Belkyra 10 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

BELKYRA 10 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos injekció 10 mg dezoxikólsavat tartalmaz milliliterenként.

20 mg dezoxikólsavat tartalmaz 2 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

4,23 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Látható részecskéktől mentes, tiszta, színtelen oldat.

A készítményt sósavval vagy nátrium-hidroxiddal pH 8,3 értékűre állítják be, tonicitása (300 mOsm/kg-os ozmolalitás) pedig kompatibilis a biológiai szövetekével és folyadékokéval.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A BELKYRA a submentalis zsírszövettel összefüggő közepesen súlyos vagy súlyos konvexitás vagy teltség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a submentalis zsírszövet jelenléte jelentős pszichés hatást okoz.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A teljes injektálandó mennyiséget és a kezelések számát az adott beteg submentalis zsírszövetének eloszlásától és a kezelési céloktól függően kell meghatározni.

Injekciós helyenként 0,2 ml (2 mg) oldatot kell injektálni, egymástól 1 cm távolságra. Egy kezelés alatt nem szabad túllépni a 10 ml (100 mg, vagyis 50 befecskendezés) maximális adagot.

Legfeljebb 6 kezelés végezhető. A legtöbb betegnél 2–4 kezelés után javulás mutatkozik.

A kezelések között legalább 4 hétnek el kell telnie.

A beteg komfortérzetének javítása érdekében az egészségügyi szakember a saját belátása szerint alkalmazhat orális analgetikumokat vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentőket, topikális és/vagy injektálható helyi érzéstelenítést (pl. lidokaint) és/vagy jégzselé-tasakos hűtést a kezelendő területen.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Idősek (65 éves kortól)

Nem szükséges az adag módosítása. Idős betegeknél kellő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A BELKYRA‑nak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A gyógyszer kizárólag subcutan beadásra szolgál.

A BELKYRA‑t csak megfelelő képesítésű, a kezeléssel kapcsolatban tapasztalattal rendelkező, valamint a submentalis anatómiát jól ismerő orvos adhatja be. Ahol a nemzeti szintű irányelvek engedélyezik, a BELKYRA készítményt beadhatja megfelelően képzett egészségügyi szakember, orvosi felügyelet mellett. A BELKYRA biztonságos és hatékony alkalmazása a betegek megfelelő kiválasztásától is függ, amibe beletartozik a betegen végzett korábbi beavatkozások, valamint ezek lehetséges, a superficialis cervicalis anatómiát módosító hatásának ismerete. Gondosan mérlegelni kell a BELKYRA alkalmazását olyan betegeknél, akiknél a bőr túlzottan petyhüdt, kidomborulnak a platysma sávok vagy egyéb olyan állapot áll fenn, amely esetében a submentalis zsírszövet csökkentése nemkívánatos eredménnyel járhat.

Egy BELKYRA injekciós üveg betegenként csak egyetlen kezelés alkalmával használható fel; a fel nem használt gyógyszermennyiséget megfelelően meg kell semmisíteni.

A BELKYRA használatra kész, egyszer használatos injekciós üvegekben kerül forgalomba. Alkalmazás előtt az injekciós üveget néhányszor óvatosan fejjel lefelé kell fordítani. Ne hígítsa fel.

A BELKYRA injektálásakor a tűt a bőrre merőlegesen kell bevezetni.

A tű mandibulához viszonyított elhelyezése nagyon fontos, mert ezzel csökkenthető az arcideg egyik motoros ágaként funkcionáló ramus marginalis mandibularis sérülésének kockázata. Az ideg sérülése aszimmetrikus mosolyként jelentkezik, a musculus depressor labii paresise következtében.

A ramus marginalis mandibularis sérülésének elkerüléséhez:

Ne injektáljon a mandibula alsó határvonala fölött.

Ne injektáljon az alsó határvonal alatti 1–1,5 cm‑es sávba (a mandibula szögletétől a mentumig).

A BELKYRA‑t csak a submentalis zsírszövet kezelendő célterületén belül szabad injektálni (lásd az 1. és a 3. ábrát).

1. ábra: Kerülje a marginalis mandibularis ideg területét

Kerülje a platysmába történő injektálást. Minden kezelés előtt tapintással vizsgálja meg a submentalis területet, hogy van‑e elég submentalis zsírszövet, valamint tapintsa ki a subcutan zsírszövetet a dermis és a platysma között (pre-platysmalis zsírszövet) a kezelendő célterületen belül (2. ábra).

2. ábra: A platysma területének sagittalis nézete

Sebészeti tollal rajzolja be a tervezett kezelési területet, és jelöljön ki 1 cm2‑es négyzetrácsot az injektálási helyek számára (2. és 3. ábra).

3. ábra: Kezelési terület és injektálási négyzetrács

Ne injektálja a BELKYRA‑t a megadott paramétereken kívül.

Alkalmazás előtt az oldatos injekciót vizuálisan meg kell vizsgálni. Csak akkor szabad felhasználni, ha az oldat látható részecskéktől mentes, tiszta és színtelen.

4.3 Ellenjavallatok

- A dezoxikólsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Fertőzés a tervezett injektálási helyeken.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kizárólag subcutan alkalmazható.

Injektálás érzékeny területekre vagy azok közelébe

Ne injektálja a gyógyszert érzékeny anatómiai képletekhez 1–1,5 cm‑nél közelebb.

A BELKYRA‑t nem szabad az arcideg marginalis mandibularis ágába vagy annak közvetlen közelébe injektálni, hogy elkerülhető legyen egy esetleges motoros neuropraxia, amely aszimmetrikus mosolyként vagy arcizomgyengeségként jelentkezik. Klinikai vizsgálatok során az idegsérülés átmeneti volt, és minden esetben rendeződött.

Kellő körültekintéssel kell eljárni a véletlen intradermalis vagy intramuscularis injektálás elkerülése érdekében. A BELKYRA‑t a submentalis terület pre-platysmalis subcutan zsírszövetének közepébe kell beadni. Az injekció nem megfelelő beadása – például a nem kellően mélyre történő beadás, érbe juttatás vagy a bőrjelölő rács nélkül történő injektálás – a bőr ulceratiójához és necrosishoz, valamint hegesedéshez vezethet (lásd 4.8 pont). Nem szabad kihúzni a tűt injektálás közben a subcutan zsírszövetből, mert ez megnövelheti az intradermalis expozíció kockázatát, ami a bőr ulceratiójához és necrosishoz vezethet. A BELKYRA‑t nem szabad újból alkalmazni, ha az injekció beadásának helyén ulceratio vagy necrosis lépett fel. Beszámoltak az injekció beadásának helyén fellépő fertőzés eseteiről, amelyek között volt cellulitis és tályog is, amelyek további orvosi kezelést igényeltek. Meg kell fontolni a további kezelések felfüggesztését az injekció beadásának helyén fellépő fertőzés megszűnéséig.

Kellő körültekintéssel kell eljárni a közvetlenül az artériába vagy a vénába történő véletlen injektálás elkerülése érdekében, mivel ez érrendszeri sérülést okozhat.

Kerülje a nyálmirigyekbe, a pajzsmirigybe, a nyirokcsomókba, illetve az izmokba történő injektálást.

A BELKYRA submentalis zsírszöveti területen kívüli, valamint az ajánlottnál nagyobb adagban történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. A BELKYRA nem alkalmazható elhízott (BMI ≥ 30), illetve diszmorfiás testsémazavarban szenvedő betegek esetében.

Fennálló állapotok/kezelések a kezelni kívánt területen vagy annak közelében

A BELKYRA alkalmazása előtt ellenőrizni kell a betegeket, hogy nem valamely más okból áll‑e fenn submentalis konvexitás/teltség (pl. thyreomegalia vagy cervicalis lymphadenopathia).

Kellő körültekintéssel kell eljárni, ha a BELKYRA‑t olyan betegnek adják be, akinél gyulladás vagy induratio áll fenn a tervezett injektálási hely(ek)en, vagy akiknél dysphagia tünetei állnak fenn.

Kellő körültekintéssel kell eljárni, ha a BELKYRA‑t olyan betegnek adják be, akinél korábban sebészeti vagy esztétikai beavatkozást végeztek a submentalis területen. Ha megváltozott az anatómia vagy eltérnek a jellegzetes tájékozódási pontok, illetve ha hegszövet van jelen, akkor ez befolyásolhatja a BELKYRA biztonságos beadását vagy a kívánt eredmény elérését.

Idősek

A BELKYRA klinikai vizsgálataiban nem vett részt elegendő számú 65 éves vagy idősebb beteg ahhoz, hogy meg lehessen állapítani, ők a fiatalabbaktól eltérően reagálnak‑e a kezelésre. Ezért az idős betegek esetén kellő körültekintéssel kell eljárni.

Ismert hatású segédanyagok

Ez a gyógyszer 4,23 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,2%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat a BELKYRA‑val.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Reprodukciós vizsgálatokat végeztek patkányokkal és nyulakkal, a maximális javasolt humán adag alkalmazásakor mérhetőhöz képest legfeljebb 1,8‑szoros expozícióval (patkányoknál), illetve legfeljebb 12‑szeres expozícióval (nyulaknál). Habár a vizsgálatok nem utalnak a reprodukciós toxicitásra kifejtett közvetlen vagy közvetett káros hatásra, nyulak esetében az embryo-foetalis toxicitási vizsgálatban hiányzó középső tüdőlebenyt jegyeztek fel több esetben; ezen megfigyeléseknek nincs bizonyító ereje (lásd 5.3 pont).

Terhes nők körében nem végeztek megfelelő kontrollos vizsgálatokat. Óvintézkedésként javasolt kerülni a BELKYRA terhesség alatti alkalmazását.

Szoptatás

Nem áll rendelkezésre információ arról, hogy a dezoxikólsav jelen van‑e a humán anyatejben, milyen hatást fejt ki a szoptatott csecsemőre, illetve a tejtermelésre. Mivel szoptató anyák körében nem végeztek vizsgálatokat, kellő körültekintéssel kell eljárni, ha szoptató anyának adnak BELKYRA‑t.

Termékenység

Nincsenek klinikai adatok a termékenységre vonatkozóan.

A BELKYRA nem befolyásolta sem az általános reproduktív teljesítményt, sem a termékenységet hím és nőstény patkányoknál 50 mg/ttkg adagig, ami a maximális javasolt humán dózis 5‑szörösének, illetve 3‑szorosának felel meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázatban lévő adatok azokat a mellékhatásokat mutatják be, amelyeket a BELKYRA submentalis zsírszövet kezelésére történő alkalmazását értékelő klinikai vizsgálatokban részt vevő, BELKYRA‑val kezelt betegeknél vagy a forgalomba hozatal után kezelt betegeknél jegyeztek fel.

Klinikai vizsgálatokban az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat értékelték ki, a következő gyakoriságokkal:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

*Az injekció beadásának helyén fellépő necrosissal kapcsolatos mellékhatásokról zsír-necrosisként, necrosisként, bőr-necrosisként és lágyszöveti necrosisként számoltak be. Ezek az események a kezelési terület körül léptek fel, az érintett terület nagysága 0,5 cm és 3 cm között volt. Ritka esetekben a teljes submentalis terület érintett volt.

**Az injekció beadásának helyén fellépő hegesedésről számoltak be a bőr ulceratiójának és necrosisának következményeként (lásd 4.4 pont), valamint az injektálás utáni hegszövetképződés következményeként.

***Az injekció beadásának helyén fellépő fertőzést jelentettek, amelyek között volt cellulitis és tályog is (lásd 4.4 pont).

Összességében, a mellékhatások többsége megszűnt a kezelések között eltelt időszakban. A következő táblázatban négy III. fázisú vizsgálat eredményei alapján összegyűjtve láthatók azok a mellékhatások, amelyek az injekciós kezelések között eltelt 4 hétnél tovább tartottak a BELKYRA-val kezelt betegeknél (n=758).

a: Csak a BELKYRA-csoportban

A klinikai vizsgálatokban néhány helyi reakció esetében – mint például: induratio, nodulus, anaesthesia, fájdalom és duzzanat az injekció beadásának helyén, továbbá az injekció beadásának helyén fellépő motoros idegsérülés – arról számoltak be, hogy ezek nem múltak el a klinikai vizsgálat időtartama alatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A BELKYRA humán túladagolásáról nem érkezett jelentés.

Ha megnövelt mennyiségű BELKYRA‑t adnak be, vagy az injekciókat egymáshoz túl közel adják be, akkor várhatóan megnőhet a helyi mellékhatások kockázata. Klinikai vizsgálatokban 200 mg adagig nem voltak gyakoriak a kezelési területen kívül vagy szisztémásan jelentkező mellékhatások.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények

ATC kód: D11AX24

Hatásmechanizmus

A dezoxikólsav cytolyticus gyógyszer, amely lokalizált subcutan zsírszövetbe injektálva fizikailag szétrepeszti az adipocyták sejtmembránját. Az adipocyták szétroncsolása olyan szövetválaszt vált ki, amelynek során makrofágok gyűlnek a területre a sejttörmelékek és lipidek eltávolítása céljából, amelyek így természetes folyamatok révén kiürülnek. Ezt fibroblasztok megjelenése követi, és a fibrózus septumok megvastagodása figyelhető meg, ami az összkollagén növekedésére utal (neokollagenezis).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Négy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek (2 azonos vizsgálatot az Európai Unióban [EU] és 2 azonos vizsgálatot Észak-Amerikában), hogy kiértékeljék a submentalis zsírszövettel összefüggő konvexitás vagy teltség esetében alkalmazott BELKYRA‑kezelést és az ehhez társuló pszichés hatást. Mindegyik vizsgálatban az elsődleges végpontokat az utolsó kezelés után 12 héttel mérték fel. Mindegyik III. fázisú vizsgálat elérte az elsődleges hatásossági végpontját, és javulást mutatott a pszichológiai hatás terén a placebóhoz képest.

A vizsgálatokban 19 és 65 év közötti felnőttek vettek részt, akiknél a submentalis zsírszövettel összefüggő közepesen súlyos (2. fokú) vagy súlyos (3. fokú) konvexitás vagy teltség állt fenn. A súlyosságot mind az orvos, mind a beteg osztályozta egy ötpontos skálán, ahol 0 = nincs ilyen panasz, 4 = rendkívül súlyos panasz. A betegek az EU-ban végzett vizsgálatok során legfeljebb 4, az Észak-Amerikában végzett vizsgálatok során pedig legfeljebb 6 kezelést kaptak, BELKYRA‑val (n=757 a 4 vizsgálatban összesen) vagy placebóval (n=746), 28 naponként. A kívánt válasz elérésekor a kezeléseket abbahagyták. Az egymástól 1 cm távolságra kijelölt injekciós helyek mindegyikénél 0,2 ml oldatot adtak be a submentalis zsírszövetbe; ami területre számítva 2 mg/cm2 dózisnak felel meg. Minden egyes kezelés során a teljes kezelt területre összesen maximum 100 mg‑ot (10 ml) volt szabad beadni.

Az EU-ban végzett vizsgálatokban az átlagos életkor 46 év volt, az átlagos BMI (testtömegindex) pedig 26. A legtöbb beteg nő volt (75%) és kaukázusi (94%). Kiinduláskor a betegek 68%‑ának közepesen súlyos, 32%‑ának pedig súlyos fokú submentalis zsírszövete volt az orvos osztályozása szerint. Az Észak-Amerikában végzett vizsgálatokban az átlagos életkor 49 év volt, az átlagos BMI pedig 29 kg/m2. A legtöbb beteg nő volt (85%) és kaukázusi (87%). Kiinduláskor a betegek 51%‑ának közepesen súlyos, 49%‑ának pedig súlyos fokú submentalis zsírszövete volt az orvos osztályozása szerint.

Az elsődleges hatásossági értékelések az EU-beli vizsgálatokban a submentalis zsírszövet orvos általi osztályozása (CR-SMFRS) és a beteg megelégedettsége (alany önértékelő skálája [SSRS]) voltak. Ezenkívül kiértékelésre került a submentalis zsírszövet beteg általi osztályozása (PR-SMFRS) is. A submentalis zsírszövet pszichológiai hatását többféle mérési módszerrel értékelték, beleértve a következőket: Derriford-féle megjelenési skála-24 (DAS-24), az életminőséget befolyásoló testkép (BIQLI) és a submentalis zsírszövet hatása a beteg osztályozása szerinti skála (PR-SMFIS), egy 6 tételből álló kérdőív (amelyben felmérik a boldogságot, a zavaró hatást, az önértékelést, a szégyenérzetet, valamint a valósnál idősebbnek vagy túlsúlyosabbnak tűnő megjelenést). A submentalis zsírszövet orvos és beteg általi osztályozásában, a beteg elégedettségében és a submentalis zsírszövet pszichológiailag káros hatásának csökkenésében gyakrabban figyeltek meg javulást a BELKYRA-csoportban, mint a placebocsoportban (1. táblázat). A submentalis zsírszövet térfogatának csökkenését mechanikus műszeres méréssel is igazolták.

Az Észak-Amerikában végzett vizsgálatokban az elsődleges hatásossági értékelések a következőkön alapultak: legalább 2 fokozatnyi és legalább 1 fokozatnyi javulás a submentalis konvexitásban vagy teltségben a submentalis zsírszövet orvos általi (CR-SMFRS) és beteg általi (PR-SMFRS) osztályozásának összetett eredményében, 12 héttel az utolsó kezelés után. A submentalis zsírszövet pszichológiai hatását ugyanazon 6 tételes kérdőívvel mérték fel, mint amelyet az EU-ban végzett vizsgálatok során használtak. Ezenkívül a submentalis zsírszövet térfogatát kiértékelték a betegek egy részhalmazánál (n=449, kombinált vizsgálatok) mágneses rezonancia képalkotással (MRI). A submentalis zsírszövet térfogatának csökkenését mind az MRI, mind a mechanikus műszeres mérés igazolta.

Az alábbi 1. táblázat az orvos általi osztályozás (CR-SMFRS) 1 fokozatnyi javulását, a beteg elégedettségének javulását (SSRS) és a pszichológiai káros hatás (PR-SMFIS) javulását mutatja be a négy III. fázisú vizsgálatra vonatkozóan. A 4. ábra az orvos által az egyes vizsgálati viziteken a submentalis zsírszövet osztályozásán alapuló válaszarányokat mutatja be.

1. táblázat: A submentalis zsírszövet orvos és beteg általi osztályozása, a beteg elégedettsége, valamint a pszichológiai hatás változása 12 héttel az utolsó kezelés után

a Legfeljebb 4 kezelés engedélyezett

b Legfeljebb 6 kezelés engedélyezett

c Legalább 1 fokozatnyi javulás a submentalis zsírszövet orvos általi osztályozásában (CR-SMFRS) 12 héttel az utolsó kezelés után

d A beteg által adott „rendkívül elégedett”, „elégedett” vagy „némileg elégedett” minősítés az SSRS skálán 12 héttel az utolsó kezelés után

e Átlagos javulás a kiinduláshoz képest, százalékban kifejezve, amelynek kiszámítása így történik: a PR-SMFIS kiinduláshoz képesti átlagos változását elosztják a kiinduláskori átlaggal

4. ábra: A submentalis zsírszövet orvos általi osztályozásának (CR-SMFRS) 1 fokozatnyi javulásához tartozó válaszarány az egyes vizsgálati viziteken; az EU-beli vizsgálatok összesítése (első grafikon) és az észak-amerikai vizsgálatok összesítése (második grafikon)*

* p<0,001 minden időpontra, BELKYRA vs. Placebo

Annak ellenére, hogy a betegek többségénél (az EU-ban 90,0%-nál és az USA-ban/Kanadában 92%‑nál) csökkent a submentalis zsírszövet térfogata, a bőr petyhüdtségében a kiinduláshoz képest nem észleltek változást a betegek 68,9%, illetve 70,5%‑ánál, vagy pedig nem észleltek javulást (21,6%, illetve 22,9%) az utolsó kezelés után 12 héttel.

A BELKYRA‑kezelés után felmérték a kezelés hosszú távú biztonságosságát és a terápiás hatás fennmaradását. A BELKYRA‑val kezelt, eredetileg reagáló betegek egy részhalmaza vett részt ezekben az utánkövető vizsgálatokban, amelyekben a kezelés hatásának legfeljebb 5 éves fennmaradását mutatták ki.

Gyermekek és serdülők

A BELKYRA alkalmazása nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők számára.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a BELKYRA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az alábbi indikációban: a submentalis zsírszövettel összefüggő közepesen súlyos vagy súlyos konvexitás vagy teltség kezelése olyan felnőtt betegeknél, akiknél a submentalis zsírszövet jelenléte pszichológiai hatást okoz (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az endogén dezoxikólsav plazmaszintje nagymértékben változik az egyének között és egyazon egyén esetében is; e természetes másodlagos epesav nagy része az enterohepaticus keringésben marad.

A BELKYRA‑kezelés során adott exogén dezoxikólsav farmakokinetikáját összehasonlították ezen endogén háttérrel.

Felszívódás

A BELKYRA‑ból származó dezoxikólsav gyorsan felszívódik a subcutan injektálást követően. Az egyszeri kezeléshez maximálisan javasolt adag (100 mg) beadása után a BELKYRA maximális plazmakoncentrációjának (átlagos Cmax) kialakulásáig eltelő idő (tmax) mediánértéke 6 perc volt. Az átlagos Cmax-érték 1036 ng/ml volt, és ez 2,3‑szor magasabb volt, mint azok az átlagos Cmax-értékek, amelyeket egy 24 órás, BELKYRA nélküli, endogén szint felmérésére szolgáló periódusban figyeltek meg. Az egyszeri kezeléshez maximálisan javasolt adag (100 mg) esetén a dezoxikólsav expozíciója (AUC0-24) kevesebb, mint 2‑szerese volt az endogén expozíciónak. 100 mg‑ig a plazma AUC0‑24 dózisarányosan növekedett. A kezelés utáni dezoxikólsav-plazmaszint 24 órán belül visszatért az endogén tartományba. A javasolt kezelési gyakoriság betartása esetén nem várható akkumuláció.

Eloszlás

Az eloszlási térfogatot 193 liternek becsülték, és ez 100 mg‑ig független a dózistól. A dezoxikólsav nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (98%).

Elimináció

Az endogén dezoxikólsav a koleszterin metabolizmusának terméke, és változatlan formában választódik ki a székletben. A BELKYRA‑ból származó dezoxikólsav hozzáadódik az endogén epesavhoz, és az endogén dezoxikólsavval együtt választódik ki. A dezoxikólsav a hepaticus transzportfehérjéken keresztül választódik ki a vérből az epébe, a metabolizmusnak nincs semmilyen jelentős szerepe.

A dezoxikólsav in vitro nem inhibitora a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 enzimeknek. A dezoxikólsav nem indukálta a CYP1A, 2B6 és 3A enzimeket klinikai szinten.

A dezoxikólsav in vitro nem inhibitora a BSEP, MRP2, MRP4, MDR1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP2B1 és ASBT transzportereknek. A dezoxikólsav in vitro gátolta az NTCP‑t, az IC50‑érték 2,14 mikromol/liter volt.

Vesekárosodás

A BELKYRA‑val nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegek körében. Az epesavak – így a dezoxikólsav is – csupán elhanyagolható mennyiségben választódnak ki a vizeletben, ezért valószínűtlen, hogy a vesekárosodás befolyásolná a dezoxikólsav farmakokinetikáját.

Májkárosodás

A BELKYRA‑val nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegek körében. Mivel az adagolások között jelentős idő telik el, továbbá a beadott adag a teljes epesavmennyiségnek csupán kb. 3%‑át teszi ki, és az endogén dezoxikólsav szintje eleve jelentős ingadozást mutat, valószínűtlen, hogy a májkárosodás befolyásolná a BELKYRA injekció beadása után a dezoxikólsav farmakokinetikáját.

Idősek

Nem szükséges az adag módosítása. Idős betegek esetében kellő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Karcinogenitás

Patkányokkal legfeljebb 6 hónapig, kutyákkal pedig 9 hónapig végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok eredményei nem utaltak helyi vagy szisztémás pre-neoplasticus reakcióra a BELKYRA subcutan beadását követően. Ezekben a vizsgálatokban a maximális tervezett klinikai dózist 2,5–12,5‑szeres mértékben meghaladták (az injekciós helyenkénti mg‑ot tekintve) és 2–3‑szoros mértékben meghaladták (a számszerűsített szisztémás expozíciót tekintve) a patkányoknál, illetve a kutyáknál. Továbbá, szemben a maximális klinikai adagolási séma havonta végzett, legfeljebb 6 kezelésével, az állatkísérletek során havonta kétszer adtak kezelést, mégpedig patkányoknak legfeljebb 13, kutyáknak pedig 20 teljes adagot. A BELKYRA‑val nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

Genotoxicitás

A BELKYRA negatívnak bizonyult az in vitro (mikrobiális reverz mutációs vizsgálat és kromoszóma aberrációs vizsgálat) és in vivo (mikronukleusz vizsgálat) genetikai toxikológai standard vizsgálatsorokban.

Fejlődésre kifejtett toxicitás

Nyulak esetében az embryo-foetalis toxicitási vizsgálatban hiányzó középső tüdőlebenyt jegyeztek fel több esetben; ezen megfigyeléseknek nem volt bizonyító ereje. Az észlelés jelentősen megnövekedett a 30 mg/ttkg csoportban, de a legalacsonyabb (10 mg/ttkg) koncentráció esetében is látható volt. Ez a dózis maternális helyi toxicitással volt összefüggésbe hozható. A megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

injekcióhoz való víz

nátrium-klorid

nátrium-hidroxid (feloldáshoz és a pH beállítására)

vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát

sósav (a pH beállítására)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

Az injekciósüveg-dugó átszúrását követően: a készítményt azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Oldatos injekció klórbutil gumidugóval és lepattintható polipropilén koronggal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárt I. típusú injekciós üvegben.

Minden egyes doboz 4 db injekciós üveget tartalmaz. Minden egyes injekciós üveg 2 ml oldatos injekciót tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Egy injekciós üveg csak egy betegnél használható fel. Használat után a megmaradt gyógyszert meg kell semmisíteni.

A BELKYRA injekciót a következőképpen kell előkészíteni:

1. Távolítsa el az injekciós üveg lepattintható kupakját, és tisztítsa meg az injekciós üveg átszúrható dugóját fertőtlenítőszerrel. Ne használja fel a készítményt, ha az injekciós üveg, a rollnizott kupak vagy a lepattintható kupak sérült.

2. Csatlakoztasson egy nagy átmérőjű steril tűt egy steril, egyszer használatos, 1 ml-es fecskendőhöz.

3. A nagy átmérőjű steril tűt szúrja bele az injekciós üveg dugójába, és 1 ml mennyiségű BELKYRA-t szívjon fel az 1 ml-es fecskendőbe.

4. Cserélje ki a nagy átmérőjű tűt egy 30G (vagy vékonyabb) 1/2” (12 mm) méretű tűre. Távolítsa el az esetleges levegőbuborékokat a fecskendőből, mielőtt a készítményt a bőr alatti zsírszövetbe fecskendezi.

5. Az injekciós üvegben maradt tartalmat a 3. és 4. lépések ismétlésével nyerheti ki.

Megjegyzés (keresztjelzés nélkül)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Kft.

1095 Budapest

Lechner Ödön fasor 7.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23071/01 4× 2 ml oldatos injekció I. típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 18.