Atazanavir Alvogen 200 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Atazanavir Alvogen 200 mg kemény kapszula

Atazanavir Alvogen 300 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Atazanavir Alvogen 200 mg kemény kapszula:

200 mg atazanavir kapszulánként (szulfát formájában).

Ismert hatású segédanyag: 92,00 mg laktóz-monohidrát kapszulánként.

Atazanavir Alvogen 300 mg kemény kapszula:

300 mg atazanavir kapszulánként (szulfát formájában).

Ismert hatású segédanyag: 138,00 mg laktóz-monohidrát kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Atazanavir Alvogen 200 mg kemény kapszula:

A kapszula átlátszatlan, kék színű, 0-as méretű, a felső részén fehér színű “200 mg” felirattal.

Atazanavir Alvogen 300 mg kemény kapszula:

A kapszula átlátszatlan, kék-piros színű, 00-as méretű, a felső részén fehér színű “300 mg” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Atazanavir Alvogen kapszula alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva HIV-1 fertőzött felnőttek és 6 éves vagy annál idősebb gyermek- és serdülőkorú betegek kezelésére javallott más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.2 pont).

A rendelkezésre álló, felnőtt betegektől származó virológiai és klinikai adatok alapján a több proteáz-gátlóra is rezisztens törzsekkel (≥ 4 PI mutáció) fertőzött betegeknél nem várható kedvező hatás.

Előzetes kezelésben részesült felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél az Atazanavir Alvogen terápia kiválasztása az egyedi vírusrezisztencia-vizsgálat, valamint a beteg kezelési anamnézise alapján történjék (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell indítania.

Adagolás

Felnőttek

Az Atazanavir Alvogen kapszula javasolt adagja naponta egyszer 300 mg napi egyszeri 100 mg ritonavirral kombinálva, étkezés közben. A ritonavir az atazanavir farmakokinetikai hatását erősíti (lásd 4.5 és 5.1 pont). (Lásd még 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között).

Gyermek- és serdülőkorú betegek (6-<18 éves korúak és legalább 15 kg testtömegűek)

Az atazanavir kapszula adagolása gyermek- és serdülőkorú betegeknél a testtömeg figyelembevételével történik, amint azt az 1. táblázat mutatja és a javasolt felnőtt adagot nem szabad meghaladni. Az Atazanavir Alvogen kapszulát ritonavirrel, étkezés közben kell bevenni.

Gyermek- és serdülőkorú betegek (legalább 3 hónaposak, és legalább 5 kg testtömegűek): A legalább 3 hónapos, és legalább 5 kg testtömegű gyermek- és serdülőkorú betegek számára rendelkezésre áll egyéb gyógyszerforma (lásd az egyéb gyógyszerforma alkalmazási előírását). Amint a betegek képesek rendszeresen lenyelni a kapszulát, javasolt az egyéb gyógyszerformáról a kemény kapszulára történő átállítás.

A gyógyszerformák közötti átállításkor a dózis módosítása válhat szükségessé. Olvassa el az adott gyógyszerforma adagolási táblázatát (lásd a megfelelő alkalmazási előírást).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az adagolás módosítása nem szükséges. Hemodialízisben részesülő betegeknél az Atazanavir Alvogen és ritonavir kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az atazanavir és ritonavir kombinációját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az Atazanavir Alvogen és ritonavir kombinációját kellő körültekintéssel kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atazanavir Alvogen és ritonavir kombinációja nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

A javasolt kezdeti, ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített adagolási rendből elhagyva a ritonavirt (lásd 4.4 pont), a hatásfokozó nélküli Atazanavir Alvogen adagolása fenntartható, enyhén károsodott májműködés esetén napi egyszer 400 mg-os dózisban, közepes mértékben károsodott májműködés esetén pedig napi egyszer 300 mg-ra lecsökkentett dózisban, étkezés közben (lásd 5.2 pont) adva. A hatásfokozó nélküli Atazanavir Alvogen súlyosan károsodott májműködésű betegeknél nem alkalmazható.

Terhesség és szülés utáni időszak

A terhesség 2. és 3. trimeszterében:

Az Atazanavir Alvogen 300 mg és ritonavir 100 mg kombináció nem feltétlenül biztosít megfelelő atazanavir-expozíciót, különösen akkor, ha esetleg a gyógyszer-rezisztencia miatt veszélybe kerül az atazanavir aktivitás vagy az egész adagolási rend. Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre és a betegek válaszreakciói a terhesség alatt különbözőek, ezért a megfelelő expozíció biztosítása érdekében a terhesség alatti terápiás gyógyszer-monitorozás (TDM) is megfontolható.

Az atazanavir-expozíció további csökkenésének kockázata várható, ha az atazanavirt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, melyek ismerten csökkentik az expozícióját (pl. tenofovir-dizoproxil vagy H2-receptor antagonisták).

Ha tenofovir-dizoproxil vagy egy H2-receptor antagonista alkalmazása szükséges, akkor az Atazanavir Alvogen adagját 400 mg-ra kell növelni a 100 mg ritonavir alkalmazása mellett, valamint a TDM is megfontolható (lásd 4.6 és 5.2 pont).

Nem ajánlott az Atazanavir Alvogen + ritonavir kombináció alkalmazása az olyan terhes betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt és egy H2-receptor antagonistát is kapnak.

(Lásd 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között).

Szülés utáni időszak:

A terhesség 2. és 3. trimeszterében bekövetkező lehetséges atazanavir-expozíció csökkenést a szülés utáni első két hónapban az atazanavir-expozíció növekedése követheti (lásd 5.2 pont). Ezért a szülés utáni időszakban a betegeknél szorosan monitorozni kell a mellékhatások jelentkezését.

Ebben az időszakban a szülés után lévő betegekre ugyanaz az adagolási ajánlás vonatkozik, mint a nem terhes betegekre, beleértve az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazást, amelyek ismerten hatással vannak az atazanavir-expozícióra (lásd 4.5 pont).

Gyermekek (3 hónaposnál fiatalabb)

A biztonságossági aggályok miatt az Atazanavir Alvogen nem alkalmazható 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél, különös tekintettel a Kern-icterus lehetséges kockázatára.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az atazanavir súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

Az atazanavir ritonavirral történő együttes alkalmazása közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

Szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

Rifampicinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

A PDE5-inhibitor szildenafillal történő kombináció, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelése esetén a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4 izoformájának szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk (pl. kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át adagolt midazolám [a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekért lásd a 4.5 pontot], lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (lásd 4.5 pont).

Együttes alkalmazás grazoprevir-tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (lásd 4.5 pont).

Glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

Együttadás olyan készítményekkel, amelyek közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmaznak (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Habár az antiretrovirális kezeléssel biztosított, hatásos vírusszuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

Atazanavir együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-ot meghaladó ritonavir dózisokkal klinikailag még nem vizsgálták. A magasabb ritonavir dózisok az atazanavir biztonságosságát befolyásolhatják (kardiális hatások, hyperbilirubinaemia) és ezért adásuk nem javasolt. Kizárólag akkor, amikor az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt, a ritonavir adagjának napi egyszeri 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés szükséges (lásd alább Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel).

Egyéb betegségekben is szenvedő betegek

Májkárosodás: Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazma koncentrációkat figyeltek meg (lásd 4.2 és 4.3 pont). Az atazanavir kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása szempontjából. Hepatitis B vagy C egyidejű antiviralis kezelése során kérjük, vegye figyelembe e gyógyszerek alkalmazási előírásait is (lásd 4.8 pont).

Fennálló májműködési zavar esetén –beleértve a krónikus aktív hepatitist– gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni.

Vesekárosodás: Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagolás módosítás nem szükséges. Azonban hemodialízisben részesülő betegeknél az Atazanavir Alvogen nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A QT-távolság megnyúlása: Klinikai vizsgálatokban a PR intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg atazanavir kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) az Atazanavir Alvogen-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különös óvatossággal kell eljárni az Atazanavir Alvogen és egyéb olyan gyógyszerek együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegek esetén, akik kórelőzményében rizikófaktorok szerepelnek (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar). (lásd 4.8 és 5.3 pont)

Hemofíliás betegek: A és B típusú hemofíliás betegek proteáz-inhibitor kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, mint pl. spontán bőr haematoma és haemarthros. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. Az esetek több mint felében a proteáz-inhibitor kezelést folytatták, illetve ha megszakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van kapcsolat, de a pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Klinikai vizsgálatokban az atazanavir (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül) dyslipidaemiát kisebb mértékben indukált, mint más hasonló gyógyszerek.

Hyperbilirubinaemia

Az atazanavirt szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubin-szint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont). Máj transzamináz-enzimek emelkedésénél, amely emelkedett bilirubin szinttel jár, Atazanavir Alvogen-t szedő betegeknél, egyéb kórokot is keresni kell. Atazanavir Alvogen helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterus elfogadhatatlan a betegnek. Az Atazanavir Alvogen adagjának csökkentése nem javasolt, mert a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.

Az indinavir esetében is fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia az UGT gátlása miatt. Az atazanavir és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták és így ezen gyógyszerek együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között

A javasolt standard kezelés a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített Atazanavir Alvogen, ami optimális farmakokinetikai paramétereket és virológiai szuppressziót előidéző szintet biztosít.

A ritonavir elhagyása a hatásfokozóval kiegészített Atazanavir Alvogen adagolási rendből nem javasolt, de felnőtt betegeknél mérlegelhető napi egyszeri, étkezés közben adott 400 mg-os adag mellett, kizárólag az alábbi, kombinált korlátozó körülmények között:

nincs korábbi virológiai sikertelenség,

az aktuális adagolási rend mellett az utolsó 6 hónap során nem kimutatható vírusterhelés,

az aktuális adagolási rendre HIV rezisztencia-asszociált mutációkat (RAM) nem hordozó

vírustörzsek.

A ritonavir nélkül adott Atazanavir Alvogen alkalmazása nem mérlegelhető a tenofovir-dizoproxilt, illetve olyan egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket tartalmazó fő adagolási renddel kezelt betegeknél, amelyek csökkentik az atazanavir biohasznosulását (lásd 4.5 pont, A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir adagolási rendből történő elhagyása esetén), vagy a felismert, kétséges compliance esetén.

A ritonavir nélkül adott Atazanavir Alvogen nem alkalmazható terhes betegeknél, tekintettel arra, hogy az szuboptimális expozíciót okozhat, ami különösen aggályos az anyai infekció és a vertikális transzmisszió szempontjából.

Cholelithiasis

Atazanavirral kezelt betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy abbahagyása.

Krónikus vesebetegség

A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó adagolási rend kumulatív expozíciója között olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8 pont).

Nephrolithiasis

Atazanavirt kapó betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a nephrolithiasis akut veseelégtelenséggel vagy a veseműködés csökkenésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák

A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek az atazanavir-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek.

Az atazanavirt kapó betegeknél Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és gondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Az Atazanavir Alvogen adását abba kell hagyni, ha súlyos bőrkiütés alakul ki.

Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél az atazanavir alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor az Atazanavir Alvogen adása nem kezdhető újra.

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

Az atazanavir atorvasztatinnal történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Az atazanavir és a nevirapin vagy efavirenz együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben az atazanavir és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) együttes adására van szükség, mind az Atazanavir Alvogen adagjának 400 mg-ra, mind a ritonavir adagjának 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet efavirenzzel kombinálva, szoros klinikai megfigyelés mellett.

Az atazanavirt elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Az Atazanavir Alvogen együttes alkalmazása a CYP3A4 indukcióját okozó gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: különös óvatosság szükséges atazanavirt szedő betegek esetén, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat (szildenafilt, tadalafilt vagy vardenafilt) rendelnek. Az Atazanavir Alvogen-nek és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a PDE5-gátlással összefüggő mellékhatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapizmust eredményezhet (lásd 4.5 pont).

Ritonavirrel kombinált atazanavir és vorikonazol együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását.

A betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható. A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható (lásd 4.5 pont).

Az atazanavir/ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont).

Az atazanavir és a szalmeterol együttes adása a szalmeterollal összefüggő kardiovaszkuláris nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A szalmeterol és az Atazanavir Alvogen együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Az atazanavir abszorbciója csökkenhet azokban az esetekben, amikor a gyomor pH-ja megemelkedik, függetlenül annak okától.

Az atazanavir és a proton-pumpa gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Amennyiben az atazanavir és egy proton-pumpa gátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és az atazanavir adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A proton-pumpa gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot.

Egyéb, nem norgesztimátot vagy noretindront tartalmazó, progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és az atazanavir együttes alkalmazását még nem vizsgálták, ezért ez kerülendő (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

Biztonságosság

A PR intervallum tünetmentes meghosszabbodása gyermek- és serdülőkorú betegeknél gyakoribb volt, mint felnőtteknél. Tünetmentes első- és másodfokú AV-blokkot jelentettek gyermek- és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.8 pont). Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan, gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) az Atazanavir Alvogen‑t kellő körültekintéssel kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot. Ajánlott a szív monitorozása a klinikai eredmények alapján (pl. bradycardia).

Hatásosság

Az atazanavir/ritonavir kombináció nem hatásos a rezisztenciát okozó, számos mutációt hordozó vírustörzsek esetén.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes rendellenességekben, úgymint galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorbcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az atazanavir és a ritonavir együttes alkalmazása során a gyógyszerinterakcióban a ritonavir dominálhat, mivel a ritonavir hatékonyabb CYP3A4-gátló, mint az atazanavir. Az Atazanavir Alvogen és a ritonavir együttes alkalmazása előtt a ritonavirre vonatkozó alkalmazási előírást figyelembe kell venni.

Az atazanavir metabolizmusa a májban történik a CYP3A4 által. Az atazanavir gátolja a CYP3A4-t. Az atazanavirt nem szabad olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk: kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át adagolt midazolám, lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin és a dihidroergotamin (lásd 4.3 pont).

A grazoprevir és elbasvir megemelkedett plazmakoncentrációja és a grazoprevir koncentrációjának megemelésével összeköthető lehetséges GPT-szint-emelkedés miatt az atazanavir együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (krónikus hepatitis C kezelésére alkalmazott) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációjának szignifikáns emelkedése fokozhatja a GPT- (ALAT) értékek emelkedésének kockázatát, ezért az atazanavir együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyéb kölcsönhatások

Az atazanavir és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A 2. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkénteseken végezték. Sok vizsgálatot végeztek egyéb antiretrovirális terápia nélkül alkalmazott atazanavirrel, amely nem az atazanavir javasolt adagolási rendje (lásd 4.4 pont).

Ha a ritonavir leállítása korlátozott körülmények között (lásd 4.4 pont) orvosilag indokolt, különös figyelmet kell fordítani az atazanavir azon kölcsönhatásaira, amelyek különbözhetnek a ritonavir hiánya esetén (lásd az adatokat alább, a 2. táblázatban).

2. táblázat: Interakciók az atazanavir és egyéb gyógyszerek között

A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir adagolási rendből történő elhagyása esetén (lásd 4.4 pont)

Ugyanazok az ajánlások alkalmazandók a gyógyszerkölcsönhatások esetén, kivéve azt:

hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt tenofovirral, karbamazepinnel, fenitoinnal, fenobarbitállal, protonpumpa-inhibitorokkal és buprenorfinnal.

hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt famotidinnel, de ha az szükséges, az atazanavirt ritonavir nélkül vagy 2 órával a famotidin után, vagy 12 órával előtte kell adni. A famotidin egyszeri adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot, és a famotidin teljes napi dózisa nem haladhatja meg a 40 mg-ot.

hogy mérlegelni kell,

hogy az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán együttadása ritonavir nélkül alkalmazott atazanavirral hatással lehet az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán koncentrációira.

hogy a vorikonazol és a ritonavir nélkül adott atazanavir egyidejű alkalmazása befolyásolhatja az atazanavir koncentrációkat.

hogy a flutikazon és a ritonavir nélkül adott atazanavir egyidejű alkalmazása az önmagában adott flutikazonhoz képest növelheti a flutikazon-koncentrációt.

hogy, ha egy szájon át szedhető fogamzásgátlót és a ritonavir nélkül adott atazanavirt egyidejűleg alkalmazzák, akkor javasolt, hogy az orális fogamzásgátló ne tartalmazzon 30 mikrogrammnál több etinilösztradiolt.

hogy nem szükséges a lamotrigin dózisának módosítása.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300‑1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt malformatív toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A ritonavirral kombinált Atazanavir Alvogen alkalmazása kizárólag akkor fontolható meg a terhesség alatt, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat.

Az atazanavir/ritonavir AI424-182. sz. klinikai vizsgálatában (300/100 mg vagy 400/100 mg) kombinációként zidovudint/lamivudint adtak 41 terhes nőnek a második vagy harmadik trimeszterben. A 20, 300/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nő közül hat (30%), a 21, 400/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nő közül pedig 13 (62%) esetén fordult elő 3-4. fokú hyperbilirubinaemia. Az AI424-182. sz. klinikai vizsgálatban tejsavas acidózisos eseteket nem figyeltek meg.

A vizsgálatban 40 csecsemő adatait értékelték, akik profilaktikus antiretrovirális kezelést kaptak (ami nem tartalmazott atazanavirt) és a szüléskor és/vagy a szülést követő első 6 hónapban HIV-1 DNS-re negatívak voltak. A 300/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nők által világra hozott 20 csecsemő közül három (15%), a 400/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nők által világrahozott 20 csecsemő közül pedig négy (20%) esetében tapasztaltak 3-4. fokú bilirubinszintet.

Patológiás sárgaság nem igazolódott, és a vizsgálatban résztvevő 40 csecsemő közül hat részesült fototerápiában maximum 4 napon át. Az újszülötteknél nem számoltak be magicterus előfordulásáról.

Az adagolási ajánlások tekintetében lásd a 4.2 pontot, a farmakokinetikai adatokat pedig lásd az 5.2 pontban.

Nem ismert, hogy terhesség alatt az anyának adott, ritonavirral kombinált atazanavir fokozza-e a fiziológiás hyperbilirubinaemiát továbbá, hogy újszülötteknél és csecsemőknél magicterushoz vezet-e. A szülést közvetlenül megelőző periódusban a fokozott ellenőrzés megfontolandó.

Szoptatás

Az atazanavirt kimutatták a humán anyatejben. Általános érvényű szabály, hogy a HIV fertőzött anyák ne szoptassák gyermeküket a HIV fertőzés továbbadásának elkerülése céljából.

Termékenység

Egy patkányokon elvégzett nem klinikai termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban az atazanavir módosította az oestrus ciklust, de nem volt hatással a párzásra, illetve a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell, hogy az Atazanavir Alvogen-t tartalmazó készítményekkel kezelt betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az atazanavir biztonságosságát más antiretrovirális szerekkel kombinált kezelése során kontrollos klinikai vizsgálatokban 1806 olyan felnőtt betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 400 mg atazanavirt (1151 beteg, átlagosan 52 hétig, maximum 152 héten át) vagy naponta egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációját (655 beteg, 96 hétig, maximum 108 héten át) kapták.

A mellékhatások megegyeztek a napi egyszer 400 mg atazanavirral kezelt betegek és a napi egyszer 300 mg atazanavirral és 100 mg ritonavirrel kezelt betegek körében, ez alól kivétel volt a sárgaság és az emelkedett összbilirubin szint, amelyeket gyakrabban jelentettek a ritonavir és atazanavir kombinált kezelése során.

Azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 400 mg, illetve 300 mg atazanavirt kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a leggyakrabban jelentett bármilyen súlyosságú mellékhatások – amelyek valószínűleg kapcsolatba hozhatók az atazanavir és egy vagy több NRTI kezelésével – a hányinger (20%), a hasmenés (10%) és a sárgaság (13%) voltak. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg atazanavirt kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a sárgaság előfordulásának gyakorisága 19% volt. A legtöbb esetben sárgaságot a kezelés indítása utáni néhány napon belül illetve az azt követő néhány hónapos időszakban jelentettek (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az atazanavir mellékhatásainak értékelése a klinikai vizsgálatokból és a forgalmazás utáni tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapszik. A gyakoriság a következő szabályok szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

a Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően jelentették, ugyanakkor a gyakoriságok statisztikai számításból származnak, mely a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és más, rendelkezésre álló klinikai vizsgálatokban atazanavir-expozíciónak kitett betegek összesített számán alapul (n = 2321).

b A további részleteket lásd a A kiválasztott mellékhatások leírása részben.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák

A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek az atazanavir-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek.

Az atazanavir alkalmazásával kapcsolatban Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek eltérései

Az egyik leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés azoknál a betegeknél, akik atazanavir és egy vagy több NRTI kombinációs kezelésében részesültek, az emelkedett összbilirubinszint volt, túlnyomórészt emelkedett indirekt [nem konjugált] bilirubin formájában (87% 1, 2, 3, vagy 4-es fokú). 3-as vagy 4-es fokú összbilirubinszint emelkedést 37%-ban találtak (6% 4-es fokú). Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, akik a medián 95 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg atazanavirt és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 53%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél, akik a medián 96 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg atazanavirt és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 48%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést (lásd 4.4 pont).

További jelentős (3-as vagy 4-es fokú) laboratóriumi eltérések, amelyekről a betegek ≥ 2%-ánál számoltak be atazanavir és egy vagy több NRTI kombinációját tartalmazó kezelés során: emelkedett kreatin kináz (7%), emelkedett szérum glutamát-piruvát-transzamináz/alanin aminotranszferáz (SGPT/ALAT) (5%), alacsony fehérvérsejtszám (5%), emelkedett szérum glutamát-oxaloacetát transzamináz/aszpartát-aminotranszferáz/ (SGOT/ASAT) (3%), és emelkedett lipáz (3%).

Az atazanavirral kezelt betegek 2%-ánál fordult elő egyszerre 3-4. fokú GPT/GOT és 3-4. fokú összbilirubinszint emelkedés.

Gyermekek és serdülők

Az AI424-020 klinikai vizsgálatban azoknál a 3 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik vagy belsőleges por vagy kapszula gyógyszerformát kaptak, az atazanavirral végzett kezelés átlagos időtartama 115 hét volt. Ebben a vizsgálatban a biztonságossági profil általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalttal. Tünetmentes elsőfokú (23%) és másodfokú (1%) atrioventricularis blokkot jelentettek gyermek- és serdülőkorú betegek esetén. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés az atazanavir-kezelést kapó gyermek- és serdülőkorú betegeknél az összbilirubinszint emelkedése volt (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3-4. fokú), ami a betegek 45%-ánál fordult elő.

Az AI424-397 és az AI424-451 klinikai vizsgálatokban a 3 hónaposnál idősebb és 11 évesnél fiatalabb gyermek- és serdülőkorú betegeknél a atazanavir belsőleges porral végzett kezelés átlagos időtartama 80 hét volt. Halálesetről nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profil általában hasonló volt a korábbi, gyermek- és serdülőkorú, valamint felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakkal. Az atazanavir belsőleges port kapó gyermek- és serdülőkorú betegeknél leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések az összbilirubinszint emelkedése (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3.-4. fokú; 16%) és az emelkedett amilázszint (3.-4. fokú, 33%) volt, rendszerint nem pancreas eredettel. Ezekben a vizsgálatokban emelkedett alanin-aminotranszferáz szintről gyakrabban számoltak be gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint felnőtteknél.

Egyéb különleges betegcsoportok

Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben is szenvedő betegek

A napi egyszer 400 mg atazanavirrel kezelt 1151 beteg közül 177 beteg, a napi egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációjával kezelt 655 beteg közül 97 beteg szenvedett krónikus hepatitis B vagy C fertőzésben. A hepatitisszel fertőzött betegek között alapállapotban többnél fordult elő máj transzaminázszint emelkedés, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt krónikus vírusos hepatitisz-fertőzése. A bilirubinszint-emelkedés gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget a két csoport között. A hepatitisz vagy a transzamináz-emelkedésből adódó kezelések gyakorisága a fertőzött betegekben hasonló volt az atazanavirral, illetve az egyéb módon kezelt csoportban (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az atazanavir akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Egészséges önkénteseknél egyszeri 1200 mg-os dózisig nem okozott kellemetlen tüneteket. Nagy adagok alkalmazása során, amelyek a gyógyszer expozíció növekedését eredményezik, sárgaság, mely az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia következménye (a májfunkciós tesztek változása nélkül) vagy a PR intervallum megnyúlása figyelhető meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Az atazanavir túladagolás kezelésének tartalmaznia kell az általános életműködések támogatását, beleértve a vitális jelek és az elektrokardiogram (EKG) monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Amennyiben szükséges, a fel nem szívódott atazanavir eltávolítása hánytatással vagy gyomormosással elérhető. Orvosi szén is használható a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására. Az Atazanavir Alvogen túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Mivel az atazanavir nagyrészt a májban metabolizálódik és jelentős részben fehérjéhez kötött, a gyógyszer jelentős mértékű eltávolításában a dialízis nem valószínű, hogy hatékony.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitorok, ATC kód: J05AE08

Hatásmechanizmus

Az atazanavir egy HIV-1 proteáz-inhibitor (PI) azapeptid. A vegyület szelektíven gátolja a vírus Gag‑Pol proteinek vírus specifikus feldolgozását a HIV-1-gyel fertőzött sejtekben, így megakadályozza az érett virionok kialakulását és a további sejtek megfertőződését.

In vitro vírusellenes aktivitás: az atazanavir HIV-1 (beleértve az összes vizsgált szubtípust (clade-t) és HIV-2 ellenes hatást mutat sejtkultúrában.

Rezisztencia

Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek

Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, egyéb antiretrovirális terápia nélkül, atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció – néha az A71V változással kombinációban – az atazanavirra legjellemzőbb rezisztencia szubsztitúció. Az atazanavir rezisztencia-szintek a 3,5-szeres és 29-szeres tartomány között voltak más proteáz-gátlók iránti fenotípusos keresztrezisztenciára utaló jel nélkül. Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, támogatott atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció nem fejlődött ki egyetlen betegnél sem kiindulási PI szubsztitúciók nélkül. N88S szubsztitúciót ritkán figyeltek meg az atazanavir kezelésre virológiai választ nem mutató betegeknél (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül). Amennyiben az N88S más proteáz szubsztitúciókkal együtt fordul elő, csökkenhet az atazanavir iránti érzékenység, klinikai vizsgálatokban az N88S önmagában nem mindig vezetett az atazanavir iránti fenotípusos rezisztencia kialakulásához és nem befolyásolta számottevően a klinikai hatékonyságot.

3. táblázat: Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél jelentkező de novo szubsztitúciók, akiknél az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (96 hetes 138. számú vizsgálat)

Az atazanavir/ritonavir és a lopinavir/ritonavir kezelésben részesült, virológiai választ nem mutató betegeknél öt (5/26), illetve hét (7/26) betegnél fejlődött ki az M184I/V szubsztitúció.

Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek

Az antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, a 009., 043. és 045. számú vizsgálatokból, 100 olyan betegből származó izolátumban, akiknél az atazanavir vagy atazanavir + ritonavir, illetve atazanavir + szakvinavir terápiát virológiailag sikertelennek értékelték, atazanavir rezisztencia kialakulását állapították meg. 60 olyan betegből származó izolátumban, akiket atazanavirrel, illetve atazanavir + ritonavir kombinációjával kezeltek 18 (30%) izolátumban találták meg az I50L fenotípust, amelyet korábban az antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél írtak le.

Egyik de novo szubsztitúció (lásd 4. táblázat) sem specifikus az atazanavirre és a 045. számú vizsgálat, előzetes kezelésben részesült populációjában az atazanavir + ritonavir iránti rezisztencia újbóli felbukkanását tükrözheti.

Az antiretrovirális terápián már átesett betegek között megfigyelt rezisztencia főleg a proteáz-gátlók rezisztenciájának kialakulásában résztvevő, az előzőekben leírt jelentősebb és csekélyebb rezisztencia szubsztitúciókból tevődik össze.

Klinikai eredmények

Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek

A 138. számú, nemzetközi, randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív klinikai vizsgálatban korábban kezelésben nem részesült beteget vontak be atazanavir (300 mg naponta egyszer) + ritonavir (100 mg naponta egyszer), illetve lopinavir (400 mg naponta kétszer) + ritonavir (100 mg naponta kétszer) kombinációs kezelésre, mindegyiket fix dózisú tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin (245/200 mg-os tabletták naponta egyszer) kezeléssel kiegészítve. Az atazanavir/ritonavir kar hasonló (nem rosszabb) antivirális aktivitást mutatott a lopinavir/ritonavir karhoz viszonyítva, a HIV-RNS <50 kópia/ml értékekkel rendelkező betegek arányait összehasonlítva a 48. héten (5. táblázat).

A 96 hetes kezelés eredményeinek analízise alapján bizonyított az antivirális hatás tartóssága (5. táblázat).

5. táblázat: Hatásossági eredmények a 138. számú vizsgálatban a

a Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 214 sejt/mm3 volt (2-810 sejt/mm3 tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS szint 4,94 log10 kópia/ml (2,6-5,88 log10 kópia/ml tartományban).

b Atazanavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).

c Lopinavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).

d Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették.

e Per protocol analízis: a vizsgálatot be nem fejezőket és azokat a betegeket, akiknél a vizsgálati protokolltól való eltérés nagyfokú volt kizárták.

f Értékelhető betegek száma.

A ritonavirnak a hatásfokozóval kiegészített atazanavir adagolási rendből történő elhagyására vonatkozó adatok (lásd még 4.4 pont)

136-os vizsgálat (INDUMA)

Egy 300 mg atazanavirral + naponta egyszer 100 mg ritonavirral és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 26–30 hetes indukciós fázis után végzett nyílt elrendezésű, randomizált, összehasonlító vizsgálatban a napi egyszeri 400 mg, hatásfokozó nélküli atazanavirnak és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitornak egy 48 hetes fenntartó fázisban (n = 87) hasonló vírusellenes hatásossága volt, mint az atazanavir + ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitornak (n = 85) HIV–fertőzött betegeknél, és teljes egészében szuppresszálták a HIV replikációját, amit azoknak a betegeknek az arányával értékelték, akiknél a HIV-RNS < 50 kópia/ml volt: a hatásfokozó nélküli atazanavirt és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapó betegek 78%-a, szemben az atazanavir+ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapók 75%-ával.

A hatásfokozó nélküli atazanavir csoportban 11 betegnél (13%), és az atazanavir + ritonavir csoportban 6 betegnél (7%) volt virológiai rebound. A hatásfokozó nélküli atazanavir csoportban 4 betegnél és az atazanavir+ritonavir csoportban 2 betegnél volt a HIV-RNS > 500 kópia/ml a fenntartó fázis alatt. Egyik csoport betegeinél sem mutatkozott proteáz-inhibitor–rezisztencia kialakulása. A lamivudin– és emtricitabin–rezisztenciáért felelős, a reverz transzkriptázban lévő M184V szubsztitúciót mutattak ki a hatásfokozó nélküli atazanavir-csoport 2 betegénél, és az atazanavir+ritonavir-csoport 1 betegénél.

Kevesebb volt a kezelés abbahagyása a hatásfokozó nélküli atazanavir-csoportban (1 beteg, szemben az atazanavir + ritonavir-csoport 4 betegével). Kevesebb hyperbilirubinaemia és icterus volt a hatásfokozó nélküli atazanavir-csoportban, mint az atazanavir + ritonavir-csoportban (sorrendben 18 és 28 beteg).

Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek

A 045. számú vizsgálat egy randomizált, multicentrikus vizsgálat, amely a következő kezeléseket hasonlította össze: atazanavir/ritonavir (300/100 mg naponta egyszer), atazanavir/szakvinavir (400/1200 mg naponta egyszer), és lopinavir + ritonavir (400/100 mg fix dózisú kombinációja naponta kétszer), mindegyiket tenofovir–dizoproxil-fumarát (lásd 4.5 és 4.8 pont) és egy NRTI kombinációval alkalmazva olyan betegeknél, akiknél 2 vagy több előzetes, legalább egy PI-t, NRTI-t és NNRTI-t tartalmazó kezelés virológiailag sikertelen volt. A randomizált betegeknél az előzetes antiretroviralis kezelés átlagos időtartama 138 hét volt a PI, 281 hét az NRTI és 85 hét az NNRTI kezelés esetében.

Alapállapotban a betegek 34%-a PI-t és 60%-a NNRTI-t kapott. Az atazanavir + ritonavir kezelt karban 120 beteg közül 15 (13%), a lopinavir + ritonavir kezelt karban 123 beteg közül 17 (14%) betegnél állt fenn 4 vagy több L10, M46, I54, V82, I84 és L90 PI szubsztitúció. A vizsgálatban résztvevő betegek 32%-ánál fordult elő kettőnél kevesebb NRTI szubsztitúcióval rendelkező vírus törzs.

A vizsgálat elsődlegesen a HIV RNS szint változását vizsgálta az idő függvényében a kiindulási

értékhez viszonyítva 48 hét alatt (6. táblázat).

6. táblázat: Hatásossági eredmények a 48.a és a 96. héten (045. számú vizsgálat)

a Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 337 sejt/mm3 volt (14-1543 sejt/mm3 tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,4 log10 kópia/ml (2,6–5,88 log10 kópia/ml).

b ATV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).

c LPV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).

d Konfidencia intervallum.

e Értékelhető betegek száma.

f Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. A LPV/RTV-kezelésre reagálók közül azokat a betegeket, akik a kezelést a 96. hét előtt befejezték, kizárták a 96-hetes analízisből. A betegek aránya a következő volt: HIV RNS < 400 kópia/ml az ATV/RTV-ra 53% és 43%, a LPV/RTV-ra pedig 54% és 46% a 48., illetve a 96. héten.

g A kiválasztott szubsztitúciók az alábbi pozíciókban bekövetkező bármely változást magukban foglalták L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 és L90 (0-2, 3, 4 vagy több) kiinduláskor.

NA = Nem értelmezhető.

A 48 hetes kezelés alatt a HIV RNS-szinteknek a kiindulási értékektől való átlagos eltérései hasonlóak voltak az atazanavir + ritonavir és a lopinavir + ritonavir karon (nem rosszabb). Ezzel megegyező eredményeket kaptak az utolsó megfigyelés alatt végrehajtott elemzési módszerrel (idő átlagolt különbség 0,11, 97,5%-os konfidencia intervallum [-0,15–0,36]). A kezelés szerinti analízis alapján, a hiányzó értékeket nem számítva a < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) HIV RNS-sel rendelkező betegek aránya az atazanavir + ritonavir karban 55% (40%), lopinavir + ritonavir karban 56% (46%) volt.

A 96 hetes kezelés alatt az átlagos HIV RNS megváltozása az alaphelyzettől az atazanavir + ritonavir és a lopinavir + ritonavir kombinációban a vizsgált esetekben megfelelt a non-inferiority kritériumnak. Ezzel megegyező eredményt kaptak az utolsó mért értékkel történő pótlás módszere analízisével. A kezeltek adatait értékelve, a hiányzó adatokat kizárva, a betegek aránya a következő volt: < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) az atazanavir + ritonavirra 84% (72%) a lopinavir + ritonavirre pedig 82% (72%). Fontos megjegyezni, hogy a 96 hetes analízis idején a betegek 48%-a maradt bent a vizsgálatban. Az atazanavir + szakvinavir kezelés rosszabbnak bizonyult a lopinavir + ritonavir kezeléshez viszonyítva.

Gyermekek és serdülők

Az atazanavir farmakokinetikai, biztonságossági, tolerálhatósági és hatásossági értékelése egy nyílt, multicentrikus AI424-020 elnevezésű, 3 hónapostól 21 éves korú betegeken végzett vizsgálat adatain alapszik. Összességében a vizsgálatok során 182 gyermek- és serdülőkorú beteget vizsgáltak (közülük 81 retrovírus-ellenes kezelésben korábban még nem részesült és 101 retrovírus-ellenes terápiában már részesült), akik atazanavirt kaptak naponta egyszer (kapszula vagy por formájában) ritonavirrel vagy anélkül, két NRTI-vel kombinálva.

A vizsgálatból származó klinikai adatok nem elegendőek ahhoz, hogy az atazanavir (ritonavirrel vagy anélkül történő) alkalmazását 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél alátámasszák.

A 7. táblázatban azok a hatásossági adatok szerepelnek, amelyeket annál a 6 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb, 41 gyermek- és serdülőkorú betegnél figyeltek meg, akik az atazanavir kapszulát ritonavirrel együtt kapták. A kezelésben korábban nem részesült gyermek- és serdülőkorú betegek esetén az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 344 sejt/mm3 (2–800 sejt/mm3 tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,67 log10 kópia/ml (3,70–5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt. A kezelésben korábban már részesült gyermek- és serdülőkorú betegek esetén az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 522 sejt/mm3 (100–1157 sejt/mm3 tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,09 log10 kópia/ml (3,28-5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt.

7. táblázat: Hatásossági eredmények (6-<18 éves gyermek- és serdülőkorú betegek esetén) a 48. héten (az AI424-020 vizsgálatban)

a Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket sikertelen kezelésnek vették.

b Értékelhető betegek száma.

c Jelentősebb PI szubsztitúciók: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; csekélyebb PI szubsztitúciók: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Beleértve a kiindulási rezisztencia adatokkal rendelkező betegeket.

NA = Nem értelmezhető.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az atazanavir farmakokinetikáját egészséges felnőtt önkénteseken és HIV fertőzött betegeken vizsgálták; jelentős különbség volt megfigyelhető a két csoport között. Az atazanavir farmakokinetikája nem lineáris.

Felszívódás: HIV fertőzött betegeken (n= 33, kombinált vizsgálatok során) ismételt dózisú 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg atazanavir adagolását követően (naponta egyszer, étkezés mellett), az atazanavir mértani átlag (CV%) Cmax-értéke 4466 ng/ml (42%) volt kb. 2,5 órával a Cmax elérése előtt. A mértani átlag az atazanavir Cmin- és AUC-értékére vonatkozóan 654 ng/ml (76%), illetve 44 185 ng×h/ml (51%) volt. A HIV–fertőzött betegeknél (n = 13) a napi egyszeri 400 mg atazanavir étkezés közbeni, többszöri adagolása (ritonavir nélkül) 2298 (71) ng/ml-es atazanavir Cmax geometriai átlagot (CV%) idézett elő, és a Cmax-ig eltelt idő megközelítőleg 2,0 óra volt. Az atazanavir Cmin és AUC geometriai átlaga (CV%) sorrendben 120 (109) ng/ml és 14874 (91) ng×h/ml volt.

Ételek hatása: az atazanavir és ritonavir kombináció táplálékkal való együttes alkalmazása az atazanavir biohasznosulását optimalizálja. Egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg atazanavir alkalmazása, könnyű étkezés mellett az AUC 33%-os és a Cmax, valamint a 24 órás atazanavir-koncentráció 40%-os emelkedését eredményezte az éhgyomri állapothoz viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezéssel való együttes alkalmazás nem befolyásolta az atazanavir AUC-értékét az éhgyomri állapothoz képest, és a Cmax-értékének eltérése 11%-on belül volt az éhgyomri értékekhez viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezést követően a 24-órás atazanavir-koncentráció kb. 33%-kal emelkedett a késleltetett felszívódás következtében; a medián Tmax 2 óráról 5 órára nőtt. A ritonavirrel kombinált atazanavir akár könnyű étkezés mellett, vagy magas zsírtartalmú étkezés során történő adagolásakor az AUC és a Cmax-érték variabilitási koefficiense kb. 25%-kal csökkent az éhgyomri állapothoz képest. A biológiai hasznosíthatóság fokozása és a variabilitás csökkentése érdekében az atazanavirt étkezés közben kell bevenni.

Eloszlás: az atazanavir 100 és 10 000 ng/ml közötti koncentráció tartományban kb. 86%-ban kötődik a humán szérum proteinekhez. Az atazanavir mind az alfa-1-acid glycoprotein-hez (AAG), mind az albuminhoz hasonló mértékben kötődik (89% és 86%, 1000 ng/ml koncentrációnál). Egy HIV fertőzött betegeken végzett ismételt dózisú vizsgálatban, amelyben a kezelést napi egyszeri 400 mg atazanavirrel végezték, könnyű étkezés mellett, 12 héten keresztül, az atazanavir kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban és az ondóban is.

Biotranszformáció: emberben és in vitro humán máj mikroszómákon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az atazanavir metabolizmusát elsődlegesen a CYP3A4-izoenzim végzi oxidált metabolitokká. A metabolitok ezután az epébe választódnak ki szabad vagy glükuronidált metabolitok formájában.

További kevésbé jelentős metabolizmus az N-dealkilálás és a hidrolízis. Az atazanavir két kevésbé jelentős metabolitját a vérből kimutatták. Egyik metabolit sem mutatott in vitro vírusellenes aktivitást.

Elimináció: egyszeri adag 400 mg 14C-atazanavir bevétele után az összradioaktivitás 79%-a a székletben és 13%-a a vizeletben volt kimutatható. A gyógyszer széklettel és vizelettel változatlan formában ürülő mennyisége kb. 20% és 7% volt. A vizelettel változatlan formában történő kiválasztás átlagértéke 7% volt napi egyszeri, 800 mg gyógyszer 2 hetes adagolását követően. HIV fertőzött felnőtt betegeknél (n = 33, kombinált vizsgálatok során) az atazanavir átlagos féléletideje egy adagolási intervallumon belül 12 óra volt az egyensúlyi állapotban, könnyű étkezés mellett, napi egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg-os adag bevételét követően.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás: egészséges egyénekben az atanazavir alkalmazott dózisának kb. 7%-a ürült változatlan formában a vesén keresztül. Az atazanavir és ritonavir kombinációjáról nincsenek farmakokinetikai adatok veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ismételt dózisú, napi egyszeri 400 mg atazanavir (ritonavir nélküli) alkalmazását vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő, felnőtt betegeknél (n = 20), beleértve azokat is, akik hemodialízisben részesültek. Habár ennek a vizsgálatnak voltak korlátai (pl. a nem kötött gyógyszerkoncentrációkat nem vizsgálták), az eredmények azt sugallják, hogy az atazanavir farmakokinetikai paraméterei a normális vesefunkciójú betegekhez viszonyítva a hemodialízisben részesülő betegeknél 30-50%-kal csökkentek. A csökkenés mechanizmusa nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás: az atazanavir metabolizmusa és kiválasztása elsődlegesen a májban történik. Az atazanavirt (ritonavir nélkül) közepesen súlyos - súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél vizsgálták egyszeri 400 mg-os adag után (14, Child-Pugh B stádiumú beteg és 2, Child-Pugh C stádiumú beteg). Az átlagos AUC (0-∞) 42%-kal nagyobb volt a károsodott májműködésű betegeknél, mint az egészséges alanyoknál. Károsodott májműködésű betegeknél az atazanavir átlagos felezési ideje 12,1 óra volt, szemben az egészséges önkénteseknél észlelt 6,4 órával. A májkárosodás hatását az atazanavir farmakokinetikájára vonatkozóan még nem vizsgálták egy 300 mg-os atazanavir dózis ritonavirrel kombinált alkalmazását követően. Az atazanavir koncentrációja ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazva várhatóan emelkedik olyan betegeknél, akiknek májkárosodása mérsékelt vagy súlyos (lásd 4.2, 4.3, és 4.4 pont).

Életkor/Nem: az atazanavir farmakokinetikáját 59 egészséges férfin és nőn vizsgálták (29 fiatal, 30 időskorú). Nem volt jelentős farmakokinetikai különbség az életkor vagy a nem alapján.

Rassz: II. fázisú klinikai vizsgálatokból származó minták farmakokinetikai elemzése nem mutatta ki, hogy a rassz befolyásolta volna az atazanavir farmakokinetikáját.

Terhesség:

Az atazanavir kapszulát és ritonavirt szedő HIV-fertőzött terhes nőktől származó farmakokinetikai adatokat a 8. táblázat tartalmazza.

8. táblázat: A ritonavirrel együtt alkalmazott atazanavir egyensúlyi farmakokinetikája HIV- fertőzött terhes nőknél, étkezés után

a Az atazanavir csúcskoncentrációja és AUC-értéke az eredmények alapján kb. 26-40%-kal magasabb a szülés utáni időszakban (4-12 hét), mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. Az atazanavir völgykoncentrációja kb. 2-szer magasabb volt a szülés utáni időszakban, mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek.

b A Cmin a 24 órával az adag bevétele után mért koncentráció.

Gyermekek és serdülők

A testtömegre történő esetén megfigyelhető egy a nagyobb clearance irányába mutató tendencia a fiatalabb gyermekeknél. Ennek eredményeképpen nagyobb csúcs/völgy arányokat figyeltek meg, ugyanakkor a geometriai átlag atazanavir-expozíciók (Cmin, Cmax és AUC) a gyermek- és serdülőkorú betegeknél várhatóan hasonlóak a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban az atazanavirrel összefüggésbe hozható elváltozások általában a májra korlátozódtak és rendszerint enyhe vagy közepes fokú szérum bilirubin-szint és májenzim emelkedést, hepatocellularis vakuolizációt és hypertrophiát és kizárólag nőstény egerekben májsejt nekrózist találtak. Egerekben (hímek), patkányokban és kutyákban az atazanavir szisztémás hatásai olyan dózisoknál, amelyek májváltozásokat idéztek elő, hasonlóak voltak az emberben, napi egyszeri 400 mg dózis beadását követően megfigyelthez. A nőstény egerekben létrejövő májsejt nekrózis olyan adag mellett alakult ki, amely 12-szeresen meghaladja a normál humán 400 mg-os adagot. A szérum koleszterin- és glükóz szint kissé vagy enyhén emelkedett patkányokban, de egerekben és kutyákban nem.

In vitro vizsgálatokban a klónozott humán cardialis kálium-csatorna, a hERG a humán Cmax értéknél mért szabad gyógyszer koncentráció harmincszorosának megfelelő atazanavir koncentrációnál (30 μM) 15%-kal gátlódott. Az atazanavir hasonló koncentrációja 13%-kal növelte meg az akciós potenciál időtartamát (APD90) Purkinje rostokon nyulakban végzett vizsgálatban. EKG eltéréseket (sinus bradycardia, PR intervallum megnyúlása, QT intervallum megnyúlása, QRS komplexum kiszélesedése) csak egy kutyákon végzett, kezdeti, 2 hetes per os toxicitási vizsgálat során figyeltek meg. További 9 hónapos per os toxicitási vizsgálatokban nem tapasztaltak gyógyszerrel kapcsolatos EKG eltéréseket. Ezen preklinikai adatok klinikai jelentősége nem ismert. A lehetséges, embereknél jelentkező kardiális hatásokat nem lehet kizárni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A PR intervallum megnyúlásának lehetőségét figyelembe kell venni túladagolások esetén (lásd 4.9 pont).

Patkányokon végzett termékenységi és korai magzati fejlődési vizsgálatok során az atazanavir megváltoztatta a nemi ciklust, de nem befolyásolta a párosodást és a termékenységet. Teratogén hatás sem patkányokban, sem nyulakban nem volt megfigyelhető olyan adag alkalmazásakor, amely az anyára már toxikus volt. Vemhes nyulak halott vagy haldokló magzatain a gyomor és a belek nagyfokú károsodását figyelték meg olyan adagok esetén, amelyek 2-4-szeresen haladták meg a magzati fejlődési vizsgálatban alkalmazott maximális adagot. Patkányokban a pre- és postnatalis fejlődés vizsgálata során az atazanavir átmeneti súlycsökkenést okozott az utódoknál, ha az anya toxikus adagot kapott. Az atazanavir szisztémás expozíciója olyan dózisoknál, amely az anyánál toxicitást eredményezett körülbelül megegyezett vagy kissé magasabb volt az embernél napi egyszeri 400 mg-os dózis alkalmazásakor megfigyelthez.

Az atazanavir az Ames tesztben negatív volt, de in vitro kromoszóma rendellenességet okozott metabolikus aktiváció jelentében, illetve annak hiányában is. In vivo vizsgálatokban patkányokban az atazanavir nem okozott mikronucleusokat a csontvelőben, DNS károsodást a duodenumban, illetve soron kívüli DNS repair-t a májban figyeltek meg olyan plazma és szöveti koncentrációnál, amely meghaladta az in vitro clastogen adagot.

Egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok során a jóindulatú májadenómák gyakoribb előfordulásának növekedését figyelték meg kizárólag nőstény egerekben. A jóindulatú májadenóma gyakoribb előfordulása nőstény egerekben valószínűleg másodlagos volt a citotoxikus májkárosodás mellett, amely májsejt nekrózis formájában manifesztálódott és úgy tartják, hogy a humán terápiában alkalmazott dózisoknál nincs jelentősége. Hím egerekben és patkányokban nem volt karcinogen.

Az atazanavir egy in vitro irritáció vizsgálat során a marhák corneájának homályosságát fokozta,

amely jelzi, hogy szemmel történő közvetlen kontaktus esetén irritáló hatású lehet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Atazanavir Alvogen 200 mg kemény kapszula:

Kapszulatöltet:

laktóz-monohidrát

A típusú (E1202) kroszpovidon

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E470b)

Kapszulahéj:

zselatin

titán-dioxid (E171)

indigotin (E132)

Fehér jelölő festék:

sellak

titán-dioxid (E171)

propilénglikol (E1520)

Atazanavir Alvogen 300 mg kemény kapszula:

Kapszula töltet:

laktóz-monohidrát

A típusú (E1202) kroszpovidon

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E470b)

Kapszula-héj:

zselatin

titán-dioxid (E171)

indigotin (E132)

vörös vas-oxid (E172)

Fehér jelölő festék:

sellak

titán-dioxid (E171)

propilénglikol (E1520)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Tartály:

Első felbontást követően:

200 mg kemény kapszula: 4 hónap

300 mg kemény kapszula: 2 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Atazanavir Alvogen 200 mg kemény kapszula:

OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban 60×1 db kemény kapszula vagy 6×1 kemény kapszula 10 adagonként perforált buborékcsomagolásban.

vagy

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban, gyermekbiztos polipropilén zárókupakkal, dobozban. 60 db kemény kapszula tartályban.

Atazanavir Alvogen 300 mg kemény kapszula:

OPA/Alu/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban 30x1 db kemény kapszula vagy 6×1 kemény kapszula 5 adagonként perforált buborékcsomagolásban.

vagy

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban, gyermekbiztos polipropilén zárókupakkal, dobozban. 30 db kemény kapszula tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alvogen Pharma Trading Europe EOOD

86, Bulgaria blvd.

1680 Sofia,

Bulgária

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Atazanavir Alvogen 200 mg kemény kapszula

OGYI-T-23450/01 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23450/02 60× HDPE tartályban

Atazanavir Alvogen 300 mg kemény kapszula

OGYI-T-23450/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23450/04 30× HDPE tartályban

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. október 30.

A forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 22.