Atorvastatin MSN 40 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Atorvastatin MSN 10 mg filmtabletta

Atorvastatin MSN 20 mg filmtabletta

Atorvastatin MSN 40 mg filmtabletta

Atorvastatin MSN 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Atorvastatin MSN 10 mg filmtabletta

10 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

Atorvastatin MSN 20 mg filmtabletta

20 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

Atorvastatin MSN 40 mg filmtabletta

40 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

Atorvastatin MSN 80 mg filmtabletta

80 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Laktóz‑monohidrát:

Nátrium:

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Atorvastatin MSN 10 mg filmtabletta: fehér színű, hosszúkás (9,2 mm × 4,7 mm × 2,7 mm), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „MA”, másik oldalán „1” mélynyomású jelöléssel ellátva.

Atorvastatin MSN 20 mg filmtabletta: fehér színű, hosszúkás (12,1 mm × 6,5 mm × 3,4 mm), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „MA”, másik oldalán „2” mélynyomású jelöléssel ellátva.

Atorvastatin MSN 40 mg filmtabletta: fehér színű, hosszúkás (15,4 mm × 8,1 mm × 4,4 mm), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „MA”, másik oldalán „3” mélynyomású jelöléssel ellátva.

Atorvastatin MSN 80 mg filmtabletta: fehér színű, hosszúkás (19,4 mm × 10,4 mm × 5,5 mm), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „MA”, másik oldalán „4” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia

Az Atorvastatin MSN diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein-B- és trigliceridszint csökkentésére javallott primaer hypercholesterinaemiában, beleértve a familiaris hypercholestaerinemiát (heterozygota forma) is, vagy a kombinált (kevert) hyperlipidemiában (megfelel a Fredrickson-féle felosztás szerinti IIa és IIb típusnak) szenvedő felnőttek és 10 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők számára, ha a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre adott válasz nem megfelelő.

Az Atorvastatin MSN homozygota familiaris hypercholesterinaemiás felnőttek összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szintjének csökkentésére is javasolt egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL‑aferezis) kiegészítéseként vagy akkor, ha ezen kezelések nem állnak rendelkezésre.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Cardiovascularis események prevenciója olyan felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett adjuváns kezelésként.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Atorvastatin MSN alkalmazása előtt a betegnek a szokásos lipidcsökkentő diétát kell előírni, amit az Atorvastatin MSN-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

A dózist egyénileg, a kiindulási LDL-koleszterin-szint, a kezelés célja és a terápiás válasz alapján kell megállapítani.

A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális dózis 80 mg naponta egyszer.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia

A betegek többsége napi egyszeri 10 mg Atorvastatin MSN-nel eredményesen kezelhető. A terápiás válasz 2 héten belül mutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A hatás a tartós kezelés során is fennmarad.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

A beteg kezelését naponta egyszer 10 mg Atorvastatin MSN-nel kell kezdeni. A dózist egyénileg kell megállapítani, és 4 hetes időközönként módosítani napi 40 mg eléréséig. Ezt követően a dózis vagy legfeljebb napi egyszer 80 mg-ig növelhető vagy a napi 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin dózisa naponta 10‑80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) kiegészítéséként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

A primer prevenciót célzó vizsgálatokban a dózis 10 mg/nap volt. A jelenlegi ajánlások szerint nagyobb adagok szükségesek az LDL-koleszterin-szint eléréséhez.

Vesekárosodás

Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az Atorvastatin MSN körültekintéssel alkalmazandó májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Atorvastatin MSN alkalmazása ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás

Azoknál a betegeknél, akik az atorvasztatint hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, az elbasvir/grazoprevir kombinációval, vagy a cytomegalovírus-fertőzés profilaxisára alkalmazott letermovirral egyidejűleg kapják, az atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

A hatásosság és a biztonságosság – az ajánlott adagolás mellett – a 70 évesnél idősebb betegek esetén hasonló az átlagos populációnál észlelthez.

Gyermekek és serdülők

Hypercholesterinaemia

A készítmény gyermekgyógyászati alkalmazását csak olyan orvos végezheti, aki jártas a hyperlipidemiás gyermekek és serdülők kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra kell vizsgálni.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 éves vagy annál idősebb betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő dózisa naponta 10 mg (lásd 5.1 pont). A dózist napi 80 mg-ra lehet emelni a válaszreakciótól és a tolerabilitástól függően. Az adagolást a terápiás célnak megfelelően egyénileg kell megállapítani. A dózist 4 hetente vagy ennél hosszabb időintervallum után lehet módosítani. A dózis napi 80 mg-ra történő emelését felnőttek részvételével végzett vizsgálatok eredményei, és heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek bevonásával végzett vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű klinikai vizsgálati adatok támasztják alá (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan nyílt elrendezésű vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 6‑10 éves gyermekek esetén (lásd 5.1 pont). Az atorvasztatin 10 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javallt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása ennél a betegcsoportnál megfelelőbb lehet.

Az alkalmazás módja

Az Atorvastatin MSN szájon át alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

Az Atorvastatin MSN ellenjavallt azoknál a betegeknél:

akik a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben túlérzékenyek;

akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát;

akik terhesek, szoptatnak, vagy fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont);

akik glekaprevir/pibrentaszvir (hepatitis C fertőzés elleni) kezelésben részesülnek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májra gyakorolt hatások

A kezelés megkezdése előtt és a későbbiekben is rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló bármilyen jel vagy tünet jelentkezik, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél a transzaminázértékek emelkednek, az értékek rendeződéséig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának (upper limit of normal – ULN) háromszorosát, javasolt az atorvasztatin dózisát csökkenteni vagy a kezelést abbahagyni (lásd 4.8 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása körültekintést igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek kórtörténetében májbetegség szerepel.

A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL)

A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint, amelyet olyan koszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél végeztek, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transient ischemic attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Fokozott kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A korábban haemorrhagiás stroke-on, illetve lacunaris infarctuson átesett betegeknél a 80 mg atorvasztatin alkalmazásának előny/kockázat aránya bizonytalan, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, hasonlóan más HMG-CoA-reduktáz‑gátlókhoz, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, amelyek akár rhabdomyolysis kialakulásáig fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amit a kreatin-kináz (CK) szintjének jelentős (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű) emelkedése, myoglobinemia és myoglobinuria jellemez, amelyek veseelégtelenséghez vezethetnek.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal végzett kezelés közben vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz‑értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

A terápia megkezdése előtt

Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők fennállásakor. A sztatin-kezelés megkezdése előtt a kreatin-kináz (CK) szintet meg kell határozni az alábbi esetekben:

vesekárosodás,

hypothyreosis,

öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben,

sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben,

májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben,

időseknél (70 évesnél idősebbek) a rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége.

olyan állapotok, amelyeknél emelkedett plazmaszintek alakulhatnak ki, pl. gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók (lásd 4.5 pont) és különleges betegcsoportok, beleértve a genetikai alcsoportokat is (lásd 5.2 pont).

Ezekben az esetekben a kezelés kockázatát a lehetséges terápiás előny függvényében kell mérlegelni, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó) mértékben emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, a CK-szint emelkedését kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a kiinduláskor a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, az értéket 5‑7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.

A kezelés alatt

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöt vagy izomgyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri.

Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin-kezelés során, a betegek CK-szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

Amennyiben az izomtünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni akkor is, ha a CK-szint nem éri el a normálérték felső határának 5‑szörösét.

Amennyiben a tünetek megszűnnek és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin‑terápia újrakezdése vagy alternatív sztatin‑terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb dózis mellett, szoros monitorozással.

Az atorvasztatin-kezelést le kell állítani, ha a CK-szint klinikailag jelentős (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó) mértékben emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist diagnosztizálnak vagy annak gyanúja áll fenn.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

A rhabdomyolysis kockázata fokozott, amikor az atorvasztatint egyéb olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, pl. a CYP3A4 vagy transzportproteinek erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir, valamint a HIV-proteáz‑gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata fokozottabb lehet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésésre szolgáló vírusellenes készítmények (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásával is. Amennyiben lehetséges, ezen gyógyszerek helyett mérlegelni kell alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá, erős CYP3A4-gátlók esetén meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és javasolt a betegek megfelelő klinikai monitorozása (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatin nem adható együtt szisztémás fuzidinsavval vagy a fuzidinsav-kezelés befejezését követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása feltétlenül szükséges, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) olyan betegeknél, akik sztatin és fuzidinsav kombinációját kapták (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben az izomgyengeség, izomfájdalom vagy izomérzékenység bármilyen tünetét tapasztalja, haladéktalanul kérjen orvosi segítséget.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav hosszú távú alkalmazása szükséges, pl. súlyos fertőzések kezelésekor, az atorvasztatin és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét egyénileg kell mérlegelni, és a beteget szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 évig tartó vizsgálatban, amelyben a teljes érés és fejlődés Tanner-skála szerinti értékelését vették figyelembe, valamint magasság- és testtömegmérést végeztek, a növekedés és a szexuális érés szempontjából nem észleltek klinikailag szignifikáns hatást (lásd 4.8 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása mellett, kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegségről számoltak be, különösen hosszú távú kezelés során (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, súlyvesztés és láz) szerepel. Amennyiben a betegnél interstitialis tüdőbetegség kialakulása gyanítható, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

Néhány bizonyíték arra utal, hogy a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint néhány olyan betegnél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, olyan mértékű hyperglycemiát okozhatnak, ami antidiabetikus kezelést tesz szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia) a helyi irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Segédanyagok

Az Atorvastatin MSN filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance-ét (lásd 5.2 pont).

A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, például a fibrinsav‑származékok és az ezetimib (lásd 4.3 és 4.4 pont).

CYP3A4‑inhibitorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, mérlegelni kell az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális dózisának alkalmazását, és javasolt a betegek megfelelő klinikai monitorozása (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor dózisának módosítását követően.

A CYP3A4‑induktorok

Az atorvasztatin és a citokróm P450 3A‑induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A indukciója és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzportfehérje-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai (pl. ciklosporin, letermovir) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor dóziscsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil/fibrinsav‑származékok

A fibrátok önmagában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor fokozódhat. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib önmagában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával fokozódhat. Ilyen betegeknél megfelelő klinikai monitorozás javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentrációjának aránya: 0,74) amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

A myopathia kialakulásának kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, fokozódhat a szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Az ilyen kombinációt kapó́ betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolyisisről számoltak be.

Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása feltétlenül szükséges, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Kolchicin

Annak ellenére, hogy az atorvasztatinnal és a kolchicinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták, ezért körültekintően kell eljárni, ha az atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.

Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása

Digoxin

Többszöri digoxin-dózisok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának emelkedését idézte elő.

Warfarin

Tartós warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami az atorvasztatin-kezelés 15 napján belül normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin-típusú antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés során elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő monitorozható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni az atorvasztatin dózismódosításakor vagy az atorvasztatin-kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke gyermekeknél és serdülőknél nem ismert. Gyermekek és serdülők esetén a fentiekben a felnőttek esetén említett interakciókat és a 4.4 pontban lévő figyelmeztetéseket kell figyelembe venni.

Gyógyszerkölcsönhatások

1. táblázat: az egyidejűleg alkalmazott készítmények hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára

& A kezelések közötti arány (az együttesen alkalmazott gyógyszer és az önmagában alkalmazott atorvasztatin aránya).

# A klinikai jelentőség tekintetében lásd a 4.4 és 4.5 pontot.

* Egy vagy több olyan összetevőt tartalmaz, amelyek gátolják a CYP3A4‑et és ezáltal növelheti a CYP3A4 által metabolizálódó gyógyszerek plazmaszintjét. Egy 240 ml‑es pohárnyi grépfrútlé fogyasztása szintén az aktív ortohidroxid-metabolit AUC-értékének 20,4%‑os csökkenését idézte elő. Nagy mennyiségben fogyasztott grépfrútlé (több mint 1,2 l, 5 napon át) az atorvasztatin AUC-értékét 2,5‑szeresére, az aktív (atorvasztatin és metabolitok) HMG-CoA-reduktáz-gátlók AUC-értékét pedig 1,3‑szorosára növelte.

** A bevételt követő 8‑16 órában vett egyetlen minta alapján megállapított arány.

2. táblázat: az atorvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott készítmények farmakokinetikájára

& A kezelések közötti arány (az együttesen alkalmazott gyógyszer és az önmagában alkalmazott atorvasztatin aránya).

* Többszörös dózisban együttesen alkalmazott atorvasztatin és fenazon csak kismértékben vagy nem kimutatható mértékben befolyásolta a fenazon clearance-ét.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek a kezelés során megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az atorvasztatin terhesség alatti alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin biztonságosságát terhesség idején nem bizonyították. Terhes nőkön nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat atorvasztatinnal. Kongenitális fejlődési rendellenességek ritka eseteiről számoltak be a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók intrauterin expozícióját követően. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése a mevalonsav foetalis szintjének csökkenését eredményezheti, amely a koleszterin bioszintézisének egyik prekurzora. Az atherosclerosis egy krónikus folyamat, és a lipidcsökkentő gyógyszerkészítmények terhesség alatti szabályos felfüggesztése a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatot csak kismértékben befolyásolja.

Mindezek miatt az atorvasztatin nem alkalmazható azon nők esetén, akik terhesek, terhességet terveznek, illetve fennáll a terhesség lehetősége. A terhesség teljes idejére, illetve arra az időszakra, amíg be nem bizonyosodik, hogy a terhesség nem áll fenn, az atorvasztatin‑kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Patkányok anyatejében a plazmáéhoz hasonló atorvasztatin- és aktívmetabolit-koncentrációkat mértek (lásd 5.3 pont). A súlyos mellékhatások fellépésének lehetősége miatt az atorvasztatint szedő nők nem szoptathatják csecsemőjüket (lásd 4.3 pont). Az atorvaszatin szoptatás alatti alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekből származó adatok szerint az atorvasztatin nincs hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Atorvastatin MSN csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos vizsgálatok során 16 066 (8755 atorvasztatin vs. 7311 placebo) beteget kezeltek átlagosan 53 héten át; az atorvasztatinnal kezelt betegek 5,2%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt, szemben a placebóval kezelt betegek 4,0%-ával.

Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból nyert adatok alapján az atorvasztatin mellékhatás-profilját az alábbi táblázat mutatja be.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások becsült előfordulási gyakorisága az alábbiak szerint történt: gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10, nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Mint más HMG-CoA-reduktázt gátlók esetén, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázszintek emelkedését jelentették. Ez általában csekély mértékű és átmeneti jellegű emelkedés volt, ami nem igényelte a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikailag jelentős (a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó) mértékű emelkedése az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%‑ánál jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

A klinikai vizsgálatokban a normál tartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin‑kináz (CK) szint-emelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ánál jelentkezett, hasonlóan az egyéb HMG‑CoA-reduktáz‑gátlókhoz. A normálérték felső határát több mint 10‑szeresen meghaladó érték az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%‑ánál fordult elő (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Atorvasztatinnal kezelt, 10–17 éves korú betegeknél a mellékhatásprofil általában hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél megfigyeltekhez. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az ok‑okozati összefüggés értékelése nélkül, mindkét csoportban a fertőzés volt. Egy 3 éves vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást a növekedésre és a szexuális érésre, az általános érés és fejlődés, valamint a Tanner-féle fejlődési stádium értékelése, továbbá a testmagasság és a testtömeg meghatározása alapján. Gyermekek és serdülők esetén a biztonságosság és a tolerálhatóság hasonló volt az atorvasztatin felnőtt betegekre jellemző biztonságossági profiljához.

A klinikai biztonságossági adatbázisban 520 atorvasztatint kapott gyermek és serdülő beteg biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg volt 6 évesnél fiatalabb, 121 beteg volt 6–9 éves és 392 beteg volt 10–17 éves. A rendelkezésre álló adatok alapján a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél észleltekhez hasonló.

Néhány sztatin alkalmazása során a következő nemkívánatos eseményeket jelentették:

Szexuális diszfunkció.

Depresszió.

Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont).

Diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől vagy hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az atorvasztatin túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni és ha szükséges, támogató beavatkozásokat kell végezni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és ellenőrizni kell a szérum CK-értékeket. Az atorvasztatin nagy mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért az atorvasztatin-clearance jelentős gyorsítása a hemodialízistől nem várható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód: C10AA05

Az atorvasztatin a 3‑hidroxi‑3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (ami a szterolok, köztük a koleszterin prekurzora is) történő átalakulás sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG‑CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban sejtfelszíni LDL‑receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptor‑aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél, akik általában nem reagálnak a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30% ‑ 46%), az LDL-koleszterin-szintet (41% ‑ 61%), az apolipoprotein B- (34% ‑ 50%) és a trigliceridszintet (14% ‑ 33%) és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein A1‑szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és a kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegekre.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein B-szintek csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt elrendezésű, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő („compassionate use”) vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-koleszterin-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Atherosclerosis

A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering – Az atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel) vizsgálatban angiographia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára, koszorúér-betegség szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin csoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban ‑0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) pedig +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (pl. revaszkularizáció szükségessége, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria-halálozás) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem értékelték.

Az atorvasztatincsoportban az LDL-koleszterin-szint a kiindulási 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL-koleszterin-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos összkoleszterinszintet (pravasztatin: ‑18,4%, p < 0,0001), 20%‑kal az átlagos trigliceridszintet (pravasztatin: ‑6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein B-szintet (pravasztatin: ‑22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-koleszterin-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = nem szignifikáns). Az atorvasztatincsoportban a C-reaktív proteinszint (CRP) átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p < 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg‑os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását, ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma

A MIRACL-vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548), akut coronaria szindrómában (non-Q myocardialis infarctus vagy instabil angina) szenvedő betegnél. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, amely 16%‑os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. Az elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (összességében: placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 pontban leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos koszorúér-betegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40–79 év közötti betegek magasvérnyomás-betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül legalább 3 fennállt: férfi, legalább 55 éves életkor, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC: HDL‑koleszterin > 6, perifériás érbetegség, balkamra‑hypertrophia, korábbi cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. A vizsgálatba bevont betegek nem mindegyikénél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol‑alapú kezelést) és napi 10 mg atovasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

1 A 3,3 éves (medián érték) utánkövetés során előforduló események nyers adatainak aránya alapján

CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikáns mértékben (185 vs. 212 esemény, p = 0,17 and 74 vs. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – feltehetőleg az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38 vs. 30 és 17 vs. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (halálos kimenetelű CHD plusz nem halálos kimenetelű MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,47 (0,32‑0,69), p = 0,00008], de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,83 (0,59‑1,17), p = 0,287].

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték 40–75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-koleszterin értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), triglicerid értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

1 A 3,9 éves (medián érték) utánkövetés során előforduló események nyers adatainak aránya alapján

AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica.

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑koleszterin-szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592).

Rekurrens stroke

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a "A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel" elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transient ischemic attack ‑ TIA) fordult elő, azonban koszorúér‑betegség (CHD) nem szerepelt az anamnézisben. A betegek 60%‑a férfi, életkoruk 21–92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL‑szint 133 mg/dl (3,4 mmol/l) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL‑koleszterin‑szint 73 mg/dl (1,9 mmol/l) volt, míg a placebóval 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Az utánkövetési periódus középértéke 4,9 év volt.

A 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd: 0,85; 95%-os CI: 0,72‑1,00; p = 0,05 illetve 0,84; 95,5%‑os CI: 0,71‑0,99; p = 0,03 a kiindulási tényezőkhöz történő korrekció után) a placebóval összehasonlítva. Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és növelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placeboval összehasonlítva.

A haemorrhagiás stroke kockázata növekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs 2/48 placebo; relatív hazárd: 4,06; 95%-os CI: 0,84‑19,57) és az ischaemiás stroke kockázata hasonló volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd: 1,64; 95%-os CI: 0,27‑9,82).

A haemorrhagiás stroke kockázata növekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd: 4,99; 95%-os CI: 1,71‑14,61), ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd: 0,76; 95%-os CI: 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke kockázata összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatinnal kezelt, előzőleg lacunaris infarctuson átesett betegek körében.

A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/08) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesett betegek körében.

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6–17 éves gyermekeknél és serülőknél

Egy 8 hetes, nyílt elrendezésű, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje  4 mmol/l volt. Összesen 39, 6–17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6–12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥ 2-es stádiumú, 10–17 éves gyermek volt.

Az atorvasztatin kezdő dózisa az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.

A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo B‑szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy másik nyílt elrendezésű, egyetlen ágon végzett vizsgálatba 271 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6–15 éves fiú- és lánygyermeket választottak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb 3 évig. A beválasztás kritériuma az igazolt heterozygota familiaris hypercholesterinaemia és a  4 mmol/l (kb. 152 mg/dl) kiindulási LDL-koleszterin-szint volt. A vizsgálatban részt vett 139, Tanner 1-es fejlődési stádiumú (általában 6–10 éves) gyermek is. Az atorvasztatin kezdő dózisa (naponta egyszer) 5 mg (rágótabletta) volt a 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetén. A 10 éves és annál idősebb gyermekeknél a kezdő dózis 10 mg volt (naponta egyszer). A dózisokat minden gyermek esetén nagyobb adagokig lehetett titrálni, a < 3,35 mmol/l LDL-koleszterin-szint célérték eléréséhez. A 6–9 éves gyermekeknél a testtömegnek megfelelő átlagos dózis 19,6 mg, a 10 éves és annál idősebb gyermekeknél a testtömegnek megfelelő átlagos dózis 23,9 mg volt.

Az átlagos (+/- szórás) kiindulási LDL-koleszterin-érték 6,12 (1,26) mmol/l volt, ami kb. 233 (48) mg/dl. Az eredményeket lásd a 3. táblázatban.

Az adatok megerősítik, hogy a gyógyszer nem gyakorolt hatást a növekedési és fejlődési paraméterekre (azaz a testmagasságra, testtömegre, testtömegindexre (BMI), Tanner stádiumra és a vizsgálónak az érésre és fejlődésre vonatkozó összesített értékelésére) a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatint kapó gyermekeknél és serdülőknél a 3 éves vizsgálat során. A vizsgálók értékelése szerint a vizitek során nem tapasztaltak a növekedésre, testtömegre, a kor és nem szerinti testömegindexre gyakorolt gyógyszerhatást.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyet egy nyílt elrendezésű fázis követett, 187, 10–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiút és az első havivérzésén átesett 10–17 éves (átlagéletkor 14,1 év) lányt randomizáltak 26 hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebokezelésre (n = 47), majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin dózisa (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg‑ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein B-szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatincsoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélső értékek: 1,81‑6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93‑9,96 mmol/l) volt.

Egy kiegészítő, 10 és betöltött 18 év közötti életkorú hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n = 25) a kolesztipolhoz (n = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p < 0,05).

Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatba 46 gyermeket vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt dózisban alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin-szint 36%‑kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitáscsökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0 és betöltött 6 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekek esetében a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0 és betöltött 18 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekeknél a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az atorvasztatin per os alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99%‑os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG‑CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%‑ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%‑a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy tűnik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából embernél kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje – az aktív metabolitok gátló hatásának hozzájárulása miatt – kb. 20‑30 óra.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges időseknél, mint fiatal felnőtteknél, ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal betegeknél tapasztaltakkal.

Gyermekek és serdülők

Egy nyílt elrendezésű, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (n = 15) és Tanner ≥ 2-es stádiumú (n = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (6‑17 éves) gyermekekkel végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje  4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK-modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance‑e a gyermeknél és serdülőknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi‑atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL‑koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Nem

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik a férfiakétól (nők: kb. 20%‑kal magasabb a Cmax, és kb. 10%‑kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől.

Ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük, így a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között.

Vesekárosodás

A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Májkárosodás

Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (Cmax kb. 16‑szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére).

SLOC1B1 polimorfizmus

Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1‑traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolisis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin‑expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c. 521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák, a nőstényeknél pedig hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.

Állatkísérletekből származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok befolyásolhatják az embryók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett és a posztnatális túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz‑monohidrát

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz‑nátrium

sepitrap 80 (poliszorbát 80 és magnézium‑alumínium‑metaszilikát)

kalcium‑karbonát

hidroxipropilcellulóz

magnézium‑sztearát

Filmbevonat (Opadry II White 85G68918):

polivinil‑alkohol (részben hidrolizált)

titán‑dioxid (E171)

talkum

makrogol 3350

szójalecitin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

A 30 db filmtablettát tartalmazó tartály első felnyitása után a készítmény 60 napig használható fel.

A 90 db filmtablettát tartalmazó tartály első felnyitása után a készítmény 90 napig használható fel.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db, 30 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta OPA/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban vagy 30 db vagy 90 db filmtabletta szilikagéllel feltöltött kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vivanta Generics s.r.o.

Třtinová 260/1

196 00 Praha 9 – Čakovice

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Atorvastatin MSN 10 mg filmtabletta

OGYI-T-23590/01     28×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/02     30×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/03     30×      HDPE tartály

OGYI-T-23590/04     90×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/05     90×      HDPE tartály

OGYI-T-23590/06     100×    OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

Atorvastatin MSN 20 mg filmtabletta

OGYI-T-23590/07     28×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/08     30×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/09     30×      HDPE tartály

OGYI-T-23590/10     90×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/11     90×      HDPE tartály

OGYI-T-23590/12     100×    OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

Atorvastatin MSN 40 mg filmtabletta

OGYI-T-23590/13     28×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/14     30×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/15     30×      HDPE tartály

OGYI-T-23590/16     90×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/17     90×      HDPE tartály

OGYI-T-23590/18     100×    OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

Atorvastatin MSN 80 mg filmtabletta

OGYI-T-23590/19     28×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/20     30×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/21     30×      HDPE tartály

OGYI-T-23590/22     90×      OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23590/23     90×      HDPE tartály

OGYI-T-23590/24     100×    OPA/PVC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. december 15.