1, A GYÓGYSZER NEVE
Apixaban Teva 5 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
5 mg apixabánt tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok
102 mg laktózt tartalmaz 5 mg‑os filmtablettánként (lásd 4.4 pont).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Halvány rózsaszínű, módosított ovális alakú, egyik oldalán „TV”, másik oldalán „G2” jelöléssel ellátott filmtabletta. Hosszúság: 9,9-10,5 mm, szélesség: 5,0-5,6 mm, magasság: 4,2-4,8 .mm.
4 KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőttek
Stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, például korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attak (TIA), 75 éves vagy annál idősebb, hypertonia, diabetes mellitus, valamint tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).
Mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4 pontban).
Gyermekek és serdülők
Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél
Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 5 mg, szájon át alkalmazva.
Dóziscsökkentés
Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább kettő megtalálható: életkor ≥ 80 év, testtömeg ≤ 60 kg vagy a szérum kreatininszint ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l).
A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni.
MVT kezelése, PE kezelése és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTE‑terápia, VTEt) felnőtteknél
Az apixabán javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelésére naponta kétszer 10 mg szájon át alkalmazva az első 7 napon, majd azt követően naponta kétszer per os 5 mg. A rendelkezésre álló orvosi ajánlások szerint a rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápiának az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.
MVT és PE kiújulásának megelőzésére az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva. MVT és PE kiújulásának megelőzése javallatban a naponta kétszer 2,5 mg‑os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1 pont).
táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)
A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően egyénenként kell meghatározni (lásd 4.4 pont).
A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél 28 napostól 18 év alatti életkorig legalább 5 napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1 pont).
Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél a testtömeghez kell igazítani. Az apixabán javasolt adagját ≥ 35 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2. táblázat mutatja be.
2. táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥ 35 kg-os
gyermekeknél és serdülőknél
Az Apixaban Teva filmtabletta nem alkalmazható 35 kg alatti testtömegű gyermekeknél. Kérjük, ezen betegek esetében tekintse meg az apixabán granulátum felnyitásra szánt kapszulában és apixabán bevont granulátum tasakban alkalmazási előírását.
A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának egymással szembeni, gondos mérlegelését követően egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont).
Kihagyott adag felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél
A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak azonos estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.
Átállítás
A kezelés parenterális antikoagulánsokról Apixaban Teva‑ra (és fordítva) történő átállítását a következő előírt adag beadásának időpontjában lehet elvégezni (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni.
Átállítás K‑vitamin‑antagonista‑kezelésről Apixaban Teva‑ra
A betegek K‑vitamin antagonistáról Apixaban Teva‑ra átállításakor abba kell hagyni a warfarin‑, vagy más K‑vitamin antagonista‑kezelést, és akkor kell elkezdeni az Apixaban Teva‑kezelést, ha a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2.
Átállítás Apixaban Teva-ról K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre
Amikor a betegeket Apixaban Teva‑ról K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre állítják át, akkor a K‑vitamin‑antagonista‑kezelés elkezdése után legalább 2 napig folytatni kell az Apixaban Teva adását. Az Apixaban Teva és a K‑vitamin‑antagonista kezelés 2 napig történő egyidejű alkalmazása után az Apixaban Teva következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR‑értéket. Az Apixaban Teva és K‑vitamin antagonista‑kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg a nemzetközi normalizált arány (INR) ≥ 2 lesz.
Idősek
VTEp és VTEt – A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején).
Vesekárosodás
Felnőttek
Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:
MVT kezeléséhez, PE kezeléséhez és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).
stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára alkalmazva a fentiekben leírtaknak megfelelő adagcsökkentésre van szükség a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), életkoruk ≥ 80 év vagy testtömegük ≤ 60 kg (lásd fentebb a Dóziscsökkentés alcímnél). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/perc) szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):
MVT kezelésére, PE kezelésére és MVT, illetve PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt kellő elővigyázatossággal kell alkalmazni;
stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5 mg‑os apixabán dózist kell kapniuk.
Nincsenek klinikai tapasztalatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek kreatinin‑clearence‑e < 15 ml/ perc, vagy dialízis‑kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó korlátozott mennyiségű adatok (lásd 5.2 pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Az Apixaban Teva ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3 pont).
Nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B stádium) szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT)/glutamát‑oxálacetát‑aminotranszferáz (GOT) májenzimek szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 2‑szeresét, vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5‑szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa. Ezért az Apixaban Teva‑t ebben a betegcsoportban elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az apixabán kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.
Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Testtömeg
VTEt - A dózis módosítása nem szükséges felnőteknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Nem valvuláris pitvarfibrilláció (NVPF) – A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd „Dóziscsökkentés” a 4.2 pont elején).
Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg szerinti, rögzített adagolási
renden alapul (lásd 4.2 pont).
Nemek
Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Katéteres ablációban részesülő betegek (NVPF)
A katéteres ablációban részesülő felnőtt betegek folytathatják az apixabán alkalmazását (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).
Kardioverzión áteső betegek
Az apixabán‑kezelés elkezdhető vagy folytatható azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.
A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél – kivéve a bal pitvari thrombussal rendelkező betegeknél – kardioverzió előtt meg kell fontolni egy képalkotó eljárással végzett vizsgálat (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfia [CT]) elvégzését a megalapozott egészségügyi irányelvekkel összhangban.
Azoknak a betegeknek, akik a kezelést apixabánnal kezdik, a megfelelő mértékű antikoagulálás biztosítása érdekében legalább két és fél napon keresztül naponta kétszer 5 mg‑ot kell adni (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt (lásd 5.1 pont). Az adagolást napi kétszeri 2,5 mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább két és fél napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a betegnél fennálnak a dóziscsökkentés feltételei (lásd a fenti „Dóziscsökkentés” és „Vesekárosodás” pontokat).
Amennyiben azelőtt van szükség kardioverzióra, mielőtt a beteg megkaphatta volna az 5 adag apixabánt, a betegnek 10 mg feltöltő dózist kell adni, majd ezt követően naponta kétszer 5 mg‑ot. Az adagolást 5 mg feltöltő dózisra kell csökkenteni, majd naponta kétszer 2,5 mg‑ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti „Dóziscsökkentés” és „Vesekárosodás” pont). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).
Minden kardioverzióban részesülő betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoagulációs kezelés érvényben lévő irányelveinek javaslatait.
Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) és akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő és/vagy percutan coronaria intervencióban (PCI) részesülő betegek
Az apixabán ajánlott dózisával végzett kezeléssel kapcsolatosan NVPF‑ben szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok olyan esetekben, amikor a gyógyszert thrombocyta‑aggregáció‑gátló szerekkel együttesen alkalmazzák az ACS‑ben szenvedő és/vagy PCI‑n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Apixaban Teva biztonságosságát és hatásosságát 28 napos kortól, 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a kiújuló VTE megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Apixaban Teva alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól, 18 éves kor alattig, a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban.
Az Apixaban Teva biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél
Szájon át történő alkalmazásra.
Az Apixaban Teva‑t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.
Olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni egy egész tablettát, az Apixaban Teva tablettákat porrá lehet törni, és vízben, glükóz 5%‑os vizes oldatában, almalében lehet szuszpendálni, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, amit azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Apixaban Teva tablettákat porrá lehet törni és 60 ml vízben vagy 5%‑os glükózoldatban lehet szuszpendálni, majd azonnal be kell adni nasogastricus szondán keresztül (lásd 5.2 pont). A porrá tört Apixaban Teva tabletta vízben, 5%‑os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül marad stabil.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).
Léziók vagy bizonyos állapotok, ha ezek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok jelenléte, friss agy‑ vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy‑, gerinc‑ vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagealis varix, arteriovenosus malformációk, vascularis aneurysmák vagy jelentős intraspinalis, illetve intracerebralis vascularis rendellenességek.
Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (NFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán -etexilát, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Haemorrhagia kockázata
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél is gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatosan ajánlott alkalmazni a fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását le kell állítani (lásd 4.8 és 4.9 pont).
Bár az apixabán‑kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti‑Xa faktor assay hasznos lehet azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán‑expozíció ismerete klinikai döntéshez szükséges információkkal szolgálhat például túladagolás és sürgős műtét esetében (lásd 5.1 pont).
Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombin komplex koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4 faktorú PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés visszafordítására vonatkozóan apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.
A haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatás
A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Az apixabán és thrombocyta‑aggregáció‑gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont).
Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotonin‑visszavételt gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin‑noradrenalin‑visszavételt gátló szerekkel (SNRI‑k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (NSAD‑ok) kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.
Műtét után az apixabán és más thrombocyta‑aggregáció‑gátlók egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Pitvarfibrillációban, valamint olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél egy vagy két szerből kombinált thrombocyta‑aggregáció‑gátlóval végzett kezelés válik indokolttá, az apixabánnal kombinált alkalmazás előtt az ilyen kezelés lehetséges előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.
Egy pitvarfibrillációban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó felnőtt betegeknél évenkénti 1,8%‑ról évenként 3,4%‑ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél pedig évenkénti 2,7%‑ról évenként 4,6%‑ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg adott kettős thrombocyta‑aggregáció‑gátló‑terápiát korlátozottan (2,1%) alkalmazták (lásd 5.1 pont).
Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy percutan coronaria intervención (PCI) estek át, és 6 hónapig tervezetten P2Y12‑gátló‑kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabánt vagy K‑vitamin‑antagonistát). Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%‑ra növelte az ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis, Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy klinikailag releváns, nem nagyfokú (CRNM, Clinically Relevant Non-Major) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont).
Egy nagy kockázatú poszt‑akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetében (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente).
A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermekgyógyászati betegnél, akiket együttesen kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/napi dózisú acetilszalicilsavval.
Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére
Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelésében nagyon korlátozott a thrombolyticus szerek alkalmazására vonatkozó tapasztalat (lásd 4.5 pont).
Billentyűprotézises betegek
Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát billentyűprotézises, pitvarfibrilláló vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az Apixaban Teva alkalmazása ebben az esetben nem javasolt.
Az apixabánt nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nem javasolt.
Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC, Direct acting Oral Anticoagulants), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2 glikoprotein‑I antitestek) betegeknél a DOAC‑kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.
Műtét és invazív beavatkozások
Az apixabánt legalább 48 órával az elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt le kell állítani. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.
Az apixabánt legalább 24 órával az alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt le kell állítani. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus, és könnyen kontrollálható.
Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.
Az apixabánt az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után a lehető leghamarabb újra el kell kezdeni, feltéve, hogy ezt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és biztosított az adekvát haemostasis (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).
Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán‑kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).
A kezelés átmeneti felfüggesztése
Az aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor adott antikoagulánsok, köztük azapixabán leállítása a beteget a thrombosis fokozott kockázatának teszi ki. El kell kerülni, hogy ezeket a terápiákat a tervezettnél később végezzék el, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg le kell állítani, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.
Spinalis/epiduralis anaesthesia vagy punctio
Neuraxialis anaesthesia (spinal/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első adagja előtt legalább 5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló panaszokat és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél- vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.
Nincs az apixabán alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabánt kapó gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenterális antikoaguláns alkalmazását.
Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, illetve thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek
A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az Apixaban Teva nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.
Aktív tumorban szenvedő betegek
Aktív tumoros betegek esetében magas lehet mind a vénás thromboembólia, mind a vérzéses
események kockázata. Ha az MVT vagy a PE kezelésére apixabán alkalmazását tervezik tumoros
betegeknél, az előnyöket és kockázatokat körültekintően kell mérlegelni (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
Felnőttek
A korlátozott mennyiségű klinikai adatok azt mutatják, hogy súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/ perc) megemelkedik az apixabán plazmakoncentrációja, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. MVT kezelésére, PE kezelésére és MVT, illetve PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosan kell alkalmazni a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/perc) a (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Stroke és szisztémás embolizáció prevenciójában kisebb, naponta kétszer 2,5 mg apixabán dózist kell kapniuk a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29 ml/ perc) szenvedőknek és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum kreatininszintje ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) továbbá azoknak, akiknek életkora ≥ 80 év vagy testtömege ≤ 60 kg (lásd 4.2 pont).
Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek kreatinin-clearence‑e < 15 ml/ perc, vagy dialízis‑kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Idősek
Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont).
Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt óvatosan kell alkalmazni.
Testtömeg
Felnőtteknél a kis testtömeg (< 60 kg) növelheti a vérzés kockázatát (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) kellő elővigyázatosság mellett alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a májenzimek, GPT/GOT szintjének emelkedése meghaladta a normálérték felső határának kétszeresét, vagy az összbilirubin szintje a normálérték felső határának ≥ 1,5‑szerese volt. Ezért az Apixaban Teva ebben a betegcsoportban kellő elővigyázatossággal alkalmazandó (lásd 5.2 pont). Az Apixaban Teva kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.
Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4‑et (CYP3A4) és a P‑glikoproteint (P‑gp) egyaránt gátló szerekkel
Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiket egyidejűleg kezelnek a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV-proteáz‑gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán-expozíciót növelő további tényezők (pl. súlyos vesekárosodás) jelenlétében az apixabán-expozíciót a kétszeresére (lásd 4.5 pont), vagy ennél is nagyobb mértékben növelhetik.
Kölcsönhatás a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt indukáló szerekkel
Az Apixaban Teva egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P‑gp erős induktoraival (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) az apixabán‑expozíció közel 50%‑os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt mind a CYP3A4‑re, és a P‑gp‑re egyaránt ható erős induktorokkal együtt adták.
Az alábbi ajánlásokat kell betartani azoknál a betegeknél, akik mind a CYP3A4‑re, mind a P‑gp‑re egyaránt ható erős induktorokkal végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont):
az apixabánt kellő körültekintéssel kell alkalmazni stroke és szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és MVT, valamint PE kiújulásának megelőzésére;
az apixabán nem alkalmazható MVT‑ és a pulmonalis embolia kezelésére, mivel a hatásosság romolhat.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).
Laboratóriumi paraméterek
A véralvadási vizsgálatokat (pl. protrombinidő [PI], INR és aktivált parciális tromboplasztinidő [aPTI, activated partial thromboplastin time]) az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során megfigyelt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont).
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy a glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
CYP3A4‑ és P‑gp‑inhibitorok
Apixabán és naponta egyszer 400 mg ketokonazol, ami a CYP3A4-nek és a P‑gp‑nek egyaránt erős inhibitora, együttes adása, az apixabán átlagos AUC‑értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett.
Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t egyaránt erősen gátló szerekkel, mint például azol‑típusú antimikotikumokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és HIV-proteáz‑gátlókkal (pl. ritonavir) végzett egyidejű szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.4 pont).
Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P‑gp nem erős induktoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4 közepesen erős és a P‑gp gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,4‑szeres és a Cmax-értékének 1,3‑szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P‑gp inhibitor, de nem CYP3A4‑gátló, egyszeri 500 mg‑os dózisban az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,5‑szeres, a Cmax-értékének 1,6‑szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P‑gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC‑értékének 1,6‑szeres, a Cmax-értékének 1,3‑szeres növekedését okozta.
CYP3A4 és P‑gp induktorok
Az apixabán egyidejű alkalmazása a mind CYP3A4, mind P‑gp erős induktorának számító rifampicinnel az apixabán átlagos AUC-értékének 54%‑os és a Cmax-értékének 42%‑os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P‑gp induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg az apixabánt óvatosan kell alkalmazni a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.
Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P‑gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásosság csökkenhet (lásd 4.4 pont).
Antikoagulánsok, thrombocyta‑aggregáció gátlók, SSRI‑k/SNRI‑k és nem-szteroid gyulladásgátlók
A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont).
Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabánnal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.
Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.
Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy 75 mg klopidogrel és naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja az I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocyta‑aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocyta‑aggregációt gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban.
A P‑gp‑gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC‑ és Cmax-értékének sorrendben 1,5‑szeres, illetve 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett. Ennek megfelelő növekedés volt megfigyelhető az apixabánnal végzett véralvadási vizsgálatokban is. Apixabán és naproxén együttes alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta‑aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.
A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocyta‑aggregációt gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az Apixaban Teva‑t óvatosan kell alkalmazni, ha SSRI‑kel/SNRI‑kel, nem-szteroid gyulladásgátlókkal, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12‑gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).
Más thrombocyta‑aggregáció‑gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa‑receptor‑antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus gyógyszerekkel egyidejű alkalmazásra vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezen gyógyszerek apixabánnal egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermekgyógyászati betegnél, akiket együttesen kezeltek apixabánnal és ≤ 165 mg/napi dózisú acetilszalicilsavval.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések
Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. Tíz milligramm apixabán 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer egyidejű alkalmazása után az apixabán átlagos AUC‑értéke 15%‑kal, a Cmax-értéke 18%‑kal csökkent a külön‑külön történő alkalmazáshoz képest. Tíz milligramm apixabán 40 mg famotidinnel együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és Cmax-értékeire.
Az apixabán hatása más gyógyszerekre
In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél megfigyelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 > 45 mikromoláris) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 > 20 mikromoláris) enzim aktivitására. Az apixabán legfeljebb 20 mikromoláris koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance‑ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P‑gp‑t.
Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.
Digoxin
Naponta egyszer 20 mg apixabán és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P‑gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC‑, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P‑gp mediálta szubsztrát transzportot.
Naproxén
Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC‑, illetve Cmax‑értékére.
Atenolol
Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt béta‑blokkoló, az atenolol (100 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.
Orvosi szén
Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.
A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és figyelembe kell venni a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket a gyermekeknél és serdülőknél is.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Az apixabán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból célszerű kerülni az apixabán alkalmazását terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy leállítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Apixabánnal kezelet állatokon végzett kísérletek során nem igazoltak termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Apixaban Teva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Felnőtteknél az apixabán biztonságosságát 4, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 15 000 beteg vett részt: több mint 11 000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE‑terápiás (VTEt) vizsgálatokban, sorrendben átlagosan 1,7 éves és 221 napos összexpozícióval (lásd 5.1 pont).
Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a nemkívánatos eseményprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 2. táblázatban).
Az NVPF vizsgálatokban az apixabán esetében a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán esetében 0,76%/év volt. Az ISTH szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,18%/év volt.
A VTEt vizsgálatokban az apixabánra vonatkozóan a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100‑< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100), ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben az NVPF és a VTEt esetén vagy a VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és kiújuló VTE megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól < 18 éves korig.
A 3. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelentett mellékhatások gyakorisága a
CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának
megelőzésére alkalmazták.
3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
*A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.
†Az „agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket).
‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet.
§ Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.
Az Apixaban Teva alkalmazása bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A panaszok és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és nagyságától függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
Az apixabán biztonságosságát 1 fázis I és 3 fázis II/III klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80 nap expozícióval (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeghez igazított dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.
Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél 28 napostól < 18 éves korig terjedő életkorban hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.
Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban).
Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz szintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos kezelési karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteket - egy eset kivételével - olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát kaptak malignus alapbetegség miatt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor‑gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4 pont).
Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabánt adtak szájon át 3‑7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.
Egészséges felnőtt alanyoknál 2 és 6 órával egy 20 mg‑os apixabán dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC‑t sorrendben 50%‑kal és 27%‑kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax‑ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabánnál észlelt 13,4 óráról sorrendben 5,3 órára, illetve 4,9 órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6 órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.
Az apixabán egyszeri, 5 mg‑os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a hemodialízis 14%‑kal csökkentette az apixabán AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD, end-stage renal disease) szenvedőknél. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán túladagolásának kezelésére.
Ha életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer (andexanet-alfa) a Xa faktor‑inhibitorok aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4 pont). Protrombin‑komplex koncentrátumok (PCC‑k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az Apixaban Teva farmakodinámiás hatásainak ‑ thrombinképződési tesztben beálló változások által mutatott ‑ visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amelyek egy PCC 30 perces 4 faktorú infundálásának kezdetétől számított 4 órán belül álltak vissza a kiindulási értékekre egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az Apixaban Teva-val kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.
Az apixabán farmakodinámiás hatásást antagonizáló specifikus reverziós szert (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető.
Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF02
Hatásmechanizmus
Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzíbilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antitrombotikus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III‑at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocyta‑aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocyta‑aggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithrombotikus hatásosságot.
Farmakodinámiás hatások
Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a protrombin‑időt (PI), az INR‑t és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett kismértékűek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombin potenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.
Az apixabán Xa faktor-elleni aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-elleni szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak. A klinikai vizsgálatból származó, felnőttekre vonatkozó adatok kizárólag a Rotachrom® Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor-elleni aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabán plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma-csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabán plazmakoncentrációja és Xa faktor‑elleni aktivitása közötti összefüggés megközelítőleg lineáris az apixabán széles dózistartományában. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közötti lineáris kapcsolat konzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.
Az alábbi 4. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán-koncentrációt és a Xa faktor elleni aktivitást mutatja felnőttekre vonatkozó egyes indikációkban. Azoknál a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 1,7-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 2,2‑szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.
táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán-koncentráció és Xa faktor-elleni aktivitás
Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján dózismódosításban részesült betegek.
Bár az apixabán‑kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti‑Xa faktor teszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán‑expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatalban, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.
Gyermekek és serdülők
Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálataiban az STA® Liquid Anti-Xa apixabán tesztet alkalmazták. Az ezen vizsgálatok eredményei szerint az apixabán koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás (AXA) közötti lineáris összefüggés konzisztens volt a felnőttek esetében korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.
A CV185155 vizsgálatban a 9 – ≥ 35 kg testtömegű csoportokban az AXAmin és AXAmax geometriai átlagának (%CV) tartománya 27,1 (22,2) ng/ml és 71,9 (17,3) ng/ml között volt, ami megfelel a 30,3 (22) ng/ml és 80,8 (16,8) ng/ml közötti Cmin,ss és Cmax,ss geometriai átlagának (%CV). A 56
gyermekgyógyászati adagolási rendet alkalmazó ezen AXA-tartományokban elért expozíció összemérhető azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 2,5 mg dózisú apixabánnal értek el.
A CV185362 vizsgálatban a 6 – ≥ 35 kg testtömegű csoportokban az AXAmin és AXAmax geometriai átlagának (%CV) tartománya 67,1 (30,2) ng/ml és 213 (41,7) ng/ml között volt, ami megfelel a 71,3 (61,3) ng/ml és 230 (39,5) ng/ml közötti Cmin,ss és Cmax,ss geometriai átlagának (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendet alkalmazó ezen AXA-tartományokban elért expozíció összemérhető azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.
A CV185325 vizsgálatban a 6 – ≥ 35 kg testtömegű csoportokban az AXAmin és AXAmax geometriai átlagának (%CV) tartománya 47,1 (57,2) ng/ml és 146 (40,2) ng/ml között volt, ami megfelel a 50 (54,5) ng/ml és 144 (36,9) ng/ml közötti Cmin,ss és Cmax,ss geometriai átlagának (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendet alkalmazó ezen AXA-tartományokban elért expozíció összemérhető azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabánnal értek el.
A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok dinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xa faktor-ellenes aktivitás értéke alapján az apixabán koncentrációjának és az AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél
Összesen 23 799 felnőtt beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabán versus warfarin, AVERROES: apixabán versus ASA), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabán hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában a nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknél egy vagy több további kockázati tényező is jelen van, mint például:
korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attak (TIA);
életkor ≥ 75 év;
hypertonia;
diabetes mellitus;
tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).
ARISTOTLE-vizsgálat
Az ARISTOTLE-vizsgálatban összesen 18 201 felnőtt beteget randomizáltak naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [4,7%], lásd 4.2 pont) apixabánnal vagy warfarinnal (cél INR‑tartomány 2,0‑3,0) végzett kettős‑vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt és a betegek 18,9%‑ának volt korábban stroke‑ja vagy TIA‑ja.
A vizsgálatban az apixabán a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke prevenció (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció elsődleges végpontban (lásd 5. táblázat).
táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban
A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2‑3) eltöltött időtartam (TTR, time in therapeutic range) 66% volt.
Az apixabán a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixabán vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%‑os CI 0,38, 1,40).
A vizsgálatban előforduló általános 1‑es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és bármely okból bekövetkező mortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és a bármely okból bekövetkező mortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd 6. táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabán warfarinhoz viszonyított, bármely okból bekövetkező mortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.
táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban
* A nagyfokú vérzést a Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (ISTH, International Society on Thrombosis and Haemostasis) kritériumai szerint definiálták.
† Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.
Az ARISTOTLE‑vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixabán és 2,6% volt a warfarin esetén.
Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkció, a korábbi stroke vagy TIA és diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.
Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixabán és 0,86%/év a warfarin esetében.
Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkció, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel.
AVERROES-vizsgálat
Az AVERROES‑vizsgálatban összesen 5598 olyan felnőtt beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K‑vitamin-antagonista‑kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixabán‑ vagy acetilszalicilsav‑kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint naponta egyszeri 81 mg‑os (64%), 162 mg‑os (26,9%), 243 mg‑os (2,1%) vagy 324 mg‑os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,0 volt, és a betegek 18,9%‑ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.
Az AVERROES‑vizsgálatban a K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin‑antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K‑vitamin‑antagonista‑kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K‑vitamin‑antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint azt, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).
A független Adatfigyelő bizottság ajánlása alapján az AVERROES-vizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére.
Az AVERROES‑vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixabán és 1,3% az acetilszalicilsav esetén.
A vizsgálatban az apixabán az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 7. táblázat).
táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban
*A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális vizsgálati stratégia szerint értékelték.
†Másodlagos végpont.
A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabán és az acetilszalicilsav között (lásd 8. táblázat).
táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban
*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták.
†Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés
Nem valvuláris pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegek ACS‑sel és/vagy PCI beavatkozással
Az AUGUSTUS egy nyílt, randomizált, kontrollos, 2 × 2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614, NVPF‑es felnőtt beteget vontak be, akik ACS‑ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI‑t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12‑gátló (klopidogrel: 90,3%) kezelésben részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően.
A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14 nappal randomizálták napi kétszer 5 mg apixabánra (vagy naponta kétszer 2,5 mg‑ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott alacsonyabb dózist) vagy K‑vitamin‑antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81 mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9 év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a CHA2DS2-VASc pontszám > 2, 47%-ánál pedig a HAS‑BLED pontszám > 3 volt. A K‑vitamin‑antagonistára randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR 2‑3) eltöltött időtartam 56% volt, a TTR alatti idő 32%, míg a TTR feletti idő 12% volt.
Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt. Az apixabán és a K‑vitamin‑antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6. hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixabán‑karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K‑vitamin‑antagonista karon (relatív hazárd 0,69, 95%‑os CI: 0,58, 0,82; 2 oldalas p < 0,0001 a non-inferioritás és p < 0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K‑vitamin‑antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt apixabán és a TTR legmagasabb kvartilise esetében.
Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6. hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav‑karon és 204 (9,0%) betegnél a placebo‑karon (relatív hazárd 1,88, 95%-os CI: 1,58‑2,23; 2 oldalas p < 0,0001).
Számszerűen, az apixabánnal kezelt betegek közül 157‑nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav‑karon és 84 (7,4%) betegnél a placebo‑karon. A K‑vitamin‑antagonistával kezelt betegek közül 208‑nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM-vérzés az acetilszalicilsav‑karon és 122 (10,8%) betegnél a placebo‑karon.
Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal.
Az apixabán és a K‑vitamin‑antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541‑nél (23,5%), míg a K‑vitamin‑ antagonistával kezeltek közül 632‑nél (27,4%) következett be. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170‑nél (7,4%), míg a K‑vitamin‑antagonistával kezeltek közül 182‑nél (7,9%) következett be.
Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604‑nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569‑nél (24,7%) következett be. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163‑nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) következett be.
Kardioverzióban részesülő betegek
Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500 felnőtt beteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előkezelést, és akiket NVPF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1:1 arányban randomizálták apixabánra vagy heparinra és/vagy K‑vitamin‑antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében.
Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg apixabán után (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg‑os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb szükség volt a kardioverzió elvégzésére. Az apixabán-csoportban 342 beteg kapott feltöltő dózist (331 beteg kapott 10 mg-os adagot és 11 beteg 5 mg adagot).
Nem fordult elő stroke (0%) az apixabán-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin és/vagy K‑vitamin‑antagonista csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00, 95%‑os CI: 0,00, 0,64). Bármely okból bekövetkező elhalálozás az apixabán-csoportban 2 betegnél (0,27%) következett be, a heparin és/vagy K‑vitamin‑antagonista csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt.
Az apixabán-csoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés, és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin és/vagy K‑vitamin‑antagonista csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő.
Ez a feltáró vizsgálat kardioverzió esetén összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabán és a heparin és/vagy K‑vitamin‑antagonista csoportban.
MVT kezelése, PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)
A felnőttek körében végzett klinikai programot (AMPLIFY: apixabán versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixabán versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabán hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6-12 hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Minden fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság ítélt meg, a kapott kezelést nem ismerve.
AMPLIFY-vizsgálat
Az AMPLIFY‑vizsgálatba összesen 5395 felnőtt beteget randomizáltak 7 napig tartó, naponta kétszer 10 mg per os apixabán‑kezelésre, amit 6 hónapig naponta kétszer 5 mg per os apixabán követett, vagy pedig legalább 5 napig tartó (amíg az INR ≥ 2), naponta kétszer 1 mg/kg subcutan enoxaparinnal és 6 hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR‑tartomány 2,0‑3,0) végzett kezelésre.
Az átlagéletkor 56,9 év volt, és a randomizált betegek 89,8%‑ának volt ok nélküli VTE eseménye.
A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0‑3,0) eltöltött időtartam (TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabánnal a vizsgálati centrumra jellemző, különböző TTR‑szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE‑vel összefüggő halálozás. A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%‑os CI: 0,39; 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest.
A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixabán nem volt kevésbé hatásos az enoxaparin/warfarin‑kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE‑vel összefüggő halálozás (lásd 9. táblázat).
táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei
*Nem kevésbe hatásos (non-inferior) az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p-érték < 0,0001)
Az apixabán VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága konzisztens volt a PE (relatív kockázat 0,9; 95%-os CI [0,5; 1,6]) vagy MVT (relatív kockázat 0,8; 95%-os CI [0,5; 1,3]) miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága – így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a kezelt PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenterális heparin‑kezelés szerint – általában konzekvens volt.
Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin (relatív kockázat 0,31; 95%-os konfidencia intervallum [0,17; 0,55], p‑érték < 0,0001) (lásd 10. táblázat).
táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzési eredményei
A bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés általában alacsonyabb volt az apixabán‑csoportban, mint az enoxaparin/warfarin‑csoportban. Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabánnal kezelt betegek közül 6‑nál (0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezelt betegek közül 17‑nél (0,6%) fordult elő.
AMPLIFY-EXT vizsgálat
Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482 felnőtt beteget randomizáltak 12 hónapig tartó, naponta kétszer 2,5 mg per os apixabán‑kezelésre, naponta kétszer 5 mg per os apixabán‑kezelésre vagy placebóra, a 6‑12 hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns‑kezelés befejezése után. Közülük 836 beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt.
Az átlagéletkor 56,7 év volt, és a randomizált betegek 91,7%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.
A vizsgálatban az apixabán mindkét dózisa statisztikailag jobb volt a placebónál az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételt szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás (lásd 11. táblázat).
táblázat: Az AMPLIFY EXT-vizsgálat hatásossági eredményei
¥p-érték < 0,0001
*Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult, csak az első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak az MVT-t jelentették).
†Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezért mindkét kategóriába be lehetett sorolni őket.
Az apixabán megtartotta a kiújuló VTE prevenciójában mutatott hatásosságát az egyes alcsoportokban, így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI) vagy a vesefunkció szerinti alcsoportokban.
Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés előfordulási gyakorisága egyik apixabán dózis esetén sem különbözött statisztikailag a placebo esetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés előfordulási gyakorisága között a naponta kétszer 2,5 mg apixabán és a placebo terápiás csoportok között (lásd 12. táblázat).
táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzési eredményei
Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés a naponta kétszer 5 mg apixabánnal kezelt betegek közül 1-nél (0,1%), a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek közül egynél sem, a placebóval kezelt betegek közül pedig 1-nél (0,1%) fordult elő.
Gyermekek és serdülők
A vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napostól < 18 éves korig
A CV185325 az apixabán randomizált, aktív kontrollos, nyílt, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél. Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba 217 gyermeket és serdülőt vontak be; akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137 beteget az 1. korcsoportba (12 – < 18 év), 44 beteget a 2. korcsoportba (2 – < 12 év), 32 beteget a 3. korcsoportba (28 nap – < 2 év) és 4 beteget a 4. korcsoportba (születés – < 28 nap). A beválasztást indokló VTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14 napig (a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti szokásos antikoaguláns-kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8 (2,5) nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤ 7 napon belül). A betegeket 2:1 arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömeghez igazított dózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10 mg feltöltő dózisnak 7 napig, amit napi kétszer 5 mg követett) vagy a szokásos ellátást. A 2 – < 18 éves betegeknél a szokásos ellátás kis molekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy K-vitamin-antagonistákból (VKA) állt. A 28 napos – < 2 éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH). A fő kezelési időszak 42-84 napig tartott a < 2 éves betegeknél, és 84 napig a > 2 éves betegeknél. A 28 napos – < 18 éves, apixabánra randomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6-12 hétig folytatni az kiterjesztett kezelési időszakban.
Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbírált összes tünetes vagy tünetmentes kiújuló VTE és VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozás egy betegnél sem. Összesen 4 (2,8%) beteg az apixabán-csoportban és 2 (2,8%) beteg a szokásos ellátás szerinti csoportban tapasztalt legalább 1 elbírált tünetes vagy tünetmentes kiújuló VTE eseményt.
Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143 betegnél 84,0 nap volt. Az expozíció 67 (46,9%) betegnél haladta meg a 84 napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a nagyfokú és a CRNM vérzést 2 (1,4%) betegnél tapasztalták az apixabán-karon és 1 (1,4%) betegnél a szokásos kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99 volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Kisfokú vérzést 51 (35,7%) betegnél jelentettek az apixabán-csoportban és 21 (29,6%) betegnél a szokásos ellátás szerinti csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).
Súlyos vérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (i) halálos vérzés; (ii) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb legalább 20 g/l (2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (iii) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (iv) sebészeti beavatkozást igénylő vérzés műtőben (beleértve az intervenciós radiológiát).
A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (i) nyilvánvaló vérzés, amelyre vérkészítményt adnak be, és amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (ii) olyan műtőn kívüli vérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészeti beavatkozást igényel.
Kisfokú vérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést enyhe vérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős nem súlyos vérzésnek.
Az 53 azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tünetes vagy tünetmentes kiújuló VTE esemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNM vérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban nyolc (8/53; 15,1%) beteg tapasztalt kisfokú vérzéses eseményeket.
Az apixabán-csoportban 3 halálozás és a szokásos ellátást alkalmazó csoportban 1 halálozás fordult elő, melyek mindegyikét a kezeléssel nem összefüggőnek ítélte meg a vizsgáló. A független Eseményértékelő Bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be.
Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a kiújuló VTE megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118 vizsgálat. 970 gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568 beteg kapott apixabánt.
Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges prophylaxisában.
A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥ 1 és < 18 év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1 arányban, nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5 mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 13. táblázat). A vizsgálatban 2,5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25 nap volt.
13. táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban
Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, cerebralis vénás sinusthrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31 (12,1%) volt az apixabán-karon és 45 (17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet.
A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11 betegnél jelentkezett (4,3%) az apixabán-karon és 3 betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37 betegnél fordultak elő az apixabán-karon (14,5%) és 20 betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon.
A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél
A SAXOPHONE egy 2:1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28 nap - betöltött 18 év közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 5 mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 14. táblázat). A vizsgálatban 5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixabán-karon 331 nap volt.
14. táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban
Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126 beteg közül 1-nél (0,8%) fordult elő az apixabán-karon és 62 beteg közül 3-nál (4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7 alanynál (5,6%) jelentették az apixabán-karon és 1 alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar egyik betege sem tapasztalt thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás.
Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony. A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az apixabán tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az apixabán abszolút biohasznosulása felnőtteknél 10 mg‑os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3–4 órával a tabletta bevétele után éri el. Az étellel együtt történő bevétel 10 mg‑os dózis mellett nem befolyásolja az apixabán AUC‑ vagy Cmax‑értékeket. Az apixabán étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
Az apixabán naponta 10 mg‑ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25 mg‑os vagy annál nagyobb adagokban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb. 21%‑os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 30%‑os variációs együtthatója jelez.
10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 ml vízben szuszpendált 5 mg‑os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció hasonló volt, a 2 db 5 mg‑os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióhoz. 10 mg apixabán 2 db porrá tört, 30 g almapüréhez kevert 5 mg‑os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax 21%‑kal, az AUC pedig 16%‑kal alacsonyabb volt, mint amit 2 db egészben bevett 5 mg‑os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.
Egy porrá tört, 60 ml 5%‑os glükózoldatban szuszpendált 5 mg‑os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan, más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5 mg‑os apixabán tablettát kaptak szájon át.
Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixabán dózisokra is érvényesek.
Gyermekek és serdülők
Az apixabán felszívódása gyors, egyetlen adag alkalmazása után körülbelül 2 órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax).
Eloszlás
Felnőtteknél a plazmafehérjékhez való kötődése emberben hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21 liter.
Biotranszformáció és elimináció
Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknél a bejuttatott apixabán dózis mintegy 25%‑a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabán renális kiválasztódása felnőtteknél a teljes clearance körülbelül 27%‑át teszi ki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.
Felnőtteknél az apixabán teljes clearance‑e 3,3 l/óra, felezési ideje körülbelül 12 óra.
Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0 l/óra.
A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3‑oxopiperidinil csoport O‑demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabán a legfontosabb, gyógyszerrel összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P‑gp‑nek és az emlőkarcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP, breast cancer resistance protein).
Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.
Idősek
Idős betegeknél (65 év felett) magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, mint a fiatal betegeknél, az átlagos AUC-értékek körülbelül 32%‑kal voltak magasabbak és nem volt különbség a Cmax-ban.
Vesekárosodás
A vesekárosodás nem volt hatással az apixabán csúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin‑clearance‑szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin‑clearance‑ű betegekhez képest az apixabán plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin‑clearance 51‑80 ml/ perc) esetén 16%‑os, közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 30–50 ml/ perc) 29%-os, súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance 15–29 ml/ perc) esetén pedig 44%-os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-elleni aktivitás közti összefüggésre.
Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC-értéke a normál veseműködésű egyéneknél megfigyeltekhez képest 36%‑kal nőtt, amikor közvetlenül hemodialízis után egyszeri 5 mg apixabán adagot alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5 mg-os adagjának alkalmazása után két órával megkezdett hemodialízis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC-értékét ezeknél a végstádiumú vesebetegeknél, ami az apixabán esetében 18 ml/ perc dialízis-clearance‑nek felel meg. Ezért a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.
A ≥ 2 éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30 ml/perc/1,73 m2 testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. Az CV185325 vizsgálatban a 2 évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább a 15. táblázatban található; mind egyenértékű a ≥ 2 éves korúak eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2 BSA értékével.
15. táblázat: A CV185325 vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei
≤ 55 ml/perc/1,73 m2 glomerulusfiltrációs rátával rendelkező betegek nem vettek részt a CV185325 vizsgálatban, noha az enyhe és középsúlyos vesekárosodás (eGFR ≥ 30 – < 60 ml/perc/1,73 m2 BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabánnal kezelt gyermek és serdülő korlátozott adatai alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén.
Az apixabán nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe fokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh A stádium, 5‑ös pontszám [n = 6] és 6-os pontszám [n = 2]) és 8, közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh B stádium, 7-es pontszám [n = 6] és 8‑as pontszám [n = 2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5 mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor‑elleni aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.
Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Nemek közötti különbségek
A nőknél az apixabán expozíciója 18%‑kal magasabb volt, mint férfiaknál.
A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként a gyermekeknél és serdülőknél.
Etnikai hovatartozás és rassz
Az I. fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixabán farmakokinetikájában a fehér/kaukázusi, az ázsiai és a feketebőrű/afrikai és amerikai alanyok között. Egy apixabánt kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak az I. fázisú vizsgálat eredményeivel.
A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél.
Testtömeg
A 65-85 kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120 kg‑nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%‑kal alacsonyabb, míg az 50 kg‑nál kisebb testtömeg körülbelül 30%‑kal magasabb expozíciót eredményezett.
Az apixabán alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél a testtömeghez igazított adagolási rend szerinti rögzített dózison alapul.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
Felnőtteknél az apixabán plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xa faktor-elleni aktivitás [AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő adagok (0,5–50 mg) beadását követően vizsgálták. Az apixabán plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés az egészséges alanyoknál tapasztalttal azonos volt.
Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett FK/FD felmérés lineáris összefüggést mutatott az apixabán koncentrációja és az AXA között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált kapcsolattal.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadásgátlási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskor óvatosan kell interpretálni.
Patkánytejben – feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően – magas tej/maternális plazma arányt találtak (Cmax-érték kb. 8, AUC-érték kb. 30).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mag:
laktóz
mikrokristályos cellulóz
kroszkarmellóz‑nátrium
nátrium‑laurilszulfát
magnézium-sztearát
Bevonat:
laktóz-monohidrát
hipromellóz (E464)
titán-dioxid (E171)
makrogol 3350
triacetin
vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Átlátszó PVC/PE/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban, amely 10 × 1, 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 100 × 1, 120 × 1, 168 × 1, 200 × 1 db filmtablettát tartalmaz.
Fehér, gyermekbiztos PP csavaros tetővel ellátott fehér HDPE tartály, amely 180, 200 és 500 filmtablettát tartalmaz.
Fehér, gyermekbiztos PP csavaros tetővel ellátott fehér HDPE tartályban, amely vattát is tartalmaz, 180, 200 és 500 filmtablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen
Pallagi út 13.
Magyarország
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-23787/03 60×1 PVC/PE/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 3.
10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. december 12.
| Adagolási rend | Maximális napi adag | |
| MVT vagy PE kezelése | naponta 2 × 10 mg az első 7 napon | 20 mg |
| ezt követően naponta 2 × 5 mg | 10 mg | |
| MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzése, az MVT vagy a PE 6 hónapig tartó kezelésének befejezése után | naponta 2 × 2,5 mg | 5 mg |
| 1–7. nap | 8. napon és azután | |||
| Testtömeg (kg) | Adagolási rend | Maximális napi adag | Adagolási rend | Maximális napi adag |
| ≥ 35 | naponta 2 × 10 mg | 20 mg | naponta 2 × 5 mg | 10 mg |
| Szervrendszeri‑kategóriák | A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőttbetegeknél (NVPF) | Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) felnőtt betegeknél | VTE kezelése és aVTE kiújulásánakmegelőzésegyermekeknél ésserdülőknél28 napos kortól,18 éves kor alattiéletkorig |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Anaemia | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Thrombocytopenia | Nem gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Túlérzékenység, allergiás oedema és anaphylaxia | Nem gyakori | Nem gyakori | Gyakori‡ |
| Pruritus | Nem gyakori | Nem gyakori* | Gyakori |
| Angioedema | Nem ismert | Nem ismert | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Agyvérzés† | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |||
| Szemvérzés (beleértve a conjunctivális vérzést is) | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Érbetegségek és tünetek | |||
| Vérzés, haematoma | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Hypotonia (beleértve a beavatkozás okozta hypotoniát is) | Gyakori | Nem gyakori | Gyakori |
| Intraabdominalis vérzés | Nem gyakori | Nem ismert | Nem ismert |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |||
| Epistaxis | Gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori |
| Haemoptoe | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Légúti vérzés | Ritka | Ritka | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Hányinger | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Gastrointestinalis vérzés | Gyakori | Gyakori | Nem ismert |
| Aranyeres vérzés | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Szájüregi vérzés | Nem gyakori | Gyakori | Nem ismert |
| Haematochezia | Nem gyakori | Nem gyakori | Gyakori |
| Rectalis vérzés, ínyvérzés | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Retroperitonealis vérzés | Ritka | Nem ismert | Nem ismert |
| Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek | |||
| Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz‑szint, (GOT [ASAT]), emelkedett szérum‑alkalikusfoszfatáz‑szint, emelkedett szérum‑bilirubinszint | Nem gyakori | Nem gyakori | Gyakori |
| Emelkedett gamma‑glutamiltranszferázszint | Gyakori | Gyakori | Nem ismert |
| Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz‑szint(GPT [ALAT]) | Nem gyakori | Gyakori | Gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |||
| Bőrkiütés | Nem gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Alopecia | Nem gyakori | Nem gyakori | Gyakori |
| Erythema multiforme | Nagyon ritka | Nem ismert | Nem ismert |
| Cutan vasculitis | Nem ismert | Nem ismert | Nem ismert |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |||
| Izomvérzés | Ritka | Nem gyakori | Nem ismert |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |||
| Haematuria | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Antikoagulánssal kapcsolatos nephropathia | Nem ismert | Nem ismert | Nem ismert |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |||
| Kóros hüvelyi vérzés, urogenitalis vérzés | Nem gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori§ |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |||
| Az alkalmazás helyén jelentkező vérzés | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |||
| Occult vér pozitivitás | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |||
| Suffusio | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Beavatkozás utáni vérzés (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés | Nem gyakori | Nem gyakori | Gyakori |
| Traumás vérzés | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| apixabánCmax(ng/ml) | apixabánCmin(ng/ml) | apixabán Xa faktor-elleni aktivitásmaximális(NE/ml) | apixabán Xa faktor-elleni aktivitás minimális (NE/ml) | |
| medián [5; 95 percentilis] | ||||
| Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF | ||||
| 2,5 mg naponta kétszer* | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5 mg naponta kétszer | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| MVT kezelése, PE kezelése, valamint MVT és PE kiújulásának megelőzése (VTEt) | ||||
| 2,5 mg naponta kétszer | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 mg naponta kétszer | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 mg naponta kétszer | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
| Apixabán N = 9120n (%/év) | Warfarin N = 9081n (%/év) | Relatív hazárd (95%-os CI) | p-érték | |
| Stroke vagy szisztémás embolizáció | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 |
| Stroke | ||||
| Ischaemiás vagy nem meghatározott | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |
| Haemorrhagiás | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
| Szisztémás embolizáció | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) |
| Apixabán N = 9088 n (%/év) | Warfarin N = 9052 n (%/év) | Relatív hazárd (95%‑os CI) | p-érték | |
| Vérzéses végpontok | ||||
| Nagyfokú* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60, 0,80) | < 0,0001 |
| Végzetes kimenetelű | 10 (0,06) | 37 (0,24) | ||
| Intracranialis | 52 (0,33) | 122 (0,80) | ||
| Nagyfokú + CRNM† | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61, 0,75) | < 0,0001 |
| Összes | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68, 0,75) | < 0,0001 |
| Egyéb végpontok | ||||
| Bármely okból bekövetkező mortalitás | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80, 1,00) | 0,0465 |
| Myocardialis infarctus | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66, 1,17) |
| ApixabánN = 2,807n (%/év) | Acetilszalicilsav N = 2,791n (%/év) | Relatív hazárd (95%-os CI) | p-érték | |
| Stroke vagy szisztémás embolizáció* | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001 |
| Stroke | ||||
| Ischaemiás vagy nem meghatározott | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | |
| Haemorrhagiás | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
| Szisztémás embolizáció | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | |
| Stroke, szisztémás embolizáció, MI vagy vascularis eredetű halál*† | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 |
| Myocardialis infarctus | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | |
| Vascularis eredetű halál | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | |
| Bármely okból bekövetkező mortalitás† | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 |
| Apixabán N = 2798n (%/év) | AcetilszalicilsavN = 2780n (%/év) | Relatív hazárd (95%-os CI) | p-érték | |
| Nagyfokú* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 |
| Végzetes kimenetelű, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
| Intracranialis, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
| Nagyfokú + CRNM† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
| Összes | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
| ApixabánN = 2609n (%) | Enoxaparin/WarfarinN = 2635n (%) | Relatív kockázat(95%-os CI) | |
| VTE vagy VTE-vel összefüggő halálozás | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
| MVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| VTE-vel összefüggő halálozás | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| VTE vagy bármely ok miatt bekövetkező halálozás | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
| VTE vagy CV eredetű halálozás | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) |
| VTE, VTE-vel összefüggő halálozás vagy nagyfokú vérzés | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
| ApixabánN = 2676n (%) | Enoxaparin/WarfarinN = 2689n (%) | Relatív kockázat(95%-os CI) | |
| Nagyfokú | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) |
| Nagyfokú + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) |
| Kisfokú | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) |
| Összes | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |
| Apixabán | Apixabán | Placebo | Relatív kockázat (95%-os CI) | ||
| 2,5 mg(N = 840) | 5,0 mg(N = 813) | (N = 829) | Apix 2,5 mgvs. placebo | Apix 5,0 mgvs. placebo | |
| n (%) | |||||
| Ismételt VTE | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24(0,15; 0,40) ¥ | 0,19(0,11; 0,33) ¥ |
| vagy bármilyen okból bekövetkező mortalitás | |||||
| MVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
| Bármilyen okból bekövetkező mortalitás | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
| Ismételt VTE vagy VTE-vel összefüggő halálozás | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19(0,11; 0,33) | 0,20(0,11; 0,34) |
| Ismételt VTE vagy CV eredetű halálozás | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18(0,10; 0,32) | 0,19(0,11; 0,33) |
| Nem halálos | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11(0,05; 0,26) | 0,15(0,07; 0,32) |
| MVT† | |||||
| Nem halálos | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51(0,22; 1,21) | 0,27(0,09; 0,80) |
| PE† | |||||
| VTE-vel | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28(0,06; 1,37) | 0,45(0,12; 1,71) |
| összefüggő halálozás |
| Apixabán | Apixabán | Placebo | Relatív kockázat (95%-os CI) | ||
| 2,5 mg(N = 840) | 5,0 mg(N = 811) | (N = 826) | Apix 2,5 mgvs. Placebo | Apix 5,0 mgvs. Placebo | |
| n (%) | |||||
| Nagyfokú | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49(0,09; 2,64) | 0,25(0,03; 2,24) |
| Nagyfokú + CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20(0,69; 2,10) | 1,62(0,96; 2,73) |
| Kisfokú | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26(0,91; 1,75) | 1,70(1,25; 2,31) |
| Összes | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24(0,93; 1,65) | 1,65(1,26; 2,16) |
| Testtömegtartomány | Adagolási rend |
| 6 – < 10,5 kg | 0,5 mg naponta kétszer |
| 10,5 – < 18 kg | 1 mg naponta kétszer |
| 18 – < 25 kg | 1,5 mg naponta kétszer |
| 25 – < 35 kg | 2 mg naponta kétszer |
| ≥ 35 kg | 2,5 mg naponta kétszer |
| Testtömegtartomány | Adagolási rend |
| 6 – < 9 kg | 1 mg naponta kétszer |
| 9 – < 12 kg | 1,5 mg naponta kétszer |
| 12 – < 18 kg | 2 mg naponta kétszer |
| 18 – < 25 kg | 3 mg naponta kétszer |
| 25 – < 35 kg | 4 mg naponta kétszer |
| ≥ 35 kg | 5 mg naponta kétszer |
| Születés utáni életkor (nem) | GFR referenciatartomány (ml/perc/1,73 m2) | eGFR alkalmassági küszöbértéke* |
| 1 hét (fiúk és lányok) | 41 ± 15 | ≥ 8 |
| 2–8 hét (fiúk és lányok) | 66 ± 25 | ≥ 12 |
| > 8 hét – < 2 év (fiúk és lányok) | 96 ± 22 | ≥ 22 |
| 2–12 év (fiúk és lányok) | 133 ± 27 | ≥ 30 |
| 13–17 év (fiúk) | 140 ± 30 | ≥ 30 |
| 13–17 év (lányok) | 126 ± 22 | ≥ 30 |
| *A CV185325 vizsgálatban való részvétel alkalmassági küszöbértéke, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) az ágy melletti, frissített Schwartz-egyenlettel számították ki (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ez a protokoll szerinti küszöbérték megfelelt azon eGFR-nek, amely alatt a jelölt beteget „elégtelen vesefunkciójúnak” ítéltek, ami miatt nem vehetett részt a CV185325 vizsgálatban. Minden küszöbértéket eGFR < 30% értékeként adtak meg a kornak és nemnek megfelelő GFR referenciatartomány alatt 1 szórással (SD) lévő értékből számolva. A < 2 éves korú betegek küszöbértékei egyenértékűek az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2 értékkel, ami a súlyos veseelégtelenség hagyományos meghatározása > 2 éves kor felett. |