Atoris Plus 10 mg/80 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Atoris Plus 10 mg/10 mg filmtabletta

Atoris Plus 10 mg/20 mg filmtabletta

Atoris Plus 10 mg/40 mg filmtabletta

Atoris Plus 10 mg/80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Atoris Plus 10 mg/10 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 10 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Atoris Plus 10 mg/20 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 20 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Atoris Plus 10 mg/40 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 40 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Atoris Plus 10 mg/80 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 80 mg atorvasztatint (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

Atoris Plus 10 mg/10 mg filmtabletta

25 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában).

Atoris Plus 10 mg/20 mg filmtabletta

51 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában).

Atoris Plus 10 mg/40 mg filmtabletta

102 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában).

Atoris Plus 10 mg/80 mg filmtabletta

A 10 mg/80 mg filmtabletta 203 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

10 mg/10 mg: világossárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán A1 jelöléssel ellátva. A tabletta méretei: körülbelül 13 mm × 6 mm.

10 mg/20 mg: világos narancssárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán A2 jelöléssel ellátva. A tabletta méretei: körülbelül 14 mm × 6 mm.

10 mg/40 mg: világos rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán A4 jelöléssel ellátva. A tabletta méretei: körülbelül 17 mm × 8 mm.

10 mg/80 mg: világos lila, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán A8 jelöléssel ellátva. A tabletta méretei: körülbelül 19 mm × 9 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Cardiovascularis események prevenciója

Az Atoris Plus a korábban sztatinnal kezelt vagy nem kezelt, koszorúér-betegségben (CHD) szenvedő és akut coronaria szindróma (ACS) anamnézissel rendelkező betegeknél a cardiovascularis események (lásd 5.1 pont) kockázatának csökkentésére javallott.

Hypercholesterinaemia

Az Atoris Plus diéta mellett adva, primer (heterozigóta familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemia vagy kevert hyperlipidaemia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknél a kombinációs készítmény alkalmazása megfelelő:

olyan betegeknél, akiknél az önmagában adott sztatin nem kontrollálja megfelelően a betegséget.

olyan betegeknél, akiket kezeltek már valamilyen sztatinnal és ezetimibbel.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

Az Atoris Plus diéta mellett adva, a HoFH-ban szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott. A betegek egyéb adjuváns kezelést is kaphatnak (pl. alacsony denzitású lipoprotein (LDL)-aferezis).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hypercholesterinaemia és/vagy koszorúér-betegség (az anamnézisben akut coronaria szindrómával)

A betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit az Atoris Plus-kezelés ideje alatt is folytatnia kell.

Az Atoris Plus dózistartománya napi 10 mg/10 mg-tól napi 10 mg/80 mg-ig terjed. A jellemző dózis egyszer 10/10 mg naponta. A kezelés megkezdése vagy a dózis módosítása előtt figyelembe kell venni a beteg alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) szintjét, koszorúér-betegség kockázati státuszát, valamint az aktuális koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott választ.

Az Atoris Plus dózisát egyénre szabottan kell meghatározni az Atoris Plus különböző hatáserősségeinek ismert hatásossága (lásd 5.1 pont, 4. táblázat) és a jelenleg alkalmazott koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott válasz alapján. Az adagolást 4 hetes, vagy ennél hosszabb időközönként kell módosítani.

Homozygota familiaris hyperholesterinaemia

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az Atoris Plus dózisa naponta 10 mg/10 mg-tól 10 mg/80 mg-ig terjed. Ezeknél a betegeknél az Atoris Plus-t egyéb lipidszintcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.

Egyidejű alkalmazás egyéb gyógyszerekkel

Az Atoris Plus-t vagy az epesavkötő szerek adása előtt ≥ 2 órával, vagy az epesavkötő szerek adása után ≥ 4 órával kell bevenni.

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt Atoris Plus-szal együtt alkalmazó betegek esetében az Atoris Plus dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Atoris Plus biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atoris Plus-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az Atoris Plus kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az Atoris Plus szájon át alkalmazandó. Az Atoris Plus napi dózisa egyszerre, bármely napszakban étkezéskor vagy attól függetlenül adható. Mivel a tablettán nincs törővonal, egészben, eltörés nélkül kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás alatt valamint azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket az Atoris Plus alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.6 pont).

Az Atoris Plus alkalmazása ellenjavalt azoknál a betegeknél akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának (NFH) háromszorosát.

Az Atoris Plus alkalmazása ellenjavalt hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegek esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myopathia/Rhabdomyolysis

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis fejlődött ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán beszámoltak rhabdomyolysisről az ezetimibet önmagában adva, és nagyon ritkán az ezetimibet olyan szerekkel együtt alkalmazva, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázata.

Az Atoris Plus atorvasztatint tartalmaz. Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit jelentős kreatin-kináz (CK) szintemelkedés (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet.

A terápia megkezdése előtt

Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:

vesekárosodás,

hypothyreosis,

öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben,

sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása az anamnézisben,

májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása az anamnézisben,

időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége,

olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és különleges betegcsoportokban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont).

Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.

Kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a kiinduláskor a CK-szintek jelentősen emelkedettek (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben), az eredmények megerősítése érdekében a szintet 5-7 nappal később újra kell mérni.

A kezelés alatt

Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri vagy ha az izmokat érintő jelek valamint tünetek az Atoris Plus szedésének abbahagyása után is fennállnak.

Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az Atoris Plus-kezelés során, a betegek CK-szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK‑szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának ötszörösét.

Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legkisebb dózis mellett, szoros monitorozással.

Az Atoris Plus-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni, ill. feltételezni.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

Az Atoris Plus atorvasztatin tartalma miatt a rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az Atoris Plus-t egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy a transzportproteinek erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavir/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin vagy niacin egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett (lásd 4.8 pont).

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az Atoris Plus-szal való egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az Atoris Plus kisebb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az Atoris Plus kisebb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatint tilos együtt adni szisztémás fuzidinsav-készítményekkel, vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7 napon belül alkalmazni. Azon betegek esetében, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármiféle tünetet – izomgyengeséget, -fájdalmat vagy nyomásérzékenységet – tapasztalnak.

A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, ha a fuzidinsav hosszan tartó szisztémás alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), eseti alapon megfontolandó az Atoris Plus és a fuzidinsav egyidejű adása, ami azonban szoros orvosi felügyelet igényel.

Daptomicin

Myopathia és rhabdomyolysis eseteit jelentették HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) daptomicinnel való együtt szedésekor. Elővigyázatosság szükséges HMG-CoA-reduktáz-gátlók és daptomicin egyidejű rendelésekor, mivel mindkét ágens önmagában alkalmazva okozhat myopathiát és/vagy rhabdomyolysist. Mérlegelni kell az Atoris Plus adagolásának ideiglenes felfüggesztését daptomicint szedő betegek esetében, hacsak az együttadás előnyei nem haladják meg a kockázatokat. További információkért a HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) daptomicinnel való lehetséges kölcsönhatásáról, valamint a monitorozásra vonatkozó további iránymutatásért olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását (lásd 4.5 pont).

Myasthenia gravis és ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Atoris Plus alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Májenzimek

Az ezetimib és atorvasztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismételt (a normál tartomány felső határának – NTFH – háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek (lásd 4.8 pont).

A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3‑szorosát, dóziscsökkentés vagy az Atoris Plus‑kezelés abbahagyása javasolt.

Az Atoris Plus alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

Májkárosodás

Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, az Atoris Plus alkalmazása esetükben nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem állapították meg, emiatt az Atoris Plus fibrátokkal való együtt szedése nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Ciklosporin

Az Atoris Plus és a ciklosporin együttes alkalmazását körültekintően kell elkezdeni. A ciklosporin koncentrációt ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik ciklosporint és Atoris Plus-t szednek egyidejűleg (lásd 4.5 pont).

Antikoagulánsok

Ha az Atoris Plus-t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adjuk, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon (TIA) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. Az olyan betegeknél, akiknek korábban haemorrhagiás stroke-ja vagy lacunaris infarctusa volt, a 80 mg-os atorvasztatin-kezelés előny/kockázat egyensúlya bizonytalan, és a kezelés megkezdése előtt a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát körültekintően tekintetbe kell venni (lásd 5.1 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, súlyvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglicaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglicaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Segédanyagok

Az Atoris Plus laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal való kölcsönhatásokhoz többféle mechanizmus is hozzájárulhat. Bizonyos enzimeket (pl. CYP3A4) és/vagy a transzportfehérjéket (pl. OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövény készítmények egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez, ami a myopathia vagy rhabdomyolysis kockázatának növekedéséhez vezethet.

Minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását el kell olvasni annak érdekében, hogy további információt lehessen kapni ezen gyógyszerek és az atorvasztatin közötti lehetséges kölcsönhatásokról és/vagy az enzimek, illetve transzporterek potenciális eltéréseiről, továbbá a dózisok, valamint az adagolási rend lehetséges módosításairól.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szerves anion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P‑glikoprotein (P‑gp) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance-ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Nagyobb lehet a kockázat az Atoris Plus egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Atoris Plus

Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazásakor.

Egyéb gyógyszerek Atoris Plus-ra gyakorolt hatása

Ezetimib

Antacidumok: Antacidumokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.

Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az össz-ezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. A kolesztiraminhoz adott Atoris Plus miatt bekövetkező alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) járulékos csökkenése ezen interakció miatt mérséklődhet (lásd 4.2 pont).

Ciklosporin: 8, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin clearance > 50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4-szer (2,3-7,9 szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyénekben (n = 17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztvizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlagos 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Atoris Plus-terápia megkezdésekor óvatossággal kell eljárni ciklosporin-kezelésre beállított betegeknél. Az Atoris Plus és ciklosporin együttes alkalmazásakor a ciklosporin-koncentrációt monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Fibrátok: A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az össz ezetimib koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén). Habár ez az emelkedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek, az Atoris Plus fibrátokkal való együtt szedése nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Atorvasztatin

CYP3A4 inhibítorok: Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az Atoris Plus-szal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az Atoris Plus kisebb kezdő és maximális dózisban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1 táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az Atoris Plus-szal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az Atoris Plus kisebb maximális dózisának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor dózisának módosítását követően.

Mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) inhibitorok: BCRP inhibitor készítmények (pl. elbasvir vagy grazoprevir) együttes alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet, ezért a felírt dózistól függően fontolóra kell venni az atorvasztatin dózisának módosítását. Elbasvir vagy grazoprevir atorvasztatinnal való együttadása 1,9-szeresre növeli az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat), az Atoris Plus napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg-ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Citokróm, P450 3A4-induktorok: Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az Atoris Plus rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatékonyágot gondosan monitorozni kell.

Transzporter-inhibitorok: A transzportfehérjék inhibitorai (pl. ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepatikus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin koncentrációjának hepatocytákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az Atoris Plus dózisának csökkentése és a hatékonyság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Gemfibrozil/fibrinsav-származékok: A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet.

Ezetimib: Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja kisebb volt (körülbelül 25%-kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav: A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mind a kettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni az atorvasztatin terápiát. Lásd még 4.4 pont.

Kolchicin: Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.

Daptomicin: HMG-CoA-reduktáz-gátlók és daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kialakulásának kockázatát. Mérlegelni kell az Atoris Plus adagolásának ideiglenes felfüggesztését daptomicint szedő betegek esetében, hacsak az együttadás előnyei nem haladják meg a kockázatokat (lásd 4.4 pont).

Boceprevir: A boceprevirrel való együttes alkalmazás növelte az atorvasztatin expozícióját. Amennyiben az Atoris Plus együttes adására van szükség, az Atoris Plus lehető legkisebb dózisának alkalmazása javasolt és a biztonságosság monitorozása mellett a kívánt klinikai hatás eléréséig emelni a dózist a napi 10 mg/20 mg-os dózis túllépése nélkül. Az aktuálisan Atoris Plus-t szedő betegeknél, a boceprevirrel történő együttadás ideje alatt az Atoris Plus napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg-ot.

Az Atoris Plus hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára

Ezetimib

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek.

Antikoagulánsok: Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben az Atoris Plus-t wafarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Atorvasztatin

Digoxin: Többszöri digoxin dózisok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók: Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.

Warfarin: Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az Atoris Plus megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni az Atoris Plus dózisának módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

& Az x-szeres változásként megadott adatok egyszerű arányt írnak le együttes alkalmazás és önmagában alkalmazott atorvasztatin között (pl. 1-szeres=nincs változás). A százalékban (%) megadott adatok az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szembeni százalékos különbséget jelentik (pl. 0%=nincs változás).

# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére emelte és az aktív atorvasztatin és metabolitok AUC-jét szintén emelte.

^ Teljes, atorvasztatinnal egyenértékű aktivitás.

A növekedést a „↑” a csökkenést a „↓” jelzi.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

& A százalékban (%) megadott adatok az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szembeni százalékos különbséget jelentik (pl. 0%=nincs változás).

* Többszöri atorvasztatin dózisok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

A növekedést a „↑” a csökkenést a „↓” jelzi.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az atherosclerosis krónikus folyamat, így a lipidszintcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

Atoris Plus

Az Atoris Plus terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az Atoris Plus terhesség alatt történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az Atoris Plus nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atoris Plus-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazása vemhes patkányoknál azt mutatta, hogy a nagy dózisú ezetimib/atorvasztatin csoportban a csontrendszert érintő variáció „a szegycsont csökkent csontosodása” növekedett. Ez összefüggésben állhat a megfigyelt magzati testsúly csökkenésével. Vemhes nyulaknál kis számban csontvázdeformitásokat (fúzionált szegycsont és caudalis csigolyák és asszimetrikus szegycsont változás) figyeltek meg.

Atorvasztatin

A biztonságosság terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG CoA reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora.

Ezetimib

Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokon végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Az Atoris Plus alkalmazása a szoptatás ideje alatt ellenjavallt. A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Atoris Plus‑t szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket. Patkányokon végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik az anyatejjel. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez. Nem ismert, hogy az Atoris Plus hatóanyagai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az Atoris Plus-szal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat.

Atorvasztatin

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre.

Ezetimib

Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Atoris Plus elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ezetimib/atorvasztatin kombinációjának (vagy ezetimib/atorvasztatin kombinációjával egyenértékű ezetimib és atorvasztatin együttadása) biztonságossági értékelését több mint 2400 beteg bevonásával végezték 7 klinikai vizsgálatban.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 3. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket ezetimib/atorvasztatin kombináció (vagy ezetimib/atorvasztatin kombinációjával egyenértékű ezetimib és atorvasztatin együttadásakor) vagy ezetimib vagy atorvasztatin szedésekor vagy ezetimib/atorvasztatin kombináció vagy ezetimib vagy atorvasztatin forgalomba hozatalt követő felhasználása során észleltek. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100); ritka (≥1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: Mellékhatások

Laboratóriumi eredmények

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (az NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó GPT- és/vagy GOT-értékek) emelkedésének incidenciája 0,6% volt az ezetimibe/atorvasztatin kombinációval kezelt betegek esetén. A fenti szintek emelkedése általában tünetmentes volt, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).

Néhány sztatinnál az alábbi mellékhatásokat jelentették:

szexuális diszfunkció;

interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen tartós terápia mellett (lásd 4.4 pont);

diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vércukorszint ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, emelkedett trigliceridek, hypertonia az anamnézisben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Atoris Plus

Túladagolás esetén tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és monitorozni kell a CK-szinteket.

Ezetimib

Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál a 14 napon át, napi 50 mg dózisban, illetve 18, primer hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél 56 napon át, napi 40 mg dózisban alkalmazott ezetimib általában jól tolerálható volt. Néhány esetben beszámoltak túladagolásról; ezen esetek többsége nem okozott mellékhatásokat. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Állatok esetében, egereknél és patkányoknál az egyszeri, per os alkalmazott, 5000 mg/ttkg dózisú, és kutyáknál az egyszeri, per os alkalmazott 3000 mg/ttkg dózisú ezetimib mellett nem figyeltek meg toxicitást.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin nagymértékű fehérjekötődése miatt a hemodialízis várhatóan nem segíti elő jelentős mértékben az atorvasztatin clearance‑t.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, lipidszintet módosító anyagok, kombinációk, ATC-kód: C10BA05.

Az ezetimib/atorvasztatin kombináció egy lipidszintcsökkentő készítmény amely szelektíven gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterolok bélből való felszívódását és az endogén koleszterin szintézist.

Hatásmechanizmus

Ezetimib/atorvasztatin

A plazma koleszterinszintje a koleszterin bélből való felszívódására és az endogén koleszterin bioszintézisre vezethető vissza. Az ezetimib/atorvasztatin kombináció ezetimibet és atorvasztatint, két lipidszintcsökkentő összetevőt tartalmaz, egymást kiegészítő hatásmechanizmussal. Az ezetimib/atorvasztatin kombináció csökkenti az emelkedett összkoleszterin (össz-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglicerid (TG), és nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (non HDL-C), továbbá a koleszterin felszívódásának és szintézisének kettős gátlásán keresztül növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (HDL-C).

Ezetimib

Az ezetimib gátolja a koleszterin bélből való felszívódását. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, hatásmechanizmusa eltér a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő szerek [gyanták], fibrinsav származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenését eredményezi; a sztatinok mérséklik a májban folyó koleszterinszintézist, és ez a két eltérő mechanizmus együttesen koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás beteggel végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54% kal csökkentette a koleszterin bélből való felszívódását.

Egy preklinikai vizsgálatsorozatot végeztek annak érdekében, hogy felmérjék az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatásának szelektivitását. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív gátlója, ez a sebességmeghatározó enzim felelős a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A mevalonáttá alakításáért, mely utóbbi a szterolok, köztük a koleszterin prekurzora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagyaffinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%-46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%‑61%), az apolipoprotein‑B-t (34%‑50%) és a trigliceridszintet (14%‑33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem-familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem-inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Kontrollos klinikai vizsgálatokban az ezetimib/atorvasztatin kombináció jelentősen csökkenti az összkoleszterin (össz C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglicerid (TG) szintet, valamint növeli a HDL-koleszterin-szintet hypercholesterinaemiás betegekben.

Primer hypercholesterinaemia

Egy placebokontrollos vizsgálatban 628, hyperlipidaemiában szenvedő beteget randomizáltak placebót, ezetimibet (10 mg), atorvasztatint (10 mg, 20 mg, 40 mg vagy 80 mg) vagy az ezetimib/atorvasztatin (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg) kombinációjával egyenértékű ezetimibet és atorvasztatint kapó csoportba legfeljebb 12 hétre.

Az ezetimib/atorvasztatin kombináció mindegyik dózisát kapó betegeket az atorvasztatin mindegyik dózisát kapó betegekkel hasonlították össze. Az ezetimib/atorvasztatin kombináció csökkentette az összkoleszterin, LDL-C, Apo B, TG és a nem-HDL-C szintjét, és szignifikánsan jobban növelte a HDL-C szintjét, mint az önmagában alkalmazott atorvasztatin. (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Az ezetimib/atorvasztatin kombinációra adott válasz primer hyperlidipaemiában szenvedő betegeknél

(Átlagosa %-os változás a kezeletlen kiindulástólb a 12. hétig)

a Trigliceridek esetén a kiindulástól bekövetkező medián %-os változás

b Kiindulás – lipidszintcsökkentő gyógyszerkészítmény nélkül

c Az összes ezetimib/atorvasztatin (10 mg/10 mg – 10 mg/80 mg) szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, LDL-C, Apo B, TG és a nem-HDL-C szintjét, valamint szignifikánsan növelte a HDL-C szintjét az atorvasztatin összes dózisával (10 mg–80 mg) összehasonlítva.

Egy kontrollos vizsgálatban, az atorvasztatin, ill. ezetimib mint az atorvasztatin kiegészítő kezelésének titrálása hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia, TEMPO) vizsgálatban 184, ≥ 2,6 mmol/l és ≤ 4,1 mmol/l LDL-C-szinttel, valamint a CHD mérsékelten nagy kockázatával rendelkező beteg kapott 20 mg atorvasztatint legalább 4 hétig a randomizálás előtt. A nem < 2,6 mmol/l LDL-C szinttel rendelkező betegeket randomizálták vagy ezetimibet és atorvasztatint (a 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin dózissal egyenértékű), vagy 40 mg atorvasztatint kapó csoportba 6 hétig.

A 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin kombináció szignifikánsan hatásosabb volt, mint az atorvasztatin dózisának megduplázása 40 mg-ra az összkoleszterin (-20%, ill. -7%), az LDL-C (-31%, ill. -11%), az Apo B (-21%, ill. -8%) és a nem-HDL-C (-27%, ill. -10%) további csökkentésében. A HDL-C és a TG eredményei nem különböztek szignifikánsan a két kezelési csoport esetén. Továbbá szignifikánsan több 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin kombinációt kapó beteg ért el < 2,6 mmol/l-es LDL-C szintet a 40 mg atorvasztatint kapókhoz képest: 84%, ill. 49%.

Egy kontrollos vizsgálatban, az ezetimib plusz atorvasztatin, ill. az atorvasztatin titrálása az kisebb LDL-C-célértékek elérése érdekében hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (The Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients, EZ-PATH) vizsgálatban, 556, nagy cardiovascularis kockázattal, valamint ≥ 1,8 mmol/l és ≤ 4,1 mmol/l LDL-C-szinttel rendelkező beteg kapott 40 mg atorvasztatint legalább 4 hétig a randomizálás előtt. A nem < 1,8 mmol/l LDL-C szinttel rendelkező betegeket randomizálták vagy ezetimibet és atorvasztatint (a 10 mg/40 mg ezetimib/atorvasztatin dózissal egyenértékű), vagy 80 mg atorvasztatint kapó csoportba 6 hétig.

A 10 mg/40 mg ezetimib/atorvasztatin kombináció szignifikánsan hatásosabb volt, mint az atorvasztatin dózisának megduplázása 80 mg-ra az összkoleszterin (-17%, ill. -7%), az LDL-C (-27%, ill. -11%), az Apo B (-18%, ill. -8%), a TG (-12%, ill. -6%) és a nem-HDL-C (-23%, ill. -9%). további csökkentésében. A HDL-C eredményei nem különböztek szignifikánsan a két kezelési csoport esetén. Továbbá szignifikánsan több 10 mg/40 mg ezetimib/atorvasztatin kombinációt kapó beteg ért el < 1,8 mmol/l-es LDL-C szintet a 80 mg atorvasztatint kapókhoz képest: 74%, ill. 32%.

Egy placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, 308, hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatint kapó, és nem a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Program (National Cholesterol Education Program, NCEP) LDL-C célértékének megfelelő (az LDL-C célértéke a kiindulási LDL-C-szinten és a CHD kockázati státuszon alapult) beteget randomizáltak vagy 10 mg ezetimibre, vagy placebóra a folyamatban lévő atorvasztatin terápia mellett.

Azon betegek közül, akik a kiinduláskor nem rendelkeztek az LDL-C célértékével (~83%), szignifikánsan több, atorvasztatinnal együtt adott ezetimibet kapó beteg érte el az LDL-C célértékét az atorvasztatinnal együtt adott placebót kapó betegekhez képest: 67%, ill. 19%. Az atorvasztatin terápia mellett adott ezetimib szignifikánsan jobban csökkentette az LDL-C-szintet, mint az atorvasztatin terápia mellett adott placebo: 25%, ill. 4%. Az atorvasztatin terápia mellett adott ezetimib szignifikánsan csökkentette továbbá az összkoleszterint, az Apo B és a TG szintjét az atorvasztatin terápia mellett adott placebóhoz képest.

Egy kontrollált, 12 hetes, két fázisú vizsgálatban 1539, nagy cardiovascularis kockázatú, 2,6 és 4,1 mmol/l közötti LDL-C-szinttel rendelkező, napi 10 mg atorvasztatint kapó beteget randomizáltak a következő csoportokba: 20 mg atorvasztatin, 10 mg rozuvasztatin vagy 10 mg/10 mg ezetimib/atorvasztatin. 6 hét kezelés után (I. fázis) azokat a 20 mg atorvasztatint szedő betegeket, akik nem értek el 2,6 mmol/l alatti LDL-C-szintet, átállították vagy 40 mg atorvasztatinra, vagy 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin kombinációra 6 hétre (II. fázis), és a hasonló, az I. fázis során 10 mg rozuvasztatint szedő betegeket átállították vagy 20 mg rozuvasztatinra, vagy 10 mg/20 mg ezetimibre/atorvasztatinra. Az LDL-C-szint csökkenését, valamint az ezetimib/atorvasztatin csoport és az egyéb vizsgált kezelési csoportok összehasonlítását az 5. táblázat mutatja.

5. táblázat: Az ezetimibre/atorvasztatinra adott válasz* nagy kockázatú, 2,6 és 4,1 mmol/l közötti LDL-C-szinttel rendelkező, a kiinduláskor napi 10 mg atorvasztatint kapó betegeknél

* Együtt alkalmazott ezetimib és atorvasztatin, amely egyenértékű 10 mg/10 mg ezetimib/atorvasztatin vagy 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin kombinációval

M-becslések (a Huber-módszer alapján 95%-os CI-t és p-értéket találtak egy robusztus regressziós modell illesztésével a kezelésre és a kiindulásra vonatkozóan)

A TG-szintben a kiindulástól bekövetkező százalékos változásokat visszaalakítás alapján számították ki a modell alapú legkisebb négyzet (LS) átlagainak hatványozásával, és 100-zal megszorozva (geometriai átlag – 1) fejezték ki.

p<0,001 vs. ezetimib/atorvasztatin 10 mg/10 mg

¶ p<0.01 vs. ezetimib/atorvasztatin 10 mg/10 mg

# p<0,05 vs. ezetimib/atorvasztatin 10 mg/10 mg

Þ p<0,001 vs. ezetimib/atorvasztatin 10 mg/20 mg

ß p<0,05 vs. ezetimib/atorvasztatin 10 mg/20 mg

Az 5. táblázat nem tartalmaz olyan adatokat, amelyek összehasonlítják a 10 mg/10 mg vagy 10 mg/20 mg ezetimib/atorvasztatin hatásait a 40 mg atorvasztatinnál vagy 20 mg rozuvasztatinnál nagyobb dózisokkal.

Egy placebokontrollos vizsgálatban, a Myocardialis ischaemia csökkentése agresszív koleszterincsökkentéssel (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering, MIRACL) vizsgálatban, akut coronaria szindrómában (Q-hullám nélküli MI vagy instabil angina) szenvedő betegeket randomizáltak napi 80 mg atorvasztatint (n=1538) vagy placebót (n=1548) kapó csoportba. A kezelést az akut fázis során kezdték meg a kórházi felvételt követően, és 16 hétig tartott. A napi 80 mg atorvasztatin 16%-os (p=0,048) csökkenést eredményezett a kombinált elsődleges végpontban: bármely okból bekövetkező halálozás, nem halálos kimenetelű MI, újraélesztett szívmegállás vagy angina pectoris kórházi kezelést igénylő myocardialis ischaemia jeleivel. Ennek fő oka a myocardialis ischaemia jeleit mutató angina pectoris miatti ismételt kórházi kezelés 26%-os csökkenése volt (p=0,018).

Az Atoris Plus atorvasztatint tartalmaz. Egy placebokontrollos vizsgálatban, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetelek vizsgálat lipidszintcsökkentő ágában (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm, ASCOT-LLA), a 10 mg atorvasztatin halálos kimenetelű és nem halálos kimenetelű CHD-re gyakorolt hatását 10 305, magas vérnyomásban szenvedő, 40–80 éves, ≤ 6,5 mmol/l-es összkoleszterin- (TC-) szinttel és legalább három cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegnél értékelték. A betegek utánkövetésének medián időtartama 3,3 év volt. A 10 mg atorvasztatin szignifikánsan (p<0,001) csökkentette a következők relatív kockázatát: halálos kimenetelű CHD plusz nem halálos kimenetelű MI 36%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,1%), összes cardiovascularis esemény és revascularisatiós eljárás 20%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,9%) és összes coronaria esemény 29%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,4%).

Egy placebokontrollos vizsgálatban, az Együttműködéses atorvasztatin diabetes vizsgálatban (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), a 10 mg atorvasztatin cardiovascularis betegség (CVD) végpontokra gyakorolt hatását 2838, 40-75 éves, 2-es típusú diabetesben szenvedő, egy vagy több cardiovascularis kockázati tényezővel, ≤ 4,1 mmol/l LDL-szinttel és ≤ 6,8 mmol/l TG-szinttel rendelkező betegnél értékelték. A betegek utánkövetésének medián időtartama 3,9 év volt. A 10 mg atorvasztatin szignifikánsan (p<0,05) csökkentette a következőket: a súlyos cardiovascularis események arányát 37%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 3,2%), a stroke kockázatát 48%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,3%) és az MI kockázatát 42%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,9%).

Cardiovascularis események megelőzése

Az ezetimib/szimvasztatin multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatában 18 144 beteget választottak be az akut coronaria szindróma (ACS: akut myocardialis infarktus [MI] vagy instabil angina [UA]) miatti kórházi kezelést követő 10 napon belül. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták a 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatin kombinációt (n = 9067) vagy a 40 mg szimvasztatint (n = 9077) kapó csoportba, majd medián 6,0 évig végeztek utánkövetést.

A betegek átlagos életkora 63,6 év volt, 76%-uk volt férfi, 84%-uk volt kaukázusi, és 27%-uk volt cukorbeteg. A vizsgálatra kvalifikáló esemény idején az átlagos LDL-C-érték 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt a lipidszintcsökkentő terápiát kapók esetén (n = 6390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) a korábbi lipidszintcsökkentő terápiát nem kapók esetén (n = 11 594). A kvalifikáló ACS esemény miatti kórházi kezelés előtt a betegek 34%-a kapott sztatin terápiát. Egy év elteltével a terápiát folytató betegek átlagos LDL-C-szintje 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt az ezetimib/szimvasztatin csoportban, valamint 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) a szimvasztatin monoterápiás csoportban.

Az elsődleges végpont a következők együttese volt: cardiovascularis halálozás, súlyos coronaria események (MCE: meghatározás szerint nem halálos kimenetelű myocardialis infarktus, dokumentált instabil angina, amely kórházi kezelést igényelt vagy bármely coronaria revascularisatiós eljárás legalább 30 nappal a randomizált kezelési besorolás után) és nem halálos kimenetelű stroke. A vizsgálat kimutatta, hogy az ezetimib/szimvasztatin kombinációval végzett kezelés járulékos előnnyel járt a cardiovascularis halálozás, az MCE és a nem halálos kimenetelű stroke elsődleges összetett végpontjának csökkentésében az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest (6,4%-os relatív kockázatcsökkentés, p=0,016). Az elsődleges végpont a 9067 beteg közül 2572-nél következett be (7 éves Kaplan-Meier [KM] arány: 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin csoportban, valamint a 9077 beteg közül 2742-nél (7 éves KM-arány: arány: 34,67%) az önmagában alkalmazott szimvasztatin csoportban. (Lásd az 1. ábrát és a 6. táblázatot.) Ez a járulékos előny várhatóan hasonló az ezetimib és az atorvasztatin együttes alkalmazása esetén. A teljes mortalitás változatlan volt ebben a nagy kockázatú csoportban.

Minden stroke esetén általános előny volt megfigyelhető, azonban kicsi, nem szignifikáns növekedés volt a haemorrhagiás stroke-ban az ezetimib/szimvasztatin csoportban az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest. A haemorrhagiás stroke kockázatát nem értékelték a nagyobb potenciálú sztatinokkal együtt alkalmazott ezetimib esetén hosszú távú kimeneteli vizsgálatokban.

Az ezetimib/szimvasztatin kezelési hatásai általánosságban összhangban voltak sok alcsoport általános eredményeivel, beleértve a nemet, az életkort, a faji hovatartozást, a diabetes mellitus kórtörténetét, a kiindulási lipidszinteket, a korábbi sztatinterápiát, a korábbi stroke-ot és a magas vérnyomást.

1. ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása a cardiovascularis halálozás, súlyos coronaria esemény vagy nem halálos kimenetelű stroke elsődleges összetett végpontjára

6. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként az IMPROVE-IT vizsgálat minden randomizált betege esetén

* 6%-ot titráltak fel 10 mg/80 mg ezetimib/szimvasztatinra

27%-ot titráltak fel 80 mg szimvasztatinra

Kaplain–Meier-becslés 7 év elteltével

Homozigóta familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

Egy kettős vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatot végeztek a HoFH klinikai és/vagy genotipikus diagnózisával rendelkező betegeknél. Az adatokat a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapó betegek alcsoportja (n = 36) esetén elemezték. Az atorvasztatin dózisának 40 mg-ról 80 mg-ra való növelése (n = 12) 2%-os csökkenést eredményezett az LDL-C-szintben a kiinduláskor alkalmazott 40 mg atorvasztatinhoz képest. Az együttesen alkalmazott ezetimib és atorvasztatin, amely egyenértékű az ezetimib/atorvasztatin készítménnyel (10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg összesített, n = 24), 19%-os csökkenést eredményezett az LDL-C-szintben a kiinduláskor alkalmazott 40 mg atorvasztatinhoz képest. Azoknál a betegeknél, akik az ezetimib/atorvasztatin készítménnyel (10 mg/80 mg, n = 12) egyenértékű, együttesen alkalmazott ezetimibet és atorvasztatint kaptak, 25%-os csökkenés következett be az LDL-C-szintben a kiinduláskor alkalmazott 40 mg atorvasztatinhoz képest.

A 12 hetes vizsgálat befejezése után azokat az alkalmas betegeket (n = 35), akik a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kaptak, besorolták a 10 mg/40 mg ezetimib/atorvasztatin kombinációval egyenértékű, együttesen alkalmazott ezetimib és atorvasztatin csoportba legfeljebb további 24 hónapra. Legalább 4 hét kezelés után az atorvasztatin dózisát meg lehetett duplázni, legfeljebb 80 mg dózisig. A 24 hónap végén az ezetimib/atorvasztatin (10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg poolozott) olyan csökkenést okozott az LDL-C-szintben, amely összhangban volt a 12 hetes vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az ezetimin/atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől minden korosztálynál a hypercholesterinaemia és a kevert hyperlipidaemia kezelésében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ezetimib/atorvasztatin

Az ezetimib/atorvasztatin biológiailag egyenértékűnek bizonyult az ezetimib és atorvasztatin tabletták megfelelő dózisainak együttes alkalmazásával.

Felszívódás

Ezetimib/atorvasztatin

A magas zsírtartalmú étkezés hatása az ezetimib és atorvasztatin farmakokinetikai tulajdonságaira az ezetimib/atorvasztatin tabletta esetén összehasonlítható az egyedi tabletták esetén jelentettel.

Ezetimib

Szájon át történő alkalmazás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2 óra, ezetimib esetén 4-12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib orális biohasznosulását, az ezetimibet 10 mg-os tablettában adva.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin per os bevételt követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (cmax) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás

Ezetimib

Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid pedig 88–92%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Ezetimib

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (II. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (I. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10-20% át, illetve 80-90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Atorvasztatin

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Ezetimib

Humán alanyoknak adott 20 mg 14C-ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz-ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance-ét.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Ezetimib

Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (≥ 6 év) és felnőttekben. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban vagy HeFH ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.

Atorvasztatin

Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (n= 15) és Tanner 2-es stádiumú (n = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati beteggel (6 és betöltött 18. életév közötti) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ≥ 4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin populáció PK-modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance-e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o-hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Idősek

Ezetimib

Időskorú (≥ 65 év) betegekben az össz-ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18-45 év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal.

Májkárosodás

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisos (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7–9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, az ezetimib alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Atorvasztatin

Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (cmax kb. 16-szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére).

Vesekárosodás

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-szer nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyénekben (n = 9).

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt.

Atorvasztatin

A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Nem

Ezetimib

Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal nagyobb a cmax, és 10%-kal kisebb az AUC) a férfiaknál mérttől. Mivel a lipidszintcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

SLCO1B1 polimorfizmus

Atorvasztatin

Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolisis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ezetimib/atorvasztatin

A patkányoknál és kutyáknál ezetimibbel és atorvasztatinnal végzett három hónapos vizsgálatokban a megfigyelt toxikus hatások lényegében a sztatinokhoz általában társulók voltak. A sztatinszerű hisztopatológiai eredmények a májra korlátozódnak. Bizonyos toxikus hatások kifejezettebbek voltak, mint a sztatinokkal önmagukban végzett kezelés során megfigyeltek esetén. Ez az együttes alkalmazást követő farmakokinetikai és/vagy farmakodinámiás kölcsönhatásoknak tulajdonítható.

Az ezetimib és az atorvasztatin együttes alkalmazása vemhes patkányoknál azt mutatta, hogy a vizsgált anyaggal kapcsolatos növekedés volt megfigyelhető a csontvázeltérésekben, „a szegycsont csökkent csontosodása” a nagy dózisú (1000/108,6 mg/kg) ezetimib/atorvasztatin csoportban. Ez a magzati testtömeg megfigyelt csökkenésével függhet össze. Vemhes nyulaknál alacsony incidenciájú csontvázeltéréseket figyeltek meg (összeolvadt szegycsont, összeolvadt farokcsigolyák és aszimmetrikus szegycsont-variáció).

In vivo és in vitro tesztek során az önmagában vagy atorvasztatinnal együtt alkalmazott ezetimib nem mutatott genotoxikus potenciált.

Ezetimib

Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5-3,5-szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Nem zárható ki az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő litogén kockázat.

Az ezetimib hosszú távú karcinogenitási tesztjei negatívak voltak.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányoknál és nyulaknál az ezetimib átjutott a placentán.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a nagy dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legnagyobb dózis mellett elért AUC0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek. Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embriók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a postnatalis túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

kalcium‑karbonát

hidroxipropilcellulóz

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz-nátrium

poliszorbát 80

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

nátrium-lauril-szulfát

povidon

mannit

nátrium-sztearil-fumarát

sárga vas-oxid (E172)

Filmbevonat:

hipromellóz

makrogol (E1521)

titán-dioxid (E171)

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172) - csak a 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg filmtabletták esetén

vörös vas-oxid (E172) - csak a 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg filmtabletták esetén

fekete vas-oxid (E172) - csak a 10 mg/80 mg filmtabletta esetén

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 20, 30, 60, 90 vagy 100 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Atoris Plus 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-24519/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/02 20× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/04 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/05 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/06 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Atoris Plus 10 mg/20 mg filmtabletta

OGYI-T-24519/07     10×    OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/08     20×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/09     30×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/10     60×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/11     90×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/12     100×    OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Atoris Plus 10 mg/40 mg filmtabletta

OGYI-T-24519/13     10×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/14     20×     OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/15     30×     OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/16     60×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/17     90×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/18     100×    OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Atoris Plus 10 mg/80 mg filmtabletta

OGYI-T-24519/19     10×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/20     20×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/21     30×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/22     60×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/23     90×     OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24519/24     100×    OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025.01.28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025.01.28.