1. A GYÓGYSZER NEVE
Aprepitant Win Medica 80 mg kemény kapszula
Aprepitant Win Medica 125 mg kemény kapszula
Aprepitant Win Medica 125 mg kemény kapszula + Aprepitant Win Medica 80 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Aprepitant Win Medica 80 mg kemény kapszula
80 mg aprepitantot tartalmaz kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag
80 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként (a 80 mg-os kapszulában).
Aprepitant Win Medica 125 mg kemény kapszula
125 mg aprepitantot tartalmaz kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag
125 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként (a 125 mg-os kapszulában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula.
Aprepitant Win Medica 80 mg kemény kapszula
80 mg-os kapszula: 2-es méretű, átlátszatlan, fehér felső és alsó részű kemény kapszula fehér vagy csaknem fehér pelletekkel töltve.
Aprepitant Win Medica 125 mg kemény kapszula
125 mg-os kapszula: 1-es méretű, átlátszatlan, rózsaszín felső és fehér alsó részű kemény kapszula fehér vagy csaknem fehér pelletekkel töltve.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére felnőtteknél és 12 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél.
Az Aprepitant Win Medica 125 mg/80 mg kombinációs terápia részeként adható (lásd 4.2 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek
Az Aprepitant Win Medica 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely kortikoszteroidot és 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. Az ajánlott adag naponta egyszer 125 mg Aprepitant Win Medica szájon át, a kemoterápia kezdete előtt egy órával az első napon, és naponta egyszer 80 mg Aprepitant Win Medica szájon át a második és harmadik napon reggel.
Az alábbi adagolási sémák felnőtteknek ajánlottak az emetogén, daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére:
Erősen emetogén kemoterápiában alkalmazott adagolási séma
|
1. nap |
2. nap |
3. nap |
4. nap |
|
|
Aprepitant Win Medica |
125 mg szájon át |
80 mg szájon át |
80 mg szájon át |
semmi |
|
Dexametazon |
12 mg szájon át |
8 mg szájon át |
8 mg szájon át |
8 mg szájon át |
|
5-HT3-antagonisták |
Az 5-HT3- antagonisták szokásos adagja. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-antagonista kísérőirataiban. |
semmi |
semmi |
semmi |
A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, a másodiktól a negyedik napig pedig reggel kell alkalmazni. A dexametazon adagját a hatóanyagok közötti kölcsönhatások figyelembevételével határozták meg.
Közepesen emetogén kemoterápiában alkalmazott adagolási séma
|
1. nap |
2. nap |
3. nap |
|
|
Aprepitant Win Medica |
125 mg szájon át |
80 mg szájon át |
80 mg szájon át |
|
Dexametazon |
12 mg szájon át |
semmi |
semmi |
|
5-HT3-antagonisták |
Az 5-HT3-antagonisták szokásos adagja. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3- antagonista kísérőirataiban. |
semmi |
semmi |
A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt kell alkalmazni. A dexametazon adagját a hatóanyagok közötti kölcsönhatások figyelembevételével határozták meg.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők (12-17 évesek)
Az Aprepitant Win Medica 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. Az Aprepitant Win Medica kapszula ajánlott adagja naponta egyszer 125 mg szájon át az első napon, és 80 mg szájon át a második és harmadik napon. Az Aprepitant Win Medica-t szájon át kell alkalmazni a kemoterápia előtt 1 órával az első, a második és a harmadik napon. Ha a második és a harmadik napon a beteg nem kap kemoterápiás kezelést, az Aprepitant Win Medica-t reggel kell adni. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3- antagonista alkalmazási előírásában. Ha az Aprepitant Win Medica-val egy kortikoszteroid, például dexametazon kerül együtt alkalmazásra, a kortikoszteroid szokásos adagjának 50%-át kell adni (lásd 4.5 és 5.1 pont).
A 80 mg-os és a 125 mg-os kapszula biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb korú csecsemőknél, kisgyermekeknél és gyermekeknél a megfelelő adagolásra vonatkozó információk az aprepitant hatóanyagú por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájú készítmény alkalmazási előírásában találhatóak.
Általános információk
Más kortikoszteroidokkal és 5-HT3-antagonistákkal való kombináció hatékonyságára vonatkozó korlátozott adat áll rendelkezésre. A kortikoszteroidokkal való együttes alkalmazására vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók. Kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott 5-HT3-antagonista gyógyszerek alkalmazási előírását!
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥65 év)
Idősek esetében a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Nem
Az Aprepitant Win Medica dózisának nemek alapján történő módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A dózis módosítására vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az Aprepitant Win Medica alkalmazása az ilyen betegeknél fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A kemény kapszulát egészben kell lenyelni.
Az Aprepitant Win Medica étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Közepesen súlyos-súlyos májkárosodásban szenvedő betegek
Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Az Aprepitant Win Medica-t ezeknél a betegeknél körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).
CYP3A4 interakciók
Az Aprepitant Win Medica-t elővigyázatossággal kell alkalmazni azon betegek esetében, akik egyidejűleg olyan per os alkalmazott hatóanyagokat kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, és szűk terápiás szélességgel rendelkeznek, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, ergotalkaloid-származékok, fentanil, és kinidin (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekánnal történő együttes alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott toxicitást eredményezhet.
Warfarinnal való együttes alkalmazása (CYP2C9 szubsztrát)
Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetében a nemzetközi normalizált arányt (INR, International Normalised Ratio) az Aprepitant Win Medica-kezelés alatt és minden 3 napos Aprepitant Win Medica-kezelést követően 14 napig szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazás
Aprepitant Win Medica-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni az Aprepitant Win Medica-kezelés alatt, és az utolsó Aprepitant Win Medica-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.5 pont).
Segédanyagok
Az Aprepitant Win Medica kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az aprepitant (125 mg/80 mg) szubsztrátja, mérsékelt inhibitora, és induktora is a CYP3A4-nek. Az aprepitant a CYP2C9-nek is induktora. Az Aprepitant Win Medica-kezelés alatt a CYP3A4 gátolt. A kezelést követően az Aprepitant Win Medica átmeneti, enyhe indukáló hatást fejt ki a CYP2C9-re, a CYP3A4-re, és a glükuronidációra. Az aprepitant úgy tűnik, hogy nem lép interakcióba a P-glikoprotein transzporterrel, amit az is jelez, hogy az aprepitant és a digoxin között nincs kölcsönhatás.
Az aprepitant hatása más hatóanyagok farmakokinetikájára
CYP3A4-gátlás
A CYP3A4 mérsékelt inhibitoraként az aprepitant (125 mg/80 mg) megemelheti azon egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok plazmakoncentrációját, amelyeket a CYP3A4 metabolizálja. A CYP3A4-szubsztrátok orális alkalmazásakor a teljes expozíció-értéke akár háromszorosára is nőhet a 3 napos Aprepitant Win Medica-kezelés alatt; az aprepitant hatása a CYP3A4-szubsztrátok plazmakoncentrációjára e szerek intravénás alkalmazása esetén várhatóan kisebb mértékű. Az Aprepitant Win Medica-t tilos együtt alkalmazni pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal (lásd 4.3 pont). Az aprepitant gátolja a CYP3A4-et, amely ezen hatóanyagok plazmakoncentráció-növekedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz is vezethet. Elővigyázatosság tanácsolt az Aprepitant Win Medica és az olyan szűk terápiás szélességű, orálisan alkalmazott hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil, és kinidin (lásd 4.4 pont).
Kortikoszteroidok
Dexametazon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott aprepitanttal együtt adva a dexametazon szokásos orális dózisát körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. A kemoterápia indukálta hányinger és hányás tanulmányozására irányuló klinikai vizsgálatok során a dexametazon adagját a hatóanyagok közötti kölcsönhatások figyelembevételével határozták meg (lásd 4.2 pont). Amikor az első kezelési napon az Aprepitant Win Medica 125 mg-os adagját dexametazon 20 mg-os, orális adagjával, illetve a másodiktól az ötödik napig Aprepitant Win Medica napi 80 mg-os adagját dexametazon 8 mg-os, orális adagjával adták együtt, az aprepitant 2,2-szeresére emelte a dexametazon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét az első és ötödik napon.
Metilprednizolon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott Aprepitant Win Medica-val együtt adva a szokásos intravénás metilprednizolon dózist hozzávetőleg 25%-kal, a szokásos orális metilprednizolon dózist körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. Az aprepitant, amikor az első kezelési napon 125 mg-os adagját 125 mg intravénás metilprednizolonnal, majd a második és harmadik napon 80 mg-os napi adagját 40 mg per os metilprednizolonnal adták együtt, az első napon 1,3-szeresére, a harmadik napon 2,5-szeresére emelte a metilprednizolon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét.
Folyamatos metilprednizolon-kezelés esetén a metilprednizolon AUC-értéke a későbbiekben csökkenhet – az Aprepitant Win Medica-kezelés megkezdését követő két héten belül – az aprepitantnak a CYP3A4-re kifejtett indukáló hatása következtében. Szájon át alkalmazott metilprednizolon esetében ez a hatás határozottabban jelentkezhet.
Kemoterápiás gyógyszerek
Farmakokinetikai vizsgálatokban az Aprepitant Win Medica (1. napon 125 mg-ot, majd a 2. és 3. napon napi 80 mg-ot alkalmazva) nem befolyásolta a docetaxel (az 1. napon intravénásan alkalmazva), illetve a vinorelbin (az 1. vagy a 8. napon intravénásan alkalmazva) farmakokinetikáját. Mivel az Aprepitant Win Medica nagyobb hatást fejt ki a per os alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, mint az intravénásan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, nem zárható ki az interakció a főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, per os alkalmazott kemoterápiás gyógyszerekkel (etopozid, vinorelbin). Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a fokozott ellenőrzés azon betegek esetében, akik főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszereket kapnak (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően az aprepitant és ifoszfamid együttes alkalmazása után neurotoxicitási eseményeket jelentettek, – melyek az ifoszfamid potenciális mellékhatásai.
Immunszuppresszánsok
A 3 napos CINV (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting- azaz kemoterápia-indukálta hányinger és hányás) terápiás adagolási séma alatt egy átmeneti közepes mértékű emelkedést követő mérsékelt csökkenés várható a CYP3A4 által metabolizált immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, everolimusz, és szirolimusz) expozíciójában. A 3 napos adagolási séma rövid időtartamára és az expozícióban az idő függvényében végbemenő korlátozott változásokra való tekintettel az Aprepitant Win Medica-val történő 3 napos együttes alkalmazás során az immunszuppresszánsok dóziscsökkentése nem javasolt.
Midazolám
Midazolám és más, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) Aprepitant Win Medica-val (125 mg/80 mg) együtt történő alkalmazása esetén az emelkedett plazmakoncentráció lehetséges hatásait tekintetbe kell venni.
Amikor midazolám (érzékeny CYP3A4-szubsztrát) napi egyszeri, 2 mg-os, per os adagját az első és az ötödik kezelési napon Aprepitant Win Medica-val (1. nap 125 mg, 2 - 5. nap 80 mg/nap) együtt alkalmazták, az Aprepitant Win Medica az első napon 2,3-szeresére, az ötödik napon 3,3-szeresére emelte a midazolám AUC-értékét.
Egy másik vizsgálat során midazolám 2 mg-os adagját intravénásan alkalmazták, 3 napos Aprepitant Win Medica-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon. Az Aprepitant Win Medica a midazolám AUC-értékét a 4. napon 25%-kal emelte, viszont a 8. napon 19%-kal, a 15. napon 4%-kal csökkentette. Ezeket a hatásokat nem értékelték klinikailag jelentősnek.
Egy harmadik vizsgálatban, amelyben a midazolámot intravénásan és orálisan alkalmazták, a 3 napos Aprepitant Win Medica-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) mellett az első napon 32 mg ondanszetront és 12 mg dexametazont, a 2-4. napon pedig 8 mg dexametazont adtak. Ez a kombináció (azaz aprepitant, ondanszetron és dexametazon) a 6. napon 16%-kal, a 8. napon 9%-kal, a 15. napon 7%-kal, a 22. napon pedig 17%-kal csökkentette az orálisan alkalmazott midazolám AUC-értékét. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek.
Elvégeztek egy kiegészítő vizsgálatot az intravénásan alkalmazott midazolámmal és az Aprepitant Win Medica-val. A 125 mg-os Aprepitant Win Medica egyszeri dózisának per os alkalmazása után 1 órával 2 mg midazolámot adtak be intravénásan. A midazolám plazma AUC-értéke 1,5-szeresére emelkedett. Ezen hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek.
Indukció
A CYP2C9, a CYP3A4 és a glükuronidáció mérsékelt induktoraként, a kezelés megkezdését követő 2 héten belül az aprepitant csökkentheti azon szubsztrátok plazmakoncentrációját, amelyek ezeken az útvonalakon választódnak ki. Előfordulhat, hogy ez a hatás csak a 3 napos Aprepitant Win Medica-kezelés befejezése után válik nyilvánvalóvá. A CYP2C9- és a CYP3A4-szubsztrátok esetében az indukáló hatás átmeneti, és a 3 napos Aprepitant Win Medica-kezelést követő 3-5. napon éri el a maximumát. A hatás néhány napig fennmarad, ezután lassan gyengülni kezd, majd az Aprepitant Win Medica-kezelés után két héttel klinikailag inszignifikánssá válik. A 7 napon át, per os alkalmazott 80 mg aprepitant szintén a glükuronidáció enyhe indukcióját okozza. A CYP2C8-ra és a CYP2C19-re kifejtett hatásokat illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlatos tehát ebben a periódusban a warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin, illetve egyéb olyan hatóanyagok alkalmazása esetén, amelyek ismerten a CYP2C9 által metabolizálódnak.
Warfarin
Krónikus warfarin terápiában részesülő betegek esetén az Aprepitant Win Medica-kezelés alatt és minden 3 napos, a kemoterápia indukálta hányinger és hányás megelőzésére alkalmazott Aprepitant Win Medica-kezelést követő két hétben a protrombinidőt (INR-t) szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Amikor egyébként egészséges, jól beállított krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknek az 1. napon Aprepitant Win Medica 125 mg-os adagját, illetve a 2. és 3. napon 80 mg-os napi adagját adták, az Aprepitant Win Medica az R(+) és S(-) warfarin plazma AUC-értékére (a 3. napon meghatározva) nem volt hatással. Azonban az S(-) warfarin (CYP2C9-szubsztrát) legalacsonyabb plazmakoncentrációja 34%-kal, míg az INR értéke 5 nappal az Aprepitant Win Medica-kezelés befejezése után 14%-kal csökkent.
Tolbutamid
Amikor tolbutamid napi egyszeri, 500 mg-os adagját orálisan alkalmazták 3 napos Aprepitant Win Medica-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon, az Aprepitant Win Medica a tolbutamid (CYP2C9-szubsztrát) AUC-értékét a 4. napon 23%-kal, a 8. napon 28%-kal, a 15. napon 15%-kal csökkentette.
Hormonális fogamzásgátlók
Aprepitant Win Medica-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni Aprepitant Win Medica-kezelés alatt, és az utolsó Aprepitant Win Medica-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül.
Egy klinikai vizsgálatban az 1.-21. napon egyszeri adagokban adott etinil-ösztradiolt és noretiszteront tartalmazó orális fogamzásgátló mellett a 8. napon 125 mg, majd a 9. és a 10. napon napi 80 mg Aprepitant Win Medica-t adtak, a 8. napon intravénásan adott 32 mg ondanszetron, illetve a 8. napon adott 12 mg és a 9., 10. és 11. napon adott napi 8 mg dexametazon mellett. A vizsgálat 9-21. napja között az etinilösztradiol minimális vérszintjében mintegy 64%-os, a noretiszteron esetében pedig mintegy 60%-os csökkenés volt megfigyelhető.
5-HT3-antagonisták
Klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban az aprepitant az ondanszetron, graniszetron és hidrodolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást.
Más gyógyszerek hatása az aprepitant farmakokinetikájára
Aprepitant Win Medica és a CYP3A4 aktivitást gátló hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és proteáz-gátlók) együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel a kombináció várhatóan az aprepitant plazmakoncentrációjának többszörös emelkedését eredményezi (lásd 4.4 pont).
Az Aprepitant Win Medica és a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó hatóanyagok (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ami az Aprepitant Win Medica hatékonyságának csökkenéséhez vezethet. Aprepitant Win Medica és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénytartalmú készítmények együttes alkalmazása nem ajánlott.
Ketokonazol
Amikor egy 10 napos, napi 400 mg ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) végzett kezelés 5. napján egyszeri dózisban 125 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke körülbelül 5-szörösére, az átlagos terminális felezési idő hozzávetőleg 3-szorosára emelkedett.
Rifampicin
Amikor egy 14 napos, napi 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A4 induktor) végzett kezelés 9. napján egyszeri dózisban 375 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke 91%-kal, az átlagos terminális felezési idő 68%-kal csökkent.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Az Aprepitant Win Medica alkalmazása alatt és a kezelést követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni az Aprepitant Win Medica-kezelés alatt, és az utolsó Aprepitant Win Medica-adag után 2 hónapon keresztül (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Terhesség
Az aprepitant terhességre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az aprepitant reproduktív toxicitási képességét teljes mértékben nem határozták meg, mivel állatkísérletek során a 125 mg/80 mg-os dózis alkalmazásakor emberben elért terápiás expozíciós szinteknél magasabb expozíciós szintek nem voltak elérhetőek. Ezek a vizsgálatok nem utaltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az Aprepitant Win Medica-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Az aprepitant laktáló patkányok tejébe kiválasztódik. Nem ismert, hogy az aprepitant kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért Aprepitant Win Medica-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott.
Termékenység
Az aprepitant termékenységre gyakorolt hatásait teljes mértékben nem határozták meg, mivel az emberben elért terápiás expozíciós szinteknél magasabb expozíciós szintek állatkísérletek során nem voltak elérhetőek. A fertilitási vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatást a párzási teljesítményre, a termékenységére, az embrionális/foetalis fejlődésre vagy a spermiumok számára, illetve motilitására (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Aprepitant Win Medica csak kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez, a kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Aprepitant Win Medica használatát követően szédülés és fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az aprepitant biztonságossági profilját több mint 50 vizsgálatban körülbelül 6500 felnőtt-, és 2 kulcsfontosságú gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban 184 gyermek és serdülő bevonásával határozták meg.
Azon leggyakoribb mellékhatások, melyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő az erősen emetogén kemoterápia (EEK) során aprepitant-kezelésben részesülő felnőtteknél, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a következők voltak: csuklás (4,6% szemben a 2,9%-kal), emelkedett alanin- aminotranszferáz (ALAT/GPT)-szint (2,8% szemben az 1,1%-kal), emésztési zavarok (2,6 % szemben a 2%-kal), székrekedés (2,4% szemben a 2,0%-kal), fejfájás (2,0% szemben az 1,8%-kal), csökkent étvágy (2% szemben a 0,5%-kal). A leggyakoribb mellékhatás, amely a közepesen emetogén kemoterápia (KEK) során aprepitant-kezelésben részesülő betegcsoportban nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a fáradtság (1,4% szemben a
0,9%-kal) volt.
A leggyakoribb mellékhatások, amelyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő aprepitanttal kezelt gyermekeknél, mint a kontroll kezelési sémával kezelteknél az emetogén daganatellenes kemoterápia alatt a csuklás (3,3% szemben a 0,0%-kal) és a kipirulás (1,1% szemben a 0,0%-kal) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg, az összesített elemzésben mind az erősen emetogén kemoterápiás, mind pedig a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatokban, az aprepitant- kezelésben részesülő felnőttek vagy gyermekekgyógyászati betegek között gyakrabban, mint a standard terápiában részesülő betegek között vagy a forgalomba hozatalt követő használat után A táblázatban szereplő gyakorisági kategóriák a felnőtteknél végzett vizsgálatokon alapulnak. A megfigyelt gyakoriságok a gyermekgyógyászati vizsgálatokban hasonlóak vagy ritkábbak voltak, kivéve, ha ez a táblázatban külön kerül említésre. Néhány, a felnőtt populációban előforduló, kevésbé gyakori mellékhatást a gyermekgyógyászati vizsgálatokban nem figyeltek meg.
A gyakoriság meghatározása szerint: nagyon gyakori ( ≥1/10), gyakori ( ≥1/100 - <1/10), nem gyakori ( ≥1/1000 - <1/100), ritka ( ≥1/10 000 - <1/1000), és nagyon ritka ( <1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
Szervrendszer |
Mellékhatás |
Gyakoriság |
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
candidiasis, Staphylococcus okozta fertőzés |
ritka |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
febrilis neutropenia, anemia |
nem gyakori |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat |
nem ismert |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
csökkent étvágy |
gyakori |
|
polydipsia |
ritka |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
szorongás |
nem gyakori |
|
tájékozódási zavar, eufóriás hangulat |
ritka |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás |
gyakori |
|
szédülés, somnolentia |
nem gyakori |
|
|
kognitív zavarok, letargia, ízérzékelési zavarok |
ritka |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
conjunctivitis |
ritka |
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
tinnitus |
ritka |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
palpitatio |
nem gyakori |
|
bradycardia, cardiovascularis zavarok |
ritka |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
hőhullámok/ kipirulás |
nem gyakori |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
csuklás |
gyakori |
|
oropharyngealis fájdalom, tüsszögés, köhögés, orrgaratfolyás, torokirritáció |
ritka |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
székrekedés, emésztési zavar |
gyakori |
|
eructatio, hányinger†, hányás†, gastro‑oesophagealis reflux betegség, hasi fájdalom, szájszárazság, flatulentia |
nem gyakori |
|
|
perforáló duodenalis fekély, stomatitis, haspuffadás, kemény széklet, neutropeniás colitis |
ritka |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
bőrkiütés, akne |
nem gyakori |
|
fényérzékenységi reakció, hyperhidrosis, seborrhoea, bőr-laesio, viszkető kiütés, Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis |
ritka |
|
|
pruritus, csalánkiütés |
nem ismert |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
izomgyengeség, izomgörcsök |
ritka |
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
dysuria |
nem gyakori |
|
pollakiuria |
ritka |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő |
fáradtság |
gyakori |
|
asthenia, rossz közérzet |
nem gyakori |
|
|
oedema, mellkasfeszülés, járászavarok |
ritka |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
emelkedett GPT |
gyakori |
|
emelkedett GOT-szint, emelkedett alkalikus‑foszfatáz-érték |
nem gyakori |
|
|
vörösvértestek jelenléte a vizeletben, csökkent nátriumszint a vérben, súlycsökkenés, neutrophilszám-csökkenés, glükóz jelenléte a vizeletben, a vizelet megnövekedett mennyisége |
ritka |
†A hányinger és a hányás hatékonysági paraméternek számított a kemoterápiás kezelést követő első 5 nap során, és csak azt követően jelentették e két tünetet mellékhatásként.
Kiválasztott mellékhatások leírása
A mellékhatásprofilok felnőtteknél az erősen emetogén kemoterápiás, és a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatok ún. “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, akár 6 további kemoterápiás ciklus esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban.
További 1169 felnőtt beteg bevonásával készült aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek aprepitant és erősen emetogén kemoterápiában részesültek, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a más erősen emetogén kemoterápia és aprepitant-vizsgálatokban tapasztaltakhoz.
További mellékhatásokat figyeltek meg a posztoperatív hányinger és hányás megelőzése céljából aprepitanttal kezelt felnőtt betegekben az ondanszetron esetében megfigyeltnél magasabb incidenciával: felhasi fájdalom, rendellenes bélhangok, constipatio*, dysarthria, dyspnoe, hypoaesthesia, álmatlanság, pupillaszűkület, hányinger, érzékelési zavarok, hasi diszkomfort, subileus*, látásélesség csökkenése, zihálás.
*Nagyobb aprepitant dózissal kezelt betegek esetén jelentették.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén az Aprepitant Win Medica alkalmazását fel kell függeszteni, és általános szupportív kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetogén hatású, ezért nem biztos, hogy egy gyógyszer indukálthányás eredményre vezet.
Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: A04AD12
Az aprepitant a humán P-anyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája.
3 napos aprepitant-kezelés felnőtteknél
Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelybe összesen 1094, ciszplatint ( 70 mg/m2) tartalmazó kemoterápiában részesülő felnőtt beteget vontak be, az aprepitant és ondanszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz, az 1. napon 32 mg intravénásan alkalmazott ondanszetron, plusz dexametazon, melyet az 1. napon 20 mg-os orális adagban, a 2. és 4. napon napi kétszer, orálisan, 8 mg-os adagban alkalmaztak) hasonlították össze. Habár klinikai vizsgálatokban az ondanszetron 32 mg-os intravénás adagját alkalmazták, már nem ez a javasolt adag. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3 antagonista kísérőirataiban.
A hatásosságot az alábbi összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban. Az eredményeket értékelték vizsgálatonként külön-külön és a két vizsgálatot összesítve is.
Az összesített elemzés legfőbb vizsgálati eredményeinek összefoglalása az 1. táblázatban található.
1. táblázat
Az erősen emetogén kemoterápiában részesülő, a kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya
|
kezelési csoportonként és fázisonként – 1. ciklus |
|||||
|
Aprepitant- |
Standard |
Különbségek* |
|||
|
ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS kezelési séma (N= 521) † |
terápia (N = 524)† | ||||
|
% |
% |
% |
(95%-os CI) |
||
|
Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) |
|||||
|
Teljes időtartam (0 - 120 óra) |
67,7 |
47,8 |
19,9 |
(14,0; 25,8) |
|
|
0 – 24 óra |
86,0 |
73,2 |
12,7 |
(7,9; 17,6) |
|
|
25 – 120 óra |
71,5 |
51,2 |
20,3 |
(14,5; 26,1) |
|
EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS
Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül)
|
Teljes időtartam (0 - 120 óra) |
71,9 |
49,7 |
22,2 |
(16,4; 28,0) |
|
0 – 24 óra |
86,8 |
74,0 |
12,7 |
(8,0; 17,5) |
|
25 – 120 óra |
76,2 |
53,5 |
22,6 |
17,0; 28,2) |
|
Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 – 100 mm-es skálán {vizuális analóg skála}) |
||||
|
Teljes időtartam (0 – 120 óra) |
72,1 |
64,9 |
7,2 |
(1,6; 12,8) |
|
25 – 120 óra |
74,0 |
66,9 |
7,1 |
(1,5; 12,6) |
* A konfidencia intervallumok számításánál a nemet és a párhuzamos kemoterápiát nem vették figyelembe, ezeket azonban az esélyhányados- és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe belevették.
† Egy, az aprepitant-kezelési sémával kezelt betegről csak az akut fázisból származnak adatok és kizárták az általános és késői fázis analízisekből; egy, a standard terápiát kapó betegről csak a késői fázisból származnak adatok és kizárták az általános és az akut fázis analíziséből.
Az összesített elemzés alapján, az első hányási eseményig eltelt becsült időt az 1. ábra a Kaplan–Meier-görbe segítségével ábrázolja.
1. ábra
Azon erősen emetogén kemoterápiában részesülő felnőtt betegek százalékos aránya, akiknél hányás nem fordul elő, az idő függvényében – 1. ciklus
Hatásosság tekintetében a két különböző vizsgálat mindegyikében statisztikailag jelentős különbségeket figyeltek meg.
A két fenti klinikai vizsgálatból 851 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, több, legfeljebb 5 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatásossága az összes kezelési cikluson keresztül megmaradt a jelek szerint.
Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban összesen 866 felnőtt beteg (864 nő, 2 férfi) vett részt, akik olyan kemoterápiás kezelésben részesültek, mely 750-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot, vagy 500-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot, és doxorubicint (< 60 mg/m2) vagy epirubicint (< 100 mg/m2) tartalmazott. Az aprepitant és ondanszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz 8 mg ondanszetron, melyet az 1. napon kétszer, a 2. és 3. napon minden 12. órában, szájon át alkalmaztak, plusz az 1. napon szájon át alkalmazott 20 mg dexametazon) hasonlították össze.
A hatásosságot az összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban.
A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 2. táblázatban található.
2. táblázat
A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként –
1. ciklus
Közepesen emetogén kemoterápia esetén
|
Aprepitant- kezelési séma |
Standard terápia |
Különbségek* |
||
|
ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS |
(N = 433) † |
(N = 424)
|
% % % 95%-os CI
Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség)
|
Teljes időtartam (0-120 óra) |
50,8 |
42,5 |
8,3 |
(1,6, 15,0) |
|
0-24 óra |
75,7 |
69,0 |
6,7 |
(0,7, 12,7) |
|
25-120 óra |
55,4 |
49,1 |
6,3 |
(-0,4, 13,0) |
|
EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS | ||||
|
Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül) |
||||
|
Teljes időtartam (0-120 óra) |
75,7 |
58,7 |
17,0 |
(10,8, 23,2) |
|
0–24 óra |
87,5 |
77,3 |
10,2 |
(5,1, 15,3) |
|
25–120 óra |
80,8 |
69,1 |
11,7 |
(5,9, 17,5) |
|
Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es skálán {vizuális analóg skála}) |
||||
|
Teljes időtartam (0–120 óra) |
60,9 |
55,7 |
5,3 |
(-1,3, 11,9) |
|
0–24 óra |
79,5 |
78,3 |
1,3 |
(-4,2, 6,8) |
|
25-120 óra |
65,3 |
61,5 |
3,9 |
(-2,6, 10,3) |
* A konfidencia intervallumok számításánál az életkort (<55 év, > 55 év) és a vizsgálati csoportot nem vették figyelembe, az esélyhányados- és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe azonban belevették.
† Egy, az aprepitant kezelési sémával kezelt betegről csak az akut fázisból származnak adatok és kizárták az általános és késői fázis analízisekből.
Ugyanabból a klinikai vizsgálatból 744 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, legfeljebb 3 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatásossága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt.
Egy második multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos elosztású klinikai vizsgálatban az aprepitant-kezelés a standard kezeléssel került összehasonlításra, 848 felnőtt beteg (652 nő, 196 férfi) bevonásával, akik olyan kemoterápiában részesültek, ami magában foglalta az oxaliplatin, karboplatin, epirubicin, idarubicin, ifoszfamid, irinotekán, daunorubicin, doxorubicin bármilyen intravénás dózisát; intravénás ciklofoszfamidot (<1500 mg/m2) vagy intravénás citarabint (>1 g/m2). Az aprepitantot kapó betegek különböző típusú tumorokra kaptak kemoterápiát, köztük 52%-uk emlőrákra, 21%-uk gastrointestinalis daganatokra, beleértve a colorectalis carcinomát, 13%-uk tüdőrákra és 6%-uk nőgyógyászati jellegű daganatokra. Az aprepitant-kezelés ondanszetronnal/dexametazonnal kombinációban (lásd 4.2 pont) a standard kezeléssel (placebo 8 mg oralisan adott ondanszetronnal kombinálva [kétszer az 1. nap, illetve 12 óránként a 2. és 3. napon] valamint még 20 mg oralisan adott dexametazon az 1. napon) került összehasonlításra.
A hatásosság a következő elsődleges, illetve meghatározó fontosságú másodlagos végpontok kiértékelése alapján került meghatározásra: nincs hányás az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0–120 órában), az aprepitant-kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) tekintetében, és a teljes válasz (amit a hányás nélküli állapottal, és a kiegészítő terápia szükségének hiányával definiálnak) az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0–120 órában). Továbbá, az erős hányás hiánya a teljes periódus alatt (a kemoterápiát követő 0–120 óra során) előzetes végpontként, míg az akut és késői fázisokban pedig post hoc analízisként került értékelésre.
A vizsgálat döntő fontosságú eredményei a 3. táblázatban találhatók.
3. táblázat
A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként a 2. vizsgálatban – 1. ciklus
Közepesen emetogén kemoterápia esetén
|
Aprepitant- kezelési |
Standard terápia |
Különbségek* |
|
|
séma | |||
|
(N = 425) |
(N = 406) |
% % % 95%-os CI
Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő terápiára nem volt szükség)
|
Teljes időtartam (0-120 óra) |
68,7 |
56,3 |
12,4 |
(5,9, 18,9) |
|
0-24 óra |
89,2 |
80,3 |
8,9 |
(4,0, 13,8) |
|
25-120 óra |
70,8 |
60,9 |
9,9 |
(3,5, 16,3) |
|
Hányás nem fordult elő (a kiegészítő kezelés alkalmazásától függetlenül nincsenek emetogén epizódok) |
||||
|
Teljes időtartam (0-120 óra) |
76,2 |
62,1 |
14,1 |
(7,9, 20,3) |
|
0-24 óra |
92,0 |
83,7 |
8,3 |
(3,9, 12,7) |
|
25-120 óra 77,9 66,8 11,1 |
(5,1, 17,1) |
|||
|
Jelentős hányinger nem fordult elő (maximális VAS-érték <25 mm, a 0-100 mm-es skálán) |
||||
|
Teljes időtartam (0-120 óra) |
73,6 |
66,4 |
7,2 |
(1,0, 13,4) |
|
0-24 óra |
90,9 |
86,3 |
4,6 |
(0,2, 9,0) |
|
25-120 óra |
74,9 |
69,5 |
5,4 |
(-0,7, 11,5) |
*A konfidencia intervallumok számításakor a nemet és a régiót nem vették figyelembe, mert ezeket az adatokat a logisztikai modellek alapján készült elsődleges analízisbe már beépítették.
Az aprepitant kombinációs kezelés előnye a teljes vizsgálati populációban főként az olyan betegcsoport – például nők – esetében kapott eredmények miatt jelentkezett, akiknél a standard terápia mellett a tünetek nem kielégítő enyhülését figyelték meg, annak ellenére, hogy a számszerűsített eredmények kortól, tumortípustól vagy nemtől függetlenül jobbak voltak. Az aprepitant-kezelésre, illetve a standard terápiára adott teljes választ a nőknél sorrendben 209/324 (65%) és 161/320 (50%), a férfiaknál pedig 83/101 (82%) és 68/87 (78%) ért el.
Gyermekek és serdülők
Egy 302, közepesen vagy erősen emetogén daganatellenes terápiában részesülő gyermek és serdülő (6 hónapostól 17 éves korig) bevonásával végzett randomizált, kettős vak, aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban az aprepitant adagolási rendet hasonlították össze a kontroll kezelési sémával a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) megelőzésére. Az aprepitant-kezelés hatásosságát egyetlen ciklusban értékelték (1. ciklus). A betegeknek lehetőségük volt nyílt aprepitant kezelésben részesülniük a további ciklusok során (opcionális, 2-6. ciklus), a hatásosságot azonban nem értékelték ezekben az opcionális ciklusokban. A 12-17 éves serdülők (n = 47) aprepitant adagolási rendje a szájon át adott, az első napon 125 mg, valamint a második és a harmadik napon 80 mg/nap Aprepitant Win Medica kapszulából állt, amit az első napon ondanszetronnal kombinációban adtak. A 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 105) aprepitant adagolási rendje a szájon át adott, az első napon 3,0 mg/ttkg (legfeljebb 125 mg), valamint a második és a harmadik napon 2,0 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) Aprepitant Win Medica por belsőleges szuszpenzióhoz volt, amit az első napon ondanszetronnal kombinációban adtak. A 12-17 éves serdülők (n=48) és 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 102) kontroll adagolási rendje az első, második és harmadik napon adott aprepitant-placebóból állt, amelyet az első napon ondanszetronnal kombinációban alkalmaztak. Az Aprepitant Win Medica-t vagy a placebót 1 órával, illetve az ondanszetront 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt alkalmazták. A gyermekgyógyászati betegek mindkét korcsoportjában az antiemetikus kezelési séma részeként megengedett volt az intravénás dexametazon alkalmazása, ha azt a kezelőorvos indokoltnak látta. Az aprepitantot kapó gyermekgyógyászati betegek dexametazon adagját 50%-kal csökkenteni kellett. A kontroll-kezelést kapó betegeknél nem volt szükség az adag csökkentésére. A gyermekgyógyászati betegek 29%-a az aprepitant adagolási rendben és 28%-uk a kontroll adagolási rendben a kezelés részeként dexametazont alkalmazott az 1. ciklusban.
Az Aprepitant Win Medica antiemetikus hatását egy 5 napos (120 óra) időszak során vizsgálták az első napon megkezdett kemoterápiás kezelést követően. Az elsődleges végpont a teljes válasz volt a késői fázisban (a kemoterápia megkezdését követő 25-120 órában) az 1. ciklusban. A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 4. táblázatban található.
4. táblázat
Teljes választ adó és nem hányó gyermekgyógyászati betegek száma (%) terápiás csoportonként és fázisonként – 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció)
|
Aprepitant-kezelés n/m (%) |
Kontroll-kezelés n/m (%) |
|
|
ELSŐDLEGES VÉGPONT |
||
|
Teljes válasz* – Késői fázis |
77/152 (50,7)† |
39/150 (26,0) |
|
EGYÉB ELŐRE MEGHATÁROZOTT VÉGPONTOK |
||
|
Teljes válasz* – Akut fázis |
101/152 (66,4)‡ |
78/150 (52,0) |
|
Teljes válasz* – Teljes fázis |
61/152 (40,1)† |
30/150 (20,0) |
|
Nem volt hányás§ – Teljes fázis |
71/152 (46,7)† |
32/150 (21,3) |
|
*Teljes válasz = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés és nem kerül sor kiegészítő kezelésre †p < 0,01 a kontroll-kezeléshez képest ‡p < 0,05 a kontroll-kezeléshez képest §Nem volt hányás = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés n/m = A kívánt hatást elérő betegek száma/az adott időpontban bevont betegek száma. Akut fázis: 0-24 órával a kemoterápia megkezdése után. Késői fázis: 25-120 órával a kemoterápia megkezdése után. Teljes fázis: 0-120 órával a kemoterápia megkezdése után. |
||
A kemoterápiás kezelés megkezdése után az első hányásig eltelt becsült idő hosszabb volt az aprepitant adagolási rend esetében (a becsült medián idő az első hányásig 94,5 óra volt) a kontroll adagolási rendben részesülő csoporthoz képest (a becsült medián idő az első hányásig 26 óra volt) ahogyan azt a 2. ábra a Kaplan-Meier görbe segítségével ábrázolja.
2. ábra
Az első hányásos eseményig eltelt idő a kemoterápia alkalmazásának kezdetétől – gyermekgyógyászati betegeknél a teljes fázisban – 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció)
Az 1. ciklusban az alpopulációkban végzett hatásossági elemzés azt mutatta, hogy korcsoporttól, nemtől, antiemetikus profilaxisként alkalmazott dexametazontól és a kemoterápia emetogenitásától függetlenül az aprepitant adagolási rend a teljes válasz végpontok tekintetében hatásosabb volt, mint a kontroll adagolási rend.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris tulajdonságokat mutat. A dózis növelésével mind a clearance, mind az abszolút biohasznosulás csökken.
Felszívódás
Az aprepitant átlagos, abszolút, orális biohasznosulása a 80 mg-os kapszula esetében 67%, a 125 mg-os kapszula esetében 59%. Az aprepitant átlagos plazma-csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett (tmax). A kapszula orális alkalmazása körülbelül 800 kcal-tartalmú, átlagos reggeli során az aprepitant AUC-értékének maximum 40%-os növekedését eredményezte. Ez az emelkedés nem tekintendő klinikailag jelentősnek.
A klinikai gyakorlatban alkalmazott adagolási tartományban az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris. Egészséges fiatal felnőtteknek étkezés utáni állapotban 80 mg és 125 mg egyszeri adagok között, az AUC0--érték a dózisarányosan várható értéknél 26%-kal volt magasabb.
Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2. és a 3. napon napi egyszer 80 mg Aprepitant Win Medica-t orális úton alkalmazva az AUC0-24 óra-érték (átlag ± SD) 19,6 ± 2,5 g · óra/ml, és 21,2 ± 6,3 g · óra/ml volt az 1., illetve a 3. napon. A Cmax 1,6 ± 0,36 g/ml és 1,4 ± 0,22 g /ml volt az 1., illetve a 3. napon.
Eloszlás
Az aprepitant nagy mértékben kötődik fehérjékhez, átlagosan 97%-ban. Emberben látszólagos megoszlási térfogat mértani átlaga egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss) körülbelül 66 l.
Biotranszformáció
Az aprepitant nagy mértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal, 100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, intravénásan adva, 72 óra elteltével a plazma radioaktivitása hozzávetőleg 19%-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a metabolitok jelentős része jelen van a plazmában.
Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat eredményez. Emberi máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant elsősorban a CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik.
Elimináció
Az aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal, 100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, intravénásan adva, a radioaktivitás 57%-a a vizeletben, és 45%-a a székletben volt kimutatható.
Az aprepitant plazma clearance-e dózisfüggő, növekvő dózisok mellett csökkenő mértékű, és a terápiás dózistartományban körülbelül 60 és 72 ml/perc között volt. A terminális felezési idő körülbelül 9 és 13 óra között volt.
Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban
Idősek: Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2–5. napon napi egyszer 80 mg aprepitantot orális úton alkalmazva, az aprepitant AUC0-24 óra-értéke az 1. napon 21%-kal, az 5. napon 36%-kal volt magasabb időseknél ( 65 év), mint fiatalabb felnőtteknél. Időseknél a Cmax-értéke az 1. napon 10%-kal, az 5. napon 24%-kal volt magasabb, mint fiatalabb felnőtteknél. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Időseknél az Aprepitant Win Medica dózisának módosítására nincs szükség.
Nem: Az aprepitant egyszeri, 125 mg-os dózisának orális alkalmazását követően az aprepitant Cmax‑értéke nőknél 16%-kal magasabb, mint férfiaknál. Az aprepitant felezési ideje nőknél 25%-kal alacsonyabb, mint férfiaknál, a tmax körülbelül azonos időben jelentkezik. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Az Aprepitant Win Medica dózisának nemek alapján történő módosítására nincs szükség.
Májkárosodás: Enyhe májkárosodás (Child–Pugh A stádium) az aprepitant farmakokinetikáját klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh B stádium) az aprepitant farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child–Pugh C stádium).
Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő és hemodialízist igénylő betegeknek egy alkalommal 240 mg aprepitantot adtak.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az össz-aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad) AUC0‑-értéke 21%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest. Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant AUC0--értéke 42%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad aprepitant AUC-értéke a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szignifikáns mértékben nem változott meg, egészséges egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt kimutatható a dializátumban.
Az Aprepitant Win Medica dózisának módosítására sem vesekárosodásban szenvedő, sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség.
Gyermekek és serdülők: Egy 3 napos kezelési rend részeként az aprepitant kapszulák adása (125/80/80-mg) serdülőkorú betegeknél (12–17 évesek) a betegek többségénél az első napon 17 µg•óra/ml feletti AUC0-24óra-t ért el a második és harmadik nap végén 0,4 µg/ml feletti koncentrációkkal (Cmin). A medián plazma-csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 1,3 µg/ml volt az első napon és körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett. Egy 3 napos kezelési rend részeként az aprepitant por belsőleges szuszpenzióhoz adása (3/2/2-mg/ttkg) 6 hónapostól 12 évnél fiatalabb korú betegeknél a betegek többségénél az első napon 17 µg•óra/ml feletti AUC0-24óra-t ért el, a második és harmadik nap végén 0,1 µg/ml feletti koncentrációkkal (Cmin). A medián plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 1,2 µg/ml volt az első napon, és 5-7 óra elteltével jelentkezett.
A gyermekgyógyászati betegeknél (6 hónapostól 17 évesig) alkalmazott aprepitant populációs farmakokinetikai elemzésének eredményei arra utalnak, hogy a nemnek és a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása az aprepitant farmakokinetikájára.
A koncentráció és hatás közötti kapcsolat
Erősen specifikus NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatalembereken végzett pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálatok kimutatták, hogy az aprepitant eljut az agyba, és az NK1-receptorokhoz kötődik dózis- és plazmakoncentráció-függő módon. A felnőtteknél alkalmazott 3 napos Aprepitant Win Medica-kezelés során elért aprepitant plazmakoncentráció előre láthatóan az agyi NK1-receptorok több mint 95%-ának lefoglalását eredményezi.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Azonban meg kell jegyezni, hogy a rágcsálók esetén a szisztémás expozíció hasonló vagy inkább alacsonyabb volt, mint a humán terápiában a 125 mg/80 mg dózis alkalmazásakor. Annak ellenére, hogy a humán expozíciós szintek alkalmazásakor a reprodukciós vizsgálatok mellékhatásokat nem jeleztek, az állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok nem elégségesek a megfelelő humán kockázatbecslés elvégzéséhez.
Egy juvenilis patkányokon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 10 napostól 63 napos korig tartó aprepitant-kezelés a naponta kétszer adott 250 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél korai vagina megnyílást, valamint a naponta kétszer adott 10 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag a hímeknél késleltetett praeputium separatiót okozott. A klinikailag jelentős expozíció irányában nem voltak határértékek. Nem észleltek a párzási szokásokra, a termékenységre, az embrionális/foetális túlélésre gyakorolt, kezeléssel összefüggő hatásokat, és nem voltak kóros elváltozások a nemiszervekben sem. Egy juvenilis kutyákon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 14 napostól 42 napos korig tartó kezelésnél a naponta adott 6 mg/ttkg-os adag esetében a hímeknél a here tömegének és a Leydig-sejtek számának csökkenését, valamint a naponta adott 4 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél megnövekedett uterus tömeget, az uterus és a cervix hypertrophiáját, és a vaginalis szövetek oedemáját figyelték meg. A klinikailag releváns aprepitant-expozíciók irányában nem voltak határértékek. A rövid távú, javasolt adagolási rend szerinti kezelésnél nem valószínű, hogy ezeknek az eltéréseknek klinikai jelentősége van.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma
Szacharóz
Mikrokristályos cellulóz (Sphere 500) (E460)
Hidroxipropilcellulóz (HPC-SL) (E463)
Nátrium-lauril-szulfát
Kapszulatok (125 mg)
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Vörös vas-oxid (E172)
Kapszulatok (80 mg)
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Aprepitant Win Medica 80 mg kemény kapszula
OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, amely l db 80 mg-os kapszulát tartalmaz.
OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, amely 2 db 80 mg-os kapszulát tartalmaz.
3 db OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, melyek mindegyike l db 80 mg-os kapszulát tartalmaz.
5 db OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, melyek mindegyike l db 80 mg-os kapszulát tartalmaz.
Aprepitant Win Medica 125 mg kemény kapszula
OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, amely 1 db 125 mg-os kapszulát tartalmaz.
OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, amely 2 db 125 mg-os kapszulát tartalmaz.
3 db OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, melyek mindegyike 1 db 125 mg-os kapszulát tartalmaz.
5 db OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, melyek mindegyike 1 db 125 mg-os kapszulát tartalmaz.
Aprepitant Win Medica 125 mg kemény kapszula+ Aprepitant Win Medica 80 mg kemény kapszula
OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, ami 1 db 125 mg-os kapszulát tartalmaz és
OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolás, ami 2 db 80 mg-os kapszulát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
WIN MEDICA S.A.
1-3 Oidipodos str. & 33-35 Attiki
Odos Turnoff, 15238, Chalandri,
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Aprepitant Win Medica 80 mg kemény kapszula
OGYI-T-23396/01 1×1 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-23396/02 1×2 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-23396/03 3×1 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-23396/04 5×1 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban
Aprepitant Win Medica 125 mg kemény kapszula
OGYI-T-23396/05 1×1 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-23396/06 5×1 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban
Aprepitant Win Medica 125 mg kemény kapszula+ Aprepitant Win Medica 80 mg kemény kapszula
OGYI-T-23396/07 1× 125 mg + 2× 80 mg OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. június 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. október 17.