Apranax PLUS 500 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Apranax PLUS 500 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg naproxént és 20 mg ezomeprazolt (ezomeprazol-magnézium-trihidrát formájában) tartalmaz módosított hatóanyag-leadású tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 22,8 mg laktózt tartalmaz módosított hatóanyag-leadású tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyag-leadású tabletta

Sárga, hosszúkás, 19,4 mm hosszú, mindkét oldalán domború, sima tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Apranax PLUS felnőtteknél osteoarthritis, rheumatoid arthritis és spondylitis ankylopoetica tüneti kezelésére javallott olyan betegeknél, akiknél fennáll a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID) összefüggő gyomor- és/vagy nyombélfekély kialakulásának kockázata, és amikor a kisebb naproxén-dózisokkal vagy más NSAID-ok kisebb dózisaival végzett kezelést nem tartják elegendőnek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott adag 1 tabletta (500 mg/20 mg) naponta kétszer.

A naproxén nemkívánatos hatásai minimálisra csökkenthetők a legkisebb hatásos dózis lehető legrövidebb ideig tartó alkalmazásával (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiket korábban nem kezeltek NSAID-dal, mérlegelni kell kisebb napi dózisú naproxén vagy más NSAID alkalmazását. Erre a célra nem fix kombinációs készítmények állnak rendelkezésre. Ha a napi 1000 mg-os naproxén-dózis (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő, más kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú kisebb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-okkal.

A kezelést az egyéni kezelési célok elérése érdekében kell folytatni, rendszeresen felül kell vizsgálni, és le kell állítani, ha nem észlelhető javulás, vagy rosszabbodás tapasztalható.

A naproxén bélben oldódó bevonatú készítményből történő, késleltetett felszabadulása miatt (3-5 óra) az Apranax PLUS nem az akut fájdalom (például fogászati fájdalom) gyors enyhítésére szolgál. Az osteoarthritis, a rheumatoid arthritis és a spondylitis ankylopoetica fellángolása azonban kezelhető az Apranax PLUS-szal.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Apranax PLUS-t körültekintéssel kell alkalmazni, és a vesefunkciót szorosan kell monitorozni. Megfontolandó a teljes napi naproxén-dózis csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha a napi 1000 mg-os naproxén-dózis (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő, más kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú, kisebb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-dal, és ezenkívül a gyomorvédő kezelés folytatásának szükségességét is újra kell értékelni.

Az Apranax PLUS ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegeknél, mert súlyos veseelégtelenségben szenvedő és dializált betegeknél a naproxén-metabolitok felhalmozódását figyelték meg (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Apranax PLUS-t körültekintéssel kell alkalmazni, és a májfunkciót szorosan kell monitorozni. Megfontolandó a teljes napi naproxén-dózis csökkentése (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha a napi 1000 mg-os naproxén-dózis (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő, más kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú kisebb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-dal, és ezenkívül a gyomorvédő kezelés folytatásának szükségességét is újra kell értékelni.

Az Apranax PLUS ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Idősek (65 év felett)

Az időseknél fokozott a súlyos következménnyel járó mellékhatások kockázata (lásd 4.4 és 5.2 pont). A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. Ha az 1000 mg-os naproxén teljes napi dózisa (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő (például vesekárosodásban szenvedő vagy kis testtömegű időseknél), más kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú kisebb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-dal, és ezenkívül a gyomorvédő kezelés folytatásának szükségességét is újra kell értékelni.

Gyermekek és serdülők

Az Apranax PLUS biztonságosságát és hatásosságát 0 és 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Az alkalmazás módja

Az Apranax PLUS-t vízzel, egészben kell lenyelni, nem szabad kettétörni, szétrágni vagy összetörni.

A módosított hatóanyag-leadású tabletta farmakokinetikai tulajdonságai megváltozhatnak, ha a tablettát eltörik vagy összerágják.

Javasoljuk, hogy az Apranax PLUS bevétele legalább 30 perccel étkezés előtt történjen (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a szubsztituált benzimidazolokkal szembeni túlérzékenység.

Az anamnézisben szereplő asztma, csalánkiütés vagy allergiás típusú reakciók, amelyeket acetilszalicilsav vagy más NSAID adása váltott ki (lásd 4.4 pont).

A terhesség harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás (például Child–Pugh C).

Súlyos szívelégtelenség.

Súlyos vesekárosodás.

Aktív peptikus fekély (lásd 4.4 pont, Emésztőrendszeri hatások – Naproxén).

Gastrointestinalis vérzés, cerebrovascularis vérzés vagy egyéb vérzési rendellenesség (lásd 4.4 pont, Hematológiai hatások).

Az Apranax PLUS nem alkalmazható együtt atazanavirral és nelfinavirrel (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általánosságban

Az Apranax PLUS és az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlók, kombinációját kerülni kell az NSAID-okkal összefüggő súlyos nemkívánatos események kumulatív kockázata miatt. Az Apranax PLUS kis dózisú acetilszalicilsavval együtt alkalmazható (lásd még 4.5 pont).

A nemkívánatos hatások minimalizálhatók a tünetek kezeléséhez szükséges legkisebb hatásos dózis legrövidebb ideig történő alkalmazásával (lásd a 4.2 pontot, valamint a GI [gastrointestinalis] és cardiovascularis kockázatokat alább).

A túlkezelés megelőzése érdekében a gyógyszert felíró orvosnak az egyéni kockázatok alapján, valamint a kezelt alapbetegség jellemzőitől és súlyosságától függően klinikailag releváns időközönként mérlegelnie kell, hogy lehetséges-e kielégítő fájdalomcsillapítás kisebb dózisú, nem fix kombinációjú NSAID-dal.

Ha a napi 1000 mg-os naproxén-dózis (napi kétszer 500 mg) nem megfelelő, más kezelést kell alkalmazni nem fix kombinációjú kisebb hatáserősségű naproxénnel vagy más NSAID-dal, és ezenkívül a gyomorvédő kezelés folytatásának szükségességét is újra kell értékelni.

Az NSAID-okkal összefüggő gyomor-bél rendszeri szövődmények kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a magas életkor, az antikoagulánsok, kortikoszteroidok, egyéb NSAID-ok (köztük a kis dózisú acetilszalicilsav) egyidejű alkalmazása, a beteget nagyon legyengítő szív- és érrendszeri betegség, Helicobacter pylori fertőzés, valamint gyomor- és/vagy nyombélfekély és a gyomor-bél rendszer felső szakaszán jelentkező vérzés az anamnézisben.

Az alábbi betegségekben szenvedő betegeknél a naproxén csak az előny–kockázat arány szigorú mérlegelését követően alkalmazható:

• Indukálható porfíriák;

• Szisztémás lupus erythematosus és kevert kötőszöveti betegség, mivel ezeknél a betegeknél ritka esetekben aszeptikus meningitist írtak le.

A hosszan tartó kezelés alatt álló betegeket (különösen az egy évnél hosszabb ideig kezelt betegeket) rendszeresen ellenőrizni kell.

Idősek

Naproxén: Időseknél gyakoribbak a mellékhatások, különösen a gyomor-bél rendszeri vérzés és a perforáció, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Apranax PLUS ezomeprazol összetevője csökkentette a fekélyek incidenciáját időseknél.

Emésztőrendszeri hatások

Naproxén: Akár halálos kimenetelű GI-vérzés, fekélyképződés vagy perforáció előfordulásáról minden NSAID-dal kapcsolatban beszámoltak, amelyek a kezelés során bármikor jelentkezhetnek, figyelmeztető tünetekkel vagy anélkül, vagy az anamnézisben szereplő súlyos gyomor-bél rendszeri eseményektől függetlenül.

Az NSAID-ok alkalmazásával összefüggő GI vérzés, fekélyképződés vagy perforáció kockázata nő az NSAID-dózis növelésével, illetve fokozott azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében fekély szerepel, különösen, ha az vérzéssel vagy perforációval szövődött (lásd 4.3 pont), valamint időseknél. Ezeknél a betegeknél a kezelést a rendelkezésre álló legkisebb dózissal kell kezdeni. Ezeknél a betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg kis dózisú acetilszalicilsavval vagy más, a gyomor-bél rendszeri kockázatot valószínűleg növelő gyógyszerrel való kezelésre van szükségük, mérlegelni kell a protektív szerrel (például mizoprosztollal vagy protonpumpa-gátlóval) végzett kombinációs kezelést (lásd alább és 4.5). Az Apranax PLUS ezomeprazol összetevője egy protonpumpa-gátló.

Azoknak a betegeknek, főleg az idősebbeknek, akiknek az anamnézisében GI toxicitás szerepel, jelenteniük kell minden szokatlan hasi tünetet (kiemelten az emésztőrendszeri vérzést), különösen a kezelés kezdeti szakaszában.

Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszert olyan gyógyszerekkel kapnak egyidejűleg, amelyek növelhetik a fekélyképződés vagy a vérzés kockázatát, ilyenek például az orális kortikoszteroidok, a véralvadásgátlók (például a warfarin), a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók vagy a vérlemezke-aggregációt gátló szerek (például az acetilszalicilsav) (az Apranax PLUS kis dózisú acetilszalicilsavval együtt történő alkalmazására vonatkozó információkért lásd 4.5 pont).

A fekélyes szövődményeket, például vérzést, perforációt és elzáródást nem vizsgálták a naproxén/ezomeprazol kombinációval végzett vizsgálatokban.

Ha az Apranax PLUS-t kapó betegeknél gyomor-bél rendszeri vérzés lép fel vagy fekély alakul ki, a kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

NSAID-okat óvatosan kell adni azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében gyomor-bél rendszeri betegség (colitis ulcerosa, Crohn-betegség) szerepel, mivel ezek az állapotok súlyosbodhatnak (lásd 4.8 pont – Nemkívánatos hatások, mellékhatások).

Ezomeprazol: Bármilyen alarmtünet (pl. jelentős, nem szándékos fogyás, visszatérő hányás, dysphagia, haematemesis vagy melaena) és gyomorfekély gyanúja vagy fennállása esetén ki kell zárni a rosszindulatú daganatot, mivel az ezomeprazol-magnézium-kezelés enyhítheti a tüneteket, és késleltetheti a diagnózis felállítását.

Dyspepsia továbbra is előfordulhat annak ellenére, hogy a kombináció része az ezomeprazol is (lásd 5.1 pont).

A protonpumpa-gátlókkal végzett kezelés kismértékben növelheti a gyomor-bél rendszeri fertőzések, például a salmonella- és a campylobacter-fertőzések kockázatát (lásd 5.1 pont).

Az ezomeprazol, mint minden savcsökkentő gyógyszer, csökkentheti a B12-vitamin (cianokobalamin) felszívódását hypo- vagy achlorhydria miatt. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a szervezet raktárkészlete, vagy akiknél hosszú távú kezelés során valamely tényező miatt fennáll a B12-vitamin csökkent felszívódásának kockázata.

Cardiovascularis és cerebrovascularis hatások

Naproxén: Megfelelő monitorozás és tanácsadás szükséges azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében magasvérnyomás-betegség és/vagy enyhe vagy közepesen súlyos pangásos szívelégtelenség szerepel, mivel NSAID-kezeléssel kapcsolatban folyadékretenció és ödéma kialakulását jelentették.

A klinikai vizsgálatok és az epidemiológiai adatok azt sugallják, hogy a koxibok és egyes NSAID-ok alkalmazása (különösen nagy dózisokban és hosszú távú kezelés esetén) az artériás thromboticus események (pl. szívinfarktus vagy stroke) kismértékben megnövekedett kockázatával járhat. Bár az adatok arra utalnak, hogy a naproxén (napi 1000 mg) alkalmazása kisebb kockázattal járhat, bizonyos kockázatokat nem lehet kizárni.

Nem beállított magasvérnyomás-betegégben, pangásos szívelégtelenségben, igazolt ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás betegségben és/vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek csak alapos mérlegelés után kezelhetők naproxénnel. Hasonló mérlegelésre van szükség a hosszú távú kezelés megkezdése előtt azoknál a betegnél is, akiknél a cardiovascularis események kockázati tényezői fennállnak (például magasvérnyomás-betegség, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás).

Vesére gyakorolt hatások

Naproxén: Az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása vesepapilla-nekrózist és egyéb vesekárosodást okozott. Vesetoxicitást olyan betegeknél is észleltek, akiknél a renalis prosztaglandinok kompenzáló szerepet töltenek be a veseperfúzió fenntartásában. Ezeknél a betegeknél az NSAID adagolása dózisfüggően csökkentheti a prosztaglandinképződést és másodsorban a vese véráramlását, ami manifeszt vesedekompenzációt válthat ki. Ennek a reakciónak a kockázata vesekárosodás, hypovolaemia, szívelégtelenség, májkárosodás, sóhiány esetén, illetve vizelethajtót, ACE-gátlót vagy angiotenzin II-receptor-antagonistát szedőknél és időseknél a legnagyobb. Az NSAID-kezelés abbahagyását általában a kezelés előtti állapot helyreállása követi (lásd még alább, valamint a 4.2 és 4.5 pontot).

Akut tubulointerstitialis nephritis (TIN) jelentkezett ezomeprazolt és naproxént tartalmazó készítményeket szedő betegeknél, és ez az Apranax PLUS-terápia során bármikor előfordulhat (lásd 4.8 pont). Az akut tubulointerstitialis nephritis veseelégtelenségig progrediálhat.

Az Apranax PLUS alkalmazását TIN gyanúja esetén abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Mivel a naproxén és metabolitjai jelentős mértékben (95%) a vizelettel ürülnek ki glomerulusfiltráción keresztül, a készítményt nagy körültekintéssel kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a szérumkreatinin-szint és/vagy kreatinin-clearance monitorozása javasolt ezeknél a betegeknél. Az Apranax PLUS alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance értéke kisebb mint 30 ml/perc (lásd 4.3 pont).

A hemodialízis nem csökkenti a naproxén plazmakoncentrációját a nagyfokú fehérjekötődés miatt.

Bizonyos betegeknél, különösen azoknál, akiknél a vese véráramlása csökkent az extracellularis volumendepletio, májcirrózis, nátriumszegény diéta, pangásos szívelégtelenség, illetve már meglévő vesebetegség miatt, az Apranax PLUS-kezelés előtt és alatt is ellenőrizni kell a vesefunkciót. Egyes idősebb betegek, akiknél számítani lehet vesekárosodásra, valamint a vízhajtót, ACE-gátlót vagy angiotenzin II-receptor-antagonistát szedő betegek is ebbe a kategóriába tartoznak. Megfontolandó a napi dózis csökkentése, hogy elkerülhető legyen a naproxén-metabolitok túlzott felhalmozódása ezeknél a betegeknél.

A májműködésre gyakorolt hatások

NSAID-ot szedő betegeknél egy vagy több májenzimérték kismértékű emelkedése előfordulhat. A kóros májfunkciós eredmények inkább túlérzékenység, nem pedig közvetlen toxicitás eredményeként alakulhatnak ki. Ritkán súlyos májreakciókról, köztük sárgaságról és halálos kimenetelű fulmináns hepatitisről, májnekrózisról és májelégtelenségről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak.

Hepatorenalis szindróma

Az NSAID-ok alkalmazása súlyos májcirrhosisban szenvedő betegeknél akut veseelégtelenséggel járhat. Ezeknél a betegeknél gyakran az alvadási faktorok elégtelen szintéziséből adódó egyidejű coagulopathia is fennáll. A naproxénnel összefüggő thrombocytaaggregáció-gátló hatások tovább növelhetik a súlyos vérzés kockázatát ezeknél a betegeknél.

Hematológiai hatások

Naproxén: Gondos megfigyelést igényelnek naproxén-tartalmú készítményekkel történő kezelés esetén azok a betegek, akiknek véralvadási zavarai vannak, vagy akik olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely befolyásolja a haemostasist.

Azoknál a betegeknél, akiknél nagy a vérzés kockázata, és akik teljes alvadásgátló kezelésben részesülnek (például dikumarol-származékokkal), fokozott a vérzés kockázata, ha egyidejűleg naproxén-tartalmú készítményt kapnak (lásd 4.5 pont).

A naproxén csökkenti a vérlemezke-aggregációt és meghosszabbítja a vérzési időt. Ezt a hatást szem előtt kell tartani a vérzési idő meghatározásakor.

Ha az Apranax PLUS-t kapó betegeknél bármilyen forrásból származó aktív és klinikailag jelentős vérzés lép fel, a kezelést le kell állítani.

Szemhatások

Naproxén: A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel végzett állatkísérletek során észlelt szemészeti mellékhatások miatt javasolt szemészeti vizsgálat elvégzése, ha bármilyen változás vagy látászavar lép fel.

Bőrgyógyászati hatások

Naproxén: NSAID-ok alkalmazásával kapcsolatban súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű vagy életveszélyes bőrreakciókat jelentettek, köztük exfoliativ dermatitist, Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy a betegek ezen reakciók legnagyobb kockázatának a terápia korai szakaszában vannak kitéve, a reakció az esetek többségében a kezelés első hónapjában jelentkezik. Az Apranax PLUS alkalmazását véglegesen le kell állítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első jelentkezésekor.

Ezomeprazol: A protonpumpa-gátlók alkalmazása nagyon ritka esetekben szubakut cutan lupus erythematosus (SCLE) előfordulásával jár. Ha ilyen elváltozások alakulnak ki, különösen a napfénynek kitett bőrterületeken, és ha ezt ízületi fájdalom kíséri, a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia, és az egészségügyi szakembernek mérlegelnie kell az Apranax PLUS alkalmazásának abbahagyását. A korábbi protonpumpa-gátló kezelést követően kialakult SCLE esetén fokozott lehet az SCLE kialakulásának kockázata más protonpumpa-gátlók szedése esetén.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (SCAR)

Az ezomeprazol-kezeléssel összefüggésben, nagyon ritkán, bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (SCAR) számoltak be, mint például az erythema multiforme (EM), a Stevens–Johnson-szindróma (SJS), a toxicus epidermalis necrolysis (TEN) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) – amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek.

A betegeket tájékoztatni kell az EM/SJS/TEN/DRESS súlyos bőrreakció jeleiről és tüneteiről, és a betegeknek sürgősen kezelőorvosukhoz kell fordulniuk, ha bármilyen erre utaló jelet vagy tünetet észlelnek. Az ezomeprazol-kezelést súlyos bőrreakció jelei és tünetei esetén azonnal abba kell hagyni, és szükség szerint további orvosi ellátást/szoros megfigyelést kell biztosítani. EM/SJS/TEN/DRESS jelentkezése után tilos a kezelés újbóli elkezdése (re-challenge).

Anafilaxiás (anafilaktoid) reakciók

Naproxén: Túlérzékenységi reakciók léphetnek fel érzékeny egyéneknél. Anafilaxiás (anafilaktoid) reakciók egyaránt előfordulhatnak olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szerepel acetilszalicilsavval, egyéb NSAID-okkal vagy naproxén-tartalmú készítményekkel szembeni túlérzékenységi reakció vagy ezekkel végzett kezelés, és olyanoknál is, akiknél ilyen nem fordult elő. Ezek a reakciók előfordulhatnak olyan személyeknél is, akiknek az anamnézisében angioödéma, spasticus hörgőreaktivitás (például asztma), rhinitis és orrpolip szerepel.

Fennálló asztma

Naproxén: Az acetilszalicilsavra érzékeny asztmában szenvedő betegeknél az acetilszalicilsav alkalmazása súlyos bronchospasmussal járhat, ami, akár halálos kimenetelű is lehet. Mivel az acetilszalicilsav és más nem-szteroid gyulladásgátlók között keresztreakció (beleértve hörgőgörcs) előfordulását is jelentették ilyen acetilszalicilsavra érzékeny betegeknél, az Apranax PLUS nem adható olyan betegeknek, akiknél az acetilszalicilsav-érzékenység ezen formája fennáll (lásd 4.3 pont), és óvatossággal kell eljárni a már meglévő asztmában szenvedő betegeknél is.

Gyulladás

Naproxén: A naproxén láz- és gyulladáscsökkentő hatása csökkentheti a lázat és a gyulladás egyéb jeleit, ezáltal csökkentve ezek diagnosztikai jelként való felhasználhatóságát.

Női fertilitás

Az Apranax PLUS alkalmazása, mint minden más, a ciklooxigenáz-/prosztaglandinszintézist gátló gyógyszer, károsíthatja a női termékenységet, és nem javasolt terhességet tervező nőknél. Azoknál a nőknél, akiknek nehézségei vannak a teherbe eséssel, vagy akiknél meddőségi kivizsgálást végeznek, mérlegelni kell az Apranax PLUS alkalmazásának leállítását (lásd 4.6 pont).

Kombináció más gyógyszerekkel:

Az atazanavir protonpumpa-gátlókkal való együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Ha az atazanavir és a protonpumpa-gátló kombinációját elkerülhetetlennek ítélik, szoros klinikai monitorozás (pl. vírusterhelés monitorozása) javasolt, valamint az atazanavir adagjának 400 mg-ra történő emelése 100 mg ritonavirral kombinálva. Az ezomeprazol 20 mg-nál nagyobb dózisban nem adható, ezért az Apranax PLUS nem alkalmazható atazanavirrel egyidejűleg (lásd 4.3 pont).

Az ezomeprazol egy CYP2C19-inhibitor. Az ezomeprazol-kezelés megkezdésekor vagy befejezésekor figyelembe kell venni a CYP2C19-en keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel való kölcsönhatások lehetőségét. Kölcsönhatást figyeltek meg a klopidogrel és az ezomeprazol között (lásd 4.5 pont). Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan. Elővigyázatosságból az ezomeprazol és a klopidogrel egyidejű alkalmazása kerülendő.

Hypomagnesaemia

Súlyos hypomagnesaemiát jelentettek protonpumpa-gátlókkal (PPI-okkal), például ezomeprazollal legalább három hónapon keresztül, de a legtöbb esetben egy évig kezelt betegeknél. A hypomagnesaemia súlyos megnyilvánulásai, például fáradtság, tetánia, delírium, görcsrohamok, szédülés és kamrai ritmuszavar előfordulhatnak, de ezek észrevétlenül kezdődhetnek, és előfordul, hogy elkerülik a figyelmet. A legtöbb érintett betegnél a hypomagnesaemia javult magnéziumpótlás alkalmazása és a PPI abbahagyása után.

Azoknál a betegeknél, akiknek várhatóan hosszan tartó kezelésre van szükségük, vagy akik a PPI-okat digoxinnal, vagy más, potenciálisan hypomagnesaemiát okozó gyógyszerekkel (például diuretikummal) szedik, az egészségügyi szakembereknek mérlegelniük kell a magnéziumszint mérését a PPI-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen.

Csonttörés

A protonpumpa-gátlók, különösen, ha nagy dózisban és hosszú ideig (>1 éven át) alkalmazzák őket, mérsékelten növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörés kockázatát, főként időseknél, vagy egyéb ismert kockázati tényező jelenlétében. A megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy a protonpumpa-gátlók 10-40%-kal növelhetik a törések általános kockázatát. Ennek a növekedésnek egy része más kockázati tényezőknek tulajdonítható. Az oszteoporózis kockázatának kitett betegeket a jelenlegi klinikai irányelvek szerint kell ellátni, és megfelelő D-vitamin- és kalcium-pótlásra van szükségük.

Kölcsönhatás a laboratóriumi vizsgálatokkal

Az emelkedett kromogranin A- (CgA-) szint befolyásolhatja a neuroendokrin daganatok vizsgálatát. Az interferencia elkerülése érdekében az Apranax PLUS-kezelést a CgA mérése előtt legalább 5 nappal le kell állítani (lásd 5.1 pont). Ha a CgA és a gasztrin szintje az első mérés szerint nem tért vissza a referenciatartományba a terápia leállítása után, a protonpumpa-gátló-kezelés befejezése után 14 nappal a mérést meg kell ismételni.

Az Apranax PLUS kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az Apranax PLUS laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

Antiretroviralis szerek

Beszámoltak arról, hogy az omeprazol, a D+S omeprazol racemátja (ezomeprazol), kölcsönhatásba lép néhány antiretroviralis gyógyszerrel. A kölcsönhatás klinikai jelentősége és mechanizmusai nem mindig ismertek. Az omeprazol-kezelés során megnövekedett gyomor pH-érték megváltoztathatja az antiretroviralis gyógyszer felszívódását. Egyéb lehetséges interakciós mechanizmusok a CYP2C19-en keresztül jönnek létre. Egyes antiretrovirális gyógyszerek, például az atazanavir és a nelfinavir esetében omeprazollal együtt alkalmazva csökkent szérumszintről számoltak be. Az omeprazol (naponta egyszer 40 mg) és a 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir együttadása egészséges önkénteseknek az atazanavir-expozíció jelentős csökkenését eredményezte (az AUC, Cmax és Cmin körülbelül 75%-kal csökkent). Az atazanavir dózisának 400 mg-ra történő emelése nem kompenzálta az omeprazol atazanavir expozícióra gyakorolt hatását. Az omeprazol (40 mg naponta) együttadása 36-39%-kal csökkentette a nelfinavir átlagos AUC, Cmax és Cmin értékét, és a farmakológiailag aktív M8 metabolit átlagos AUC, Cmax és Cmin értéke 75-92%-kal csökkent.

Más antiretroviralis gyógyszerek, például a szakvinavir esetében megemelkedett szérumszintről számoltak be. Vannak olyan antiretroviralis gyógyszerek is, amelyeknek omeprazollal együtt adva nem változik a szérumszintje.

Nem végeztek interakciós vizsgálatot naproxén/ezomeprazol kombinációval és atazanavirrel. Az omeprazol és az ezomeprazol hasonló farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságai miatt azonban az atazanavir és a nelfinavir ezomeprazollal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, és az Apranax PLUS egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Egyéb fájdalomcsillapítók, beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat

Két vagy több NSAID egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ez növelheti a mellékhatások, különösen a gyomor-bél rendszeri fekélyek és vérzés kockázatát. Az Apranax PLUS egyidejű alkalmazása más NSAID-dal, a kis dózisú acetilszalicilsavat (<325 mg/nap) kivéve, nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Acetilszalicilsav

Az Apranax PLUS kis dózisú acetilszalicilsav- (≤325 mg/nap) terápiával együtt adható. A klinikai vizsgálatok során a naproxén/ezomeprazol kombinációt kis dózisú acetilszalicilsavval kombinációban szedő betegeknél nem fordult elő gyakrabban a gyomorfekély, mint a naproxént önmagában szedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Az acetilszalicilsav és az Apranax PLUS egyidejű alkalmazása azonban növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A klinikai farmakodinámiás adatok arra utalnak, hogy a naproxén egy napnál hosszabb egyidejű alkalmazása gátolhatja a kis dózisú acetilszalicilsav thrombocytaaktivitásra gyakorolt hatását, és ez a gátlás a naproxén-terápia leállítása után akár több napig is fennmaradhat. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége nem ismert.

Takrolimusz

Mint minden NSAID esetében, a naproxén és a takrolimusz együttes alkalmazása esetén is fennáll a nefrotoxicitás kockázata. Ezomeprazollal történő egyidejű alkalmazás esetén beszámoltak a takrolimusz szérumszintjének növekedéséről. Az Apranax PLUS-kezelés alatt fokozottan kell ellenőrizni a takrolimusz koncentrációját, valamint a vesefunkciót (kreatinin-clearance), és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz adagját.

Ciklosporin

Mint minden NSAID esetében, a nefrotoxicitás fokozott kockázata miatt a ciklosporin egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges.

Diuretikumok

A klinikai vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatalt követő megfigyelések azt mutatták, hogy az NSAID-ok egyes betegeknél csökkenthetik a furoszemid és a tiazidok natriuretikus hatását. Ez a válasz a renalis prosztaglandinszintézis gátlásának tulajdonítható. A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel történő egyidejű terápia során a betegeknél figyelni kell a veseelégtelenség esetleges jeleire, valamint a vízhajtó hatásosságának biztosítására (lásd 4.4 pont).

Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k)

NSAID-ok, köztük szelektív COX-2-gátlók és SSRI-k egyidejű alkalmazása növeli a gyomor-bél rendszeri vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Kortikoszteroidok

Fokozott a gyomor-bél rendszeri vérzés kockázata, ha a kortikoszteroidokat NSAID-okkal, köztük a szelektív COX-2-gátlókkal kombinálják. Óvatosan kell eljárni, ha az NSAID-ot kortikoszteroiddal együtt adják (lásd 4.4 pont).

ACE-gátlók/Angiotenzin II-receptor-antagonisták

A jelentések arra utalnak, hogy az NSAID-ok csökkenthetik az ACE-gátlók és az angiotenzin II-receptor-antagonisták vérnyomáscsökkentő hatását. Az NSAID-ok növelhetik az ACE-gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazásával összefüggő vesekárosodás kockázatát is. Az NSAID-ok és az ACE-gátlók vagy az angiotenzin II-receptor-antagonisták kombinációját óvatosan kell alkalmazni idősebb, volumenhiányos vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Digoxin

Az NSAID-ok növelhetik a plazma szívglikozidszintjét, ha szívglikozidokkal, például digoxinnal együtt adják őket.

Lítium

Az NSAID-ok a plazma lítiumszintjének emelkedését és a vese lítium-clearance-ének csökkenését okozták. Ezeket a hatásokat a renalis prosztaglandinszintézis NSAID általi gátlásának tulajdonították. Ezért, ha NSAID-okat és lítiumot adnak egyidejűleg, a betegeknél gondosan kell figyelni a lítiumtoxicitás jeleire.

Metotrexát

Protonpumpa-gátlókkal együttadva a metotrexát szintje egyes betegeknél emelkedett. Állatmodellben az NSAID-ok csökkentik a metotrexát tubularis szekrécióját. Ez arra utalhat, hogy mind az ezomeprazol, mind a naproxén fokozhatja a metotrexát toxicitását. Ennek a klinikai jelentősége valószínűleg nagyobb a nagy dózisú metotrexátot kapó és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Óvatosasággal kell eljárni, ha az Apranax PLUS-t metotrexáttal egyidejűleg alkalmazzák. Nagy dózisú metotrexát alkalmazása esetén az Apranax PLUS-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt.

Szulfonilureák, hidantoinok

A naproxén erősen kötődik a plazmaalbuminhoz; így elméletileg fennáll a kölcsönhatás lehetősége más, albuminhoz kötődő gyógyszerekkel, például szulfonilureákkal és hidantoinokkal. Az egyidejűleg naproxént és hidantoint, szulfonamidot vagy szulfonilureát kapó betegek állapotát figyelni kell, és ha szükséges, a dózist módosítani kell.

Klopidogrel

Egészséges alanyokkal végzett vizsgálatok eredményei farmakokinetikai (PK) / farmakodinámiás (PD) kölcsönhatást mutattak ki a klopidogrel (300 mg telítő dózis / 75 mg napi fenntartó adag) és az ezomeprazol (napi 40 mg per os) között, ami a klopidogrel aktív metabolitjának expozícióját átlagosan 40%-kal csökkenti, és ennek eredményeképpen az (ADP által kiváltott) thrombocytaaggregáció maximális gátlása átlagosan 14%-kal csökken.

Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban a klopidogrel aktív metabolitjának expozíciója csaknem 40%-kal csökkent, amikor 20 mg ezomeprazol és 81 mg acetilszalicilsav fix dózisú kombinációját klopidogrellel adták együtt – az önmagában adott klopidogrel-kezeléssel összehasonlítva. Az (ADP által kiváltott) thrombocytaaggregáció-gátlásának maximális szintje azonban ezekben az alanyokban mindkét csoportban azonos volt.

Nem végeztek klinikai vizsgálatot a klopidogrel és a naproxén–ezomeprazol fix dózisú kombináció (Apranax PLUS) közötti kölcsönhatásról.

Mind megfigyeléses, mind klinikai vizsgálatokból ellentmondásos adatok érkeztek az ezomeprazol farmakokinetikai/farmakodinámiás interakciójának klinikai következményeiről a jelentősebb cardiovascularis események tekintetében. Elővigyázatosságból az Apranax PLUS és a klopidogrel egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Véralvadásgátlók és thrombocytaaggregáció-gátlók

Az NSAID-ok fokozhatják az orális antikoagulánsok (például warfarin, dikumarol), a heparinok és a thrombocytaaggregációt gátló szerek hatását (lásd 4.4 pont).

A warfarinnal kezelt betegeknél 40 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása esetén a véralvadási idők az elfogadott tartományon belül voltak annak ellenére, hogy a warfarin kevésbé erős R-izomerjének minimális plazmakoncentrációja enyhén emelkedett. A forgalomba hozatalt követően azonban klinikai jelentőséggel bíró emelkedett INR-ről számoltak be warfarinnal történő egyidejű kezelés során. A warfarinnal vagy más kumarinszármazékkal végzett kezelés megkezdésekor és befejezésekor szoros ellenőrzés javasolt.

Béta-receptor-blokkolók

A naproxén és más NSAID-ok csökkenthetik a propranolol és más béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását.

Probenecid

Az egyidejűleg adott probenecid növeli a naproxén-anionok plazmaszintjét és jelentősen meghosszabbítja a plazmafelezési idejét.

Gyomor pH-függő felszívódású gyógyszerek

Az ezomeprazollal és más PPI-jal végzett kezelés során fellépő gyomorsav-szuppresszió csökkentheti vagy növelheti a gyomor pH-függő felszívódású gyógyszerek felszívódását. Más, a gyomor savasságát csökkentő gyógyszerekhez hasonlóan az ezomeprazol-kezelés során a ketokonazol, az itrakonazol, a pozakonazol és az erlotinib felszívódása csökkenhet, míg az olyan gyógyszerek, mint a digoxin felszívódása nőhet. Kerülni kell a pozakonazol és az erlotinib együttes alkalmazását. Az omeprazollal (napi 20 mg) és a digoxinnal történő egyidejű kezelés egészséges alanyoknál 10%-kal növelte a digoxin biohasznosulását (tízből két esetben 30%-ra).

Egyéb információ a gyógyszerkölcsönhatásokról

Az ezomeprazol és a naproxén (nem szelektív NSAID) vagy a rofekoxib (COX-2-szelektív NSAID) egyidejű alkalmazását értékelő vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag jelentős interakciót.

Más NSAID-okhoz hasonlóan a kolesztiramin egyidejű alkalmazása késleltetheti a naproxén felszívódását.

Egészséges önkénteseknél 40 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása a ciszaprid plazmakoncentráció–idő görbe alatti területének (AUC) 32%-os növekedését és az eliminációs felezési idő (t1/2) 31%-os meghosszabbodását eredményezte, de a plazma csúcsértéke nem nőtt jelentősen. A ciszaprid önmagában történő alkalmazása után megfigyelt enyhe QTc-szakasz-megnyúlás nem hosszabbodott tovább, ha a ciszapridot ezomeprazollal kombinációban adták (lásd még 4.4 pont).

Kimutatták, hogy az ezomeprazolnak nincs klinikailag jelentős hatása az amoxicillin és a kinidin farmakokinetikájára.

Az ezomeprazol gátolja a CYP2C19-et, az ezomeprazolt metabolizáló fő enzimet. Az ezomeprazolt a CYP3A4 is metabolizálja. Ezekkel az enzimekkel kapcsolatban a következőket figyelték meg:

30 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása 45%-kal csökkentette a CYP2C19-szubsztrát diazepám clearance-ét. Ennek a kölcsönhatásnak valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

40 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazása a fenitoin mélyponti plazmaszintjének 13%-os emelkedését eredményezte epilepsziás betegeknél.

Ezomeprazol és a CYP2C19 és CYP3A4 kombinált inhibitora, például a vorikonazol egyidejű alkalmazása az ezomeprazol-expozíció több mint kétszeresét eredményezheti.

Ezomeprazol és egy CYP3A4-gátló, a klaritromicin (500 mg naponta kétszer) egyidejű alkalmazása az ezomeprazol-expozíció (AUC) megduplázódását eredményezte.

Az ezomeprazol adagjának módosítása egyik esetben sem szükséges.

A CYP2C19-et vagy a CYP3A4-et, vagy mindkettőt indukáló gyógyszerek (például rifampicin és közönséges orbáncfű) az ezomeprazol metabolizmusának fokozásával csökkenthetik az ezomeprazol szérumszintjét.

Az omeprazol és az ezomeprazol a CYP2C19 inhibitorai. Egy keresztezett vizsgálatban egészséges alanyoknak 40 mg-os dózisban adott omeprazol 18%-kal növelte a cilosztazol Cmax-át és 26%-kal az AUC-értékét, illetve 29%-kal növelte az egyik aktív metabolit Cmax-át és 69%-kal az AUC-értékét.

Az állatokkal végzett vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy az NSAID-ok növelhetik a kinolon antibiotikumokkal kapcsolatos görcsrohamok kockázatát. A kinolonokat szedő betegeknél megnőhet a görcsrohamok kialakulásának kockázata.

Gyógyszer-/laboratóriumi vizsgálati interakció

A naproxén csökkentheti a vérlemezke-aggregációt, és meghosszabbíthatja a vérzési időt. Ezt a hatást szem előtt kell tartani a vérzési idő meghatározásakor.

A naproxén alkalmazása a 17‑ketoszteroidok vizeletszintjének növekedését eredményezheti, mivel a gyógyszer és/vagy metabolitjai kölcsönhatásba lépnek az ebben a vizsgálatban használt m‑dinitrobenzollal. Bár úgy tűnik, hogy a 17‑hidroxi‑kortikoszteroid mérések (Porter–Silber-teszt) eredményei ilyenkor nem változnak, javasolt a naproxén-terápia ideiglenes leállítása 72 órával a mellékvese-funkciós vizsgálatok elvégzése előtt, ha Porter–Silber-tesztet kell végezni.

A naproxén befolyásolhatja az 5‑hidroxi‑indolecetsav (5HIAA) egyes vizeletvizsgálatait.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Naproxén:

A prosztaglandinszintézis gátlása károsan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrió/magzat fejlődését. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátló hatására megnövekedett a vetélés, valamint a szívfejlődési rendellenességek és a gastroschisis kockázata. A szív- és érrendszeri rendellenességek abszolút kockázata 1%-nál kevesebbről körülbelül 1,5%-ra nőtt. A kockázat vélhetően növekszik a dózissal és a terápia időtartamával. Állatoknál kimutatták, hogy a prosztaglandinszintézis-gátlók beadása fokozott pre- és posztimplantációs veszteséget, valamint embrionális-magzati letalitást eredményezett. Ezenkívül a különböző fejlődési rendellenességek, köztük a cardiovascularis rendellenességek megnövekedett előfordulásáról számoltak be olyan állatoknál, amelyek az organogenezis során prosztaglandinszintézis-gátlót kaptak (lásd 5.3 pont).

Terhesség első és második trimeszterében, illetve teherbe esni kívánó nőknek az Apranax PLUS nem adható, kivéve, ha a beteg számára várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.

A terhesség 20. hetétől kezdődően a Apranax PLUS alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül – a második trimeszterben végzett kezelést követően – ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt.

Ha a naproxént teherbe esni szándékozó nőnél vagy a terhesség első és második trimeszterében alkalmazzák, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani, és a kezelés időtartama a lehető legrövidebb legyen.

Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozása, ha az Apranax PLUS-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. Az Apranax PLUS alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus-szűkület észlelése esetén.

A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra:

cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertensióhoz vezethet),

vesekárosodás (lásd fent).

A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki:

a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, mely a thrombocytaaggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat;

gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást.

Következésképpen az Apranax PLUS ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Ezomeprazol:

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az ezomeprazol terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az omeprazol racém keverékével az epidemiológiai vizsgálatokból származó, nagyobb számú terhességre vonatkozó adatok nem utalnak malformatív vagy foetotoxicus hatásra. Az ezomeprazollal végzett állatkísérletek nem utalnak az embrionális/magzati fejlődésre gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatásra. A racém keverékkel végzett állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásra a terhességre, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre vonatkozóan.

Szoptatás

A naproxén kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy az ezomeprazol kiválasztódik-e az anyatejbe. Az omeprazol racém keverékről közzétett esetjelentés azt mutatta, hogy kis mennyiségben választódik ki az emberi anyatejbe (a testtömeghez igazított dózis <7%). Az Apranax PLUS nem alkalmazható szoptatás alatt.

Termékenység

Az NSAID-ok, például a naproxén alkalmazása ronthatja a női termékenységet. Az Apranax PLUS alkalmazása nem javasolt olyan nőknél, akik teherbe kívánnak esni (lásd 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Apranax PLUS kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket; ennek alapján az Apranax PLUS alkalmazása után jelentett néhány mellékhatás (pl. szédülés) csökkentheti a reakcióképességet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Azonnali felszabadulású ezomeprazolt tartalmaz a tabletta, hogy csökkentse a naproxén gyomor-bél rendszeri mellékhatásainak előfordulását. Kimutatták, hogy a naproxén/ezomeprazol alkalmazása szignifikánsan csökkenti a gyomorfekély és az NSAID-okkal összefüggő felső gastrointestinalis mellékhatások előfordulását, összehasonlítva a naproxén önmagában történő alkalmazásával (lásd 5.1 pont).

A teljes vizsgálati populációban (n=1157) nem azonosítottak új biztonságossági információt a naproxén/ezomeprazol kezelés során, összehasonlítva az egyes hatóanyagok, a naproxén és az ezomeprazol jól megalapozott biztonságossági profiljával.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenció szerint történik: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100 – <1/10), Nem gyakori ≥1/1000 – <1/100), Ritka ≥1/10 000 – <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).

Apranax PLUS

A következő nemkívánatos eseményekről számoltak be a naproxén/ezomeprazolt szedő betegeknél a klinikai vizsgálatok során:

*amit a tervezett rutinendoszkópia kimutat

Naproxén

A következő nemkívánatos eseményekről számoltak be naproxént szedő betegeknél a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő jelentések során:

Ezomeprazol:

A következő mellékhatásokat azonosították vagy feltételezték a bélben oldódó ezomeprazol klinikai vizsgálati programjában és/vagy a forgalomba hozatalt követően. Egyik sem volt dózisfüggő.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Naproxén

Klinikai vizsgálatok és epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a koxibok és egyes NSAID-ok alkalmazása (különösen nagy dózisokban és hosszú távú kezelés esetén) az artériás trombózisos események (például szívinfarktus vagy stroke) kismértékben megnövekedett kockázatával járhat. Bár az adatok arra utalnak, hogy a naproxén (napi 1000 mg) alkalmazása kisebb kockázattal járhat, bizonyos kockázatokat nem lehet kizárni (lásd 4.4 pont).

Ödéma, magas vérnyomás és szívelégtelenség előfordulását jelentették NSAID-kezeléssel kapcsolatban.

A leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos események gastrointestinalis jellegűek. Előfordulhatnak peptikus fekélyek, perforáció vagy GI-vérzés, amelyek néha halálos kimenetelűek, különösen időseknél (lásd 4.4 pont). Hányingert, hányást, hasmenést, puffadást, székrekedést, dyspepsiát, hasi fájdalmat, melaenát, haematemesist, fekélyes szájnyálkahártya-gyulladást, a vastagbélgyulladás és Crohn-betegség fellángolását (lásd 4.4 pont – Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) jelentettek az alkalmazást követően. Ritkábban gastritist figyeltek meg.

Az Apranax PLUS fejlesztésekor ezomeprazollal kombinálták a naproxént a z általa okozott gastrointestinalis naproxén-mellékhatások gyakoriságának csökkentésére, és kimutatták, hogy ez jelentősen csökkenti a gyomor- és/vagy nyombélfekélyek, valamint az NSAID-okkal összefüggő, gastrointestinalis rendszer felső részét érintő mellékhatások előfordulását a naproxén önmagában történő alkalmazásához viszonyítva.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincsenek klinikai adatok az Apranax PLUS túladagolására vonatkozóan.

Az Apranax PLUS túladagolásának bármely hatása várhatóan elsősorban a naproxén túladagolásának hatásait tükrözi.

Tünetek

A naproxén túladagolásával kapcsolatosan

A naproxén jelentős túladagolását letargia, szédülés, álmosság, epigastrialis fájdalom, hasi diszkomfortérzés, gyomorégés, emésztési zavar, hányinger, átmeneti májfunkció-változások, hypoprothrombinaemia, vesekárosodás, metabolikus acidózis, apnoe, dezorientáció vagy hányás jellemezheti.

Emésztőrendszeri vérzés léphet fel. Előfordulhat magas vérnyomás, akut veseelégtelenség, légzésdepresszió és kóma, de ezek előfordulása ritka. Anafilaktoid reakciókról számoltak be NSAID-ok terápiás szedése során, és amelyek túladagolást követően fordulhatnak elő. Néhány betegnél görcsrohamok jelentkeztek, de nem világos, hogy ezek a gyógyszerrel kapcsolatosak-e vagy sem. Nem ismert, hogy a gyógyszer mekkora dózisa lenne életveszélyes.

Az ezomeprazol túladagolással kapcsolatosan

A szándékos ezomeprazol-túladagolással kapcsolatban leírt tünetek (a napi 240 mg-ot meghaladó dózisok korlátozott tapasztalatai alapján) átmenetiek. A 80 mg-os ezomeprazol egyszeri adagjai nem okoztak tüneteket.

Kezelés

A naproxénnel kapcsolatosan

NSAID-túladagolást követően a betegeket tüneti és szupportív ellátással kell kezelni, különös tekintettel a gyomor-bél traktusra és a vesekárosodásra. Nincsen specifikus antidotum.

A hemodialízis a nagymértékű fehérjekötődés miatt nem csökkenti a naproxén plazmakoncentrációját. Hánytatás és/vagy aktív szén (60–100 g felnőtteknek, 1–2 g/ttkg gyermekeknek) és/vagy ozmotikus hashajtás javasolt olyan betegeknél, akik a bevételt követő 4 órán belül tünetekkel vagy nagy túladagolást követően jelentkeznek. A forszírozott diurézis, a vizelet lúgosítása vagy a hemoperfúzió a magas fehérjekötés miatt nem hatásos.

Az ezomeprazollal kapcsolatosan

Specifikus antidotum nem ismert. Az ezomeprazol nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem dializálható. Mint minden túladagolás esetén, tüneti kezelést, és általános támogató intézkedéseket kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: naproxén és ezomeprazol

ATC-kód: M01AE52

Hatásmechanizmus

Az Apranax PLUS egy szekvenciális gyógyszerleadású tabletta, amely egy azonnali felszabadulású ezomeprazol-magnézium réteget és egy bélben oldódó bevonatú, késleltetett felszabadulású naproxén-magot tartalmaz. Ennek eredményeként az ezomeprazol a gyomorban szabadul fel, mielőtt a naproxén feloldódna a vékonybélben. A bélben oldódó bevonat megakadályozza a naproxén felszabadulását 5 alatti pH-értéken, védelmet nyújtva a naproxén esetleges helyi gyomortoxicitása ellen.

A naproxén késleltetett felszabadulása miatt az Apranax PLUS nem alkalmas akut fájdalom kezelésére, és nem is vizsgálták ilyen esetekben.

A naproxén fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkező NSAID. A naproxén-anion hatásmechanizmusa más NSAID-okhoz hasonlóan nem teljesen ismert, de a prosztaglandin-szintetáz gátlásával hozható összefüggésbe.

Az ezomeprazol az omeprazol S-enantiomerje, és a gyomorsavszekréciót egy specifikus célzott hatásmechanizmus révén csökkenti. Az ezomeprazol gyenge bázis, amely a parietalis sejt szekréciós csatornáinak erősen savas környezetében koncentrálódik és aktív formává alakul, ahol gátolja a H+/K+-ATP-áz enzimet – a protonpumpát, és gátolja mind a bazális, mind a stimulált savszekréciót.

Farmakodinámiás hatások

A gyomorsav szekrécióra kifejtett hatás

A 20 mg ezomeprazolt tartalmazó Apranax PLUS készítménnyel optimális hatás (a gyomor magas pH-értékének fenntartása) érhető el. Az Apranax PLUS napi kétszeri, 9 napos adagolása után az intragasztrikus pH 4 felett volt átlagosan 17,1 órán át (SD 3,1) egészséges önkénteseknél. Az önmagában adott 20 mg ezomeprazol megfelelő értéke 13,6 óra volt (SD 2,4).

A savgátlással kapcsolatos egyéb hatások

Az antiszekréciós gyógyszerekkel végzett kezelés során a szérum gasztrinszintje megemelkedik a csökkent savszekréció hatására. A kromogranin A (CgA) szintje is megemelkedik a gyomor csökkent savassága miatt. A megnövekedett CgA-szint megzavarhatja a neuroendokrin daganatok vizsgálatát. A rendelkezésre álló publikált adatok alapján a protonpumpa-gátlók adását a CgA mérése előtt 5-14 nappal kell leállítani. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI-kezelést követően megemelkedett CgA-szint visszatérjen a referenciatartományba.

Egyes betegeknél hosszú távú ezomeprazol-kezelés során az enterochromaffin-like (ECL) sejtek számának növekedését figyelték meg, amely valószínűleg a megnövekedett szérumgasztrinszinttel függ össze. A gondolják, ennek az eredménynek nincs klinikai jelentősége.

A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett hosszú távú kezelés során valamivel gyakrabban számoltak be glandularis ciszták kialakulásáról a gyomorban. Ezek az elváltozások a savszekréció kifejezett gátlásának fiziológiai következményei, jóindulatúak és reverzibilisnek tűnnek.

A gyomor savasságának csökkenésére szolgáló minden módszer, beleértve a protonpumpa-gátlókat is, növeli a gyomor-bél traktusban normálisan jelenlévő baktériumok számát. A protonpumpa-gátlókkal végzett kezelés kismértékben megnövelheti a gyomor-bél rendszeri fertőzések, például a salmonella- és a campylobacter-, valamint kórházi betegeknél a Clostridium difficile fertőzés kockázatát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az összes klinikai vizsgálatban 491 beteg szedte a naproxén/ezomeprazolt 6 hónapon keresztül, és 135 beteg 12 hónapon keresztül. Két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban a gyomor- és nyombélfekély incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt naproxén/ezomeprazol kezelés után, mint a bélben oldódó bevonatú, naponta kétszer adott naproxén 500 mg esetén (ezomeprazol vagy más PPI nélkül) egy 6 hónapos kezelési időszak alatt. A résztvevők eleve fokozott kockázatnak voltak kitéve az NSAID-kezeléssel összefüggő fekélyek kialakulása szempontjából előrehaladott életkoruk vagy korábbi gyomor- vagy nyombélfekélyük miatt. A H. pylori-pozitív betegeket kizárták ezekből a vizsgálatokból.

A gyomorfekély előfordulási gyakorisága a naproxén/ezomeprazol esetében 5,6%, a bélben oldódó bevonatú naproxén esetében 23,7% volt (2 endoszkópos vizsgálat 6 hónapos adatai). A naproxén/ezomeprazol szignifikánsan csökkentette a nyombélfekély előfordulását is a bélben oldódó naproxénhez képest (0,7 versus 5,4%) (2 endoszkópos vizsgálat 6 hónapos adatai).

A naproxén/ezomeprazol ezen vizsgálatok során szignifikánsan csökkentette az NSAID-okkal összefüggő, előre meghatározott, felső gastrointestinalis mellékhatások előfordulását a bélben oldódó naproxénhez képest (53,3% versus 70,4%) (összesített adatok).

A naproxén/ezomeprazol vizsgálatokba csak azokat a betegeket vonták be, akiknél fennállt az NSAID-kezeléssel összefüggő gyomor-/nyombélfekély kialakulásának kockázata (pl. >50 éves életkor vagy korábbi nem szövődményes fekély); kis dózisú acetilszalicilsav (LDA) egyidejű szedése engedélyezett volt. Az alcsoportelemzések ugyanazt a tendenciát igazolták, mint amit a teljes populációban megfigyeltek a naproxén/ezomeprazol GI-fekély megelőzésének hatékonyságát illetően. Az LDA-t alkalmazóknál a gastroduodenalis fekélyek incidenciája 4,0% (95%-os CI 1,1-10,0%) volt a naproxén/ezomeprazol csoportban (n=99), szemben a bélben oldódó naproxént kapó csoportban észlelt 32,4% -kal (95%-os CI 23,4–42,3%) (n=102). A 60 év feletti időseknél a gastroduodenalis fekélyek incidenciája 3,3% (95%-os CI 1,3–6,7%) volt a naproxén/ezomeprazol-csoportban (n=212) szemben a bélben oldódó naproxént kapó csoport 30,1%-ával (95%-os CI 24,0–36,9%) (n=209).

Két klinikai vizsgálatban a naproxén/ezomeprazol egy 6 hónapos periódus alatt kevesebb gyomortáji diszkomfortot okozott, mint a bélben oldódó bevonatú naproxén a diszpepsziás tünetek alapján. A naproxén/ezomeprazolt szedő betegek szignifikánsan kisebb arányban szakították meg idő előtt a vizsgálatokat nemkívánatos események miatt, mint a bélben oldódó bevonatos naproxént önmagában szedő betegek (7,9% versus 12,5%); a kezelés abbahagyása a felső emésztőtraktussal összefüggő nemkívánatos események miatt következett be, beleértve a nyombélfekélyt is (4,0%, illetve 12,0%).

Két 12 hetes vizsgálatban, térdízületi osteoarthritisben szenvedő betegeknél a naproxén/ezomeprazol (500 mg/20 mg naponta kétszer) hasonló javulást mutatott a fájdalmat és a funkciót, továbbá a fájdalomcsillapítás kezdetéig eltelt időt és a mellékhatások miatti abbahagyást illetően, mint a 200 mg naponta egyszer adott celekoxib.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a naproxén/ezomeprazollal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtásának kötelezettségétől.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Naproxén

Egyszeri adag alkalmazása után a plazma-csúcskoncentráció 3‑5 óra után alakul ki, azonban a táplálékfelvétel ezt akár 8 vagy több órára is megnyújthatja. Az Apranax PLUS napi kétszeri bevételét követően egyensúlyi állapotban a naproxén plazma-csúcskoncentrációja a reggeli és az esti adag bevételét követően átlagosan 3 órán belül alakul ki.

Az Apranax PLUS és a bélben oldódó bevonatú naproxén közötti bioekvivalenciát a naproxén plazmakoncentráció–idő görbe alatti területe (AUC) és maximális plazmakoncentrációja (Cmax) alapján igazolták.

A naproxén gyorsan és teljesen felszívódik a gyomor-bél traktusból, in vivo biohasznosulása 95%.

A naproxén egyensúlyi szintje 4‑5 nap alatt alakul ki.

Ezomeprazol

Az Apranax PLUS napi kétszeri bevételét követően az ezomeprazol gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentrációja átlagosan 0,5‑0,75 órán belül alakul ki a reggeli és esti adag beadását követően, mind az alkalmazás első napján, mind egyensúlyi állapotban. Az Apranax PLUS ismételt, napi kétszeri adagolása után a Cmax 2‑3-szor, az AUC pedig 4‑5-ször volt magasabb, mint az adagolás első napján. Ez valószínűleg részben az – ezomeprazol farmakodinámiás hatása következtében kialakuló – intragasztrikus pH-növekedés miatti megnövekedett felszívódás eredménye, ami az ezomeprazol gyomorban történő savas lebomlásának csökkenéséhez vezet. Az ezomeprazol first pass metabolizmusának és szisztémás clearance-ének csökkenése ismétlődő adagolás esetén szintén hozzájárul a magasabb plazmakoncentrációkhoz egyensúlyi állapotban (lásd Linearitás/nonlinearitás).

Annak ellenére, hogy az AUC egyensúlyi állapotban hasonló volt a 20 mg ezomeprazol napi egyszeri és az Apranax PLUS napi kétszeri adagolása esetén (292,0–2279,0 ng/ml, illetve 189,0–2931,0 ng/ml), az átlagos expozíció 60%-kal magasabb volt (CI: 1,28–1,93) az Apranax PLUS esetén. Ez várható volt az Apranax PLUS vagy az önmagában adott ezomeprazol eltérő összdózisa miatt (40 mg versus 20 mg). A Cmax 60%-kal magasabb volt (CI: 1,27–2,02) az Apranax PLUS esetében annál, mint ami az azonnali felszívódású készítmény esetében várható volt.

Étkezés közben történő bevétel

Az Apranax PLUS étellel együtt történő alkalmazása nem befolyásolja a naproxén felszívódásának mértékét, de jelentősen, körülbelül 8 órával késlelteti a felszívódást, és körülbelül 12%-kal csökkenti a plazma csúcskoncentrációját.

Az Apranax PLUS étellel együtt történő alkalmazása nem késlelteti az ezomeprazol felszívódását, de jelentősen csökkenti a felszívódás mértékét, aminek eredményeként a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület 52%-kal, illetve a plazma csúcskoncentrációja 75%-kal csökken.

Az Apranax PLUS étkezés előtt 30 perccel történő bevétele csak minimálisan, vagy egyáltalán nem befolyásolja a naproxén felszívódásának mértékét és idejét, és nincs szignifikáns hatása az ezomeprazol felszívódásának sebességére vagy mértékére az éhgyomorra történő bevételhez képest (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Naproxén

A naproxén eloszlási térfogata 0,16 l/kg. Terápiás szinten a naproxén több mint 99%-ban albuminhoz kötődik. A naproxén-aniont a szoptató nők tejében a plazma maximális naproxén-koncentráció körülbelül 1%-ának megfelelő koncentrációban mutatták ki (lásd 4.6 pont).

Ezomeprazol

A látszólagos eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban egészséges alanyok esetén körülbelül 0,22 l/ttkg. Az ezomeprazol 97%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Naproxén

A naproxén 30%-a metabolizálódik a májban a citokróm P450 rendszeren (CYP), elsősorban a CYP2C9-en keresztül, 6‑0‑dezmetil‑naproxénné. Sem a kiindulási gyógyszer, sem a metabolitok nem indukálnak metabolizáló enzimeket. Mind a naproxén, mind a 6‑0‑dezmetil‑naproxén tovább metabolizálódik a megfelelő acilglükuroniddal konjugált metabolitokká.

Ezomeprazol

Az ezomeprazolt teljes mértékben a CYP-rendszer metabolizálja. Az ezomeprazol metabolizmusának nagy része a polimorf CYP2C19-től függ, amely az ezomeprazol hidroxi- és dezmetil-metabolitjainak képződéséért felelős. A fennmaradó rész egy másik specifikus izoformától, a CYP3A4-től függ, amely az ezomeprazol-szulfon, a plazma fő metabolitjának képződéséért felelős. Az ezomeprazol fő metabolitjai nincsenek hatással a gyomorsavszekrécióra.

Elimináció

Naproxén

Az Apranax PLUS napi kétszeri bevételét követően a naproxén átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 9 óra a reggeli, illetve 15 óra az esti adagot követően, és ismétlődő adagolás esetén nem változik.

A naproxén clearance-e 0,13 ml/perc/kg. Bármely dózis esetén a naproxén körülbelül 95%-a ürül a vizelettel, elsősorban naproxén (<1%), 6‑0‑dezmetil‑naproxén (<1%) vagy ezek konjugátumai (66-92%) formájában. Kis mennyiség, a beadott dózis kevesebb mint 3%-a ürül a széklettel. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a metabolitok felhalmozódhatnak (lásd 4.4 pont).

Ezomeprazol

Az Apranax PLUS napi kétszeri alkalmazást követően az ezomeprazol átlagos eliminációs felezési ideje az 1. napon a reggeli és az esti adag beadását követően körülbelül 1 óra, egyensúlyi állapotban pedig valamivel hosszabb az eliminációs felezési idő (1,2-1,5 óra).

Az ezomeprazol teljes plazma-clearance-e körülbelül 17 l/óra egyszeri adag után, és körülbelül 9 l/óra ismételt beadást követően.

A per os adott ezomeprazol csaknem 80%-a metabolitok formájában ürül a vizelettel, a fennmaradó rész pedig a széklettel. A kiindulási gyógyszer kevesebb mint 1%-a mutatható ki a vizeletben.

Linearitás/nonlinearitás

Naproxén

A naproxén napi 500 mg-nál nagyobb dózisai esetén a plazmaszint az arányosnál kisebb mértékben emelkedik a clearance növekedése miatt, amit a plazmafehérje-kötés telítődése okoz nagyobb dózisoknál (átlagos mélyponti Css 36,5; 49,2 és 56,4 mg/l napi 500, 1000, illetve 1500 mg naproxén-dózis esetén).

Ezomeprazol

Az ezomeprazol plazmakoncentráció–idő görbe alatti területe az Apranax PLUS ismételt bevételével növekszik. Ez a növekedés dózisfüggő, és ismétlődő adagolás után nonlineáris dózis–AUC összefüggést eredményez. Ez az idő- és dózisfüggőség részben a first pass metabolizmus és a szisztémás clearance csökkenésének eredménye, amelyet valószínűleg a CYP2C19 enzim ezomeprazol és/vagy szulfonmetabolitja által okozott gátlása okoz. Az ezomeprazol fokozott felszívódása az Apranax PLUS ismétlődő alkalmazása során valószínűleg szintén hozzájárul az idő- és dózisfüggőséghez (lásd Felszívódás).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az Apranax PLUS farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem határozták meg.

Naproxén: A naproxén farmakokinetikáját nem határozták meg vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Tekintettel arra, hogy a naproxén, metabolitjai és konjugátumai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, fennáll annak a lehetősége, hogy a naproxén metabolitjai felhalmozódnak veseelégtelenség esetén. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a naproxén eliminációja csökken. Az Apranax PLUS alkalmazása ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Ezomeprazol: Vesekárosodásban szenvedő betegeknél ezomeprazollal nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a vese felelős az ezomeprazol metabolitjainak kiválasztásáért, de az alapvegyület eliminációjáért nem, az ezomeprazol metabolizmusa várhatóan nem változik vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

Az Apranax PLUS farmakokinetikáját nem határozták meg károsodott májfunkciójú betegeknél.

Naproxén: A naproxén farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem határozták meg.

A krónikus alkoholos májbetegség és valószínűleg a cirrhosis egyéb formái is csökkentik a naproxén teljes plazmakoncentrációját, de a nem kötött naproxén plazmakoncentrációja nő. Ennek a megállapításnak az Apranax PLUS naproxén összetevőjének adagolására gyakorolt hatása nem ismert, de óvatosságból javasolt a legkisebb hatásos dózis alkalmazása.

Ezomeprazol: Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ezomeprazol metabolizmusa károsodhat. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az anyagcsere sebessége lelassul, ami az ezomeprazol plazmakoncentráció–idő görbe alatti területének megduplázódását eredményezi.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak Apranax PLUS-t (lásd 4.3 pont).

Idősek

Nincsenek az Apranax PLUS farmakokinetikájára vonatkozó specifikus adatok a 65 év feletti betegeknél.

Naproxén: A vizsgálatok azt mutatják, hogy bár a naproxén teljes plazmakoncentrációja változatlan, a szabad naproxén plazmafrakciója nő az időseknél, azonban a szabad frakció a teljes naproxén-koncentrációnak <1%-át teszi ki. Ennek a ténynek a klinikai jelentősége nem világos, bár lehetséges, hogy a szabad naproxén koncentrációjának növekedése összefüggésbe hozható a nemkívánatos események gyakoriságának beadott adagonkénti növekedésével egyes idősebb betegeknél.

Ezomeprazol: Az ezomeprazol metabolizmusa nem változik jelentősen idősebb (71-80 éves) alanyoknál.

Gyenge CYP2C19 metabolizálók

Ezomeprazol: A populáció körülbelül 3%-ánál hiányzik a működő CYP2C19 enzim, ezért őket gyenge metabolizálónak nevezik. Ezeknél az egyéneknél az ezomeprazol metabolizmusát valószínűleg főként a CYP3A4 katalizálja. Napi egyszeri 40 mg ezomeprazol ismételt bevétele után a plazmakoncentráció–idő görbe alatti átlagos terület körülbelül 100%-kal nagyobb volt a gyenge metabolizálóknál, mint a működő CYP2C19 enzimmel rendelkező személyeknél (erős metabolizálók). Az átlagos plazma-csúcskoncentráció körülbelül 60%-kal volt magasabb.

Ezek az eredmények nincsenek hatással az Apranax PLUS adagolására.

Nem

Ezomeprazol: 40 mg ezomeprazol egyszeri adagját követően a plazmakoncentráció–idő görbe alatti átlagos terület körülbelül 30%-kal nagyobb nőknél, mint férfiaknál. Nem tapasztalható különbség a nemek között ismétlődő napi egyszeri bevétel után. Ezek az eredmények nincsenek hatással az Apranax PLUS adagolására.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem állnak rendelkezésre nem klinikai adatok a hatóanyagok kombinációjáról. A naproxén és az ezomeprazol között nem ismertek olyan kölcsönhatások, amelyek a kombinációjukból eredő bármilyen új vagy szinergikus nemkívánatos farmakológiai, farmakokinetikai, toxicitási, fizikai/kémiai kölcsönhatásra vagy tolerálhatósági problémákra utalnának.

Naproxén

A hagyományos – genotoxicitási, karcinogenitási, embryofoetalis toxicitási és termékenységi – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az állatok esetén nagy dózisokkal végzett orális, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során a főbb hatások a GI-irritáció és a vesekárosodás voltak, mindkettő a prosztaglandinszintézis gátlásának tulajdonítható. A naproxén orális adagolása vemhes patkányoknak a vemhesség harmadik trimeszterében a peri- és postnatalis vizsgálatokban fialási nehézséghez vezetett. Ez ezen vegyületosztály ismert hatása.

Ezomeprazol

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A patkányok esetén racém keverékkel végzett karcinogenitási vizsgálatok a gyomorban ECL-sejt-hyperplasia és karcinoidok kialakulását mutatták ki. Ezek a gyomorhatások patkányoknál a gyomorsav-termelés csökkenése miatti tartós, kifejezett hypergastrinaemia következményei, és patkányoknál gyomorsavszekréciót gátló szerekkel végzett tartós kezelést követően figyelhetők meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1)

nátrium-lauril-szulfát

poliszorbát 80

glicerin-monosztearát 40-55

trietil-citrát

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-sztearil-fumarát

mikrokristályos cellulóz

könnyű magnézium-oxid

povidon

kalcium-sztearát

Bevonat

hipromellóz (E464)

makrogol (E1521)

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szilikagél nedvességmegkötő betétet tartalmazó HDPE tartály gyermekbiztos kupakkal, alumínium indukciós záróbetéttel lezárva. A tartályban található nedvességmegkötő betét nem ehető, a tartályban kell tartani.

Kiszerelés: 30 vagy 60 db módosított hatóanyag-leadású tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvenyhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24 D24PPT3

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24362/01 30× HDPE tartályban

OGYI-T-24362/02 60× HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. március 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 23.