1. A GYÓGYSZER NEVE
Atorvanorm 10 mg filmtabletta
Atorvanorm 20 mg filmtabletta
Atorvanorm 40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg, 20 mg vagy 40 mg atorvasztatin (atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
10 mg: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű 7 mm átmérőjű filmtabletta.
20 mg: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű 9 mm átmérőjű filmtabletta.
40 mg: fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű 8,2 mm × 17 mm méretű filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypercholesterinaemia
Az Atorvanorm a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein-B- és trigliceridszint csökkentésére javallott primer hypercholesterinaemiában, ideértve a familiaris hypercholesterinaemiát (heterozygota forma) vagy a kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson-féle felosztás szerinti IIa és IIb típusnak) szenvedő felnőtteknél, serdülők, 10 éves vagy idősebb gyermekeknél, ha a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre adott válasz nem megfelelő.
Az Atorvanorm javallott még a homozygota familiaris hyperholesterinaemiás felnőttek összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szintjének csökkentésére, az egyéb lipidszint-csökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.
Cardiovascularis megbetegedés prevenciója
Cardiovascularis események prevenciója olyan felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett adjuváns kezelésként.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az Atorvanorm alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit az Atorvanorm kezelés ideje alatt is folytatnia kell.
Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL-koleszterin-szint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni.
A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális napi adag egyszer 80 mg.
Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia
A betegek többsége naponta egyszer 10 mg Atorvanorm-mal eredményesen kezelhető. A kezelés eredménye 2 héten belül mutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz tartós kezelés alatt is megtartott.
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia
A kezelést naponta egyszer 10 mg Atorvanorm-mal kell kezdeni. Az adagot egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, a napi 40 mg eléréséig. Ezt követően az adag legfeljebb napi egyszer 80 mg‑ig növelhető vagy a napi egyszer 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
Csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont).
Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10‑80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő‑kezelések (pl. LDL‑aferezis) kiegészítéséként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.
Cardiovascularis megbetegedés prevenciója
A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL) koleszterinszint eléréséhez magasabb adagokra lehet szükség.
Együttadás más gyógyszerekkel
A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Vesekárosodá
Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atorvanorm-ot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Atorvanorm ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Idősek
Az ajánlott adagokat alkalmazó, 70 évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatásossága és biztonságossága hasonló az átlagpopulációban megfigyelthez.
Gyermekek és serdülők
Hypercholesterinaemia
Gyermekgyógyászati alkalmazását kizárólag olyan orvos végezheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra meg tudja vizsgálni.
A heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 éves vagy idősebb betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10 mg (lásd 5.1 pont). Az adag napi 80 mg-ig növelhető az adott beteg egyéni válaszreakciójától és a tolerabilitástól függően. Az adagokat egyénenként kell megállapítani a javasolt terápiás célnak megfelelően. Az adagolást 4 hetes, vagy ennél hosszabb időközönként kell módosítani. Az adag napi 80 mg-ig történő emelését felnőtteken végzett kutatások adatai valamint heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel végzett korlátozott számú klinikai vizsgálati adatok támogatják (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A 6 és 10 éves kor közötti heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel nyílt vizsgálatokban szerzett biztonságossági és hatásossági adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Az atorvasztatin 10 éves kor alatti gyermekek kezelésére nem javallt.
A jelenleg elérhető adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de gyógyszer-adagolási javaslat nem tehető.
Más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása ennél a populációnál megfelelőbb lehet.
Az alkalmazás módja
Az Atorvanorm per os alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban étkezéskor vagy attól függetlenül adható.
4.3 Ellenjavallatok
Az Atorvanorm az alábbi betegeknél ellenjavallt:
- a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenységben
- akiknél aktív májbetegség áll fenn vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát
- terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont).
- hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegek.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májra gyakorolt hatások
A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3‑szorosát, adagcsökkentés vagy az Atorvanorm‑kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).
Az Atorvanorm alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.
Stroke‑prevenció agresszív koleszterinszint-csökkentéssel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL) vizsgálat
A stroke altípusainak post‑hoc analízise szerint szívkoszorúér‑betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke‑on vagy TIA‑n (tranziens ischaemiás attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat és haszon aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).
Vázizomzatra gyakorolt hatások
Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit a kreatin‑kináz (CK) szint jelentős mértékű (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó) emelkedése, myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet.
Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.
A terápia megkezdése előtt
Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK‑szintet:
- vesekárosodás
- hypothyreosis
- öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben
- sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása a kórelőzményben
- májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben
- időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége
- olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációkban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont)
Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.
Ha a kiindulási CK‑szint jelentősen (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést nem szabad megkezdeni.
A kreatin-kináz mérése
A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett az alapvizitkor, az értéket 5-7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.
A kezelés alatt
- Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöket, vagy izomgyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri.
- Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin-kezelés során, a betegek CK‑szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK‑szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.
- Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK‑szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5‑szörösét.
- Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással.
- Az atorvasztatin-kezelést meg kell szakítani, ha a CK‑szint klinikailag jelentősen (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni ill. feltételezni.
Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel
A rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az atorvasztatint egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy transzportproteinek erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV‑proteáz‑gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin, niacin vagy ezetimib kombináció egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.
Azokban az esetekben, ahol ezeknek, a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4‑gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).
Az atorvasztatint tilos a fuzidinsav szisztémás gyógyszerformáival egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7 napon belül alkalmazni. Amikor a betegnél a fuzidinsav szisztémás alkalmazását mindenképpen szükségesnek tartják, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav‑terápia teljes idejére le kell állítani. Rhabdomyolysis (néhány esetben fatális) eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik fuzidinsav és sztatin kombinált kezelésben részesültek (lásd 4.5 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha az izomgyengeség, izomfájdalom vagy izomérzékenység bármilyen tünetét tapasztalják.
A sztatin‑terápiát a fuzidinsav utolsó dózisának alkalmazása után hét nappal lehet tovább folytatni.
Kivételes körülmények között, amikor pl. súlyos fertőzések kezelése miatt tartós, szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, az atorvasztatin és fuzidinsav egyidejű alkalmazása csak egyénenként elbírált esetekben és szoros orvosi felügyelet mellett végezhető.
Gyermekek és serdülők
Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner-skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban (lásd 4.8 pont).
Intersticiális tüdőbetegség
Néhány sztatin alkalmazása során intersticiális tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, szárazköhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, fogyás, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően intersticiális tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát abba kell hagyni.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukor szintet, valamint azokban a betegekben, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
Segédanyagok
Az Atorvanorm laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, vagyis gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont).
A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont).
CYP3A4-inhibitorok
Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).
A közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően
CYP3A4‑induktorok
Atorvasztatin és citokróm P450 3A‑induktorok (pl.efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatékonyágot gondosan monitorozni kell.
Transzport-inhibitorok
A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatékonyság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).
Gemfibrozil / fibrinsav-származékok
A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ezetimib
Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Kolesztipol
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentrációjának aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.
Fuzidinsav
Szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása során növekedhet a myopathia, többek között a rhabdomyolysis előfordulásának kockázata. Ezen interakció mechanizmusa (legyen az akár farmakodinámiás-, farmakokinetikai-, vagy mindkét természetű) jelenleg még nem ismert. Rhabdomyolysis (esetenként fatális) eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták.
Amennyiben a szisztémás adagolású fuzidinsavval végzett kezelés szükséges, az atorvasztatin-terápiát a fuzidinsav‑kezelés idejére fel kell függeszteni. Lásd 4.4 pont.
Kolchicin
Bár atorvasztatinnal és kolchicinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, myopathia eseteiről számoltak be, amikor az atorvasztatint kolchicinnel egyidejűleg alkalmazták, ezért körültekintés szükséges, amikor az atorvasztatint kolchicinnel együtt rendelik.
Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerekre
Digoxin
Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.
Orális fogamzásgátlók
Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil‑ösztradiol plazmakoncentrációjának emelkedését idézte elő.
Warfarin
Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű (kb. 1,7 másodperces) csökkenését okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin‑kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakciót csak nagyon ritka esetekben jelentettek, a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél a protrombinidőt megfelelő gyakorisággal kell meghatározni az atorvasztatin megkezdése előtt és a kezelés korai szakaszában ahhoz, hogy biztosítani lehessen, hogy a protrombin időben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.
Gyermekek és serdülők
Gyógyszer‑gyógyszer interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A gyermekeknél létrejövő interakciók mértéke nem ismert. Gyermekekre vonatkozóan a fentiekben említett, felnőtteknél előforduló interakciókat és a 4.4 pontban ismertetett figyelmeztetéseket kell figyelembe venni.
Gyógyszerkölcsönhatások
1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása
|
Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend |
Atorvasztatin |
||
|
Adag (mg) |
Az AUC aránya& |
Klinikai javaslat# |
|
|
Glekaprevir naponta egyszer 400 mg / pibrentaszvir naponta egyszer 120 mg, 7 napig |
10 mg naponta egyszer 7 napig |
8,3 |
A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
|
Tipranavir naponta kétszer 500 mg / ritonavir naponta kétszer 200 mg, 8 napig (a 14‑21 napokon) |
40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon |
9,4 |
Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg‑ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Telaprevir 8 óránként 750 mg, 10 napig |
20 mg egyszeri adag |
7,9 |
|
|
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis |
Naponta egyszer 10 mg, 28 napig |
8,7 |
|
|
Elbasvir naponta egyszer 50 mg / grazoprevir naponta egyszer 200 mg, 13 napig |
10 mg egyszeri adag |
1,95 |
Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. |
|
Lopinavir naponta kétszer 400 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 14 napig |
Naponta egyszer 20 mg, 4 napig |
5,9 |
Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Klaritromicin naponta kétszer 500 mg, 9 napig |
Naponta egyszer 80 mg, 8 napig |
4,45 |
|
|
Szakvinavir naponta kétszer 400 mg / ritonavir (naponta kétszer 300 mg az 5‑7 naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg‑ra emelve) 4‑18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után |
Naponta egyszer 40 mg, 4 napig |
3,9 |
Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Darunavir naponta kétszer 300 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 9 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
3,4 |
|
|
Itrakonazol naponta egyszer 200 mg, 4 napig |
40 mg, egyszeri adag |
3,3 |
|
|
Fozamprenavir naponta kétszer 700 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 14 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
2,5 |
|
|
Fozamprenavir naponta kétszer 1400 mg, 14 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
2,3 |
|
|
Nelfinavir naponta kétszer 1250 mg, 14 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 28 napig |
1,74 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer * |
40 mg, egyszeri adag |
1,37 |
Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és az atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt. |
|
Diltiazem naponta egyszer 240 mg, 28 napig |
40 mg, egyszeri adag |
1,51 |
Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. |
|
Eritromicin naponta négyszer 500 mg, 7 napig |
10 mg, egyszeri adag |
1,33 |
Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Amlodipin 10 mg, egyszeri adag |
80 mg, egyszeri adag |
1,18 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Cimetidin naponta négyszer 300 mg, 2 hétig |
Naponta egyszer 10 mg, 2 hétig |
1,00 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Kolesztipol naponta kétszer 10 g, 28 hétig |
Naponta egyszer 40 mg, 28 hétig |
0,74** |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Magnézium‑ és alumínium‑hidroxid antacid szuszpenziók, naponta négyszer 30 ml, 17 napig |
Naponta egyszer 10 mg, 15 napig |
0,66 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Efavirenz naponta egyszer 600 mg, 14 napig |
10 mg, 3 napig |
0,59 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Rifampicin naponta egyszer 600 mg, 7 napig (együtt adva) |
40 mg, egyszeri adag |
1,12 |
Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt. |
|
Rifampicin naponta egyszer 600 mg, 5 napig (szétválasztott adagok) |
40 mg, egyszeri adag |
0,20 |
|
|
Gemfibrozil naponta kétszer 600 mg, 7 napig |
40 mg, egyszeri adag |
1,35 |
Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Fenofibrát naponta egyszer 160 mg, 7 napig |
40 mg, egyszeri adag |
1,03 |
Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Boceprevir naponta háromszor 800 mg, 7 napig |
40 mg egyszeri adag |
2,3 |
Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel egyidejűleg adott atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot. |
& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).
# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.
* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC-jének a 20,4%‑os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC‑jét 2,5‑szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok AUC-jét 1,3-szorosára emelte.
** A beadás után 8-16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.
2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára
|
Atorvasztatin és adagolási rend |
Egyidejűleg adott gyógyszer |
||
|
Gyógyszer/Adag (mg) |
Az AUC aránya& |
Klinikai javaslat |
|
|
Naponta egyszer 80 mg, 10 napig |
Digoxin naponta egyszer 0,25 mg, 20 napig |
1,15 |
A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. |
|
Naponta egyszer 40 mg, 22 napig |
Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil-ösztradiol |
1,28 1,19 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta egyszer 80 mg, 15 napig |
*Fenazon 600 mg, egyszeri adag |
1,03 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
10 mg egyszeri dózis |
Tipranavir naponta kétszer 500 mg / ritonavir naponta kétszer 200 mg, 7 napig |
1,08 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
Fozamprenavir naponta kétszer 1400 mg, 14 napig |
0,73 |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig |
Fozamprenavir naponta kétszer 700 mg /ritonavir naponta kétszer 100 mg, 14 napig |
0,99 |
Nincs specifikus javaslat. |
& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben)..* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).
Terhesség
Az Atorvanorm ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.
A fenti okok miatt az Atorvanorm nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atorvanorm-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Atorvanorm-ot szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Atorvanorm csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16 066 beteg (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%‑a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin‑kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt.
Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az atorvasztatin mellékhatás-profilját.
A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt:
gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori: nasopharyngitis.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: thrombocytopenia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: allergiás reakciók.
Nagyon ritka: anaphylaxia.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori: hyperglycaemia.
Nem gyakori: hypoglycaemia, testtömeg‑növekedés, anorexia.
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: rémálmok, insomnia.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: fejfájás.
Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia.
Ritka: perifériás neuropathia.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: homályos látás.
Ritka: látászavarok.
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: tinnitus.
Nagyon ritka: halláscsökkenés.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés.
Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori: hepatitis.
Ritka: cholestasis.
Nagyon ritka: májelégtelenség.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia.
Ritka: angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, beleértve erythema multiformét, a Stevens‑Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás.
Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága.
Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, néha ínszakadással szövődő tendinopathia.
Nagyon ritka: lupusz-szerű szindróma
Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont).
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon ritka: gynecomastia.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás oedema, nagyfokú fáradtság, pyrexia.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kináz-szint a vérben.
Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben.
Az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3-szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%‑ánál jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.
A normáltartomány felső értékének 3‑szorosát meghaladó szérum kreatin‑kináz (CK)-szintemelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%‑ánál jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz. A normáltartomány felső határát több mint 10‑szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%‑ánál észlelték (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A 10 és 17 év közötti, atorvasztatin-kezelésben részesült gyermekek és serdülők mellékhatás-profilja lényegében megegyezett a placebóval kezelt betegeknél észleltekkel. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az oki összefüggés értékelése nélkül, a fertőzés volt. Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és a testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban. Az atorvasztatin biztonságossági és tolerálhatósági profilja gyermekgyógyászati betegekben hasonló volt a felnőtt betegek ismert biztonságossági és tolerálhatósági profiljához.
A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatint kapott gyermek biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg 6 évnél fiatalabb volt, 121 beteg kora 6–9 év között, és 392 beteg életkora 10–17 év között volt. A rendelkezésre álló adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága a gyermekeknél hasonló a felnőtteknél észleltekhez.
Egyes sztatinokkal kapcsolatosan az alábbi mellékhatásokról számoltak be:
- Szexuális zavarok.
- Depresszió.
- Intersticiális tüdőbetegség kivételes esetei, főként tartós kezelés során (lásd 4.4 pont).
- Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők (éhomi vércukorszint ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia az anamnézisben) jelenlététől vagy hiányától függ.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az atorvasztatin túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni. Ha szükséges, támogató beavatkozásokat kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós próbákat, és ellenőrizni kell a szérum CK‑értékeket. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns gyorsítása.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok
ATC kód: C10AA05
Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL‑ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.
Az atorvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.
Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.
Egy dózishatás‑tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%‑46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%‑61%), az apolipoprotein-B‑t (34%‑50%) és a trigliceridszintet (14%‑33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein‑A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem-inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.
Az összkoleszterin‑, LDL-koleszterin‑ és apolipoprotein‑B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt, kivételes gyógyszerhasználatot („compassionate use”) értékelő vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89‑nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL‑C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg‑os dózisban adták.
Atherosclerosis
A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Atherosclerosis Folyamatának Visszafordítása Agresszív Lipid Csökkentéssel) vizsgálatban angiográfia során intravaszkuláris ultrahanggal (IVUS) határozták meg a 80 mg atorvasztatinnal végzett intenzív lipidcsökkentés és a 40 mg pravasztatinnal végzett standard lipidcsökkentés hatását a koszorúerek atherosclerosisára koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.
Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem fatális MI, coronaria halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.
Az atorvasztatincsoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%‑kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p < 0,0001), 20%‑kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009) és 39,1%‑kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: ‑22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%‑kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatincsoportban a C-reaktív protein (CRP)-szint átlagosan 36,4%‑kal csökkent, míg a pravasztatin-csoportban 5,2%‑os csökkenést mértek (p < 0,0001).
A vizsgálati eredményeket a 80 mg‑os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.
A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.
Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.
Akut coronaria szindróma
A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut coronaria szindrómában (non Q‑hullám MI és instabil angina) szenvedő betegnél. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%‑os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%‑os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).
A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 pontban leírttal.
Cardiovascularis megbetegedés prevenciója
Az atorvasztatin hatását a halálos és nem-halálos koszorúér-betegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40‑79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ≥ 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúérbetegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.
A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.
Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:
|
Esemény |
Relatív kockázat-csökkenés (%) |
Események száma (atorvasztatin vs. placebo) |
Abszolút kockázat-csökkenés1 |
p-érték |
|
Halált okozó CHD és halált nem okozó MI |
36% |
100 vs. 154 |
1,1% |
0,0005 |
|
Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció |
20% |
389 vs 483 |
1,9% |
0,0008 |
|
Összes coronaria-esemény |
29% |
178 vs 247 |
1,4% |
0,0006 |
1 medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján
CHD = coronaria szívbetegség; MI = myocardialis infarctus
Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p = 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport‑elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem-végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008], de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287].
Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem-halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40-75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C-értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG-értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.
A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n=1428) vagy placebóval (n=1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.
Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:
|
Esemény |
Relatív kockázat-csökkenés (%) |
Események száma (Atorvasztatin vs placebo) |
Abszolút kockázat-csökkenés1 (%) |
p‑érték |
|
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem-halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke |
37% |
83 vs. 127 |
3,2% |
0,0010 |
|
MI (halálos és nem halálos AMI, silent MI |
42% |
38 vs. 64 |
1,9% |
0,0070 |
|
Stroke (halálos és nem halálos) |
48% |
21 vs. 39 |
1,3% |
0,0163 |
1 medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján
AMI = akut myocardialis infarctus; CABG 0 = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica
Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑C‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592).
Rekurráló stroke
A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterin-szint csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt.
80 mg atorvasztatin 15%‑kal csökkentette az elsődleges végpontot, a halálos vagy nem-halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%‑os Cl: 0,72-1,00; p = 0,05 illetve 0,84; 95%‑os Cl: 0,71-0,99; p = 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%‑kal (211/2366).
Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.
- A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd 4,06; 95%-os CI: 0,84-19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 1,64; 95%-os CI: 0,27-9,82).
- A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd 4,99; 95%‑os CI: 1,71‑14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd 0,76; 95%‑os CI: 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infactuson átesettek körében.
A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%‑kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%‑kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.
Gyermekek és serdülők
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél
Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazolt heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6‑17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1‑es stádiumú, 6‑12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥ 2‑es stádiumú, 10‑17 éves gyermek volt.
Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin-célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.
A második hétre az LDL-koleszterin‑, a triglicerid‑, a VLDL-koleszterin- és az Apo-B‑szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenései mindkét kohorszban hasonlóak voltak, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.
Egy második, nyílt, egykarú vizsgálatba 271, 6–15 éves heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeFH) szenvedő lány- és fiúgyermeket vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb három évig. A vizsgálatban való részvétel feltétele az igazolt HeFH és az, hogy a kiindulási LDL-koleszterin-szint ≥ 4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl). A vizsgálatban 139 Tanner 1-es stádiumú (jellemzően 6–10 éves) gyermek vett részt. Az atorvasztatin kezdő adagja 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében naponta egyszer 5 mg volt rágótabletta formájában. 10 éves és annál idősebb gyermekek esetében a kezdő adag naponta egyszer 10 mg atorvasztatin volt. Az atorvasztatin dózisának emelése minden gyermeknél engedélyezett volt, a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL koleszterin célérték elérése érdekében. Az atorvasztatin súlyozott adagjának átlagértéke 6‑9 évesek körében 19,6 mg, míg a 10 évesek és ennél idősebbek körében 23,9 mg volt.
Az átlag kiindulási LDL-koleszterin-szint (± szórás) 6,12 (1,26) mmol/l, ez körülbelül 233 (48) mg/dl‑nek felel meg. A végső eredményeket a 3. táblázat összesíti.
Az adatok megerősítik, hogy a gyógyszer nem gyakorolt hatást a növekedési és fejlődési paraméterekre (azaz a testmagasságra, testtömegre, BMI-re, Tanner stádiumra és a vizsgálónak az érésre és fejlődésre vonatkozó összesített értékelésére) a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatint kapó gyermek és serdülő betegekben a 3 éves vizsgálat során. Nem észleltek vizsgáló által értékelt gyógyszerhatást a testmagasság, a testtömeg, a BMI tekintetében életkor vagy nem szerint a vizitek alapján.
|
3. táblázat: Az atorvasztatin lipidcsökkentő hatása heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülőkorú fiúk és lányok esetében (mmol/l) |
||||||
|
Időpont |
N |
TC (szórás) |
LDL-C (szórás) |
HDL-C (szórás) |
TG (szórás) |
Apo‑B (szórás)# |
|
Kiindulás |
271 |
7,86 (1,30) |
6,12 (1,26) |
1,314 (0,2663) |
0,93 (0,47) |
1,42 (0,28)** |
|
30. hónap |
206 |
4,95 (0,77)* |
3,25 (0,67) |
1,327 (0,2796) |
0,79 (0,38)* |
0,90 (0,17)* |
|
36. hónap/ET |
240 |
5,12 (0,86) |
3,45 (0,81) |
1,308 (0,2739) |
0,78 (0,41) |
0,93 (0,20)*** |
|
TC = összkoleszterin; LDL-C = LDL‑koleszterin; HDL-C = HDL‑koleszterin; TG = trigliceridek; Apo‑B = apolipoprotein-B; A „36. hónap/ET” időpont összesíti a vizsgálatból az előre kitűzött 36. havi időpont előtt kilépő betegek adatait és a vizsgálat teljes 36 hónapos időtartamában résztvevő betegek 36 hónapnyi adatait; „*” = 30. hónap, N értéke ennél a paraméternél 207; „**” = Kiindulás, N értéke ennél a paraméternél 270; „***” = 36. hónap/ET, N ennél a paraméternél 243; „#” = g/l Apo‑B esetében. |
||||||
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10‑17 éves gyermekeknél
Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10‑17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10‑17 éves (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebo-kezelésre (n = 140) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg‑ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein-B-szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatincsoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélsőértékek: 1,81‑6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélsőértékek: 3,93‑9,96 mmol/l) volt.
Egy kiegészítő, 10‑18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (N = 25) a kolesztipolhoz (N = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p < 0,05).
Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin-szint 36%‑kal csökkent.
A gyermekkorban végzett atorvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitáscsökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén a 0‑tól 6 éves kor alatti gyermekpopulációban eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0‑tól 18 éves kor alatti gyermekpopulációban a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99%‑os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.
Eloszlás
Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.
Biotranszformáció
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glukuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG‑CoA‑reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%‑a aktív metabolitoknak tulajdonítható.
Elimináció
Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.
Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a multidrog‑rezisztencia 1‑fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance-ét.
Különleges betegcsoportok
Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal.
Gyermekek és serdülők: Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1‑es stádiumú (N = 15) és Tanner ≥ 2‑es stádiumú (N = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati beteggel (6-17 éves) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje 4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK‑modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos orális clearance‑e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL‑koleszterin‑ és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.
Nem: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%‑kal magasabb a Cmax, és 10%‑kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől.
Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.
Vesekárosodás: A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.
Májkárosodás: Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (Cmax kb.16‑szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére).
SLCO1B1 polimorfizmus: Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4‑szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatékonyságra vonatkozó következmények nem ismertek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.
Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embryók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a posztnatális túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
mannit (E 421)
mikrokristályos cellulóz
kalcium-karbonát (E 170)
povidon (K-30-as típusú)
kroszkarmellóz-nátrium
nátrium-lauril-szulfát
vízmentes kollod szilícium-dioxid
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Hipromellóz 6cP (E 464)
titán-dioxid (E 171)
makrogol 6000
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 ºC‑on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Filmtabletták (OPA-Al-PVC/AL) buborékcsomagolásban; 4 db, 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 84 db, 98 db, 100 db, 200 db (10×20), és 500 db minden hatáserősségben.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: ( egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Izland
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Atorvanorm 10 mg filmtabletta
OGYI-T-21234/01 30×
Atorvanorm 20 mg filmtabletta
OGYI-T-21234/02 30×
Atorvanorm 40 mg filmtabletta
OGYI-T-21234/03 30×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2019. május 30.