betegek 18,9%‑ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.

Az AVERROES vizsgálatban a K‑vitamin-antagonista‑kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin‑antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K‑vitamin‑antagonista‑kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K‑vitamin‑antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).

A független Adatfigyelő bizottság ajánlása alapján az AVERROES vizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére.

Az AVERROES vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixabán és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén.

A vizsgálatban az apixabán az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES vizsgálatban

* A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális vizsgálati stratégia szerint értékelték.

† Másodlagos végpont.

A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabán és az acetilszalicilsav között (lásd 10. táblázat).

10. táblázat: Vérzéses események pitvarfibrillációs betegeknél az AVERROES vizsgálatban

*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.

†Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés

Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegek ACS‑sel és/vagy PCI beavatkozással

Az AUGUSTUS egy nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos, 2 × 2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614, NVPF‑es felnőtt beteget vontak be, akik ACS‑ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI‑t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12‑gátló (klopidogrel: 90,3%) kezelésben részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően.

A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14 nappal randomizálták napi kétszer 5 mg apixabán-kezelésre (vagy naponta kétszer 2,5 mg‑ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 10% kapott alacsonyabb dózist) vagy K‑vitamin‑antagonista-kezelésre, valamint acetilszalicilsav-kezelésre (napi egyszer 81 mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9 év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a CHA2DS2-VASc pontszám > 2, 47%-ánál pedig a HAS‑BLED pontszám > 3 volt. A K‑vitamin‑ antagonista-kezelésre randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR 2‑3) eltöltött időtartam 56% volt, a TTR alatti idő 32%, míg a TTR feletti idő 12% volt.

Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt. Az apixabán és a K‑vitamin‑antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6. hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixabán‑karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K‑vitamin‑antagonista karon (relatív hazárd 0,69, 95%‑os CI: 0,58, 0,82; 2 oldalas p < 0,0001 a non-inferioritás és p  < 0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K‑vitamin‑antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt apixabán és a TTR legmagasabb kvartilise esetében.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6. hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav‑karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88, 95%-os CI: 1,58‑2,23; 2 oldalas p < 0,0001).

Számszerűen, az apixabánnal kezelt betegek közül 157‑nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav‑karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K‑vitamin‑antagonistával kezelt betegek közül 208‑nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav‑karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron.

Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal.

Az apixabán és a K‑vitamin‑antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541‑nél (23,5%), míg a K‑vitamin‑ antagonistával kezeltek közül 632‑nél (27,4%) következett be. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170‑nél (7,4%), míg a K‑vitamin‑antagonistával kezeltek közül 182‑nél (7,9%) következett be.

Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604‑nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569‑nél (24,7%) következett be. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163‑nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) következett be.

Kardioverzióban részesülő betegek

Az EMANATE egy nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500 felnőtt beteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előzetes kezelést, és akiket NVPF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1:1 arányban randomizálták apixabán- vagy heparin- és/vagy K‑vitamin‑antagonista-kezelésre a cardiovascularis események megelőzése érdekében.

Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 dózis, naponta kétszeri 5 mg apixabán alkalmazása után (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg‑os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb volt szükség a kardioverzió elvégzésére. Az apixabán csoportban 342 beteg kapott feltöltő dózist (331 beteg kapott 10 mg‑os dózist és 11 beteg 5 mg‑os dózist).

Nem fordult elő stroke (0%) az apixabán-csoportban (n=753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin és/vagy K‑vitamin‑antagonista csoportban (n=747; relatív kockázat 0,00, 95%‑os CI: 0,00, 0,64). Bármely okból bekövetkező elhalálozás az apixabán csoportban 2 betegnél (0,27%) következett be, a heparin és/vagy K‑vitamin‑antagonista csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt.

Az apixabán-csoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés, és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin és/vagy K‑vitamin‑antagonista-csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő.

Ez a feltáró vizsgálat kardioverzió esetén hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabán és a heparin és/vagy K‑vitamin‑antagonista-csoportban.

MVT kezelése, PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)

A felnőttek körében végzett klinikai programot (AMPLIFY: apixabán versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY‑EXT: apixabán versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabán hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6-12 hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY‑EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes kulcsfontosságú biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság ítélt meg, a kapott kezelést nem ismerve.

AMPLIFY vizsgálat

Az AMPLIFY vizsgálatba összesen 5395 felnőtt beteget randomizáltak 7 napig tartó, naponta kétszer 10 mg per os apixabán‑kezelésre, amit 6 hónapig naponta kétszer 5 mg per os apixabán követett, vagy pedig legalább 5 napig tartó (amíg az INR ≥ 2), naponta kétszer 1 mg/kg subcutan enoxaparinnal és 6 hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR‑tartomány 2,0‑3,0) végzett kezelésre.

Az átlagéletkor 56,9 év volt, és a randomizált betegek 89,8%‑ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A warfarin-kezelésre randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0‑3,0) eltöltött időtartam (TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabán esetén a vizsgálati centrumra jellemző, különböző TTR‑szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE‑vel összefüggő halálozás. A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%‑os CI: 0,39; 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest.

A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixabán nem volt kevésbé hatásos az enoxaparin/warfarin‑kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE‑vel összefüggő halálozás (lásd 11. táblázat).

11. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei

*Nem kevésbe hatásos (non-inferior) az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p-érték <  0,0001)

Az apixabán VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága konzisztens volt a PE (relatív kockázat 0,9; 95%-os CI [0,5; 1,6]) vagy MVT (relatív kockázat 0,8; 95%‑os CI [0,5; 1,3]) miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága – így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a kezelt PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenterális heparin‑kezelés szerint – általában konzekvens volt.

Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin (relatív kockázat 0,31; 95%-os konfidencia intervallum [0,17; 0,55], p‑érték < 0,0001) (lásd 12. táblázat).

12. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzési eredményei

A bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés általában alacsonyabb volt az apixabán‑csoportban, mint az enoxaparin/warfarin‑csoportban. Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabánnal kezelt betegek közül 6‑nál (0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezelt betegek közül 17‑nél (0,6%) fordult elő.

AMPLIFY EXT vizsgálat

Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482 felnőtt beteget randomizáltak 12 hónapig tartó, naponta kétszer 2,5 mg per os apixabán‑kezelésre, naponta kétszer 5 mg per os apixabán‑kezelésre vagy placebóra, a 6‑12 hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns‑kezelés befejezése után. Közülük 836 beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt.

Az átlagéletkor 56,7 év volt, és a randomizált betegek 91,7%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A vizsgálatban az apixabán mindkét dózisa statisztikailag jobb volt a placebónál az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételt szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás (lásd 13. táblázat).

13. táblázat: Az AMPLIFY‑EXT vizsgálat hatásossági eredményei

¥p-érték < 0,0001

*Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult, csak az első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak az MVT-t jelentették).

†Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezért mindkét kategóriába be lehetett sorolni őket.

Az apixabán megtartotta a kiújuló VTE prevenciójában mutatott hatásosságát az egyes alcsoportokban, így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI) vagy a vesefunkció szerinti alcsoportokban.

Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés előfordulási gyakorisága egyik apixabán dózis esetén sem különbözött statisztikailag a placebo esetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú + klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés előfordulási gyakorisága között a naponta kétszer 2,5 mg apixabán és a placebo terápiás csoportok között (lásd 14. táblázat).

14. táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzési eredményei

Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés a naponta kétszer 5 mg apixabánnal kezelt betegek közül 1-nél (0,1%), a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek közül egynél sem, a placebóval kezelt betegek közül pedig 1-nél (0,1%) fordult elő.

Gyermekek és serdülők

A vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napostól betöltött 18 éves korig)

A CV185325 az apixabán randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél. Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba 217 gyermeket és serdülőt vontak be, akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137 beteg az 1. korcsoportba (12‑< 18 év), 44 beteg a 2. korcsoportba (2‑< 12 év), 32 beteg a 3. korcsoportba (28 nap‑< 2 év) és 4 beteg a 4. korcsoportba (születés‑< 28 nap) tartozott. A beválasztást indokló VTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14 napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt, a szokásos antikoaguláns-kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8 (2,5) nap volt, és a betegek 92,3%‑a kezdte meg a kezelést ≤ 7 napon belül). A betegeket 2:1 arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömeg alapján korrigált dózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10 mg feltöltő dózisnak 7 napig, amit napi kétszer 5 mg követett) vagy a szokásos ellátás szerinti kezelést. A 2‑< 18 éves betegeknél a szokásos ellátás szerinti kezelés kis molekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy K‑vitamin‑antagonistákból (VKA) állt. A 28 napos‑< 2 éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH). A fő kezelési időszak 42‑84 napig tartott a < 2 éves betegeknél, és 84 napig a > 2 éves betegeknél. A 28 napos‑< 18 éves, apixabán-kezelésre randomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6‑12 hétig folytatni a kiterjesztett vizsgálati szakaszban.

Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbírált összes tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulása és VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozás egy betegnél sem. Összesen 4 (2,8%) beteg

az apixabán-csoportban és 2 (2,8%) beteg a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban

tapasztalt legalább 1 elbírált, tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulás eseményt.

Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143 betegnél 84,0 nap volt. Az expozíció 67 (46,9%) betegnél haladta meg a 84 napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a major és a CRNM vérzést 2 (1,4%) betegnél tapasztalták az apixabán-karon és 1 (1,4%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99 volt (95%‑os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Minor vérzést 51 (35,7%) betegnél jelentettek az apixabán csoportban és 21 (29,6%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban; a relatív

kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).

Major vérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb‑szint legalább 20 g/l‑es (2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészi beavatkozást (beleértve az intervenciós radiológiát) igénylő vérzés.

A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (1) nyilvánvaló vérzés, amelynek kezelésére vérkészítményt adnak be, és amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (2) olyan nem műtét során jelentkező vérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészi beavatkozást igényel.

Minor vérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minor vérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős, nem major vérzésnek.

Az 53 azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulása esemény és nem jelentettek VTE‑vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNM vérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8 (8/53; 15,1%) beteg tapasztalt minor vérzéses eseményeket.

Az apixabán-csoportban 3 halálozás és a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó csoportban 1 halálozás fordult elő, melyek mindegyikét a kezeléssel nem összefüggőnek ítélte meg a vizsgáló. A független eseményértékelő bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be.

Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118 vizsgálat. 970 gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568 beteg kapott apixabánt.

Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges prophylaxisában.

A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥1 és <18 év közötti életkorú, ALL-val vagy LL-val újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1 arányban, nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5 mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 15. táblázat). A vizsgálatban 2,5 mg‑os és 0,5 mg‑os tablettát vagy 0,4 mg/ml‑es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25 nap volt.

15. táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia, cerebralis vénás sinus thrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31 (12,1%) volt az apixabán-karon és 45 (17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet.

A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a súlyos vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11 betegnél jelentkezett (4,3%) az apixabán-karon és 3 betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37 betegnél fordultak elő az apixabán-karon (14,5%) és 20 betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon.

A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél

A SAXOPHONE egy 2:1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28 nap és <18 év közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K‑vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 5 mg‑os dózist kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 16. táblázat). A vizsgálatban 5 mg‑os és 0,5 mg‑os tablettát vagy 0,4 mg/ml‑es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlag időtartama az apixabán-karon 331 nap volt.

16. táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126 beteg közül 1-nél (0,8%) fordult elő az apixabán-karon és 62 beteg közül 3-nál (4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7 alanynál (5,6%) jelentették az apixabán-karon és 1 alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar egyik betege sem tapasztalt thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás.

Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony. A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az apixabánt tartalmazó készítmények vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az apixabán abszolút biohasznosulása felnőtteknél 10 mg‑os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3–4 órával a tabletta bevétele után éri el. Az étellel együtt történő bevétel 10 mg‑os dózis mellett nem befolyásolja az apixabán AUC‑ vagy Cmax‑értékeket. Az apixabán étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az apixabán naponta legfeljebb 10 mg‑ig, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, expozíció-növekedést mutat. A 25 mg‑os vagy annál nagyobb dózisokban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb. 21%‑os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 30%‑os variációs együtthatója jelez.

10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 ml vízben elszuszpendált 5 mg‑os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció hasonló volt, mint a 2 db 5 mg‑os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozíció. 10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 g almapüréhez kevert 5 mg‑os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax 21%‑kal, az AUC pedig 16%‑kal alacsonyabb volt, mint amit 2 db egészben bevett 5 mg‑os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60 ml 5%‑os glükózoldatban elszuszpendált 5 mg‑os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan, más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5 mg‑os apixabán tablettát kaptak szájon át.

Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények kisebb apixabán dózisokra is érvényesek.

Gyermekek és serdülők

Az apixabán felszívódása gyors, egyetlen dózis alkalmazása után körülbelül 2 órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax).

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21 liter.

Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

Biotranszformáció és elimináció

Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknél a bejuttatott apixabán dózis mintegy 25%‑a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Felnőtteknél az apixabán renális kiválasztódása a teljes clearance körülbelül 27%‑át teszi ki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.

Felnőtteknél az apixabán teljes clearance‑e 3,3 l/óra, felezési ideje körülbelül 12 óra.

Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance‑e körülbelül 3,0 l/óra.

A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3‑oxopiperidinil csoport O‑demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabán a legfontosabb, gyógyszerrel összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P‑gp‑nek és az emlőkarcinoma rezisztens proteinnek (BCRP, breast cancer resistance protein).

Idősek

Idős betegeknél (65 év felett) magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, mint a fiatal betegeknél, az átlagos AUC-értékek körülbelül 32%‑kal voltak magasabbak és nem volt különbség a Cmax‑ban.

Vesekárosodás

A vesekárosodás nem volt hatással az apixabán csúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin‑clearance‑szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin‑clearance‑ű betegekhez képest az apixabán plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin‑clearance 51‑80 ml/ perc) esetén 16%‑os, közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 30‑50 ml/ perc) 29%‑os, súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/perc) esetén pedig 44%‑os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-elleni aktivitás közti összefüggésre.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC-értéke a normál veseműködésű egyéneknél megfigyeltekhez képest 36%‑kal nőtt, amikor közvetlenül a hemodialízis után egyszeri 5 mg‑os apixabán dózist alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5 mg‑os dózisának alkalmazása után két órával megkezdett hemodialízis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC-értékét ezeknél a végstádiumú vesebetegeknél, ami az apixabán esetében 18 ml/ perc dialízis-clearance‑nek felel meg. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán túladagolás kezelésére.

A ≥ 2 éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30 ml/perc/1,73 m2 testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. A CV185325 vizsgálatban a 2 évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább a 17. táblázatban található; mind egyenértékű a ≥ 2 éves korúak eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2 BSA értékével.

17. táblázat: A CV185325 vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei

*A CV185325 vizsgálatban való részvétel alkalmassági küszöbértéke, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) az ágy melletti, frissített Schwartz-egyenlettel számították ki (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ez a protokoll szerinti küszöbérték megfelelt azon eGFR-nek, amely alatt a jelölt beteget „elégtelen vesefunkciójúnak” ítéltek, ami miatt nem vehetett részt a CV185325 vizsgálatban. Minden küszöbértéket eGFR < 30% értékeként adtak meg a kornak és nemnek megfelelő GFR referenciatartomány alatt 1 szórással (SD) lévő értékből számolva. A < 2 éves korú betegek küszöbértékei egyenértékűek az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2 értékkel, ami a súlyos vesekárosodás szokásos meghatározása 2 éves kor felett.

≤ 55 ml/perc/1,73 m2 glomerulusfiltrációs rátával rendelkező betegek nem vettek részt a CV185325 vizsgálatban, noha az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR ≥ 30–< 60 ml/perc/1,73 m2 BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabánnal kezelt gyermek és serdülő korlátozott mennyiségű adatai alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixabán nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe fokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh-A-stádium, 5‑ös pontszám [n = 6] és 6‑os pontszám [n = 2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh-B-stádium, 7‑es pontszám [n = 6] és 8‑as pontszám [n = 2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5 mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor‑elleni aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Nemek közötti különbségek

Nőknél az apixabán expozíciója 18%‑kal magasabb volt, mint férfiaknál.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként a gyermekeknél és serdülőknél.

Etnikai hovatartozás és rassz

Az I. fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixabán farmakokinetikájában a fehér/kaukázusi, az ázsiai és a feketebőrű/afrikai és amerikai alanyok között. Egy apixabánt kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak az I. fázisú vizsgálat eredményeivel.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél

Testtömeg

A 65‑85 kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120 kg‑nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%‑kal kisebb, míg az 50 kg‑nál kisebb testtömeg körülbelül 30%‑kal nagyobb expozíciót eredményezett.

Az apixabán alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján meghatározott fix dózison alapul.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az apixabán plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (PD) végpontok (Xa faktor-elleni aktivitás [AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggéseit felnőtteknél széles tartományt felölelő dózisok (0,5‑50 mg) beadását követően vizsgálták. Az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés az egészséges alanyoknál tapasztalttal azonos volt.

Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett FK/FD felmérés lineáris összefüggést mutatott az apixabán koncentrációja és az AXA között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadásgátlási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskor óvatosan kell interpretálni.

Patkányoknál – feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően – magas tej/maternális plazma arányt írtak le (Cmax-érték kb. 8, AUC-érték kb. 30).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

nátrium-lauril-szulfát

Filmbevonat

hipromellóz

laktóz-monohidrát

titán-dioxid (E171)

triacetin

sárga vas-oxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás.

Kiszerelések: 10, 20, 60, 100, 168 és 200 db filmtabletta

Polipropilén (PP) gyermekbiztos zárral ellátott HDPE tartály.

Kiszerelések: 30, 200 és 500 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24347/01 10× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24347/02 20× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24347/03 30× HDPE tartályban

OGYI-T-24347/04 60× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24347/05 100× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24347/06 168× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24347/07 200× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24347/08 200× HDPE tartályban

OGYI-T-24347/09 500× HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. február 16.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 05.