Asigefort 50 mg/1000 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Asigefort 50 mg/850 mg filmtabletta

Asigefort 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Asigefort 50 mg/850 mg filmtabletta

50 mg szitagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

Asigefort 50 mg/1000 mg filmtabletta

50 mg szitagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Asigefort 50 mg/850 mg filmtabletta

Rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „C4” jelöléssel ellátott filmtabletta (méret: kb. 20 mm × 11 mm).

Asigefort 50 mg/1000 mg filmtabletta

Sötét rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „C3” jelöléssel ellátott filmtabletta (méret: kb. 21 mm × 11 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek részére:

Az Asigefort diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glykaemiás kontrolljának javítására javallott, akiknél az önmagában alkalmazott metformin még tolerálható, maximális dózisa sem biztosít megfelelő kontrolt, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek.

Az Asigefort diéta és testmozgás mellett, kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül) javallott, olyan betegek számára, akiknek a glykaemiás kontrollja a metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő.

Az Asigefort diéta és testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta receptor gamma (PPAR)-agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott, olyan betegek számára, akiknél a vércukorszint beállítása a metformin és egy PPAR-agonista maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő.

Az Asigefort ezen kívül diéta és testmozgás mellett a glykaemiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül), olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Asigefort-tal végzett antihyperglykaemiás terápia dózisát egyénileg kell megállapítani a beteg jelenlegi gyógyszerelése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében úgy, hogy a szitagliptin maximális javasolt napi 100 mg-os dózisát ne lépjék túl.

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

Metformin-monoterápia maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek

Metformin önmagában történő szedése mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek esetében a kezdő dózisnak általában napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) kell tartalmaznia, a metformin már szedett dózisával együttesen alkalmazva.

A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása

A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében az Asigefort-ot a már szedett szitagliptin és metformin dózisának megfelelő dózisban kell alkalmazni.

Metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek

A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által már szedett dózishoz. Asigefort és szulfonilurea kombinációjának alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adására lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Metformin és egy PPAR-agonista maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek

A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által már szedett dózishoz.

Kettős kombinációs terápiában szereplő inzulin és maximális tolerálható dózisban alkalmazott metformin mellett nem megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek

A dózis napi kétszeri 50 mg szitagliptint kell, hogy biztosítson (100 mg teljes napi dózis) és a metforminból hasonló dózist ahhoz, amit a beteg már kap. Amennyiben az Asigefort inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulinból csökkentett dózisra lehet szükség (lásd 4.4 pont).

A metformin különböző adagolása érdekében az Asigefort 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid vagy 1000 mg metformin-hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba.

Minden betegnek folytatnia kell az egyenletes napi szénhidrátbevitellel járó ajánlott diétáját.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ≥ 60 ml/perc) a dózist nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2‑3 részre kell elosztani. Azoknál a betegeknél, akiknél a GFR <60 ml/perc, a laktátacidosis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) felül kell vizsgálni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre az Asigefort megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

Májkárosodás

Az Asigefort-ot májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Idősek

Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, az Asigefort-ot az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a főként idős betegek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható laktátacidosis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Gyermekek és serdülők

Az Asigefort az elégtelen hatásosságra való tekintettel 10 év és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található. A szitagliptin/metformin kombinációját nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Az alkalmazás módja

A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében az Asigefort-ot naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni.

Ellenjavallatok

Az Asigefort ellenjavallt a következők fennállása esetén:

a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pontok);

az akut metabolikus acidosis bármely formája (például laktátacidosis, diabeteses ketoacidosis);

diabeteses kómát megelőző állapot;

súlyos fokú vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont);

a vesefunkciót befolyásoló akut állapotok, például:

kiszáradás,

súlyos fertőzés,

sokk,

jódtartalmú kontrasztanyag intravascularis alkalmazása (lásd 4.4 pont);

olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például:

szívelégtelenség vagy légzési elégtelenség,

nemrég lezajlott myocardialis infarctus,

sokk;

májkárosodás;

akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus;

szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

Az Asigefort nem alkalmazható 1‑es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében és tilos diabeteses ketoacidosis kezelésére alkalmazni.

Akut pancreatitis

A DPP‑4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, az Asigefort és más potenciálisan gyanús gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben igazolódik az akut pancreatitis, az Asigefort szedését nem szabad újra elkezdeni.

Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.

Laktátacidosis

A laktátacidosis, amely egy ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedés vagy szepszis során lép fel.

A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódik, növelve a laktátacidosis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél, a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidosis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketosis, a tartós koplalás és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint a laktátacidosist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidosis kockázatáról. A laktátacidosisra jellemző az acidotikus dispnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). Az Asigefort ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Hypoglykaemia

Az Asigefort-ot szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegek ki vannak téve a hypoglykaemia kockázatának, ezért szükségessé válhat náluk a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioedema és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a szitagliptinnel történő kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első dózist követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, az Asigefort szedését abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).

Bullosus pemphigoid

A DPP‑4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, az Asigefort szedését abba kell hagyni.

Sebészeti beavatkozások

Az Asigefort alkalmazását az általános, spinális vagy epiduralis anaesthesiával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidosis kockázatának növekedésével jár. Az Asigefort adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Előzőleg már kontrollált 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegek klinikai státuszának változása

Azon Asigefort-ot szedő, előzőleg jól kontrollált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket, akiknél laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen azonosítható betegség) lép fel, azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidosis vagy tejsavas acidosis jelenlétének megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérumelektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát, piruvát és metformin szintjének megállapítására. Az acidosis bármilyen formájának fellépése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

B12-vitamin-hiány

A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12- vitamin-hiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén a B12-vitamin-szérumszintet monitorozni kell. A B12-vitamin-szint időszakos monitorozása szükséges lehet a B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők fennállása mellett. A metformin-terápiát addig kell folytatni, amíg a beteg azt tolerálja, és nem áll fenn kontraindikáció, valamint a beteg a hatályos klinikai irányelvek alapján előírt B12-vitamin-pótló kezelésben részesül.

Az Asigefort nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szitagliptin (napi kétszer 50 mg) és metformin (napi kétszer 1000 mg) többszörös dózisának együttes alkalmazása 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél sem a szitagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját nem változtatta meg jelentős mértékben.

Szitagliptin/metformin kombinált tablettákkal nem végeztek farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat, azonban különálló hatóanyagaival, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat.

Egyidejű alkalmazása nem javasolt

Alkohol

Az alkoholmérgezés fokozza a laktátacidosis kockázatát, különösen koplalás, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

Az Asigefort adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével folytatható, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidosis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttadásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A metformin renalis eliminációjában szerepet játszó általános renalis tubularis transzportrendszerekkel interakcióba lépő gyógyszerek (pl.: szerves kationtranszporter-2 [OCT2]/multidrug és toxin extrúziós transzporter [MATE] gátlók, mint például a ranolazin, vandetanib, dolutegravir, cimetidin) együttes alkalmazása emelheti a metformin szisztémás expozícióját, és növelheti a laktátacidosis kockázatát. Az együttes alkalmazás előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glykaemiás kontroll szoros monitorozását, a javasolt adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabetes-kezelés megváltoztatását.

A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta-2 agonisták és a vízhajtók intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett in vitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott egyéb gyógyszerekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos fokú vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („End stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus aniontranszporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os dózisának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tekintették klinikailag jelentősnek. A szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, glibenklamid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, amely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kationtranszporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo enyhén gátolhatja a p-glikoproteint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak nagy dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont).

A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű információ szerint a metformin alkalmazása terhes nőknél nem jár a congenitalis malformációk kockázatának növekedésével. A metforminnal végzett állatkísérletek nem mutattak ki káros hatást a terhesség, az embrionális vagy a magzati fejlődés, a szülés vagy a születést követő fejlődés során (lásd még 5.3 pont).

Az Asigefort nem alkalmazható terhesség alatt. Ha a beteg teherbe kíván esni, vagy teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni és a betegnél minél előbb meg kell kezdeni az inzulin-kezelést.

Szoptatás

A gyógyszer hatóanyagainak kombinációjával laktáló állatokkal nem végeztek vizsgálatokat. A különálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind a szitagliptin, mind a metformin kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az Asigefort alkalmazása ezért ellenjavallt szoptató nőknél (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az állatkísérletek során nyert eredmények nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-terápia hatással lenne a férfi vagy női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Asigefort nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Továbbá, Asigefort és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia veszélyére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szitagliptin/metformin kombinációval nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, de szitagliptin és metformin együttes alkalmazásával kimutatták a szitagliptin/metformin kombináció bioekvivalenciáját (lásd 5.2 pont).

Súlyos mellékhatásokat jelentettek, ideértve a pancreatitist és túlérzékenységi reakciókat. Szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban hypoglykaemiát jelentettek.

Szitagliptin és metformin

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100, < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A placebokontrollos, önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások gyakorisága

*Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították.

† Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea vagy inzulin mellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon mellett „gyakori” volt), valamint a fejfájás és szájszárazság (inzulin mellett „nem gyakori” volt).

Szitagliptin

Napi egyszer 100 mg szitagliptint placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglykaemia, a székrekedés és a szédülés voltak.

Ezeknek a betegeknek legalább 5%-ánál jelentett nemkívánatos események között, melyeket az ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentettek, szerepel a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. Továbbá, „nem gyakori” besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentettek (a szitagliptinnel kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest 0,5%-kal gyakrabban).

Metformin

Nagyon gyakran jelentettek emésztőrendszeri tüneteket a metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során. Az emésztőrendszeri tünetek, mint pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben önmaguktól elmúlnak. A metforminnal összefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); tejsavas acidosis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A gyakorisági kategóriák az EU területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkon alapulnak.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin/metformin kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10‑18 éves gyermekek és serdülők vettek részt, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél a szitagliptin alkalmazását a hypoglykaemia előfordulásának emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe függetlenül attól, hogy bázis inzulin-kezelésben részesültek vagy sem.

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7 332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt beteg, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollált klinikai vizsgálatok során az egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. I. fázisú, különböző dózist alkalmazó vizsgálatokban legfeljebb 10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin, illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Metformin nagymértékű túladagolása (vagy a tejsavas acidosis kockázati tényezőinek együttes fennállása) tejsavas acidosishoz vezethet, mely vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a haemodialysis.

A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3 ‑ 4 órás haemodialysis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó haemodialysis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (EKG készítését is beleértve), valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus gyógyszerek, Orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD07.

Az Asigefort két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabettesben szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4)-gátlók csoportjába tartozó szitagliptin és a biguanidok osztályába sorolható metformin-hidroklorid kombinációja.

Szitagliptin

Hatásmechanizmus

A szitagliptin-foszfát egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) enzimgátló szer, amelyet a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmaznak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (GIP) szintjét. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagonkiválasztását, mely a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket. A szitagliptin és a GLP-1-analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, biguanidok, peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor gamma (PPAR) agonisták, alfa-glukozidáz gátlók és amilin analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőttek esetében.

Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glykaemiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étkezés utáni glükóz szintjének szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma-glükóz (FPG) szintjének csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglykaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin-terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthez képest nem nőtt a testtömeg. Javulást figyeltek meg a bétasejtfunkció egyéb markereiben, beleértve a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment-β), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési toleranciateszttel mért bétasejt-válaszkészség értékeit.

Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával

Egy 24 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szedett metformin mellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A vizsgálat elején megfigyelthez képest elért testtömegváltozás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. E vizsgálatokban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

Vizsgálatok szitagliptinhez adott metformin és szulfonilurea kombinációjával

Elvégeztek egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege kissé emelkedett (+1,1 kg) a placebóval kezelt betegekéhez képest.

Vizsgálatok a szitagliptinhez adott metformin és egy PPAR-agonista kombinációjával

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 44,3 E volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, a róluk szóló adatokat a 2. táblázat foglalja össze. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

2. táblázat A placebokontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények*

*A kezelt populáció minden betege (beválasztás szerinti analízis).

†Az előzőleg adott antihiperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.

‡ p< 0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítva.

||A 24. héten mért HbA1c (%).

¶ A 26. héten mért HbA1c (%).

§ Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a vizsgálatba történő belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga.

Egy 52 hetes vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentésében (az 52. héten mindkét csoportban ‑0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején mért hozzávetőleg 7,5% HbA1c értékekhez képest). Az összehasonlító csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek 40%-ának naponta ≤ 5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (‑1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1 500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,7%, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin dózisukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint szedő betegek között a 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél ‑1,35% volt, összehasonlítva a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt ‑0,90%-kal, mely -0,45%-os különbséget [95%-os CI: ‑0,62, ‑0,29] mutat. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Metformin

Hatásmechanizmus

A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, amely csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin három úton fejtheti ki a hatását:

csökkenti a máj glükóztermelését gátolva a glükoneogenezist és a glükogenolízist,

az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és felhasználást,

késlelteti a glükóz felszívódását.

A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintázon keresztül. A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállító kapacitását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Embereknél, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a lipid-metabolizmusra. Terápiás dózissal végzett kontrollált, közép és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin és triglicerid szintjét.

A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) megalapozta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket metforminnal kezeltek a diéta eredménytelensége esetén, a következőket mutatta:

bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p = 0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal (40,1 eset/1000 betegév). p = 0,0034;

szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017;

szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: metformin-csoport 13,5 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p = 0,011). A szulfonilurea- és inzulin-monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p = 0,021);

szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójának tekintetében: metforminnal kezelt csoport 11 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p = 0,01).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14671, ≥ 6,5 ‑ 8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

† Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szitagliptint és metformin-hidrokloridot tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

A szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban, 54 héten át vizsgálták, 10 ‑ 18 éves, 2-es típusú diabetesben szenvedő és inzulinnal vagy anélkül alkalmazott metformin-terápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező gyermekeknél és serdülőknél. A szitagliptin (szitagliptin + metformin vagy szitagliptin + elhúzódó felszívódású metformin [XR, extended release] formájában) hozzáadását hasonlították placebo metforminhoz vagy metformin XR-hez történő adásához.

Bár a két vizsgálat összesített elemzésében a 20. héten a HbA1c csökkentésében jobbnak bizonyult a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR, mint a metformin, az egyes vizsgálatokból származó eredmények ellentmondásosak voltak. Továbbá, az 54. héten a szitagliptin + metformin /szitagliptin + metformin XR metforminhoz viszonyított nagyobb hatásosságát nem figyelték meg. Ennélfogva a szitagliptin + metformin nem alkalmazható 10 ‑ 18 éves gyermekeknél és serdülőknél az elégtelen hatásosság miatt (a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásról lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szitagliptin/metformin kombináció

Egy egészséges önkéntesekkel végzett bioekvivalencia vizsgálat kimutatta, hogy a szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs tabletta bioekvivalens a szitagliptin-foszfát és a metformin-hidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával.

Az alábbiak az Asigefort egyes aktív hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait írják le.

Szitagliptin

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott és a dózis bevételét követő 1 ‑ 4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 µM×h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú ételekkel nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges embereknél a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy dózis 14C-pal jelölt szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4 gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 vagy CYP2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et, valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy dózis 14C-pal jelölt szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renalis kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renalis kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renalis clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50 = 160 µM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazma koncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Jellemzők a betegeknél

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nyílt jelölésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, haemodialysisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.

Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60 – < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45 – < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 ‑ < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2‑szeresére, míg a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, haemodialysisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4‑szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt haemodialysis útján eltávolítható (13,5% egy 3 ‑ 4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett haemodialysis kezelés során).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték ≤ 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős (65 ‑ 80 éves) résztvevők szitagliptin plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin farmakokinetikáját (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) 2-es típusú diabetesben szenvedő (10 ‑ 18 éves) gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a populációban a szitagliptin dózismódosított AUC-értéke a plazmában hozzávetőleg 18%-kal volt alacsonyabb, mint a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél – a 100 mg-os dózisra vonatkoztatva. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

Metformin

Felszívódás

A metformin orális dózisának alkalmazását követően a tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosíthatósága egészséges embereknél hozzávetőleg 50 ‑ 60%. Az orális dózis alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20 ‑ 30% volt.

Az orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén a steady state plazmakoncentráció 24 ‑ 48 órán belül érhető el és általában kevesebb, mint 1 μg/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 μg/ml szintet.

Táplálék hatására a metformin felszívódása csökken, és némileg lelassul. 850 mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb csúcs plazmakoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és a csúcs plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. E csökkenés klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocytákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az időben jelentkezik. A vörösvérsejtek a valószínűleg másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos térfogati megoszlás (Vd) 63 ‑ 276 l.

Biotranszformáció

A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Embereknél metabolitokat nem mutattak ki.

Elimináció

A metformin vese-clearance értéke 400 ml/perc, mely jelzi, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció útján ürül ki. Az orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a vese-clearance a kreatininnel arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, mely megnövekedett plazma metforminszintet eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az Asigefort-tal állatkísérleteket nem végeztek.

16 hetes vizsgálatok során, melyben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy szitagliptinnel együttesen alkalmazva, az együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. E vizsgálatokban a NOEL-érték szitagliptin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 6-szorosánál, míg metformin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 2,5-szeresénél volt megfigyelhető.

Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményeit tükrözik.

Szitagliptin

A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket – például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást – figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egereknél nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neoplasiák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen nagy dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódainál, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

povidon

mikrokristályos cellulóz

mannit

nátrium-lauril-szulfát

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

talkum

propilénglikol (E1520)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban: 2 év.

PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolásban: 3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás:

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás:

Legfeljebb 30 C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 90 db, 196 db és 200 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14 db, 28 db, 56 db és 196 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al naptáras buborékcsomagolásban és dobozban.

10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 90 db, 196 db, 200 db filmtabletta PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14 db, 28 db, 56 db, 196 db filmtabletta PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al naptáras buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II/1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann - Straβe 5

27472 Cuxhaven

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Asigefort 50 mg/850 mg filmtabletta

OGYI-T-24186/01          10 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/02          10 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/03          14 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/04          14 ×   naptáras OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/05          14 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/06          14 ×   naptáras PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/07          28 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/08          28 ×   naptáras OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/09          28 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/10          28 ×   naptáras PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/11          30 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/12          30 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/13          56 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/14          56 ×   naptáras OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/15          56 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/16          56 ×   naptáras PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/17          60 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/18          60 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/19          90 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/20          90 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/21          196 × OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/22          196 × naptáras OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/23          196 × PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/24          196 × naptáras PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/25          200 × OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/26          200 × PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

Asigefort 50 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-24186/27          10 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/28          10 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/29          14 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/30          14 ×   naptáras OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/31          14 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/32          14 ×   naptáras PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/33          28 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/34          28 ×   naptáras OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/35          28 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/36          28 ×   naptáras PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/37          30 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/38          30 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/39          56 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/40          56 ×   naptáras OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/41          56 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/42          56 ×   naptáras PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/43          60 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/44          60 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/45          90 ×   OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/46          90 ×   PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/47          196 × OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/48          196 × naptáras OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/49          196 × PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/50          196 × naptáras PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/51          200 × OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24186/52          200 × PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. február 06.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 26.