Atorvastatin Teva GmbH 80 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Atorvastatin Teva GmbH 10 mg filmtabletta

Atorvastatin Teva GmbH 20 mg filmtabletta

Atorvastatin Teva GmbH 30 mg filmtabletta

Atorvastatin Teva GmbH 40 mg filmtabletta

Atorvastatin Teva GmbH 60 mg filmtabletta

Atorvastatin Teva GmbH 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium formájában) filmtablettánként.

20 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium formájában) filmtablettánként.

30 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium formájában) filmtablettánként.

40 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium formájában) filmtablettánként.

60 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium formájában) filmtablettánként.

80 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin‑kalcium formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Atorvastatin Teva GmbH 10 mg filmtabletta

Fehér, vagy majdnem fehér, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „10” mélynyomású jelöléssel, a másik oldala sima. Méretei: megközelítőleg 8 mm × 4 mm.

Atorvastatin Teva GmbH 20 mg filmtabletta

Fehér, vagy majdnem fehér, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „20” mélynyomású jelöléssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. Méretei: megközelítőleg 10 mm × 6 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Atorvastatin Teva GmbH 30 mg filmtabletta

Fehér, vagy majdnem fehér, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „30” mélynyomású jelöléssel, a másik oldala sima. Méretei: megközelítőleg 12 mm × 6 mm.

Atorvastatin Teva GmbH 40 mg filmtabletta

Fehér, vagy majdnem fehér, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „40” mélynyomású jelöléssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. Méretei: megközelítőleg 13 mm × 7 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Atorvastatin Teva GmbH 60 mg filmtabletta

Fehér, vagy majdnem fehér, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „60” mélynyomású jelöléssel, a másik oldala sima. Méretei: megközelítőleg 14 mm × 8 mm.

Atorvastatin Teva GmbH 80 mg filmtabletta

Fehér, vagy majdnem fehér, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „80” mélynyomású jelöléssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. Méretei: megközelítőleg 16 mm × 9 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia

Az Atorvastatin Teva GmbH a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin‑, LDL‑koleszterin‑, apolipoprotein‑B‑ és trigliceridszint csökkentésére javallott primer hypercholesterinaemiában, többek között familiaris hypercholesterinaemiában (heterozigóta forma) vagy kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (ami megfelel a Fredrickson‑féle felosztás szerinti IIa. és IIb. típusnak) szenvedő felnőtteknél, serdülőknél és 10 éves vagy idősebb gyermekeknél, ha a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre adott válasz nem megfelelő.

Az Atorvastatin Teva GmbH a homozygota familiaris hyperholesterinaemiás felnőttek összkoleszterin‑ és LDL‑koleszterinszintjének csökkentésére is javallott, az egyéb lipidszint‑csökkentő kezelések (például LDL‑aferezis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Cardiovascularis események prevenciója az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett, adjuváns kezelésként olyan felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont).

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Atorvastatin Teva GmbH alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint‑csökkentő diétát kell előírni, amit az Atorvastatin Teva GmbH‑kezelés ideje alatt is folytatnia kell.

A dózist egyénenként, a kiindulási LDL‑koleszterinszint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni.

A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 10 mg. A dózismódosítást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell végrehajtani. A maximális napi dózis 80 mg naponta egyszer.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia

A betegek többsége eredményesen kezelhető naponta egyszer 10 mg Atorvastatin Teva GmbH‑val. A kezelés eredménye 2 héten belül mutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz tartós kezelés alatt is megtartott.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

A kezelést naponta egyszer 10 mg Atorvastatin Teva GmbH‑val kell kezdeni. A dózist egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, a napi 40 mg eléréséig. Ezt követően a dózis legfeljebb napi egyszer 80 mg‑ig növelhető vagy a napi egyszer 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin dózisa naponta 10‑80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő‑kezelések (például LDL‑aferezis) kiegészítéséként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

A primer prevenciós vizsgálatokban a dózis napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL‑) koleszterinszint eléréséhez magasabb dózisokra lehet szükség.

Vesekárosodás

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atorvastatin Teva GmbH‑t óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Atorvastatin Teva GmbH ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Együttadás más gyógyszerekkel

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy a cytomegalovirus‑fertőzés profilaxisára letermovirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegeknél az atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt a letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Az ajánlott dózisokat alkalmazó, 70 évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatásossága és biztonságossága hasonló az átlagpopulációban megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők

Hypercholesterinaemia

Gyermekgyógyászati alkalmazását kizárólag olyan orvos végezheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek kezelésében, és a betegeknél rendszeres felülvizsgálatok során tudja ellenőrizni a betegség progresszióját.

A heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 éves vagy idősebb betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő dózisa napi 10 mg (lásd 5.1 pont). A dózis napi 80 mg‑ra emelhető a gyógyszerre adott válasz és a tolerálhatóság függvényében. A dózisokat az ajánlott terápiás célnak megfelelően kell személyre szabni. A dózismódosítást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell végrehajtani. A dózis napi 80 mg‑ra történő emelését felnőttekkel végzett vizsgálatok eredményei, továbbá heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatokból származó, korlátozott számban rendelkezésre álló klinikai adatok támasztják alá (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Nyílt vizsgálatokból származó korlátozott gyógyszerbiztonságossági és -hatásossági adatok állnak rendelkezésre heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6–10 éves gyermekek esetében. Az atorvasztatin 10 éves életkor alatti gyermekek kezelésére nem javallott. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolási ajánlás nem adható.

Ennél a betegcsoportnál megfelelőbb lehet más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Atorvastatin Teva GmbH szájon át alkalmazandó. Az atorvasztatin napi dózisát egyszerre kell bevenni, bármely napszakban, étkezés közben vagy attól függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

Az Atorvastatin Teva GmbH ellenjavallt:

a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenységben,

azoknál a betegeknél, akiknél aktív májbetegség áll fenn vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát,

terhesség, szoptatás alatt és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont).

a hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májkárosodás

A kezelés megkezdése előtt és azt követően szabályos időközönként májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Májfunkciós vizsgálatot kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, az értékek normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázok értékei tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3‑szorosát, dóziscsökkentés vagy az Atorvastatin Teva GmbH‑kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Az Atorvastatin Teva GmbH kellő elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek anamnézisében májbetegség szerepel.

A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) vizsgálat

A stroke altípusainak post‑hoc analízisében a szívkoszorúér‑betegségben nem szenvedő, a közelmúltban stroke‑on vagy TIA‑n (tranziens ischaemiás attack) átesett betegek esetében nagyobb volt a haemorrhagiás stroke előfordulása a 80 mg atorvasztatint szedőknél, azokkal összehasonlítva, akik placebót kaptak. A kockázat növekedése különösen azoknál a betegeknél volt észlelhető, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat‑előny aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke‑on vagy lacunaris infarctuson átesett betegeknél, továbbá a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé, egy potenciálisan életet fenyegető állapottá progrediálhatnak, amit a kreatin‑kináz (CK) szintjének jelentős (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó mértékű) emelkedése, myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, amelyek veseelégtelenséghez vezethetnek.

Bizonyos sztatinokkal végzett kezelés alatt vagy után nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). Az IMNM klinikai jellemzői a tartós proximális izomgyengeség és az emelkedett szérum kreatin‑kináz‑értékek, amelyek a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak, valamint jellemző még az anti‑HMG‑CoA‑reduktáz antitestek jelenléte és az immunszuppresszív szerek hatására tapasztalt javulás is.

Myasthenia gravis és ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították a már korábban is fennálló betegséget (lásd 4.8 pont). A tünetek súlyosbodásakor a gyógyszer alkalmazását le kell állítani. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

A kezelés megkezdése előtt

Az atorvasztatin rendelése kellő körültekintést igényel a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegek számára. Az alábbi esetekben a sztatin‑kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK‑szintet:

vesekárosodás,

hypothyreosis,

öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi anamnézisben,

sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása az anamnézisben,

májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása az anamnézisben,

időseknél (70 éves kor felett) a CK‑szint ellenőrzésének szükségességét a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében kell megfontolni,

olyan állapotok, mint például az interakciók, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek (lásd 4.5 pont), valamint a különleges betegcsoportokban, beleértve ebbe a genetikai alpopulációkat is (lásd 5.2 pont).

Ezekben az esetekben mérlegelni kell a kezelés kockázatát, összevetve annak lehetséges előnyeivel, továbbá klinikai monitorozás javasolt.

Ha a kiindulási CK‑szint jelentősen (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kreatin‑kináz mérése

A kreatin‑kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK‑szint jelentősen (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kiinduláskor, az értéket 5‑7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.

A kezelés alatt

Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri.

Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin‑kezelés során, a betegek CK‑szintjét ellenőrizni kell. Ha a CK‑szint jelentősen (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak, és napi panaszokat okoznak, fontolóra kell venni a kezelés megszakítását, még akkor is, ha a CK‑szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5‑szörösét.

Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint normalizálódik, megfontolható az atorvasztatin‑terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin‑terápia kezdése a legalacsonyabb dózissal és szoros monitorozás mellett.

Az atorvasztatin‑kezelést meg kell szakítani, ha a CK‑aktivitás klinikailag jelentősen (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni, ill. feltételezni.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

Megnő a rhabdomyolysis kockázata, amikor az atorvasztatint egyéb, olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek megemelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy transzportproteinek erős gátlói (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV‑proteáz‑gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin vagy ezetimib kombinációjának egyidejű alkalmazásával is. Amennyiben lehetséges, alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, amikor ezeknek, a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, ajánlott az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása. Továbbá, erős CYP3A4‑gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók (például atorvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazása esetén megnőhet a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.5 pont). Megfontolandó az Atorvastatin Teva GmbH alkalmazásának ideiglenes felfüggesztése a daptomicint szedő betegeknél, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. Ha az egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, a CK-szintet hetente 2‑3 alkalommal kell megmérni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell minden olyan jelet vagy tünetet, ami myopathiára utalhat.

Az atorvasztatint tilos együtt adni szisztémás fuzidinsavval, illetve a fuzidinsav‑kezelés befejezését követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis (néhány esetben halálos kimenetelű) eseteiről beszámoltak olyan betegeknél, akik sztatin és fuzidinsav kombinációját kapták (lásd 4.5 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztalnak, haladéktalanul keressék fel kezelőorvosukat.

A sztatin‑terápiát a fuzidinsav utolsó dózisának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni.

Kivételes körülmények között, amikor a szisztémás fuzidinsav hosszú távú alkalmazása szükséges, pl. súlyos fertőzések kezelésekor, az Atorvastatin Teva GmbH és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét minden esetben külön‑külön kell mérlegelni, és a beteget szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Interstitialis tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazásakor beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteiről, különösen hosszú távú terápia során (lásd 4.8 pont). A tünetek között szerepelhet dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, testtömeg‑vesztés, láz). Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin‑terápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

Vannak arra utaló bizonyítékok, hogy a sztatinok csoportjába tartozó gyógyszerek megemelik a vércukorszintet, és azoknál a betegeknél, akik a diabetes későbbi kialakulásának szempontjából magasabb kockázatnak vannak kitéve, olyan szintű hyperglykaemiát okozhatnak, amely antidiabetikus kezelést tesz szükségessé. Ezt a kockázatot azonban felülmúlja a sztatinok alkalmazásából eredő vascularis kockázat csökkenése, ezért nem lehet oka a kezelés leállításának. Azokat a betegeket, akiknél fennáll a kockázat (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia) mind klinikai, mind biokémiai szempontból monitorozni kell a nemzeti irányelveknek megfelelően.

Gyermekek és serdülők

Nem észleltek a növekedésre és a szexuális érésre gyakorolt, klinikailag szignifikáns hatást egy, 3 évig tartó, a teljes érés és fejlődés értékelésén, a Tanner‑stádiumok értékelésén, valamint a magasság és testtömeg mérésén alapuló vizsgálatban (lásd 4.8 pont).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása az atorvasztatinra

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett az atorvasztatin a májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid‑transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai ugyancsak az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P‑glikoprotein (P‑gp) és az emlőrákrezisztencia‑fehérje (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe‑clearance‑ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4‑et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ugyancsak nagyobb lehet a kockázat, ha az atorvasztatint myopathiát előidéző potenciállal rendelkező egyéb gyógyszerekkel, például fibrinsav‑származékokkal és ezetimibbel alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.3 és 4.4 pont).

CYP3A4‑gátlók

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4‑inhibitorok (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek [pl. elbasvir/grazoprevir] és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek atorvasztatinnal együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális dózisban történő adását kell mérlegelni, továbbá a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok (például eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) megemelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia megnövekedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4‑aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén és az inhibitor dózisának módosítását követően.

CYP3A‑induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A‑induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) miatt egyidejű alkalmazáskor az atorvasztatin és a rifampicin egyszerre történő adása javasolt, ugyanis, ha az atorvasztatint később, a rifampicin után adták, akkor ez az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését idézte elő. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, így ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél gondosan monitorozni kell a hatásosságot.

Transzporter-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. Mind a ciklosporin, mind a letermovir inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (pl. OATP1B1/1B3, P‑gp) és a BCRP‑nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). Nem ismert, hogy a hepaticus uptake transzporterek gátlása milyen hatást gyakorol az atorvasztatin expozíciójára a hepatocytákban. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor dóziscsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil / fibrinsav‑származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata fibrinsav‑származékok és atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel van összefüggésben. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata ezetimib és atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentráció aránya: 0,74), amikor kolesztipolt és atorvasztatint alkalmaztak egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

A myopathia, többek között a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata is növekedhet szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Az ilyen kombinációt kapó́ betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisről számoltak be.

Ha a szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval végzett kezelés feltétlenül szükséges, az atorvasztatin‑kezelést a fuzidinsav‑terápia időtartamára fel kell függeszteni. (Lásd még 4.4 pont.)

Kolchicin

Annak ellenére, hogy atorvasztatinnal és kolchicinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt rendelik.

Daptomicin

Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteiről számoltak be, amikor HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokat (például atorvasztatin) és daptomicint alkalmaztak egyidejűleg. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, megfelelő klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.4 pont).

Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerekre

Digoxin

Többszöri digoxin dózisok egyidejű alkalmazásakor 10 mg atorvasztatinnal a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén emelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.

Orális fogamzásgátlók

Atorvasztatin és orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretiszteron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának emelkedését idézi elő.

Warfarin

Egy, krónikus warfarin‑terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazása warfarinnal az adagolás első 4 napján a prothrombinidő kismértékű csökkenését (körülbelül 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin‑kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakcióról csak nagyon ritka esetekben számoltak be, a kumarin típusú antikoagulánsokat szedő betegeknél az atorvasztatin megkezdése előtt és a kezelés korai szakaszában elegendő gyakorisággal kell meghatározni a prothrombinidőt ahhoz, hogy biztosítható legyen, a prothrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. A prothrombinidő dokumentált stabilizálódása után a prothrombinidő meghatározását a kumarin típusú antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként lehet elvégezni. Ugyanígy kell eljárni, az atorvasztatin dózisának módosításakor vagy a kezelés abbahagyásakor. Antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy prothrombinidő eltérésekkel.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke gyermekeknél és serdülőknél nem ismert. A fentiekben említett, felnőtteknél előforduló interakciókat és a 4.4 pontban ismertetett figyelmeztetéseket gyermekek és serdülők esetében is figyelembe kell venni.

Gyógyszerkölcsönhatások

táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára

& A kezelések közötti arány (egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plusz atorvasztatin versus önmagában adott atorvasztatin).

# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4‑et gátló összetevőt tartalmaz, és megnövelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy 240 ml‑es pohárnyi grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC‑jének a 20,4%‑os csökkenését is eredményezte. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC‑jét 2,5‑szeresére, míg az aktív HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC‑értékét 1,3‑szeresére emelte.

** Egyetlen minta alapján számított arány, 8‑16 órával a dózis beadása után.

2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára

& A kezelések közötti arány (egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plusz atorvastatin versus az atorvasztatin önmagában).

* Többszöri atorvasztatin dózisok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance‑ére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az Atorvastatin Teva GmbH a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Biztonságosságát terhes nőknél nem igazolták. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis rendellenességek ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt, az Atorvastatin Teva GmbH nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atorvastatin Teva GmbH‑val végzett kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Atorvastatin Teva GmbH alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Atorvastatin Teva GmbH csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16 066 beteg (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%‑a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin‑kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt.

Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján az atorvasztatin mellékhatás‑profilját a következő táblázat mutatja.

A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: nasopharyngitis.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: allergiás reakciók.

Nagyon ritka: anaphylaxia.

Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: hyperglykaemia.

Nem gyakori: hypoglykaemia, testtömeg‑növekedés, anorexia.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: rémálmok, insomnia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás.

Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnesia.

Ritka: perifériás neuropathia.

Nem ismert: myasthenia gravis

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: homályos látás.

Ritka: látászavar.

Nem ismert: ocularis myasthenia

A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus.

Nagyon ritka: halláscsökkenés.

Érbetegségek és tünetek

Ritka: vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés.

Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: hepatitis.

Ritka: cholestasis.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia.

Ritka: angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, a Stevens–Johnson‑szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist.

A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás.

Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága.

Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, néha ínszakadással szövődő tendinopathia.

Nagyon ritka: lupusz-szerű szindróma

Nem ismert: immunmediált nekrotizáló miopátia (lásd 4.4 pont).

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritka: gynaecomastia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, nagyfokú fáradtság, pyrexia.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin‑kináz-szint a vérben.

Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben.

Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is beszámoltak a szérum-transzaminázok emelkedéséről. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum-transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (a normálérték felső határának több mint 3‑szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%‑ánál jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

A normálérték felső határának 3‑szorosát meghaladó szérum-kreatin‑kináz- (CK) szint emelkedés a klinikai vizsgálatokban az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%‑ánál jelentkezett, hasonlóan az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz. A normálérték felső határát több mint 10‑szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%‑ánál észleltek (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az atorvasztatinnal kezelt 10‑17 éves korú betegek esetében általában a placebóval kezelt betegekéhez hasonló mellékhatásprofilt tapasztalnak. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás – a kiváltó okkal való összefüggés értékelése nélkül – mindkét csoportban a fertőzés volt. Egy 3 éves vizsgálatban az általános érés és fejlődés, valamint a Tanner-féle fejlődési stádium értékelése, továbbá a testmagasság és a testtömeg mérései alapján nem figyeltek meg a növekedésre és a szexuális érésre gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást. Gyermekek és serdülők esetében a biztonságosság és a tolerálhatóság hasonló volt az atorvasztatin felnőtt betegekre jellemző biztonságossági profiljához.

A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatinnal kezelt gyermekgyógyászati beteg biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg volt 6 évnél fiatalabb, 121 beteg életkora volt 6 és 9 év közötti, 392 beteg életkora pedig 10 és 17 év közé esett. A rendelkezésre álló adatok alapján a gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló a felnőtteknél tapasztaltaknak.

A következő mellékhatásokat jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

A nemi működés zavarai.

Depresszió.

Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont).

Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők fennállásától függ (5,6 mmol/l vagy magasabb éhomi vércukorszint, 30 kg/m2‑t meghaladó BMI, emelkedett trigliceridek, magas vérnyomás a kórelőzményben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az atorvasztatin túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás előfordulásakor a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és amennyiben szükséges, támogató beavatkozásokat kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, és ellenőrizni kell a szérum CK‑értékeket. Mivel az atorvasztatin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin‑clearance szignifikáns gyorsítása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok

ATC kód: C10AA05

Hatásmechanizmus

Az atorvasztatin a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim‑A mevalonáttá (a szterolok, többek között a koleszterin prekurzorává) történő átalakulásának sebesség‑meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A trigliceridek és a koleszterin a májban beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (Very Low-Density Lipoproteins VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. A kis sűrűségű lipoprotein (Low-Density Lipoprotein LDL) a VLDL‑ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL‑receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin és a lipoprotein szérumkoncentrációját és növeli a májban a sejtfelszíni LDL‑receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Farmakodinámiás hatások

Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑képződést és az LDL‑részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL‑részecskék minőségének kedvező változásával együtt. Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑koleszterin szintjét a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy, dózis‑hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%‑46%), az LDL‑koleszterinszintet (41%‑61%), az apolipoprotein B‑t (34%‑50%) és a trigliceridszintet (14%‑33%), és egyidejűleg, változó mértékben emeli a HDL‑koleszterinszintet, valamint az apolipoprotein‑A1‑szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.

Az összkoleszterin‑, LDL‑koleszterin‑ és apolipoprotein‑B‑szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt elrendezésű, engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazást („compassionate use”) értékelő, opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztéses vizsgálatba 335 beteget vontak be, akik közül 89‑nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL‑C szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg‑os dózisban adták.

Atherosclerosis

A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering) vizsgálatban a 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidszintcsökkentő, coronaria atherosclerosisra gyakorolt hatását angiográfia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg, a coronaria‑szívbetegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin-csoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatin-csoportban ‑0,4% (p = 0,98), a pravasztatin-csoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidszint‑csökkentés cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem fatális MI, coronaria eredetű halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.

Az atorvasztatin-csoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatin-csoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%‑kal csökkentette az átlagos TC‑szintet (pravasztatin: ‑18,4%, p < 0,0001), 20%‑kal az átlagos TG‑szintet (pravasztatin: ‑6,8%, p < 0,0009) és 39,1%‑kal az átlagos apolipoprotein‑B‑szintet (pravasztatin: ‑22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%‑kal növelte az átlagos HDL‑C‑szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatin-csoportban a C‑reaktív protein (CRP) szint átlagosan 36,4%‑kal csökkent, míg a pravasztatin-csoportban 5,2%‑os csökkenést mértek (p < 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg‑os hatáserősség alkalmazásával érték el. Ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok hasonlóak voltak a két kezelési csoportban.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidszint‑csökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma

A MIRACL vizsgálatban a 80 mg‑os atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut coronaria szindrómában (non Q‑hullám MI és instabil angina) szenvedő betegnél. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át folytatták. A napi 80 mg atorvasztatin‑kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont ‑ melyet bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával szerint határoztak meg ‑ jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%‑os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%‑os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 pontban leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, lipidcsökkentő ágában (ASCOT‑LLA) vizsgálták. A 40‑79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ≥ 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúérbetegség előfordulása első fokú rokonnál, TC: HDL‑C > 6, perifériás érbetegség, bal kamra hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis történés, bizonyos EKG‑eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő (amlodipin‑ vagy atenolol‑alapú) kezelést és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következőképpen alakult:

1 a medián, 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján.

CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus.

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p = 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport‑elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz‑ és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér‑betegség plusz nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 (0,32‑0,69), p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 (0,59‑1,17), p = 0,287).

A CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40‑75 év közötti, 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL‑C értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következőképpen alakult:

1 a medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján

AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica.

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑C‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatin-csoportban, p = 0,0592).

Rekurráló stroke

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo, a stroke előfordulására gyakorolt hatását értékelték 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy tranziens ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack ‑ TIA) fordult elő, azonban koszorúér‑betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%‑a férfi volt, életkoruk 21‑92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 133 mg/dl (3,4 mmol/l) volt. Az atorvasztatin‑kezeléssel elért átlagos LDL‑C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Az utánkövetési periódus medián időtartama 4,9 év volt.

A 80 mg‑os atorvasztatin 15%‑kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%‑os Cl, 0,72‑1,00; p = 0,05, illetve 0,84; 95%‑os Cl, 0,71‑0,99; p = 0,03 a kiindulási tényezőkre történt korrekció után) a placebóval összehasonlítva. Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%‑kal (211/2366).

Egy post‑hoc analízisben a 80 mg‑os atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.

A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs 2/48 placebo; relatív hazárd 4,06; 95%‑os CI, 0,84‑19,57), az ischaemiás stroke kockázata pedig közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd 1,64; 95%‑os CI, 0,27‑9,82).

A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd 4,99; 95%‑os CI, 1,71‑14,61), de ugyanakkor ezeknél a betegeknél csökkent az ischaemiás stroke kockázata (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd 0,76; 95%‑os CI, 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke kockázata összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorrhagiás stroke‑on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%‑kal (5/48). A korábban lacunaris infarctuson átesett betegeknél az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatin‑csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%‑kal (64/701).

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6–17 éves gyermekgyógyászati betegeknél

Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterinszintje  4 mmol/l volt. Összesen 39, 6‑17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1‑es stádiumú, 6‑12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥ 2‑es stádiumú, 10–17 éves gyermek volt.

Az atorvasztatin kezdő dózisa az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l‑es LDL‑koleszterin célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.

A második hétre az LDL‑C‑, a triglicerid‑, a VLDL‑C‑ és az Apo-B‑szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a dózisát megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták‑e. A 8. héten az LDL‑koleszterinszint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy második, nyílt elrendezésű, egyetlen ágon végzett vizsgálatban, 271, HeFH‑ben szenvedő 6‑15 éves fiú‑ és lánygyermeket vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb három évig. A vizsgálatba való bevonáshoz szükséges volt a megerősített HeFH és a ≥ 4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl) kiindulási LDL‑C-szint. A vizsgálatban 139, Tanner 1‑es fejlődési stádiumú beteg vett részt (általában 6‑10 évesek). Az atorvasztatin kezdő dózisa (naponta egyszer) 5 mg volt (rágótabletta formájában) a 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetén. A 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél 10 mg atorvasztatin (naponta egyszer) volt a kezdő dózis. A gyermekeket a magasabb dózisokkal a 3,35 mmol/l LDL‑C célérték eléréséig titrálták. A 6‑9 év közötti gyermekek súlyozott átlagos dózisa 19,6 mg volt és 10 éves és idősebb gyermekek súlyozott átlagos dózisa 23,9 mg volt.

Az LDL-C középértéke (+/- SD) 6,12 (1,26) mmol/l volt, ami körülbelül 233 (48) mg/dl-nek felel meg. A végső eredményeket lásd a 3. táblázatban alább.

Az adatok azt mutatták, hogy a 3 éves vizsgálat során a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatin-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél a növekedés és a fejlődés egyetlen paraméterét (testmagasság, testtömeg, BMI‑index, Tanner‑stádium, a vizsgáló értékelése a teljes nemi érésről és a fejlődésről) sem érintette a gyógyszerhatás. A felülvizsgálatok alkalmával a vizsgáló nem értékelt korcsoportonként vagy nemenként olyan gyógyszerhatásokat, amelyek a testmagassággal, a testtömeggel, a BMI-vel kapcsolatosak.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél

Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10‑17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10‑17 éves lánnyal (átlagos életkor 14,1 év) végeztek, a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin‑ (n = 140) vagy placebo‑kezelésre (n = 47) randomizálták, majd ezt követően 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin dózisa (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg‑ra emeltek, ha az LDL‑koleszterinszint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin‑, LDL‑koleszterin‑, triglicerid‑ és apolipoprotein-B‑szintet. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatin-csoportban elért átlagos LDL‑koleszterin‑érték 3,38 mmol/l volt (szélsőértékek: 1,81‑6,26 mmol/l), a placebocsoportban pedig 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93‑9,96 mmol/l).

Egy további, 10‑18 éves, hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n = 25) a kolesztipolhoz (n = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL‑koleszterinszintet (p < 0,05).

Egy, súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazást (compassionate use) lehetővé tévő vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően megnövelt dózisú atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL‑koleszterinszint 36%‑kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás‑‑ és mortalitáscsökkentő hosszú távú hatékonyságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0‑tól 6 éves kor alatti gyermekpopulációban a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0‑tól 18 éves kor alatti gyermekpopulációban a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99%‑os a belsőleges oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance‑szel és/vagy a májban lezajló first‑pass metabolizmussal magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%‑ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto‑ és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glukuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG‑CoA‑reduktázt az orto‑ és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG‑CoA‑reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%‑a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy tűnik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben körülbelül 14 óra. A HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P‑glikoprotein (P‑gp) és az emlőrákrezisztencia‑fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe‑clearance-ét.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása a fiatal egyéneknél tapasztaltakkal megegyező.

Gyermekek és serdülők

Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1‑es stádiumú (n = 15) és Tanner ≥ 2‑es stádiumú (n = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő,  4 mmol/l kiindulási LDL‑koleszterinszinttel rendelkező, gyermekgyógyászati (6‑17 éves) betegekkel végzett vizsgálatban, a betegeket sorrendben naponta egyszer 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezelték. Az atorvasztatin‑populáció PK‑modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos orális clearance‑e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi‑atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL‑koleszterin‑ és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Nem

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél eltér a férfiaknál mérttől (nők: általában 20%‑kal magasabb a Cmax, és 10%‑kal alacsonyabb az AUC). Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Vesekárosodás

A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Májkárosodás

Krónikus alkoholos májbetegségben (Child‑Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (Cmax kb.16‑szoros és az AUC kb. 11‑szeres).

SLOC1B1 polimorfizmus

Minden HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor, beleértve az atorvasztatint is, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter segítségével megy végbe. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin‑expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1‑t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin‑expozíció (AUC) 2,4‑szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0‑24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.

Állatkísérletekből rendelkezésre állnak arra vonatkozó bizonyítékok, hogy a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok befolyásolhatják az embriók vagy a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin‑expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a postnatalis túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentán való átjutásra. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe.

6 GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E 460)

kalcium‑karbonát (E 170)

maltóz

kroszkarmellóz‑nátrium (E 466)

poliszorbát 80 (E 433)

magnézium‑aluminometaszilikát

magnézium‑sztearát (E 470b)

Tablettabevonat

hipromellóz (E 464)

hidroxipropilcellulóz (E 463)

trietil‑citrát (E 1505)

poliszorbát 80 (E 433)

titán‑dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás: 30 hónap

PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás: 3 év

HDPE tartály: 3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 vagy 100, 105 db filmtablettát tartalmazó PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás és 10 × 1, 14 × 1, 15 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 vagy 105 × 1 db filmtablettát tartalmazó PA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás.

10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 vagy 105 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás.

Atorvastatin Teva GmbH 10 mg filmtabletta

Atorvastatin Teva GmbH 40 mg filmtabletta

28, 30, 50, 90, 100, 250 vagy 500 db filmtablettát tartalmazó, PP kupakkal lezárt HDPE tartály.

Atorvastatin Teva GmbH 20 mg filmtabletta

28, 30, 50, 90, 100, 250, 500 vagy 1000 db filmtablettát tartalmazó, PP kupakkal lezárt HDPE tartály.

Atorvastatin Teva GmbH 30 mg filmtabletta

Atorvastatin Teva GmbH 60 mg filmtabletta

28, 30, 50, 90 vagy 100 db filmtablettát tartalmazó, PP kupakkal lezárt HDPE tartály.

Atorvastatin Teva GmbH 80 mg filmtabletta

28, 30, 50, 90, 100 vagy 250 db filmtablettát tartalmazó, PP kupakkal ellátott HDPE tartály.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva GmbH,

Graf-Arco-Str. 3,

89079 Ulm,

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Atorvastatin Teva GmbH 10 mg filmtabletta

OGYI-T-24484/01 30× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24484/02 30×1 PA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Atorvastatin Teva GmbH 20 mg filmtabletta

OGYI-T-24484/03 30× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24484/04 30×1 PA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Atorvastatin Teva GmbH 30 mg filmtabletta

OGYI-T-24484/05 30× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24484/06 30×1 PA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Atorvastatin Teva GmbH 40 mg filmtabletta

OGYI-T-24484/07 30× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24484/08 30×1 PA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Atorvastatin Teva GmbH 60 mg filmtabletta

OGYI-T-24484/09 30× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24484/10 30×1 PA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Atorvastatin Teva GmbH 80 mg filmtabletta

OGYI-T-24484/11 30× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24484/12 30×1 PA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. november 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 13.