Astator 80 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Astator 30 mg filmtabletta

Astator 60 mg filmtabletta

Astator 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Astator 30 mg filmtabletta

Filmtablettánként 30 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium formájában).

Astator 60 mg filmtabletta

Filmtablettánként 60 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium formájában).

Astator 80 mg filmtabletta

Filmtablettánként 80 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium formájában).

Ismert hatású segédanyag:

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Astator 30 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, enyhén domború, filmbevonatú tabletta, metszett élű, átmérője 9 mm.

Astator 60 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta, a tabletta méretei 16 mm × 8,5 mm.

Astator 80 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, film bevonatú tabletta, a tabletta méretei 18 mm × 9 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia

Az Astator filmtabletta felnőttek, serdülők és 10 éves, vagy annál idősebb gyermekek esetében a diéta kiegészítéseként javasolt az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein-B- és trigliceridszint csökkentésére primaer hypercholesterinaemiában, beleértve a familiaris hypercholesterinaemiát (heterozygota forma), valamint kevert hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson szerinti IIa., illetve IIb. típusnak), ha a diéta és egyéb, nem gyógyszeres beavatkozások nem hoznak eredményt.

Az Astator filmtabletta javasolt még a homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegek összkoleszterin és LDL-koleszterin szintjének a csökkentésére egyéb lipidcsökkentő eljárások (például LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Cardiovascularis események prevenciója olyan felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett adjuváns kezelésként.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A beteget az Astator-kezelés elkezdése előtt a vér koleszterinszintjét csökkentő standard étrendre kell beállítani, és ezt a diétát az Astator-kezelés során is folytatni kell.

Az adagot egyénileg kell beállítani a kiindulási LDL-koleszterin-szint, a terápiás célérték és a beteg válaszreakciója alapján.

A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes, vagy ennél hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális adag naponta egyszer 80 mg.

Primaer hypercholesterinaemia és kevert típusú hyperlipidaemia

A betegek többségénél megfelelő hatás érhető el naponta egyszer adott 10 mg Astatorral. A terápiás válasz két héten belül várható, és rendszerint 4 héten belül elérhető a maximális terápiás hatás. A hatás a tartós kezelés során is fennmarad.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

A betegek kezelését napi 10 mg Astatorral kell kezdeni. Az adagokat 4 hetenként, egyénre szabottan kell módosítani napi 40 mg-ig. Ezt követően, vagy a dózis emelhető a maximális napi 80 mg-ig, vagy valamilyen epesav-szekvesztránst lehet kombinálni a napi egyszeri 40 mg atorvasztatinnal.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont).

A homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek esetében az atorvasztatin adagja napi 10‑80 mg (lásd 5.1 pont). Az ilyen betegeknél az atorvasztatint más lipidcsökkentő kezelések (például LDL-aferezis) mellett kiegészítőként kell alkalmazni, vagy abban az esetben, ha az ilyen kezelések nem állnak rendelkezésre.

Cardiovascularis megbetegedés megelőzése

A primer prevenciós vizsgálatokban alkalmazott adag napi 10 mg volt. A jelenleg érvényes útmutatókban megadott (LDL-) koleszterin-szintek eléréséhez szükség lehet magasabb dózisok alkalmazására is.

Vesekárosodás

Nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Astator filmtablettát óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Astator ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).

Idősek

Az ajánlott dózisokat alkalmazó 70 évnél idősebb betegek esetében a hatásosság és a biztonságosság hasonló az átlagpopulációban tapasztalthoz.

Gyermekek és serdülők

Hypercholesterinaemia

Gyermekkorú betegek kezelését a gyermekkori hyperlipidaemia kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos végezheti. A betegek állapotát rendszeresen újra kell értékelni, a folyamat értékelése céljából.

A 10 éves vagy idősebb heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10 mg (lásd 5.1 pont). Az adagot napi 80 mg‑ra lehet emelni, a válaszreakciótól és a tolerábilitástól függően. Az adagolást a javasolt terápiás céltól függően, személyre szabva kell beállítani. Az adagmódosításokat 4 hetente vagy még nagyobb időközökkel kell végezni. Az adag napi 80 mg‑ra emelését felnőtteken végzett klinikai vizsgálati adatok és heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekeken végzett klinikai vizsgálatok korlátozott adatai támasztják alá (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A 6 és 10 éves kor közötti heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekekkel kapcsolatos, nyílt vizsgálatokból származó biztonságossági és hatásossági adatok korlátozottak. Az atorvasztatin 10 éves kor alatti gyermekek kezelésére nem javallt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Ennek a korosztálynak a kezelésére más gyógyszerformák/hatáserősségek sokkal alkalmasabbak lehetnek.

Együttadás más gyógyszerekkel

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy a cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Az Astator szájon át alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagját egyszerre kell bevenni, és a nap bármely szakában alkalmazható, étkezés közben vagy attól függetlenül is.

4.3 Ellenjavallatok

Az Astator ellenjavallt:

a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

azoknál a betegeknél, akik aktív májbetegségben szenvednek, vagy a szérum transzamináz enzimjeik vérszintje a normálérték felső határának háromszorosát tartósan meghaladja,

terhesség alatt, szoptatás alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló eljárást (lásd 4.6 pont),

hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májkárosodás

A kezelés megkezdése előtt és azt követően rendszeresen kell májfunkciós vizsgálatokat végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél megemelkedik a transzaminázok szintje, mindaddig monitorozni kell, amíg az eltérés(ek) megszűnnek. Amennyiben a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzamináz-emelkedés tartósan megmarad, akkor ajánlott az Astator adagjának csökkentése vagy a kezelés abbahagyása (lásd 4.8 pont).

Alkoholt nagy mennyiségben fogyasztó betegeknél, illetve a kórelőzményben szereplő májbetegség esetén óvatosan kell alkalmazni az Astator filmtablettát.

A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel (SPARCL-vizsgálat) /Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/

A stroke altípusok post-hoc elemzése során, melyet olyan koszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél végeztek, akik a közelmúltban estek át stroke-on vagy TIA-n, azt találták, hogy a kezelést 80 mg atorvasztatinnal elkezdő betegek esetében, a placebóhoz viszonyítva a haemorrhagiás stroke előfordulása magasabb volt. A kockázatfokozódás különösen olyan betegeknél volt észlelhető, akiknek a vizsgálatba való belépést megelőzően vérzéses stroke-juk vagy lacunaris infarctusuk volt. Az olyan betegek esetében, akiknek előzőleg vérzéses stroke-juk vagy lacunaris infarctusuk volt, a 80 mg-os atorvasztatin-kezelés kockázat/előny mérlege bizonytalan, és a kezelés megkezdése előtt gondosan mérlegelni kell a vérzéses stroke lehetséges kockázatát (lásd 5.1 pont).

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, ritkán, hatással lehet a vázizomzatra, és myalgiát, myositist, illetve olyan myopathiát okozhat, amely rhabdomyolysisig progrediálhat. Ez egy potenciálisan életveszélyes állapot, amely kifejezetten emelkedett (a normális felső határát több mint 10-szeresen meghaladó) CK-szintekkel, myoglobinaemiával és myoglobinuriával jellemezhető, ez utóbbi veseelégtelenséghez vezethet.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz‑értékek jellemzik, amelyek a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak, valamint jellemző még az anti-HMG-CoA-reduktáz antitestek jelenléte és az immunszuppresszív szerek hatására tapasztalt javulás is.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Astator alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

A kezelést megelőzően:

Az olyan betegeknek, akiknek a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezői vannak, az atorvasztatin csak óvatosan adható. A sztatin-kezelés megkezdése előtt a következő esetekben meg kell határozni a kreatinin-kináz (CK) szintet:

vesekárosodás

hypothyreosis

a beteg saját vagy családi anamnézisében szereplő örökletes izomrendszeri rendellenességek,

az anamnézisben szereplő, a sztatinok vagy a fibrátok által kiváltott izomtoxicitás,

az anamnézisben szereplő májbetegség és/vagy jelentős mértékű alkoholfogyasztás,

az idősek (70 év felettiek) esetében az ilyen vizsgálatok szükségességét mérlegelni kell, más, a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglététének figyelembe vételével.

olyan helyzetekben, ahol a gyógyszer plazmaszintjeinek emelkedése fordulhat elő, mint például az interakciók esetében (lásd 4.5 pont) és speciális betegcsoportok esetében, beleértve bizonyos genetikai alcsoportokat is (lásd 5.2 pont)

Ilyen esetekben a lehetséges előnyhöz viszonyítva mérlegelni kell a kezelés kockázatát, és ajánlott a folyamatos klinikai monitorozás.

Ha a CK-szintek már a kezelés előtt is jelentősen (a normális felső határát több mint 5-szörösen meghaladó mértékben) emelkedettek, akkor a kezelést nem szabad elkezdeni.

Kreatin-kináz mérés

Nem szabad a kreatin-kináz (CK) mérést megerőltető fizikai tevékenységet követően, vagy egyéb más magától értetődően CK-emelkedést kiváltó ok fennállása esetén végezni, mivel ez megnehezítheti az eredmény kiértékelését. Ha a kezdeti CK-szintek jelentősen (a normális felső határát több mint 5‑szörösen meghaladó mértékben) emelkedettek, akkor 5-7 nappal később a mérést meg kell ismételni, hogy megbizonyosodjunk az eredményeket illetően.

A kezelés alatt

A beteget meg kell kérni arra, hogy azonnal jelezze, ha izomfájdalom, izomgörcsök vagy izomgyengeség jelentkeznek nála, különösen akkor, ha ezeket rossz közérzet vagy láz kíséri.

Ha a beteg atorvasztatin-kezelése során ilyen tünetek jelentkeznek, akkor ellenőrizni kell a CK‑szinteket. Ha ezeket jelentősen, (a normális felső határát több mint 5-szörösen meghaladó mértékben) emelkedettnek találjuk, akkor a kezelést abba kell hagyni.

Ha az izomtünetek súlyosak és napi rendszerességgel rossz közérzetet okoznak, akkor még abban az esetben is mérlegelni kell a kezelés megszakítását, ha a CK-szint emelkedése kisebb, mint a normális felső határérték 5-szöröse.

Ha a tünetek megszűnnek, és a CK értéke visszatér a normális szintre, akkor szoros monitorozás és a legalacsonyabb dózis alkalmazása mellett az atorvasztatin újbóli adása, vagy egy alternatív sztatin-kezelés bevezetése mérlegelendő.

Az atorvasztatin-kezelést abba kell hagyni, ha klinikailag szignifikáns (a normális felső határát több mint 10-szeresen meghaladó mértékű) CK-emelkedés jelentkezik, vagy ha rhabdomyolysist diagnosztizálnak, vagy ennek a gyanúja felmerül.

Más gyógyszerekkel történő együttes kezelés

A rhabdomyolysis kockázata fokozott, ha az atorvasztatint bizonyos olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, melyek fokozhatják az atorvasztatin plazmakoncentrációját. Ilyenek a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős gátlói, (például a ciklosporin, a telitromicin, a klaritromicin, a delavirdin, stiripentol, ketokonazol, a vorikonazol, az itrakonazol, a pozakonazol, a letermovir és a HIV‑proteáz‑gátlók, beleértve a ritonavirt, a lopinavirt, az atazanavirt, az indinavirt, a darunavirt, tipranavir/ritonavirt, stb.). A myopathia kockázata szintén fokozott lehet gemfibrozil és más fibrinsav‑származékok, hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (például boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin vagy ezetimib együttes alkalmazása esetén is. Ha lehetséges, akkor alternatív (nem interaktív) kezelést kell mérlegelni ezek helyett a gyógyszerek helyett.

Olyan esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes alkalmazása szükséges, az együttes kezelés előnyét és kockázatát gondosan mérlegelni kell. Ha a betegek olyan gyógyszereket kapnak, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, akkor az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisa ajánlott. Ezen kívül, az erős CYP3A4-gátlók esetében mérlegelni kell az alacsonyabb atorvasztatin kezdődózis alkalmazását, és ajánlatos ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatint tilos szisztémás fuzidinsav-készítményekkel egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7 napon belül alkalmazni. Azon betegek esetében, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármiféle tünetet (izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet) tapasztalnak.

A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, ha a fuzidinsav hosszan tartó szisztémás alkalmazása szükséges (például súlyos fertőzések kezelése céljából), az atorvasztatin és a fuzidinsav együttadásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

A HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Daptomicint kapó betegeknél mérlegelni kell az atorvasztatin alkalmazásának ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, hetente 2-3 alkalommal elvégzett méréssel ellenőrizni kell a CK-szintet, és a betegek állapotát szorosan monitorozni kell a myopathiára utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Gyermekek és serdülők

Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner-skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban (lásd 4.8 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Beszámoltak arról, hogy néhány sztatin esetében, különösen hosszú távú kezelés során, ritkán interstitialis tüdőbetegség fordult elő (lásd 4.8 pont). A következő tünetek jelentkeznek: nehézlégzés, improduktív köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, testtömegvesztés és láz). Ha egy beteg esetében felmerül az interstitialis tüdőbetegség gyanúja, akkor abba kell hagyni a sztatin‑kezelését.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz: 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Segédanyagok

Laktóz

Az Astator laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az együttesen alkalmazott gyógyszerek atorvasztatinra kifejtett hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák‑rezisztencia-fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont). Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, melyek a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék gátlói, emelkedett atorvasztatin plazmaszinteket okozhat, és fokozhatja a myopathia kockázatát. A kockázat akkor is fokozott lehet, ha az atorvasztatint más olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek önmaguk is képesek myopáthiát okozni, például a fibrinsav-származékok vagy az ezetimib (lásd 4.3 és 4.4 pont).

CYP3A4-gátlók

Az erős CYP3A4-gátlókról kimutatták, hogy kifejezetten emelkedett atorvasztatin-koncentrációt okoznak (lásd az 1. táblázatot és az alatta lévő speciális információkat). Az erős CYP3A4-gátlókkal (például a ciklosporin, a telitromicin, a klaritromicin, a delavirdin, a stiripentol, a ketokonazol, a vorikonazol, az itrakonazol, a pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (például elbasvir/grazoprevir) és a HIV-proteáz-gátlók, beleértve a ritonavirt, a lopinavirt, atazanavirt, az indinavirt, a darunavirt, stb.) történő együttes alkalmazást, ha lehetséges, akkor el kell kerülni. Olyan esetekben, amikor ezen gyógyszerek atorvasztatinnal történő együttes alkalmazása nem kerülhető el, mérlegelni kell az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális dózisának alkalmazását, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-gátlók (például az eritromicin, a diltiazem, a verapamil és a flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációit (lásd az 1. táblázatot). Megfigyelték, hogy az eritromicin és a sztatinok együttes adása esetén fokozott a myopathia kockázata. Az amiodaronnak vagy a verapamilnak az atorvasztatinra kifejtett hatását értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolja a CYP3A4 aktivitását, és atorvasztatinnal történő együttadása fokozott atorvasztatin-expozícióhoz vezethet. Ezért az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazását kell mérlegelni, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása, ha a gyógyszert közepesen erős CYP3A4-gátlókkal adják együtt. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés megkezdése után és az inhibitor dózismódosítását követően.

A CYP3A4 induktorai

Az atorvasztatin egyidejű alkalmazása a citokróm P450 3A indukálóival (például efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) az atorvasztatin plazmaszintjének különböző mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicinnel történő interakció kettős mechanizmusa (a citokróm P450 3A-indukció és a hepatocyta uptake transzporter OATP1B1 gátlása) miatt az atorvasztatin és rifampicin egyidejű bevitele javasolt, mivel a rifampicin alkalmazását követően később adott atorvasztatin esetén az atorvasztatin plazmaszintje jelentősen csökken. Mindazonáltal a rifampicin hatása az atorvasztatin májsejteken belüli koncentrációira nem ismert, és ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, akkor a hatékonyság szempontjából gondosan kell monitorozni a betegeket.

Transzporter-gátlók

A transzportfehérjék gátlói fokozhatják az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (pl. OATP1B1/1B3, P-gp) és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin májsejteken belüli expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, akkor javasolt a dózis csökkentése és a betegek klinikai monitorozása a hatékonyság szempontjából (lásd 1 táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil/fibrinsav-származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása ritkán izomproblémákkal jár együtt, beleértve a rhabdomyolysist is. Az atorvasztatin indukálta tünetek kockázata megnövekedhet a fibrinsav‑származékok és az atorvasztatin együttes alkalmazásakor. Ha az együttes alkalmazás nem kerülhető el, a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelően kell monitorozni (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomtünetekkel járhat, beleértve a rhabdomyolysist is. Ezért a myopathia kockázata ezetimib és atorvasztatin egyidejű alkalmazása során megnövekedhet. Ajánlatos ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak a plazmaszintje (az atorvasztatin-koncentráció aránya: 0,74) alacsonyabb volt, ha a kolesztipolt atorvasztatinnal alkalmazták együtt. Ugyanakkor a két gyógyszer együttes szedésekor a lipidszint nagyobb mértékben csökkent, mint bármelyik gyógyszer monoterápiában való alkalmazása során.

Fuzidinsav

A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (például rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mind a kettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni az atorvasztatin-terápiát. Lásd még 4.4 pont.

Kolchicin

Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha az atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.

Daptomicin

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, megfelelő klinikai monitorozás ajánlott (lásd 4.4 pont).

Az atorvasztatin hatása együttesen alkalmazott egyéb gyógyszerekre

Digoxin

A digoxin ismételt dózisai és 10 mg atorvasztatin együttes alkalmazása esetén, a digoxin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja enyhén emelkedett. Azokat a betegeket, akik digoxint szednek, megfelelően monitorozni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az atorvasztatin és az orális fogamzásgátlók együttes alkalmazása a noretiszteron és az etinil‑ösztradiol szintjének emelkedéséhez vezetett.

Warfarin

Egy klinikai vizsgálat során, tartós warfarin-kezelésben részesülő betegeknél napi 80 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazása a kezelés első 4 napján a protrombinidő kismértékű, kb. 1,7 másodperces csökkenését okozta, ami az atorvasztatin-kezelés megkezdése után 15 napon belül normalizálódott. Bár csak nagyon kisszámú esetben számoltak be szignifikáns mértékű antikoaguláns interakcióról, a protrombinidőt meg kell határozni a kumarin-származékkal kezelt betegeknél az atorvasztatin-kezelés megkezdése előtt, és a terápia kezdeti szakaszában többször meg kell ismételni a vizsgálatot, azért hogy meggyőződjünk arról, nem következett-e be szignifikáns változás a protrombinidőben. Ha stabil protrombinidőt dokumentáltunk, akkor a protrombinidőt ellenőrizhetjük a kumarin-típusú antikoagulánsokkal kezelt betegek számára szokásosan javasolt időközönként.. Ha az atorvasztatin dózisa megváltozik, vagy a kezelés abbamarad, akkor meg kell ismételni ezt az eljárást. Olyan betegeknél, akik nem szednek antikoagulánst, az atorvasztatin nem eredményezi a protrombinidő megváltozását, vagy vérzést.

1. táblázat: Az együtt adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára

& A kezelések arányát jelenti (a gyógyszer és atorvasztatin együttes alkalmazása vs. atorvasztatin önmagában).

# Klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontnál.

* Egy vagy több olyan összetevőt tartalmaz, ami gátolja a CYP3A4-et, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egyetlen pohár (240 ml) grépfrútlé elfogyasztása is 20,4%-kal csökkentette az aktív ortohidroxi-metabolit AUC-jét. A grépfrútlé nagyobb mennyiségei (napi 1,2 liter 5 napig) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szörösére növelték, és 1,3‑szeresre emelték az aktív HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok (atorvasztatin és metabolitjai) AUC-jét.

** 8-16 órával az adagolást követően vett egyszeri mintán alapuló arány.

2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az együttesen alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára

& A kezelések arányát jelenti (a gyógyszer és atorvasztatin együttes alkalmazása vs. atorvasztatin önmagában).

* Ismételt adagolás során az atorvasztatin és a fenazon együttadása csak kis vagy nem detektálható hatást mutatott a fenazon clearance-re.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszer-interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. A gyermekek esetében az interakciók mértéke nem ismert. A fenti, felnőttekre vonatkozó interakciókat és a 4.4 pontnál leírt figyelmeztetéseket számításba kell venni gyermekkorú betegek esetében is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az Astator a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin biztonságosságát még nem állapították meg terhességben. Terhes nőkön nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat.

Ritkán jelentettek a HMG-CoA-reduktáz-gátlókat szedők esetében intrauterin-expozíciót követő congenitalis anomáliákat. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak. (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a magzati mevalonsav-szinteket, ami a koleszterin bioszintézisének az egyik prekurzora. Az atherosclerosis egy krónikus folyamat, és a lipidcsökkentő gyógyszerek szedésének a terhesség alatt történő megszakítása általában csak kismértékű hatással lehet a primaer hypercholesterinaemiához társuló hosszú távú kockázatra.

Ezért az Astator filmtablettát nem szabad alkalmazni olyan nők esetében, akik terhesek, teherbe kívánnak esni, vagy fennáll náluk a terhesség gyanúja. Az Astator-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartamára, vagy addig, amíg megállapítják, hogy a kezelendő nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Patkányoknál az atorvasztatin és aktív metabolitjai plazmakoncentrációja hasonló a tejben talált értékekhez (lásd 5.3 pont). A súlyos mellékhatások lehetősége miatt az Astator filmtablettát szedő nők nem szoptathatják csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Szoptatás alatt az atorvasztatin ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a hímek és nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Astator csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatin placebokontrollos klinikai vizsgálatainak adatbázisában szereplő 16 066 (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval), átlagosan 53 hétig kezelt beteg esetében az atorvasztatinnal kezelt betegek 5,2%-nál, míg a placebóval kezelt betegek 4,0%-nál hagyták abba a kezelését mellékhatások miatt.

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű tapasztalatból származó adatok alapján az Astator mellékhatás-profilját az alábbi csoportosítás mutatja be:

A nemkívánatos események becsült előfordulási gyakorisága az alábbiak szerint lett besorolva: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: nasopharyngitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: allergiás reakciók.

Nagyon ritka: anaphylaxia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: hyperglykaemia.

Nem gyakori: hypoglykaemia, testtömeg-növekedés, anorexia.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: rémálmok, álmatlanság.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás,

Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnesia

Ritka: perifériás neuropathia.

Gyakorisága nem ismert: myasthenia gravis.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: homályos látás.

Ritka: látási zavarok.

Gyakorisága nem ismert: ocularis myasthenia.

Érbetegségek és tünetek

Ritka: vasculitis.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus.

Nagyon ritka: halláscsökkenés.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: pharyngo-laryngealis fájdalom, epistaxis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: székrekedés, flatulencia, dyspepsia, hányinger, hasmenés.

Nem gyakori: hányás, felső- és alsó hasi fájdalom, böfögés, pancreatitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: hepatitis.

Ritka: cholestasis.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, viszketés, alopecia.

Ritka: angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa beleértve az erythema multiforme-t, a Stevens‑Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist valamint a lichenoid gyógyszerreakciót.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomgörcsök, ízületi duzzanat, hátfájás.

Nem gyakori: nyaki fájdalom, az izmok fáradékonysága.

Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, tendinopathia, néha szövődményes ínszakadás.

Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma.

Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd a 4.4 pontot).

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritka: gynecomastia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, fáradékonyság, láz.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: a normálistól eltérő májfunkciós vizsgálatok, emelkedett szérum kreatinin-kináz-szint.

Nem gyakori: a vizeletben fehérvérsejt-pozitivitás.

Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is beszámoltak a szérum transzaminázszimtek emelkedéséről. Ezek a változások általában enyhe fokúak és átmenetiek voltak, és nem tették szükségessé a kezelés megszakítását. Az Astator filmtablettával kezelt betegek 0,8%-ánál észleltek klinikai szempontból jelentős (a normálérték felső határának 3‑szorosát meghaladó mértékű) emelkedést. Ezek az enzimemelkedések dózisfüggőek voltak, és minden esetben reverzíbilisnek bizonyultak.

A többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan, a klinikai vizsgálatok során az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ánál fordult elő a normális tartomány felső határának 3‑szorosát meghaladó mértékű szérum kreatin-kináz- (CK) emelkedés. A normális felső határát több mint 10‑szeresen meghaladó értéket az Astatorral kezelt betegek 0,4%-ánál észlelték (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az atorvasztatinnal kezelt, 10– betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők mellékhatás-profilja általában hasonló volt a placebóval kezelt betegekéhez, mindkét csoportban a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a fertőzések voltak, függetlenül attól, hogy ok-okozati kapcsolatot feltártak‑e. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást a növekedésre és a nemi érettségre vonatkozóan egy 3 éves vizsgálatban, amely a teljes érés és növekedés értékelésén, valamint a Tanner‑skála szerinti értékelésen, és a testmagasság és testtömeg mérésén alapult. Gyermekek és serdülők esetében a biztonságossági és tolerábilitási profil hasonló volt a felnőtt betegek ismert atorvasztatin biztonságossági profiljához.

A klinikai biztonságossági adatbázis tartalmazza 520, atorvasztatin-kezelésben részesült gyermek és serdülő adatait, akik közül 7 beteg 6 évesnél fiatalabb, 121 beteg 6–9 éves kor közötti és 392 beteg 10 – betöltött 18 év közötti volt. Az elérhető adatok alapján a gyermekeknél és serdülőknél előforduló mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló a felnőttekéhez.

A következő mellékhatásokat jelentették valamilyen sztatinnal kapcsolatban:

szexuális zavar

depresszió

kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont)

diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az atorvasztatin-túladagolásnak nincs specifikus terápiája. Túladagolás esetén tüneti kezelést és amennyiben szükséges, szupportív terápiát kell alkalmazni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és monitorozni kell a CK‑értékeket. Mivel az atorvasztatin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízis-kezeléstől nem várható az atorvasztatin-clearance jelentős emelkedése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszint csökkentő szerek, HMG-CoA reduktáz-gátlók;

ATC-kód: C10AA05

Hatásmechanizmus

Az atorvasztatin egy szelektív, kompetitív inhibitora a HMG-CoA-reduktáznak. Ez a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril-koenzim-A mevalonáttá történő átalakításának sebesség‑meghatározó enzime. A mevalonát a szteroloknak, így a koleszterinnek is prekurzora.

A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony denzitású lipoproteinekbe (VLDL-be), majd a szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (az LDL) a VLDL-ből keletkezik, és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL‑receptorok révén bomlik le.

Farmakodinámiás hatások

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz, és ennek következtében a májban folyó koleszterin-szintézis gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoproteinszintet, és megnöveli a májban lévő sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-termelést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptor aktivitásának kifejezett és tartós növekedését hozza létre, ami a keringő LDL‑részecskék minőségének kedvező változásával jár együtt. Az atorvasztatin hatékonyan képes csökkenteni az LDL‑koleszterin szintjét a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben. A betegeknek ez a csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az Astator csökkenti az összkoleszterin-szintet (30%‑46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%-61%), az apolipoprotein-B-szintet (34%-50%) és a trigliceridszintet (14%-33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Hasonló eredmények észlelhetők a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és a kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegek esetében.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein-B-szintek csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események számát és cardiovascularis halálozást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, nyílt, 8 hetes, változó hosszúságú opcionális kiterjesztési szakasszal bíró, méltányossági (compassionate-use) vizsgálatba 335 beteget vontak be, akik közül 89 esetben igazolták a familiaris homozygota hypercholesterinaemiát. Ennél a 89 betegnél az átlagos LDL‑koleszterin‑csökkenés hozzávetőleg 20% volt. Napi 80 mg-ig terjedő atorvasztatin adagokat alkalmaztak.

Atherosclerosis

A Reversing Atherosclerosis with Agressive Lipid-Lowering című tanulmány (REVERSAL-study) során a 80 mg atorvasztatinnal végzett intenzív csökkentés és a 40 mg pravasztatinnal végzett standard mértékű lipidcsökkentés hatását az angiográfia során végzett intravascularis UH (IVUS) segítségével vizsgálták coronaria-betegségben szenvedőknél. Ebben a multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS-t a terápia előtt és 18 hónap elteltével. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) nem romlott az atherosclerosis.

A teljes kezdeti atheroma-térfogat százalékos változásának (a tanulmány primer kritériuma) medián értéke -0,4% (p = 0,98) volt az atorvasztatinnal kezelt csoportban, és +2,7% (p = 0,001) a pravasztatincsoportban (n = 249). Az atorvasztatin és a pravasztatin hatását összehasonlítva a különbség statisztikailag szignifikáns (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés hatását a cardiovascularis végpontokra (például a revaszkularizáció szükségessége, nem halálos kimenetelű szívinfarktus vagy coronaria-eredetű halál) ebben a tanulmányban nem vizsgálták.

Az atorvasztatinnal kezelt csoportban a kezdeti 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékhez képest az LDL-koleszterin csökkenésének átlagos értéke 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) volt. Míg a pravasztatinnal kezelt csoportban a kezdeti 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékhez képest 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) csökkenés volt (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikáns mértékben, 34,1%-kal csökkentette az összkoleszterin középértékét, (pravasztatin: ‑18,4%, p < 0,0001), valamint 20%-kal a trigliceridszint középértékét, (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009), és 39,1%-kal az apolipoprotein-B középértékét (pravasztatin: -22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal emelte az átlagos HDL-koleszterin-szintet, (pravasztatin: +5,6%, p = NS).

Az atorvasztatinnal kezelt csoportban a CRP középértéke 36,4%-kal csökkent, a pravasztatinnal kezelt csoportban mért 5,2%-os csökkenéssel szemben (p < 0,0001).

A vizsgálati eredményeket napi 80 mg dózis alkalmazása mellett kapták, ezért ezek alacsonyabb dózisokra nem extrapolálhatók.

A két kezelt csoport biztonságossági és tolerálhatósági profiljai hasonlóak voltak.

Az atorvasztatinnal végzett intenzív lipidcsökkentés hatását a nagy cardiovascularis végpontokra ebben a tanulmányban nem vizsgálták. Így ezeknek a képalkotó vizsgálat során talált eredményeknek a cardiovascularis események elsődleges és másodlagos megelőzésében játszott klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma

A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatin hatását vizsgálták 3086 (atorvasztatin n = 1538, placebo n = 1548) akut coronaria szindrómás betegen (non-Q infarktus, vagy instabil angina). A kezelést az akut szakaszban kezdték el a kórházi felvételt követően, és 16 hétig folytatták. A 80 mg atorvasztatinnal végzett kezelés 16%-os kockázatcsökkenést mutatva (p = 0,048) megnövelte a kombinált primer végpont megjelenéséig eltelt időt. A kombinált primer végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkezett halál, nem fatális MI, szívleállás reszuszcitációval, vagy kórházi beutalást szükségessé tevő, bizonyítottan myocardialis ischaemiával járó angina pectoris. A kockázatcsökkenés főként az igazoltan myocardialis ischaemiával járó angina pectoris miatti rehospitalizációk számában bekövetkezett 26%-os csökkenésnek volt köszönhető (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem érték el a statisztikai szignifikancia határát (összes: placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 pontnál leírtakkal.

Cardiovascularis betegségek megelőzése

Az atorvasztatin hatását a halálos és nemhalálos kimenetelű coronaria-betegségekre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos tanulmányban /Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA)/ vizsgálták. Olyan 40-79 éves hypertoniás betegeket vontak be, akiknek korábban nem volt szívinfarktusuk, nem kezelték őket angina miatt, és az összkoleszterin szintjük ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnek legalább 3 cardiovascularis rizikófaktora volt, az alábbi, előre meghatározott kockázati tényezőkből: nem: férfi, 55 év feletti életkor, dohányzás, cukorbetegség, elsőfokú rokon szívkoszorúér-betegsége, az összkoleszterin/HDL-C > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, korábbi agyi történés, specifikus EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Az első cardiovascularis esemény szempontjából nem minden bevont beteg tartozott a magas rizikójú csoportba.

A betegek antihipertenzív kezelésben részesültek (amlodipin- vagy atenolol-alapú terápia), és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185 vs. 212 esemény, p = 0,17 és 74 vs. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerint kialakított alcsoportok vizsgálata során (81% férfi, 19% nő), férfiak esetében igazolni tudták az atorvasztatin jótékony hatását, de valószínűleg a női csoportban bekövetkező történések alacsony száma miatt a nőknél ezt nem lehetett megállapítani. Az össz- és a cardiovascularis halálozás számszerűen magasabb volt a nők körében (38 vs. 30 és 17 vs. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős terápiás interakció volt az antihipertenzív alapterápiával. Az elsődleges végpont (a halálos kimenetelű coronaria-betegség, és a nem halálos kimenetelő szívinfarktus) elérését az amlodipinnel kezelt betegek esetében az atorvasztatin jelentősen csökkentette (HR: 0,47 (0,32‑0,69), p = 0,00008), de az atenolollal kezeltek esetében ez nem volt megfigyelhető (HR: 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

Szintén az atorvasztatin hatását vizsgálta a halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségekre egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), olyan 40-75 év közötti 2-es típusú cukorbetegek körében, akiknél korábban nem fordult elő cardiovascularis betegség, és az LDL-koleszterin szintjük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), valamint a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnek legalább egy rizikófaktora volt az alábbiak közül: hypertonia, dohányzás (jelenleg is), retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket vagy napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték, és átlagosan 3,9 évig követték.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

A terápia hatásában nem volt bizonyítható különbség a betegek neme, kora vagy kiindulási LDL‑koleszterin szintje alapján. A mortalitási arányokban kedvező tendencia mutatkozott (a placebocsoportban előfordult 82 halálesettel szemben az atorvasztatincsoportban 61 haláleset volt, p = 0,0592).

Ismétlődő stroke

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) tanulmányban, napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo stroke-ra kifejtett hatását értékelték 4731 olyan betegen, akik stroke‑on vagy tranziens ischaemiás attakon (TIA) estek át az előző 6 hónapban, és még nem volt coronaria-betegségük (CHD). A betegek kora 21-92 év között volt (átlag 63 év), 60%-uk férfi volt, és az LDL átlagos kiindulási értéke 133 mg/dl (3,4 mmol/l) volt. A kezelés alatt az atorvasztatinnal kezeltek LDL-koleszterin szintjének átlaga 73 mg/dl (1,9 mmol/l) volt, a placebóval kezelteké 129 mg/dl (3,3 mmol/l). A követés időtartama átlagosan 4,9 év volt.

80 mg atorvasztatin a placebóhoz képest 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (HR: 0,85; 95%‑os CI: 0,72-1,00; p = 0,05 vagy 0,84; 95%‑os CI: 0,71-0,99; p = 0,03 a kiindulási tényezőket figyelembe véve). Az atorvasztatin-kezelés mellett az összes halálozás 9,1% volt (216/2365), szemben a placebo mellett előfordult 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc analízisben, 80 mg atorvasztatin, a placebóval összehasonlítva, csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2%, illetve 274/2366, 11,6%, p = 0,01), és növelte a haemorrhagiás stroke kockázatát (55/2365, 2,3%, illetve 33/2366, 1,4%, p = 0,02).

A haemorrhagiás stroke kockázatának növekedése azon betegeknél volt megfigyelhető, akik korábbi haemorrhagiás stroke-ot követően kerültek be a vizsgálatba (az atorvasztatinnal kezelteknél 7/45, a placebót kapó csoportban pedig 2/48; HR: 4,06; 95%-os CI: 0,84-19,57). Az ischaemiás stroke kockázata hasonló volt a két csoportban (3/45 az atorvasztatinnal és 2/48 a placebóval kezelt betegek körében; HR: 1,64; 95%-os CI: 0,27-9,82).

A haemorrhagiás stroke kockázata azon betegek körében emelkedett, akik lacunaris infarctust követően kerültek bevonásra (20/708 az atorvasztatinnal és 4/701 a placebóval kezelt betegek körében; HR: 4,99; 95%-os CI: 1,71-14,61), de ezeknél a betegeknél is csökkent az ischaemiás stroke kockázata (79/708 az atorvasztatint és 102/701 a placebót kapó betegek esetében; HR: 0,76; 95%-os CI: 0,57-1,02). Lehetséges, hogy a stroke nettó kockázata összességében nő a korábban lacunaris infarctuson átesett, napi 80 mg atorvasztatint kapó betegek esetén.

Az összmortalitás a korábban haemorrhagiás stroke-on átesett betegek alcsoportjában 15,6% (7/45) volt az atorvasztatint kapó betegek esetén, a placebónál tapasztalt 10,4%-kal (5/48) szemben. A korábban lacunaris infarctuson átesett betegek alcsoportjában az összmortalitás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatint kapóknál, és 9,1% (64/701) a placebót kapó betegek esetén.

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6 – betöltött 18 év közötti gyermekekben és serdülőkben

Egy 8 hetes, nyílt vizsgálatot végeztek olyan genetikailag igazolt heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin értéke ≥ 4 mmol/l volt, azért hogy kiértékeljék az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinamikáját, biztonságosságát és tolerábilitását. Összesen 39, 6– betöltött 18 év közötti gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A csoport 15, Tanner 1. fokozatú, 6 – betöltött 12 év közötti gyerekből, a B csoport 24, 10– betöltött 18 év közötti gyerekből állt, akiknek Tanner fokozata ≥ 2 volt.

Az A csoportban az atorvasztatin kezdő dózisa napi 5 mg volt rágótabletta formájában, míg a B csoportban 10 mg tabletta formájában. Az atorvasztatin dózist a duplájára lehetett emelni, ha a beteg a 4. héten nem érte el a 3,35 mmol/l-es LDL-koleszterin-célértéket, és az atorvasztatint jól tolerálta.

A 2. hétre a betegek átlagos LDL-koleszterin, összkoleszterin, VLDL-koleszterin és Apo-B értéke csökkent. Azon betegek esetében, akiknél az adagot megkettőzték, már két héttel az első mérést követően további csökkenés volt megfigyelhető a dózisnövelés után. A lipidparaméterek százalékos csökkenésének átlaga mindkét csoportban hasonló volt, függetlenül attól, hogy az illetők maradtak-e a saját kezdő adagjukon, vagy megkettőzték a kiindulási adagot. A 8. hétre az LDL-koleszterin és az összkoleszterin százalékos változásainak átlaga a kiindulási értékhez viszonyítva, hozzávetőleg 40%, illetve 30% volt az expozíciós tartománytól függetlenül.

Egy második nyílt, egykarú vizsgálatba 271, 6–15 éves kor közötti heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő fiú és lány beteget vontak be és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb 3 évig. A vizsgálatba való beválasztás feltétele az igazolt heterozygota familiaris hypercholesterinaemia és a ≥ 4 mmol/liter kiindulási LDL-koleszterin-szint voltak. A vizsgálatba 139, Tanner 1 stádiumban lévő beteget vontak be (általában 6–10 éves kor közöttieket). Az atorvasztatin kezdő adagja (naponta egyszer) 5 mg volt a 10 éven aluli gyermekeknél. A 10 éves kor feletti gyermekek és serdülők kezdő adagja 10 mg atorvasztatin volt (naponta egyszer). Minden gyermek és serdülő adagját titrálni lehetett magasabb dózisok felé a < 3,35 mmol/liter LDL-koleszterin-célérték eléréséhez. A testtömeg-kilogrammra számított átlagos dózis a 6-9 éves kor közötti gyermekeknél 19,6 mg volt, míg a 10 éves kor feletti gyermekeknél és serdülőknél 23,9 mg.

Az átlagos kiindulási LDL-koleszterin-érték (+/- SD) 6,12 (1,26) mmol/liter volt, ami körülbelül 233 (48) mg/dl. A végső eredményeket lásd a 3. táblázatban.

Az adatok összhangban voltak azzal, hogy a 3 éves tanulmány szerint a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatin-kezelésben részesülő gyermekek és serdülők esetében a növekedés és a fejlődés bármely paraméterére (testmagasság, testtömeg, BMI-index, Tanner-stádium, a vizsgáló értékelése a teljes nemi érésről és a fejlődésről) nézve nincs gyógyszerhatás. A vizsgáló a vizitek alkalmával korcsoportonként vagy nemenként nem értékelt olyan gyógyszerhatásokat, amelyek a testmagassággal, a testtömeggel, a BMI-vel kapcsolatosak.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10 – betöltött 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során – melyet egy nyílt szakasz követett – 187 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (FH) vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiút és a menarche után lévő 10 – betöltött 18 év közötti lányt (életkoruk középértéke 14,1 volt) osztottak véletlenszerűen 26 hétig atorvasztatint (n = 140) vagy placebót (n = 47) kapó csoportba, majd mindannyian atorvasztatint kaptak 26 hétig. Az első 4 héten az atorvasztatin (napi) adagja 10 mg volt, amit 20 mg-ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint 3,36 mmol/l-nél magasabb volt. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette a plazma összkoleszterin, LDL-koleszterin, triglicerid és apolipoprotein-B szintjét a 26 hetes kettős vak szakasz során. A 26 hetes kettős vak fázisban az atorvasztatinnal kezelt csoportban elért LDL-koleszterin-szintek középértéke 3,38 mmol/l volt (szélsőértékek: 1,81‑6,26 mmol/l), míg a placebóval kezelt csoportban mért értékek átlaga 5,91 mmol/l volt (szélsőértékek: 3,93-9,96 mmol/l).

Egy másik atorvasztatinnal és kolesztipollal végzett gyermekgyógyászati vizsgálatban 10 – betöltött 18 év közötti hypercholesterinaemiás betegek esetében kimutatták, hogy az atorvasztatin (n = 25) a kolesztipolhoz (n = 31) viszonyítva az LDL-koleszterin-szint szignifikáns csökkenését okozta (p < 0,05).

Egy méltányossági (compassionate-use) vizsgálatban súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő (beleértve a homozygota hypercholesterinaemiát is) betegeket, köztük 46 gyermekgyógyászati beteget kezeltek atorvasztatinnal, amit a válaszreakciótól függően titráltak (egyesek napi 80 mg atorvasztatint kaptak). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin 36%-kal csökkent.

A gyermekkorban alkalmazott atorvasztatin-terápia hosszú távú hatásossága a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentésére vonatkozóan nem igazolt.

Az Európai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency) eltekint az atorvasztatin-kezelés vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 6 éves kor alatti heterozygota hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek, továbbá a 18 év alatti gyermekek esetében pedig a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában, kombinált (kevert típusú) hypercholesterinaemiában, primaer hypercholesterinaemiában szenvedők kezelésére és a cardiovascularis események megelőzésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Atorvasztatin per os alkalmazás után gyorsan felszívódik; a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin dózisával arányosan nő. Per os alkalmazás esetén az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása az orális oldaténak 95% - 99%-a. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítőleg 12% és a HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás szisztémás hozzáférhetősége megközelítőleg 30%. Az alacsony szisztémás hozzáférhetőség a gastrointestinalis nyálkahártya preszisztémás clearance-nek és/vagy a máj first-pass mechanizmusának eredménye.

Eloszlás

Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata hozzávetőleg 381 liter. Az atorvasztatin ≥ 98%-a plazmafehérjékhez kötődik.

Biotranszformáció

Az Atorvasztatin a citokróm P450 3A4 enzimrendszeren keresztül orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta-oxidációs metabolitokká metabolizálódik. Ezek a származékok az egyéb metabolikus utaktól elkülönülten glükuronizáción keresztül metabolizálódnak tovább. Az orto- és parahidroxilált metabolitok HMG-CoA-reduktáz-gátló hatása in vitro azonos mértékű az atorvasztatinéval. A keringő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitásnak megközelítőleg 70%-a az aktív metabolitoknak köszönhető.

Elimináció

Az atorvasztatin, az elsődlegesen a májban zajló és/vagy májon kívüli metabolizációt követően az epével eliminálódik. Ugyanakkor úgy tűnik, hogy a gyógyszer érdemben nem vesz részt az enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs féléletideje emberben megközelítőleg 14 óra. Az aktív metabolitoknak köszönhetően a HMG-CoA-aktivitás gátlásának felezési ideje közelítőleg 20-30 óra.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Különleges betegcsoportok

Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb az egészséges időskorúakban, mint a fiatal felnőttek esetében, míg a lipidekre kifejtett hatások a fiatal populációban látottakhoz hasonlóak.

Gyermekek és serdülők: Egy 8 hetes, nyílt vizsgálatban Tanner 1. fokozatú (n = 15), illetve Tanner ≥ 2 fokozatú (n = 24), 6 – betöltött 18 év közötti gyerekkorú heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, ≥ 4 mmol/l kezdeti LDL-koleszterin-értékkel rendelkező betegeket kezeltek naponta egyszer adott 5‑10 mg rágótablettával, illetve 10‑20 mg filmtablettával. Az atorvasztatin populációs PK modelljében a testtömeg volt az egyetlen szignifikáns kovariáns. Gyermekekben az atorvasztatin látszólagos orális clearance-e a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, amikor a testtömeg szerint allometrikusan arányosították. Az LDL-koleszterin és az összkoleszterin esetében azonos mértékű csökkenést figyeltek meg a teljes atorvasztatin és o-hidroxi-atorvasztatin expoziciós tartományában.

Nemek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak koncentrációja nőkben és férfiakban különböző, (nőkben kb. 20%-kal magasabb a Cmax és kb. 10%-kal alacsonyabb az AUC). Ezek a különbségek klinikai jelentőséggel nem bírnak, a lipidhatásokban nem okoznak jelentős különbséget nők és férfiak között.

Vesekárosodás: A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és lipidekre kifejtett hatását.

Májkárosodás: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja jelentősen megemelkedik (kb. 16-szoros a Cmax és kb. 11-szeres az AUC) krónikus alkoholos májbetegségben szenvedő betegek esetében (Childs-Pugh B).

SLCO1B1 polimorfizmus: Minden HMG-CoA-reduktáz-gátló májba történő felvétele, így az atorvasztatiné is, az OATP1B1 transzporter részvételével történik. Az SLCO1B1-polimorfizmusban szenvedő betegek esetében fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció veszélye, ami fokozza a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1 transzportert kódoló gén (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizmusa 2,4-szer magasabb atorvasztatin-expozícióval (AUC) jár annál, ami az olyan egyénekben észlelhető, akiknek nincs ez a genotípus variánsuk (c.521TT). Ezekben a betegekben is lehetséges az atorvasztatin genetikai okok miatt károsodott hepatikus felvétele. A hatásosságra vonatkozó lehetséges következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy, 4 in vitro és egy in vivo vizsgálatból álló, sorozatban az atorvasztatin mutagén és klasztogén potenciál szempontjából negatívnak bizonyult. Az atorvasztatin patkányokban nem volt karcinogén, de nagy dózisai mellett (az emberben ajánlott legmagasabb dózissal elért AUC0-24h 6-11-szeresét eredményező) hím egerekben hepatocellularis adenomát, a nőstényekben pedig hepatocellularis carcinomát mutattak ki.

Az állatkísérletes vizsgálatok során bizonyítékot találtak arra vonatkozóan, hogy a HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók hatással lehetnek az embriók és a magzatok fejlődésére. Patkányokban, nyulakban és kutyákban az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, azonban patkányokban és nyulakban az anyák számára toxikus dózisok mellett magzati toxicitást figyeltek meg. A patkánykölykök fejlődése késett, és a születés utáni túlélés csökkent, ha az anyaállatoknál nagy atorvasztatin dózisokat alkalmaztak. A patkányok esetében bizonyíték van a placentalis transzferre. Patkányokban a plazma és a tej atorvasztatin-koncentrációi hasonlóak. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

nátrium-hidroxid

hidroxipropilcellulóz (E463)

laktóz-monohidrát

mikrokistályos cellulóz (E460)

kroszkarmellóz-nátrium

A-típusú kroszpovidon

poliszorbát 80

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3000

talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 és 100 filmtabletta OPA/Al/PVC-Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Astator 30 mg filmtabletta

OGYI-T-21813/01 28×

OGYI-T-21813/02 30×

OGYI-T-21813/03 56×

OGYI-T-21813/04 60×

OGYI-T-21813/05 84×

OGYI-T-21813/06 90×

Astator 60 mg filmtabletta

OGYI-T-21813/07 28×

OGYI-T-21813/08 30×

OGYI-T-21813/09 56×

OGYI-T-21813/10 60×

OGYI-T-21813/11 84×

OGYI-T-21813/12 90×

Astator 80 mg filmtabletta

OGYI-T-21813/13 28×

OGYI-T-21813/14 30×

OGYI-T-21813/15 56×

OGYI-T-21813/16 60×

OGYI-T-21813/17 84×

OGYI-T-21813/18 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. augusztus 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. december 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 16.