Aregalu 14 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Aregalu 14 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

14 mg teriflunomidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

72,2 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Kerek, kék színű, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „14” jelöléssel. A tabletta átmérője megközelítőleg 7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Aregalu relapszáló remittáló sclerosis multiplexben (SM) szenvedő felnőttek és 10 éves és ennél idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (kérjük, az 5.1 pontban olvassa el az azokra a populációkra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságát bizonyították).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie a kezelést.

Adagolás

Felnőttek

Felnőtteknek, a teriflunomid javasolt dózisa naponta egyszer 14 mg.

Gyermekek és serdülők (10 éves és idősebb)

A teriflunomid javasolt dózisa (10 éves és idősebb) gyermekeknél és serdülőknél a testtömegtől függ:

>40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 14 mg.

≤40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 7 mg.

A stabilan 40 ttkg feletti gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszeri 14 mg dózisra kell váltani.

Az Aregalu nem elérhető 7 mg-os hatáserősségben. Ehhez a dózishoz a kereskedelemben más, kisebb hatáserősségű teriflunomidot tartalmazó készítményt kell alkalmazni.

A filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A teriflunomid óvatosan alkalmazandó 65. életévüket betöltött betegeknél, mert a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Vesekárosodás

Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén, ha a beteg nem részesül dialíziskezelésben.

Dialíziskezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Ebben a populációban a teriflunomid ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A teriflunomid ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekek (10 évesnél fiatalabb)

A teriflunomid biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A filmtabletták szájon át alkalmazandók. A tablettákat egészben kell lenyelni, egy kis vízzel.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh „C” stádium).

Terhes nők, továbbá fogamzóképes, a teriflunomid-kezelés alatt és után megbízható fogamzásgátlást nem alkalmazó nők, amennyiben a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van (lásd 4.6 pont). A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6 pont).

Szoptató nők (lásd 4.6 pont).

Súlyosan immunhiányos állapotban lévő, például szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek.

Jelentősen csökkent csontvelőfunkciójú betegek, vagy jelentős anaemia, leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia esetén.

Súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4 pont).

Dialíziskezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek, mert ezzel a betegcsoporttal nincs elegendő klinikai tapasztalat.

Súlyos hypoproteinaemiában, például nephrosis szindrómában szenvedő betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Monitorozás

Kezelés előtt

A teriflunomid-kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges ellenőrizni:

vérnyomás

glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT]),

teljes vérkép, beleértve a differenciál fehérvérsejt- és thrombocytaszámot.

A kezelés alatt

A teriflunomiddal történő kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni:

vérnyomás

rendszeres ellenőrzése szükséges

glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT])

- a májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább négyhetente, azt követően pedig rendszeresen ellenőrizni szükséges

- megfontolandó további ellenőrzések elvégzése, ha a teriflunomidot már előzetesen fennálló májbetegségekben szenvedő betegeknél vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazzák, illetve olyan esetben, ha a klinikai jelek és tünetek, mint a megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság, és/vagy sötét színű vizelet ezt indokolják. A májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább kéthetente, azt követően pedig a kezelés megkezdésétől számítva legalább 8 hetente ellenőrizni kell legalább még 2 évig.

- ha a megnövekedett GPT(ALAT)-érték a normál érték felső határának két-háromszorosa között van, hetente ellenőrzést kell végezni.

teljes vérkép vizsgálata szükséges, a kezelés alatt jelentkező klinikai panaszok és tünetek alapján (például fertőzés).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8 hónapig tart, amíg a plazma-koncentráció 0,02 mg/l szintre csökken, de a hatóanyag clearance egyénenkénti eltérései miatt akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (lásd 4.6 és 5.2 pontokat az eljárással kapcsolatos részletekért).

Hepatikus hatások

A teriflunomiddal kezelt betegeknél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6 hónapjában jelentkeztek.

A teriflunomid-kezelés során gyógyszer okozta májkárosodás (DILI, drug induced liver injury) eseteket figyeltek meg, melyek esetenként halálos kimenetelűek voltak. A legtöbb, gyógyszer okozta májkárosodás eset hetekkel vagy hónapokkal a teriflunomid-kezelés megkezdése után jelentkezett, de tartós használat esetén is jelentkezhet gyógyszer okozta májkárosodás.

A teriflunomiddal összefüggő májenzimszint-emelkedés és gyógyszer okozta májkárosodás kockázata fokozott lehet a már előzetesen májbetegségben szenvedő, az egyidejűleg más hepatotoxikus gyógyszerrel kezelt, és/vagy jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Ezért náluk gondosan ellenőrizni kell a májkárosodás jeleit és tüneteit.

A teriflunomid-terápiát le kell állítani és fontolóra kell venni gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását, ha felmerül a májkárosodás gyanúja. Ha emelkedett májenzim-értékek (meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát) igazolódnak, akkor a teriflunomid-kezelést abba kell hagyni.

A kezelés leállítása esetén, a májfunkciós vizsgálatokat folytatni kell a transzamináz-szintek normalizálódásáig.

Hypoproteinaemia

Mivel a teriflunomid erősen kötődik a proteinekhez, és a kötődés az albumin-koncentrációtól függ, a nem kötött teriflunomid plazma-koncentrációja várhatóan meg fog nőni hypoproteinaemiás – például. nephrosis szindrómás – betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyos hypoproteinaemiás állapotú betegeknél.

Vérnyomás

A teriflunomid-kezelés során vérnyomás-emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a teriflunomid-kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. A teriflunomid- kezelés előtt és alatt a vérnyomás-emelkedést megfelelően kezelni kell.

Fertőzések

A teriflunomid-kezelés megkezdését súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani.

Placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg a súlyos fertőzések gyakoribbá válását a teriflunomid mellett (lásd 4.8 pont).

Herpesvirus fertőzések, köztük oralis herpes és herpes zoster eseteit jelentették teriflunomiddal

kapcsolatban (lásd 4.8 pont), köztük néhány súlyos esetet is, ideértve herpesvirus okozta

meningoencephalitist és herpesvirus disszeminációt. Ezek a kezelés során bármikor előfordulhatnak.

Ha egy betegnél bármilyen súlyos fertőzés kialakul, a teriflunomid immunmoduláns hatása miatt fontolóra kell venni a teriflunomid-kezelés szüneteltetését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. A prolongált felezési idő miatt fontolóra kell venni az elimináció kolesztiraminos vagy orvosi szenes gyorsítását.

A teriflunomid-kezelésben részesülő betegeket fel kell szólítani arra, hogy ha fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, tájékoztassák orvosukat. Az aktív akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegek a fertőzés gyógyulásáig nem kezdhetik el a teriflunomid-kezelést.

A latens tuberculosis fertőzést hordozó betegeknél a teriflunomid biztonságossága nem ismert, mert a klinikai vizsgálatokban nem végeztek szisztematikus tuberculosis-szűrést. A tuberculosis-szűrésen pozitív betegeket a terápia megkezdése előtt a standard orvosi gyakorlat szerint kell kezelni.

Respiratorikus reakciók

A forgalomba hozatalt követő időszakban a teriflunomiddal kapcsolatban interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease, ILD) valamint pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be.

A kockázat fokozott lehet azoknál a betegeknél, akiknél korábban már jelentkezett ILD.

Az ILD akut módon, változatos klinikai formában a kezelés alatt bármikor előfordulhat. Az ILD halálos kimenetelű lehet.

Az újonnan jelentkező vagy a súlyosbodó pulmonalis tünetek – például perzisztáló köhögés vagy nehézlégzés – okot adhatnak a terápia felfüggesztésére és a megfelelő további kivizsgálásokra. Amennyiben a gyógyszer adásának megszakítása válik szükségessé, megfontolandó a gyorsított eliminációs eljárás megindítása.

Haematológiai hatások

A fehérvérsejtszámban a kiindulási szinthez képest átlagosan <15% csökkenés volt megfigyelhető (lásd 4.8 pont). Óvintézkedésként a kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy friss teljes vérképnek beleértve a differenciál fehérvérsejt- és vérlemezkeszámot, és a kezelés alatt esetleges klinikai jelek és tünetek megjelenésekor (pl. fertőzések) vizsgálni kell teljes vérképet.

Az előzetesen fennálló anaemia, leukopenia és/vagy thrombocytopenia, valamint a csökkent csontvelőfunkció, illetve a csontvelő-károsodás fennálló kockázata mind olyan tényezők, amelyek mellett fokozott a haematológiai rendellenességek kockázata. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a teriflunomid plazmaszintjének csökkentése érdekében fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárást (lásd fent).

Súlyos haematológiai reakciók – köztük pancytopenia – esetében a teriflunomid-kezelést és minden más, egyidejűleg alkalmazott myelosuppressiv kezelést le kell állítani, és fontolóra kell venni a teriflunomid gyorsított eliminációs eljárásának megkezdését.

Bőrreakciók

A teriflunomiddal kapcsolatban súlyos, esetenként halálos bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), toxikus epidermalis necrolysisről (TEN), és eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be.

Ha olyan bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók (stomatitis ulcerosa) észlelhetők, amelyek felvetik egy súlyos, generalizált bőrreakció (Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis – Lyell-szindróma, vagy eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) gyanúját, a teriflunomid-kezelést és minden egyéb, feltételezhetően ezzel összefüggő kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a gyorsított eliminációs eljárást. Ilyen esetekben a beteget soha nem szabad újból teriflunomiddal kezelni (lásd 4.3 pont).

Újonnan kialakuló psoriasisról (beleértve a pustuláris psoriasist) és a már fennálló psoriasis súlyosbodásáról számoltak be a teriflunomid alkalmazásával kapcsolatosan. A kezelés leállítása és gyorsított eliminációs eljárás megkezdése mérlegelendő, figyelembe véve a páciens betegségét és kórelőzményét.

Peripheriás neuropathia

A teriflunomiddal kezelt betegeknél peripheriás neuropathia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg állapota javult a teriflunomid-kezelés leállítása után, azonban a végső kimenetel tekintetében nagy volt a variabilitás, azaz néhány beteg neuropathiája meggyógyult és néhány betegnek tartós tünetei maradtak. Ha egy teriflunomid-kezelést kapó betegnél bizonyított peripheriás neuropathia alakul ki, fontolóra kell venni a kezelés leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását.

Vakcináció

Két klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inaktivált új antigénekkel történő védőoltás (alapimmunizáció) és az antigénekkel való ismételt találkozás (emlékeztető oltás) biztonságos és hatékony a teriflunomid-kezelés alatt. Az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák fertőzésveszélyt jelenthetnek, ezért kerülendők.

Immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápiák

A teriflunomid anyavegyülete a leflunomid, ezért a teriflunomid és a leflunomid együttes alkalmazása nem javasolt.

A sclerosis multiplex kezelésére szolgáló antineoplasztikus, illetve immunszuppresszív terápiákkal történő együttes alkalmazást nem vizsgálták. Azok a biztonságossági vizsgálatok, melyekben a teriflunomidot béta-interferonnal vagy glatiramer-acetáttal együtt alkalmazták legfeljebb egy évig, nem tártak fel semmilyen különleges biztonságossági kockázatot, de a mellékhatások előfordulási gyakorisága magasabb volt a teriflunomid monoterápiához képest. A sclerosis multiplex kezelését célzó ilyen kombinációk hosszú távú biztonságosságát nem igazolták.

Áttérés más gyógyszerről a teriflunomidra, illetve fordítva

A teriflunomid és interferon béta vagy glatiramer-acetát együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok alapján nincs szükség várakozási periódusra, amikor megkezdik a teriflunomid-kezelést az interferon béta vagy a glatiramer-acetát után, illetve amikor interferon bétát vagy glatiramer-acetátot kezdenek alkalmazni a teriflunomid után.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt egyidejű expozíció és így egyidejű immunológiai hatások fordulhatnak elő akár 2-3 hónapig a natalizumab leállítása után, ha a teriflunomid-kezelést azonnal megkezdik. Ezért a betegek natalizumabról teriflunomidra történő átállításakor elővigyázatosság szükséges.

A fingolimod felezési ideje alapján 6 hetes kezelés nélküli időszak szükséges a keringésből való kiürülés érdekében, és 1-2 hónap szükséges ahhoz, hogy a lymphocyták száma visszatérjen a normál tartományba a fingolimod leállítása után. Ha a teriflunomid-kezelést ez alatt az időszak alatt kezdik el, akkor az egyidejű fingolimod-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

Sclerosis multiplex-ben szenvedő betegeknél a t1/2z medián értéke kb. 19 nap volt 14 mg-os ismételt dózisok után. Ha olyan döntés születik, hogy leállítják a teriflunomid-kezelést, akkor a felezési idő ötszörösén (kb. 3 és fél hónap, néhány betegnél még hosszabb idő) belül megkezdett más terápia egyidejű teriflunomid-expozíciót okoz. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

Zavaró hatás az ionizált kalcium-szintek meghatározásával kapcsolatban

Az ionizált kalcium szintjének mérése helytelen, csökkent értékeket mutathat leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (például vérgázelemző) függően. Ezért meg kell kérdőjelezni az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétes mérési eredmények esetén a teljes szérum kalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Pancreatitis

A gyermekeknél és serdülőknél folytatott klinikai vizsgálatban, a teriflunomiddal kezelt betegeknél pancreatititst, néhány esetben akut pancreatitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy a hányás. A betegeknél a szérum amiláz-és lipáz-szint is emelkedett volt. A tünetek néhány hónaptól 3 évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitisre jellemző tünetekről. A pancreatitis gyanúja esetén, hasnyálmirigy enzim vizsgálatot és ezzel összefüggő laborvizsgálatokat kell végezni. A pancreatitis igazolása esetén, a teriflunomid-kezelést meg kell szakítani és gyorsított eliminációs eljárást kell indítani (lásd 5.2 pont).

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz- hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok teriflunomidra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis, az oxidáció csak kisebb szerepet játszik.

Potens citokróm P450 (CYP) és transzporter induktorok

Rifampicin (amely CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A inductor) valamint a P-glikoprotein [P-gp] és emlőrák-rezisztens protein [BCRP] efflux transzporterek egyik induktora ismételt dózisainak (600 mg naponta egyszer, 22 napig) teriflunomiddal (70 mg egyszeri dózis) történő együttes adása körülbelül 40%-os csökkenést okozott a teriflunomid-expozícióban. A rifampicin és más, ismert potens CYP és transzporter induktorok, mint például a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és közönséges orbáncfű, óvatosan alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.

Kolesztiramin vagy orvosi szén

Nem javasolt, hogy a teriflunomid-kezelésben részesülő betegek kolesztiramint vagy aktív szenet kapjanak, kivéve azokat az eseteket, amikor a gyors elimináció a cél, mert ezek a szerek a plazma-koncentráció gyors és jelentős csökkenéséhez vezetnek. Feltételezhető, hogy a mechanizmus a teriflunomid enterohepaticus körforgásának megszakítására és/vagy gastrointestinalis dialysisére vezethető vissza.

A teriflunomid más anyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A teriflunomid CYP2C8 szubsztrátra gyakorolt hatása: repaglinid

Növekedés mutatkozott a repaglinid átlagos Cmax- és AUC-értékében (1,7-szeres, illetve 2,4-szeres) a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo CYP2C8-inhibitor. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek, mint például a repaglinid, paklitaxel, pioglitazon vagy roziglitazon, körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.

A teriflunomid oralis fogamzásgátlókra gyakorolt hatása: 0,03 mg etinilösztradiol és 0,15 mg levonorgesztrel

A teriflunomid ismételt dózisai után növekedés mutatkozott az etinilösztradiol átlagos Cmax és AUC0-24 értékeiben (1,58-szoros, illetve 1,54-szeres), valamint a levonorgesztrel átlagos Cmax és AUC0-24 értékeiben (1,33-szoros, illetve 1,41-szeres). Habár nem várt, hogy a teriflunomid ezen hatása hátrányosan befolyásolná az oralis fogamzásgátlók hatásosságát, ezt figyelembe kell venni, amikor a teriflunomid-kezelés alatt alkalmazott oralis fogamzásgátló kezelést kiválasztják vagy módosítják.

A teriflunomid CYP1A2 szubsztrátra gyakorolt hatása: koffein

A teriflunomid ismételt dózisai után a koffein (CYP1A2 szubsztrát) átlagos Cmax-a 18%-kal és AUC-je 55%-kal csökkent, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy gyenge in vivo CYP1A2-induktor. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek (mint például a duloxetin, aloszetron, teofillin és tizanidin) körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt, mert csökkenhet ezeknek a gyógyszereknek a hatásossága.

A teriflunomid warfarinra gyakorolt hatása

A teriflunomid ismételt dózisai nem voltak hatással az S-warfarin farmakokinetikájára, azt jelezve, hogy a teriflunomid se nem inhibitora, se nem induktora a CYP2C9 enzimnek. Ennek ellenére a warfarin és a teriflunomid együttes alkalmazásakor 25%-os csökkenés volt megfigyelhető a nemzetközi normalizált arányban (INR) ahhoz képest, mint amit warfarin önálló alkalmazása esetén mértek. Ezért amikor warfarint teriflunomiddal egy időben alkalmaznak, szorosan követni és monitorozni kell az INR értékét.

A teriflunomid szerves anion transzporter 3 (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatása

Növekedés mutatkozott a cefaklór átlagos Cmax és AUC értékében (1,43-szoros, illetve 1,54-szeres), a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo OAT3-inhibitor. Ezért körültekintéssel kell eljárni, amikor a teriflunomidot egy időben alkalmazzák OAT3-szubsztrátokkal, például cefaklór, benzilpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furoszemid, cimetidin, metotrexát, zidovudin.

A teriflunomid BCRP- és/vagy szerves anion transzporter B1 és B3 polipeptid (OATP1B1/B3) szubsztrátokra gyakorolt hatása

Növekedés mutatkozott az rozuvasztatin átlagos Cmax és AUC értékeiben (2,65-szörös, illetve 2,51-szeres) a teriflunomid ismételt dózisai után. De ennek a plazma rozuvasztatin-expozíció növekedésnek nem volt nyilvánvaló hatása a HMG-CoA reduktáz aktivitásra. Teriflunomiddal való egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin dózisának 50%-os csökkentése javasolt. Más BCRP-szubsztrátok (pl. metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP család más szubsztrátjainak esetében (például a szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin, különösen a HMG-Co reduktáz-inhibitoroknál) a teriflunomid egyidejű alkalmazását körültekintően kell végezni. A betegeknél gondosan monitorozni kell a túlzott gyógyszer-expozíció jeleit és tüneteit, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Alkalmazása férfiaknál

A teriflunomid-kezelésből származó, férfiak által mediált embryo-foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A teriflunomid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A terhesség alatt alkalmazott teriflunomid súlyos születési rendellenességeket okozhat. A teriflunomid ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriflunomid-kezelés alatt és utána is, amíg a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van. Ebben az időszakban a nőbetegeknek kezelőorvosukkal meg kell beszélniük a fogamzásgátlás abbahagyására vagy módosítására vonatkozó minden tervüket. A teriflunomiddal kezelt lánygyermeknek és/vagy a lánygyermekek szüleinek/gondviselőinek tájékoztatniuk kell a kezelőorvost, ha a lánygyermek először menstruálni kezd. A fogamzóképessé vált nőbeteggel meg kell beszélni a fogamzásgátlás módját és a magzatra gyakorolt esetleges kockázatot, illetve a beteget nőgyógyászhoz kell irányítani.

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha késik a menstruációja vagy bármilyen egyéb okból terhességre gyanakszik, meg kell szakítani a teriflunomid-kezelést és haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvosát terhességi vizsgálatot kérve, és amennyiben az pozitív, akkor a betegnek és a kezelőorvosnak meg kell beszélnie a terhesség kockázatait. Lehetséges, hogy ha a menstruáció késésekor azonnal megkezdik az alább leírt gyorsított eliminációs eljárást és ezzel gyorsan csökkentik a vérben lévő teriflunomid-szintet, akkor azzal csökkenthető a magzatot fenyegető kockázat.

Ha a teriflunomid-kezelésben részesülő nő teherbe szeretne esni, a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és gyorsított eliminációs eljárás javasolt, hogy minél hamarabb 0,02 mg/l alá sikerüljön vinni a plazma-koncentrációt (lásd alább).

Ha nem alkalmaznak gyorsított eliminációs eljárást, a teriflunomid plazmaszintje várhatóan átlagosan 8 hónapig 0,02 mg/l fölött marad, azonban néhány beteg esetében akár 2 év is eltelhet, mire a plazma-koncentráció 0,02 mg/l alá csökken. Ezért mielőtt egy nő megpróbálna teherbe esni, mindenképpen meg kell mérni a teriflunomid plazma-koncentrációját. Ha a teriflunomid plazma-koncentrációja 0,02 mg/l alatt van, a plazma-koncentrációt legalább 14 nap elteltével újból meg kell határozni. Amennyiben a plazma-koncentráció mindkét alkalommal 0,02 mg/l alatt van, akkor nem várható a magzatot érintő kockázat.

A minta tesztelésére vonatkozó további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához, illetve annak helyi képviseletéhez (lásd 7. pont).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid-kezelés leállítása után:

a beteg 8 g kolesztiramint kap naponta háromszor, 11 napon keresztül, vagy naponta háromszor 4 g kolesztiramin is alkalmazható, ha a napi háromszori 8 g-os dózist a beteg nem tolerálja jól,

alternatívaként szájon át adott 50 g orvosi szénpor 12 óránként, ugyancsak 11 napon keresztül.

A gyorsított eliminációs eljárások bármelyikét alkalmazzák is, két külön, legalább 14 nap különbséggel elvégzett teszttel kell ellenőrizni a teriflunomid eliminációját, és a 0,02 mg/l alatti plazma-koncentráció első észlelésétől számított legalább másfél hónapos várakozási időt kell tartani a fogamzás előtt.

Mind a kolesztiramin, mind az orvosi szén befolyásolhatja az ösztrogének és progesztogének felszívódását, ezért a kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel végzett gyorsított eliminációs eljárás alatt az oralis fogamzásgátló szerek nem garantálnak megbízható fogamzásgátlást. Egyéb fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.

Szoptatás

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a teriflunomid kiválasztódik az anyatejbe. A teriflunomid ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletek eredményei nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont). Habár nem állnak rendelkezésre humán adatok, nem várható, hogy a gyógyszer hatással lenne a férfiak vagy nők termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A teriflunomid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az anyavegyülettel, a leflunomiddal kapcsolatban jelentettek néhány mellékhatást, mint például a szédülést, mely ronthatja a beteg koncentráló- és reakcióképességét. Ilyenkor a betegnek tartózkodnia kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A teriflunomiddal (7 mg és 14 mg) kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17,8%, illetve 15,7%), diarrhoea (13,1%, illetve 13,6%), emelkedett GPT (ALAT) (13%, illetve 15%), nausea (8%, illetve 10,7%) és alopecia (9,8%, illetve 13,5%). Általában a fejfájás, a diarrhoea, a nausea és az alopecia enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti volt, és ritkán vezetett a kezelés megszakításához.

A teriflunomid a leflunomid fő metabolitja. A rheumatoid arthritisben vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegekben alkalmazott leflunomid biztonságossági profilja iránymutató lehet, amikor teriflunomidot írnak fel SM-betegek számára.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A teriflunomidot összesen 2267 betegen értékelték, akiket naponta egyszer teriflunomiddal (összesen 1155 beteg kapott napi 7 mg-ot, és 1112 beteg pedig napi 14 mg-ot) kezeltek. A kezelések időtartamának mediánértéke 672 nap volt a négy placebokontrollos vizsgálatban., (1045, illetve 1002 beteg a teriflunomid 7 mg, illetve 14 mg dóziscsoportban), illetve egy aktív komparátoros vizsgálatban (110 beteg minden egyes teriflunomid-kezelési csoportban), mely során a sclerosis multiplex relapszáló formájában (SM) szenvedő felnőtt betegeket kezeltek.

Alább láthatóak a placebokontrollos vizsgálatokban a teriflunomiddal kapcsolatban a felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások, amelyeket a teriflunomid 7 mg vagy 14 mg esetén, felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban jelentettek. Az előfordulási gyakoriságok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

a: Bővebb információ a részletezett leírásban

b: Lásd 4.4 pont

c: A gyakoriság gyermeknél és serdülőknél „gyakori”, egy gyermekeknél és serdülőknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatok alapján; A gyakoriság felnőtteknél „nem gyakori”

Kiválasztott mellékhatások leírása

Alopecia

A 14 mg teriflunomiddal kezelt betegek 13,9%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,1%-ánál alopeciáról számoltak be a következő formákban: hajszál elvékonyodás, hajsűrűség csökkenés, hajhullás, a haj textúrájának megváltozásával vagy anélkül A legtöbb leírt eset diffúz vagy generalizált jelenség volt a hajas fejbőrön (nem érkezett jelentés teljes mértékű hajhullásról), leggyakrabban az első 6 hónapban jelentkezett, és a 139 betegből 121 betegnél (87,1%) a kezelés alatt rendeződött. A kezelés alopecia miatti leállításának aránya 1,3% volt a 14 mg-os teriflunomid-csoportban, míg 0,1% volt a placebocsoportban.

Hepatikus hatások

Felnőtt betegeknél végzett placebokontrollos vizsgálatok során a következőket észlelték:

A transzamináz enyhe emelkedése, GPT (ALAT) ≤ 3 ULN, gyakrabban volt észlelhető a teriflunomiddal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban. Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedések előfordulási gyakorisága azonos volt a kezelési csoportokban. A transzamináz fent leírt emelkedése legtöbbször a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és a kezelés megszüntetése után reverzibilisnek bizonyult. A gyógyulási idő változó volt, hónapoktól évekig tartott.

Vérnyomásra kifejtett hatások

Felnőtt betegeknél végzett, placebo-kontrollos vizsgálatok során a következőket állapították meg:

- 140 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 19,9%-ánál, és a placebót kapó betegek 15,5%-ánál;

- 160 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 3,8%-ánál, és a placebót kapó betegek 2,0%-ánál;

- 90 Hgmm fölötti diasztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 21,4%-ánál, és a placebót kapó betegek 13,6%-ánál.

Fertőzések

A felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések nem fordultak elő gyakrabban a 14 mg teriflunomidot szedő betegek csoportjában (2,7%) a placebóhoz (2,2%) hasonlítva.

Súlyos opportunista fertőzések 0,2%-ban jelentek meg mindkét csoportban. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzésekről, köztük sepsisről számoltak be, néhány esetben fatális kimenettel.

Haematológiai hatások

A fehérvérsejtszám (WBC) átlagos csökkenése (<15% a kiindulási szinthez képest, főként neutrofilek és lymphocyták csökkenése) volt megfigyelhető a teriflunomid felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálataiban, és néhány beteg esetében nagyobb csökkenés mutatkozott. Az átlag kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az első 6 hétben következett be, majd a kezelés alatt a szám idővel stabilizálódott, de egy csökkent szinten (15%-nál kisebb csökkentés a kiinduláshoz képest).

A vörösvértestekre (RBC) (<2%) és a thrombocyta-számra (<10%) kifejtett hatás kevésbé volt jelentős.

Peripheriás neuropathia

Felnőtteknél végzett placebokontrollos vizsgálatokban peripheriás neuropathiáról, beleértve a polyneuropathiát és a mononeuropathiát (például carpalis alagút szindrómát), gyakrabban számoltak be a teriflunomiddal kezelt betegekben, mint a placebóval kezeltekben. Pivotális, placebokontrollos vizsgálatokban az idegvezetési vizsgálatokkal igazolt peripheriás neuropathiák incidenciája 1,9% volt (898- ból 17 beteg) a 14 mg-os teriflunomid-kezelésben részesülő betegeknél, míg a placebocsoportban az incidencia 0,4%-os volt (898-ból 4 beteg). Peripheriás neuropathia miatt 5, napi 14 mg teriflunomidot kapott betegnél kellett leállítani a kezelést. A kezelés leállítása után közülük 4 betegnél számoltak be a neuropathia rendeződéséről.

Benignus, malignus és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

A klinikai vizsgálati tapasztalatokból úgy tűnik, hogy a teriflunomiddal nem nő a malignitás kockázata. Az immunrendszerre ható más szerek használatakor megnő a malignitás, különösen a lymphoproliferativ betegségek kockázata (osztályhatás).

Súlyos bőrreakciók

Súlyos bőrreakciókról számoltak be a teriflunomid forgalomba hozatalát követően (lásd 4.4 pont).

Asthenia

Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban az asthenia gyakorisága rendre 2,0%, 1,6% és 2,2% volt a placebóval, a 7 mg teriflunomiddal és a 14 mg teriflunomiddal kezelt csoportban.

Psoriasis

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a psoriasis gyakorisága 0.3% volt a placebót kapó, 0.3% volt a 7 mg teriflunomiddal kezelt és 0.4% volt a 14 mg teriflunomiddal kezelt betegcsoportokban.

Emésztőrendszeri betegségek

Ritkán pancreatitist jelentettek a forgalomba hozatal után a teriflunomiddal kapcsolatban felnőtteknél, köztük nekrotizáló pancreatitis és hasnyálmirigy pszeudociszta eseteket. Hasnyálmiriggyel kapcsolatos események, melyeknél kórházi kezelésre és/vagy korrektív kezelésre lehet szükség, a teriflunomid-kezelés során bármikor előfordulhatnak

Gyermekek és serdülők

A naponta teriflunomid-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél (10 és betöltött 18. életév között) megfigyelt biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. Ugyanakkor, a gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban (ahol összesen 166 beteget vizsgáltak: 109 beteg a teriflunomid csoportban és 57 beteg a placebo csoportban) a kettősvak fázisban 1,8%-ban (2/109) jelentettek pancreatitis eseteket a teriflunomid csoportban, míg a placebo csoportban nem fordult elő ilyen eset. Egy eseménynél volt szükség kórházi felvételre és korrektív kezelésre. A vizsgálat nyílt elrendezésű fázisában 2 további pancreatitis esetet (1 súlyos és 1 nem súlyos enyhe intenzitású) és 1 súlyos akut pancreatitis esetet jelentettek (pseudo papillomával) a teriflunomid-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. A 3 betegből kettő esetében a pancreatitis miatt kórházi kezelésre volt szükség. A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy hányás és a szérum amilázszint és lipázszint emelkedése. A teriflunomid-kezelés abbahagyását, és a gyorsított eliminációs eljárást (lásd 4.4 pont), valamint korrektív kezelést követően minden beteg meggyógyult.

A következő mellékhatásokat gyakrabban jelentették gyermekek és serdülők esetében, mint a felnőtt betegcsoportban:

Alopeciát a teriflunomid csoport 22,0%-ánál, míg a placebo csoport 12,3%-ánál jelentettek.

Fertőzéseket a teriflunomid csoport 66,1%-ánál, míg a placebo csoport 45,6%-ánál jelentettek. Közülük nasopharyngitiszt és felső légúti fertőzést gyakrabban jelentettek a teriflunomid csoportnál.

CPK emelkedést a teriflunomid csoport 5,5%-ánál, míg a placebo csoport 0%-ánál jelentettek. Az esetek többsége dokumentált fizikai terheléshez kapcsolódott.

Paraesthesiát a teriflunomid csoport 11,0%-ánál, míg a placebo csoport 1,8%-ánál jelentettek.

Hasi fájdalmat a teriflunomid csoport 11,0%-ánál, míg a placebo csoport 1,8%-ánál jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Nincsenek humán adatok a teriflunomid túladagolásáról vagy intoxikációról. Egészséges alanyoknak napi 70 mg teriflunomidot adtak legfeljebb 14 napig. A nemkívánatos események megfeleltek az SM-betegek kezelésére alkalmazott teriflunomid biztonságossági profiljában leírtaknak.

Kezelés

Jelentős túladagolás vagy toxicitás esetén az elimináció meggyorsítása érdekében kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazása javasolt. A javasolt eliminációs eljárás: 8 g kolesztiramin háromszor naponta, 11 napon keresztül. Ha a beteg ezt nem tolerálja jól, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható11 napon keresztül. Amennyiben a kolesztiramin nem áll rendelkezésre, alternatív megoldásként 50 g orvosi szén is alkalmazható naponta kétszer, 11 napon keresztül. Ha a tolerálhatósággal problémák merülnek fel (akár a kolesztiramin, akár az orvosi szén alkalmazása esetén), a dózisokat nem feltétlenül kell egymást követő napokon bevenni (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, dihidroorotát-dehidrogenáz (DHO-DH)-gátlók, ATC kód: L04AK02

Hatásmechanizmus

A teriflunomid egy immunmoduláns szer, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, amely szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát-dehidrogenáz (DHO-DH) mitokondriális enzimet, amely funkcionálisan kapcsolódik a légzési lánchoz. A gátlás következményeként a teriflunomid általános jelleggel csökkenti a proliferációját azoknak a gyorsan osztódó sejteknek, amelyek fejlődése a de novo pirimidin-szintézistől függ. Bár a pontos mechanizmus még nem teljesen tisztázott, de sclerosis multiplexben a teriflunomid a T-lymphocyták számának csökkentésén keresztül fejti ki terápiás hatását.

Farmakodinámiás hatások

Immunrendszer

A vérben lévő immunsejtszámokra kifejtett hatás: placebokontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14 mg teriflunomid a lymphocyta-szám enyhe, kevesebb mint 0,3 x 109/l-es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3 hónapjában következett be, és az új szintek a kezelés végéig fennmaradtak.

A QT-távolság megnyúlásának lehetősége

Egészséges alanyok körében végzett, placebokontrollos, részletes QT-vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid a placebóhoz képest nem mutatott potenciált a QTcF intervallum megnyújtására: a legnagyobb időkorrigált átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45 ms volt, a 90%-os CI felső határa 6,45 ms volt.

A renalis tubularis funkciókra kifejtett hatás

Placebokontrollos vizsgálatokban a szérum húgysav átlagosan 20–30%-os csökkenését figyelték meg teriflunomiddal kezelt betegekben, a placebóhoz hasonlítva. A szérum foszforszint átlagosan 10%-kal csökkent a teriflunomid-csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerularis funkciók változásaival vannak összefüggésben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A teriflunomid hatásosságát két placebokontrollos vizsgálatban, a TEMSO- és a TOWER-vizsgálatokban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7 mg, illetve napi egyszeri 14 mg teriflunomid alkalmazását értékelték felnőtt RSM-betegek körében.

Összesen 1088 RSM-beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108 héten keresztül 7 mg (n=366) vagy 14 mg (n=359) teriflunomidot vagy placebót (n=363) kaptak. Minden betegnek bizonyított SM- diagnózisa volt (2001-es McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapsusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapsusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kibővített mozgáskorlátozottsági státusz skála (EDSS) pontszáma ≤5,5 volt.

A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része relapszáló remittáló sclerosis multiplex beteg volt (91,5%), de másodlagosan progresszív betegek (4,7%) és progresszív relapszáló SM betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző egy év során az átlag relapszus szám 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%-ának volt gadolínium halmozó léziója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt és 249 betegnek (22,9%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,7 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (73%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

A hosszú távú, kiterjesztett, biztonságossági TEMSO vizsgálat hosszú távú utánkövetési adatai (a teljes kezelés medián időtartama körülbelül 5 év, a kezelés maximális időtartama körülbelül 8,5 év) nem mutattak semmilyen új vagy nem várt biztonságossági eredményt.

Összesen 1169 RSM-beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7 mg (n=408) vagy 14 mg (n=372) teriflunomidot vagy placebót (n=389) kaptak, a kezelés időtartama változó volt, és az utolsó beteg randomizálása után 48 héttel befejeződött. Minden betegnek igazolt SM-diagnózisa volt (a 2005-ös McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapsusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapsusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kibővített mozgáskorlátozottsági státusz skála (EDSS) pontszáma ≤5,5 volt.

A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része relapszáló remittáló sclerosis multiplexben szenvedő beteg volt (97,5%), de másodlagosan progresszív betegek (0,8%) és progresszív relapszáló SM betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A relapszusok átlag száma a vizsgálatot megelőző 1 évben 1,4 volt. A gadolíniumot halmozó léziók kiindulási értékét illetően nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt, és 298 betegnek (25,5%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,0 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

1. táblázat - Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, ITT populáció)

Hatásosság magas betegségaktivitású betegekben:

A relapszusra és a 3 hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n = 127). A vizsgálati tervnek megfelelően magas betegségaktivitásként volt definiálva, ha 2 vagy több relapszus volt egy év alatt, és egy vagy több gadolínium (Gd) halmozó lézió volt az agyi MR felvételen. Hasonló alcsoport elemzést nem végeztek a TOWER-vizsgálatban, mivel MR adatokat nem kaptak.

Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig tartó béta-interferon terápiára (normál esetben ez legalább 1 év kezelés), akiknek a terápia ellenére volt legalább 1 relapszusuk a megelőző évben, és legalább 9 T2-hiperintenz léziójuk volt a koponya MR-n, és legalább 1 Gd halmozó léziójuk volt vagy változatlan, vagy növekvő relapszus rátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2 évhez képest.

A TOPIC egy kettős-vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108 hétig alkalmazott teriflunomid 7 mg-os és 14 mg-os napi egyszeri adagját értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demielinizációs esemény (átlagéletkor: 32,1 év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618 beteget randomizáltak a 7 mg (n = 205) vagy 14 mg (n=216) teriflunomiddal vagy placebóval (n=197) kezelt csoportba. Két év alatt a második klinikai epizód kockázata a placebocsoportban 35,9%, míg a 14 mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%-os konfidencia-intervallum: 0,38–0,87, p = 0,0087). A TOPIC-vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRMS kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demielinizációs eseménnyel jellemezhető, korai RRMS-t és az időben és térben elkülönült MR-léziókat is).

Egy másik (TENERE nevű) vizsgálatban a teriflunomid hatásosságát egy szubkután interferon béta-1a hatásosságával hasonlították össze (annak javasolt hetente háromszori 44 µg adagját alkalmazva) 324, randomizált beteg körében, a kezelések minimális időtartama 48 hét volt (maximális időtartam: 114 hét). A kezelés sikertelensége (igazolt relapszus vagy a kezelés tartós leállítása, amelyik előbb bekövetkezett) volt az elsődleges végpont. A kezelés tartós leállítására a teriflunomid 14 mg-ot szedő csoportban a 111 betegből 22 esetében (19,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), más ok miatt (4,5%), a követésből kiesett (0,9%). A kezelés tartós leállítására a szubkután béta-1a interferont alkalmazó csoportban a 104 betegből 30-nál (28,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), más ok miatt (4,8%), compliance hiánya (1%). A 14 mg/nap teriflunomid nem volt statisztikailag hatásosabb az interferon béta-1a-hoz hasonlítva az elsődleges végpontot tekintve: 96 hét elteltével a sikertelen kezelésű betegek aránya a Kaplan-Meier-módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (a 14 mg teriflunomid az interferon beta-1a-val szemben, p = 0,595).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév között)

Az EFC11759/TERIKIDS nemzetközi, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot 10 és betöltött 18. életév közötti, relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végezték a 96 héten át alkalmazott napi egyszeri (a 14 mg-os felnőtt dózisnak megfelelő expozícióra korrigált) teriflunomid dózis értékelésére, amelyet egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázis követett. A vizsgálatban mindegyik betegnek legalább 1 relapszusa volt 1 év alatt vagy legalább 2 relapszusa volt 2 év alatt a klinikai vizsgálatot megelőzően. Neurológiai vizsgálatokat végeztek a szűréskor majd 24 hetente a vizsgálat befejezéséig, és a relapszus gyanúja miatt megtartott, előre nem tervezett vizitek során. A klinikailag relapszust mutató vagy azon betegeket, akiknél 2, egymás utáni MR-vizsgálat legalább 5 db új vagy növekvő T2-léziót mutató, magas MR-aktivitást igazoltak, az aktív kezelés biztosítása érdekében, már a 96. hét előtt átsorolták a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba. Az elsődleges végpont a randomizációtól az első klinikai relapszusig eltelt idő volt. Az első bizonyított klinikai relapszus vagy a magas MR-aktivitás jelentkezéséig (amelyik előbb következett be) eltelt időt, előre definiálták érzékenységi elemzésként, mivel ez olyan klinikai állapotokat és MR-eredményeket foglal magában, amelyek esetében a beteg átsorolható a nyílt elrendezésű fázisba.

Összesen 166 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy teriflunomidot (n=109) vagy placebót (n=57) kaptak. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤5,5; átlagéletkoruk 14,6 év; átlagos testtömege pedig 58,1 ttkg; a betegség diagnózis felállításától számított átlagos időtartama 1,4 év; a Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma MR-felvételenként 3,9 volt a kiinduláskor. Mindegyik beteg relapszáló-remittáló SM-ben szenvedett, medián EDSS pontszámuk 1,5 volt a kiinduláskor. Az átlagos kezelési idő 362 nap volt a placebo csoportban és 488 nap a teriflunomid-csoportban. Magas MR-aktivitás miatt, a betegeket a vártnál gyakrabban sorolták át a kettős-vak fázisból a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba, és ez a placebo-csoportban gyakrabban és korábban történt, mint a teriflunomid-csoportban (placebo: 26% vs. teriflunomid: 13%).

A teriflunomid 34%-kal csökkentette a klinikai relapszus kockázatát a placebóhoz képest, de a statisztikailag szignifikáns mértéket nem érte el (p=0,29) (2. táblázat). Az előre meghatározott érzékenységi elemzésben, a klinikai relapszus vagy magas MR-aktivitás kombinált kockázatának csökkentését illetően a teriflunomid statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest (43%, p=0,04) (2. táblázat).

A teriflunomid szignifikánsan, 55%-kal (p=0,0006) csökkentette az új vagy növekvő T2-léziók számát MR-felvételenként (post hoc elemzés szintén a kiinduláskori T2 léziók számához igazítva: 34%, p=0,0446), és 75%-kal (p=0,0001) a gadolínium-halmozó, új T1-léziók számát MR-felvételenként (2. táblázat).

2. táblázat - Az EFC11759/TERIKIDS klinikai és MRI eredményei

Az Európai Gyógyszerügynökség a 10 év alatti gyermekek esetén eltekint a teriflunomidot tartalmazó referencia-gyógyszerrel végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A teriflunomid ismételt orális alkalmazásakor a dózis beadásától számítva a maximális plazma-koncentráció elérési idejének mediánértéke 1–4 óra volt, magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%).

A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára.

SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai elemzésekből (PopPK) számított, várt átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki az egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100 nap (3,5 hónap) szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 95%-ának eléréséhez), és a becsült AUC akkumulációs arány kb. 34-szeres.

Eloszlás

A teriflunomid erősen kötődik a plazmaproteinekhez (>99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. A disztribúciós térfogat 11 l egyetlen intravénás (iv.) alkalmazás után. Ez azonban valószínűleg alulbecsüli a tényleges adatot, mert patkányoknál széles körű szervi eloszlást figyeltek meg.

Biotranszformáció

A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens.

A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N-acetiláció és a szulfát konjugáció.

Elimináció

A teriflunomid a gastrointestinalis traktusban választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan hatóanyag formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21 nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%-a választódik ki a székleten (37,5%) és a vizeleten (22,6%) keresztül. A kolesztiraminos gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a székletben). SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai modellből számított, előrevetített (várt) egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján t1/2z mediánértéke megközelítőleg 19 nap 14 mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen intravénás alkalmazás után a teriflunomid teljestest-clearance értéke 30,5 ml/óra.

Gyorsított eliminációs eljárás: Kolesztiramin és orvosi szén

A teriflunomid keringésből való eliminációja gyorsítható kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten.

A teriflunomid eliminációjának gyorsítását célzó 11 napos eljárás (a teriflunomid kezelés leállítása után 8 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 4 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50 g orvosi szén naponta kétszer) során mért teriflunomid-koncentrációk azt mutatták, hogy ezek az eljárások hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%-ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazma-koncentrációjában. A kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az orvosi szén. A teriflunomid leállítása, és napi háromszor 8 g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva a teriflunomid plazma-koncentrációja 52%-kal csökkent az 1. nap végére, 91%-kal a 3. nap végére, 99,2%-kal a 7. nap végére és 99,9%-kal a 11. nap végére. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg a legjobban tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a napi háromszori 8 g kolesztiramint, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként orvosi szén is alkalmazható (a 11 napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak akkor, ha indokolt a teriflunomid plazma-koncentrációjának ilyen gyors csökkentése).

Linearitás/nem-linearitás

A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid orális dózisát 7 mg-ról 14 mg-ra növelik.

Jellemzők különleges betegcsoportokban

Nemek, és idősek

A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM-betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin- és bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott (31%).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Viszont a teriflunomid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

A naponta egyszer 14 mg teriflunomiddal kezelt 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, a steady-state expozíció megegyezett az ugyanekkora dózissal kezelt felnőttekével.

A naponta egyszer 7 mg teriflunomiddal kezelt, legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt steady-state expozíció (korlátozott klinikai adatok és szimulációk alapján) a naponta egyszer 14 mg-mal kezelt felnőtteknél megfigyelt tartományban volt.

Az egyéneknél megfigyelt mélyponti steady-state koncentrációk nagy variabilitást mutattak, a felnőtt SM betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózisú toxicitás

Egereknek 3, patkányoknak 6 és kutyáknak 12 hónapig ismételten adott orális teriflunomidra vonatkozóan azt állapították meg, hogy a toxicitás fő célpontjai a következők voltak: csontvelő, nyirokszervek, szájüreg/ gastrointestinalis traktus, reproduktív szervek és a pancreas. Vörösvértestekre kifejtett oxidatív hatást is megfigyeltek. A csontvelőre és/vagy a nyirokszervekre kifejtett hatásokkal voltak kapcsolatosak a következő hatások: anaemia, csökkent thrombocyta-szám és az immunrendszerre kifejtett hatások, köztük leukopenia, lymphopenia és másodlagos fertőzések. A hatások többsége a vegyület alapvető hatásmechanizmusát (a sejtosztódás gátlását) tükrözi. Az emberekkel összehasonlítva az állatok érzékenyebbek a teriflunomid farmakológiájára és ezért a toxicitására is. Ennek következtében állatokban a humán terápiás szinttel vagy annál alacsonyabb szinttel ekvivalens expozíció esetén is megfigyeltek toxicitást.

Genotoxikus és karcinogén hatás

A teriflunomid nem volt mutagén in vitro vagy klasztogén in vivo. Az in vitro észlelt klasztogenitást feltehetőleg a DHO-DH gátlás farmakológiájából adódó nukleotid pool kiegyensúlyozatlansággal kapcsolatos közvetett hatás magyarázza. A TFMA (4-trifluormetilanilin) minor metabolit mutagenitást és klasztogenitást okozott in vitro, de in vivo nem.

Patkányoknál és egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

Reprodukciós toxicitás

A patkányok termékenysége változatlan maradt, annak ellenére, hogy a teriflunomid nemkívánatos hatásokat, mint csökkent spermiumszámot váltott ki a hímek reproduktív szerveire. Nem jelent meg külső malformatio olyan hímnemű patkányok utódain, akiknek teriflunomidot adtak nem kezelt nőstény patkányokkal való párzás előtt. A teriflunomid embryotoxicus és teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás tartományba eső dózisokban. Az utódokon jelentkező nemkívánatos hatásokat olyankor is megfigyeltek, amikor teriflunomidot adtak patkányoknak a vemhesség, illetve a szoptatás alatt. A teriflunomid-kezeléséből származó, férfiak által mediált embryo-foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető. Kezelt férfi beteg ondójától származó becsült plazmaexpozíció a nőben várhatóan 100-szor alacsonyabb, mint 14 mg oralis teriflunomid plazmaexpozíciója.

Juvenilis toxicitás

Fiatal patkányoknál, az elválasztástól az ivarérettségig 7 hétig, szájon át adott teriflunomid, nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a növekedésre, a fizikai vagy neurológiai fejlődésre, a tanulásra és a memóriára, a lokomotoros aktivitásra, a szexuális fejlődésre vagy a fertilitásra. A kedvezőtlen hatások a következők voltak: anaemia, a lymphoid reakciókészség csökkenése, a T-sejt dependens antitestválasz dózisfüggő csökkenése és az IgM és IgG koncentráció nagymértékű csökkenése, amelyek általában egybeestek a felnőtt patkányokkal végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Ugyanakkor, a fiatal patkányoknál megfigyelt B-sejt emelkedést a felnőtt patkányoknál nem figyelték meg. Ezen különbség jelentősége nem ismert. A többi megfigyelés többsége teljesen reverzibilis volt.

Az állatok nagy teriflunomid-érzékenysége miatt, a fiatal patkányoknál alkalmazott adagok alacsonyabbak voltak, mint a gyermekeknél és serdülőknél javasolt maximális humán dózisok (MRHD).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

tabletta mag

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

hidroxipropilcellulóz (E463)

mikrokristályos cellulóz (E460)

karboximetilkeményítő-nátrium

magnézium-sztearát (E470b)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

tabletta bevonat

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

makrogol

indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 28, 30, 84, 90 és 98 db filmtabletta (OPA/Al/PVC//papír/Al) buborékcsomagolásban és dobozban.

14, 28, 84 és 98 db filmtabletta (OPA/Al/PVC//papír/Al) naptáras buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24170/01               14x        OPA/Al/PVC//Al-papír buborékcsomagolás

OGYI-T-24170/02               28x        OPA/Al/PVC//Al-papír buborékcsomagolás

OGYI-T-24170/03               30x        OPA/Al/PVC//Al-papír buborékcsomagolás

OGYI-T-24170/04               84x        OPA/Al/PVC//Al-papír buborékcsomagolás

OGYI-T-24170/05               90x        OPA/Al/PVC//Al-papír buborékcsomagolás

OGYI-T-24170/06               98x        OPA/Al/PVC//Al-papír buborékcsomagolás

OGYI-T-24170/07               14x        OPA/Al/PVC//Al-papír naptáras buborékcsomagolás

OGYI-T-24170/08               28x        OPA/Al/PVC//Al-papír naptáras buborékcsomagolás

OGYI-T-24170/09               84x        OPA/Al/PVC//Al-papír naptáras buborékcsomagolás

OGYI-T-24170/10               98x        OPA/Al/PVC//Al-papír naptáras buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. december 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 1.