Bendamustine Accord 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bendamustine Accord 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában milliliterenként.

Minden 1 ml-es injekciós üveg 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában.

Minden 4 ml-es injekciós üveg 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

Tiszta, színtelen vagy sárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus lymphocytás leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) elsővonalbeli kezelésére olyan betegek esetében, akiknél fludarabint tartalmazó kombinációval végzett kemoterápia nem alkalmazható.

Indolens non‑Hodgkin lymphomák monoterápiájaként olyan betegeknél, akiknél progresszió lépett fel a rituximabbal vagy rituximabot tartalmazó kombinációval végzett kezelés alatt, vagy az azt követő 6 hónapon belül.

Myeloma multiplex (Durie Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval vagy III‑as stádium) elsővonalbeli kezelésére prednizonnal kombinációban olyan, 65 évesnél idősebb betegek esetében, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra, és akiknél a diagnózis felállításakor klinikai neuropathia állt fent, ami eleve kizárta a talidomidot vagy bortezomibot tartalmazó kezeléseket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Krónikus lymphocytás leukaemia monoterápiája

100 mg/testfelület-m2 bendamusztin‑hidroklorid az 1. és 2. napon, 4 hetente ismételve, legfeljebb 6‑szor.

Rituximab refrakter, indolens non‑Hodgkin lymphoma monoterápiája

120 mg/testfelület-m2 bendamusztin‑hidroklorid az 1. és 2. napon, 3 hetente ismételve legalább 6‑szor.

Myeloma multiplex

120‑150 mg/testfelület-m2 bendamusztin‑hidroklorid az 1. és 2. napon, és 60 mg/testfelület-m2 prednizon iv. vagy per os az 1‑4 napokon, 4 hetente ismételve, legalább 3-szor.

Májkárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin <1,2 mg/dl) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin 1,2‑3,0 mg/dl) 30%‑os dóziscsökkentés javasolt.

Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin >3,0 mg/dl) szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin‑clearance‑érték meghaladja a 10 ml/percet. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők

A bendamusztin-hidroklorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében még nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolási ajánláshoz.

Idősek

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy idős betegeknél dózismódosításra lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

30‑60 perces intravénás infúzió formájában alkalmazandó (lásd 6.6 pont).

Az infúzió csak kemoterápiás szerek alkalmazásában képzett és jártas szakorvos felügyelete alatt adható be.

Az elégtelen csontvelőfunkció a kemoterápia által kiváltott, fokozott hematológiai toxicitás következménye. A kezelés nem indítható el, ha a leukocytaszám értékei 3000/mikroliter és/vagy a thrombocytaszám értékei 75 000/mikroliter alá süllyednek (lásd 4.3 pont).

A kezelést le kell állítani vagy el kell halasztani, ha a leukocytaszám 3000/mikroliter alá, és/vagy a thrombocytaszám 75 000/mikroliter érték alá süllyed. A kezelés folytatható, amint a leukocytaszám 4000/mikroliter, a thrombocytaszám pedig 100 000/mikroliter érték fölé emelkedik.

A leukocyta- és thrombocytaszám 14–20 nap után éri el a mélypontját (nadir), és 3–5 hét után regenerálódik. A terápiamentes szünetek alatt a vérkép szigorú ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont).

Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentésről az előző ciklusban tapasztalt, legrosszabb fokozatú általános toxicitási kritériumok (CTC/common toxicity criteria) alapján kell dönteni. 50%-os dóziscsökkentés ajánlott, ha a CTC szerinti toxicitás 3-as fokozatú. CTC szerinti 4-es fokozatú toxicitás mellett a kezelés megszakítása ajánlott.

Amennyiben a betegnél dózismódosításra van szükség, az egyénenként kiszámított, csökkentett dózist az adott kezelési ciklus 1. és 2. napján kell beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

​ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

​ Szoptatás.

​ Súlyos májkárosodás (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl).

​ Icterus.

​ Súlyos csontvelő‑szuppresszió és súlyos vérképeltérések (a leukocytaszám 3000/mikroliter alá és/vagy a thrombocytaszám 75 000/mikroliter alá történő csökkenése).

​ Nagy műtéti beavatkozás kevesebb mint 30 nappal a kezelés elindítása előtt.

​ Fertőzések (főként, ha leukopeniával társulnak).

​ Sárgaláz elleni vakcináció.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A bendamusztin‑hidrokloriddal kezelt betegeknél myelosuppressio léphet fel. Kezeléssel összefüggő myelosuppressio esetén a fehérvérsejtszámot, a neutrophil granulocyta‑, a thrombocyta‑ és a hemoglobinértékeket legalább hetente ellenőrizni kell. A következő terápiás ciklus megkezdése előtt az alábbi paraméterek fennállása ajánlott: 4000/mikroliter feletti fehérvérsejtszám és/vagy 100 000/mikroliter feletti thrombocytaszám.

Fertőzések

Bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával kapcsolatban súlyos és halálos kimenetelű fertőzések fordultak elő, köztük olyan bakteriális (sepsis, tüdőgyulladás) és opportunista fertőzések, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV). Bendamusztin alkalmazása kapcsán – főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben – multifocalis progresszív leukoencephalopathia (MPL) eseteit jelentették, köztük fatális kimenetelű eseteket is.

A bendamusztin-hidroklorid-kezelés, a kezelés befejezése után legalább 7–9 hónapig tartó, elhúzódó lymphocytopeniát (< 600/mikroliter) és alacsony CD4-pozitív T-sejt (segítő T-sejt) számot (< 200/mikroliter) okozhat. A lymphocytopenia és a CD4-pozitív T-sejtek számának csökkenése kifejezettebb bendamusztin és rituximab együttes alkalmazásakor. Bendamusztin-hidroklorid kezelést követően lymphocytopeniával és alacsony CD4-pozitív T-sejt-számmal rendelkező betegek fogékonyabbak az (opportunista) fertőzésekre. Alacsony CD4-pozitív T-sejt-szám (< 200/mikroliter) esetén mérlegelni kell a Pneumocystis jirovecii pneumonia- (PJP) profilaxis alkalmazását.

Minden beteget a kezelés végéig monitorozni kell, nem alakulnak-e ki náluk légúti jelek és tünetek. Javasolni kell a betegeknek, hogy haladéktalanul jelentsék a fertőzés új jelei, köztük a láz vagy légúti tünetek kialakulását. Meg kell fontolni a bendamusztin-hidroklorid-kezelés abbahagyását, ha (opportunista) fertőzés jelei jelentkeznek.

A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig.

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél azt követően, hogy bendamusztin-hidrokloriddal kezelték őket. Néhány esetben akut májelégtelenség vagy halál következett be. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés megindítása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn HBV-fertőzés a betegeknél. Pozitív hepatitis B-tesztet adó (beleértve az aktív fertőzéssel érintett) betegek kezelésének megkezdése előtt, valamint a kezelés során HBV-fertőzésre pozitív eredményt adó betegeknél a májbetegségek és a hepatitis B kezeléséhez értő szakorvossal kell konzultálni. Azoknál a HBV-hordozóknál, akiknek bendamusztin-hidroklorid-kezelésre lehet szüksége, a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig gondos monitorozást kell végezni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésére (lásd 4.8 pont).

Bőrreakciók

Számos esetben jelentettek bőrreakciókat. Ezen esetek között szerepelt bőrkiütés, súlyos bőrreakciók és bullosus exanthema. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kapcsán Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint az eosinophyliával és szisztémás tünetekkel együtt fellépő gyógyszerreakció (DRESS) eseteiről számoltak be – amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket e reakciók jeleiről és tüneteiről, és közölni kell velük, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin‑hidrokloridot más antineopláziás szerekkel együtt adták, ezért a pontos ok‑okozati összefüggés bizonytalan. Ha bőrreakciók alakulnak ki, azok progrediálhatnak, és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelés során. Amennyiben a bőrreakciók progrediálnak, a bendamusztin‑kezelést el kell halasztani, vagy le kell állítani. Azokban az esetekben, amikor a súlyos bőrreakciók és a bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés között összefüggés feltételezhető, abba kell hagyni a kezelést.

Szívbetegségek

A bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés alatt a szívbetegségben szenvedő betegek vérének káliumkoncentrációját szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és káliumpótlást kell alkalmazni, ha a K+‑szint 3,5 mEq/l alatt van, és EKG vizsgálatot is végezni kell.

Bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel kapcsolatban halálos kimenetelű myocardialis infarctust és szívelégtelenséget észleltek. Azokat a betegeket, akik egyidejűleg vagy korábban szívbetegségben szenvedtek, szoros ellenőrzés alatt kell tartani.

Hányinger, hányás

A hányinger és hányás tüneti kezelésére antiemetikum adható.

Tumorlízis‑szindróma

Klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél a bendamusztin‑kezeléssel összefüggő tumorlízis‑szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A tumorlízis‑szindróma rendszerint a bendamusztin első dózisát követő 48 órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A megelőző intézkedések, például a megfelelő hidratáltság fenntartása, a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium- és húgysavszint szoros ellenőrzése, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő szerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása is megfontolandó a kezelés megindítása előtt.

Néhány esetben Stevens–Johnson‑szindrómáról és toxicus epidermalis necrolysisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazása során.

Anaphylaxia

Klinikai vizsgálatokban gyakran fordult elő bendamusztin‑hidroklorid által kiváltott infúziós reakció. A tünetek általában enyhék, és szerepel közöttük a láz, hidegrázás, pruritus, valamint bőrkiütés. Ritka esetekben súlyos anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók léptek fel. Az első terápiás ciklust követően a betegeket ki kell kérdezni az esetleges infúziós reakcióra utaló tünetekről. A további ciklusok során meg kell fontolni a súlyos reakciókat megelőző intézkedéseket, köztük antihisztaminok, antipiretikumok és kortikoszteroidok alkalmazását azoknál a betegeknél, akik előzőleg infúziós reakciókat tapasztaltak.

Azoknál a betegeknél, akiknél 3‑as fokozatú vagy súlyosabb allergiás típusú reakció jelentkezett, a kezelést általában nem folytatták.

Fogamzásgátlás

A bendamusztin‑hidroklorid teratogén és mutagén.

A nők nem eshetnek teherbe a kezelés alatt. A férfibetegek az irreverzibilis terméketlenség lehetősége miatt a bendamusztin‑hidrokloriddal végzett kezelés előtt kérjenek tájékoztatást a spermakonzerválás lehetőségeiről.

Extravasatio

Az éren kívüli szövetekbe folyó infúziót azonnal le kell állítani. A tűt rövid visszaszívás után el kell távolítani. Ezt követően az érintett területet hűteni kell, és a kart fel kell emelni. További kezelések, pl. kortikoszteroidok alkalmazása nem egyértelműen előnyös.

Nem melanóma típusú bőrrák

Klinikai vizsgálatokban a nem melanóma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók.

Hígítás

A Bendamustine Accord-ot az alkalmazás előtt megfelelően hígítani kell. A bendamusztin koncentrációja a Bendamustine Accord-ban különbözik a többi bendamusztin-tartalmú készítménytől (a hígítással kapcsolatos további utasításokat lásd a 6.6 pontban).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Bendamusztin és mieloszuppresszív szerek együttes alkalmazásakor a bendamusztin és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer csontvelőre gyakorolt hatása felerősödhet. Bármilyen, a beteg performance-státuszát csökkentő, vagy a csontvelő‑működését károsító kezelés fokozhatja a bendamusztin toxicitását.

A bendamusztin és ciklosporin vagy takrolimusz kombinált alkalmazása nagyfokú immunszuppressziót idézhet elő, lymphoproliferatio kockázatával.

Élő vírussal végzett vakcinációt követően a citosztatikumok csökkenthetik az antitest‑termelődést és növelhetik a fertőzések kockázatát, amelyek fatális kimenetelhez is vezethetnek. Fokozott a kockázat az alapbetegségük miatt már immunszupprimált állapotú betegeknél.

A bendamusztin metabolizmusában részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim (lásd 5.2 pont). Ezért fennáll az interakció lehetősége az olyan CYP1A2‑inhibitorokkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir vagy cimetidin.

Gyermekek és serdülők

Kölcsönhatási vizsgálatokat csak felnőttek esetében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A bendamusztin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Nem klinikai vizsgálatokban a bendamusztin‑hidroklorid embryo‑/foetolethalisnak, teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 5.3 pont). Terhesség alatt a bendamusztin kizárólag akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló kockázatról. Ha a bendamusztin‑kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a kezelés alatt terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermekre nézve fennálló kockázatokról, és az anyát szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét is.

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy ne essenek teherbe a kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább 6 hónapig. A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfiaknak javasolni kell, hogy használjanak hatékony fogamzásgátlási módszert a bendamusztin‑kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább 3 hónapig.

Termékenység

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a bendamusztin‑kezelés előtt és alatt.

A bendamusztinnal kezelt férfibetegeknek a bendamusztin‑terápia okozta irreverzibilis terméketlenség lehetősége miatt a kezelés előtt tanácsot kell adni a spermakonzerválás lehetőségeiről (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Az nem ismert, hogy a bendamusztin bejut‑e az anyatejbe, ezért a bendamusztin alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szoptatást abba kell hagyni a bendamusztin‑kezelés alatt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bendamustine Accord nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Bendamustine Accord-dal végzett kezelés alatt ataxiáról, perifériás neuropathiáról és somnolentiáról számoltak be (lásd 4.8 pont).

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék a potenciálisan veszélyes feladatokat, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha ezeket a tüneteket tapasztalják.

4.8​ Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A bendamusztin‑hidroklorid-kezelés leggyakoribb mellékhatásai a hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gastrointestinalis tünetek (émelygés, hányás).

Az alábbi táblázat a bendamusztin‑hidrokloriddal kapott adatokat tartalmazza.

MedDRA szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori ≥ 1/10	Gyakori ≥ 1/100 – < 1/10	Nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100	Ritka ≥ 1/10 000 – < 1/1000	Nagyon ritka < 1/10 000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelke-zésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések	Fertőzés MNM * Beleértve az opportunista fertőzést (pl. a herpes zostert, citomegalo-vírust, hepatitis B-t)		Pneumocystis jirovecii pneumonia	Sepsis	Primer atípusos pneumonia
Jó‑, rosszindulatú, és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		Tumorlízis-szindróma	Myelo-dysplasiás szindróma, akut myeloid leukaemia
Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek	Leukopenia MNM *, Thrombocyto-penia, Lymphopenia	Haemorrhagia, anaemia, neutropenia	Pancytopenia	Csontvelő-elégtelenség	Haemolysis
Immun-rendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékeny-ség MNM *		Anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció	Anaphylaxiás sokk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Insomnia Szédülés		Somnolentia, aphonia	Dysgeusia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, antikolinerg szindróma, neurológiai rendellenes-ségek, ataxia, encephalitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Cardialis dysfunctio, pl. palpitatio, angina pectoris, arrhythmia	Pericardialis folyadék-gyülem, myocardialis infarctus, szívelégtelen-ség		Tachycardia	Pitvar-fibrilláció
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia, hypertonia		Akut keringési elégtelenség	Phlebitis
Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Pulmonalis dysfunctio			Tüdőfibrózis	Pneumonitis, pulmonalis alveolaris vérzés
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	Émelygés, hányás	Hasmenés, székrekedés, stomatitis			Haemorrha-giás oesophagitis, gastrointes-tinalis haemorrhagia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Alopecia, bőrbetegségek MNM *, Csalánkiütés		Erythema, dermatitis, pruritus, maculo-papulosus bőrkiütés, hyperhidrosis		Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), az eosino-phyliával, valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Amenorrhoea			Meddőség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek						Veseelégte-lenség, nephrogen diabetes insipidus
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek						Májelégte-lenség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nyálkahártya-gyulladás, kimerültség, láz	Fájdalom, hidegrázás, dehidráció, étvágytalanság			Többszervi elégtelenség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	A hemoglobin-szint csökkenése, kreatininszint emelkedése, karbamid-nitrogén emelkedése	Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) és glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintek, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett bilirubinszint, hypokalaemia

MNM = másként nem meghatározott

* = kombinációs terápia rituximabbal

Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása

Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravascularis alkalmazást követő necrosisról, illetve tumorlízis‑szindrómáról, valamint anaphylaxiáról.

Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A bendamusztin 3 hetente alkalmazott, 30 perces infúziójának beadását követően a maximális tolerált dózis (MTD) 280 mg/m2 volt. CTC szerinti 2‑es fokozatú, ischaemiás EKG‑eltéréseknek megfelelő cardialis események fordultak elő, amelyeket dózislimitáló tényezőnek tekintettek.

Egy másik vizsgálatban, melynek során a bendamusztin 30 perces infúzióját az 1. és 2. napon alkalmazták 3 hetente ismételve, az MTD 180 mg/m2‑nek bizonyult. A dózislimitáló tényező a 4‑es fokozatú thrombocytopenia volt. Ebben a kezelési sémában a cardialis toxicitás nem volt dózislimitáló tényező.

Ellenintézkedések

Nincs specifikus antidotum. A hematológiai mellékhatások mérséklése érdekében tett hatékony ellenintézkedésként csontvelő‑átültetés végezhető és transzfúzió (thrombocyta, vörösvértest‑koncentrátum) adható, illetve haemopoeticus növekedési faktorok alkalmazhatók.

A bendamusztin‑hidroklorid és metabolitjai kismértékben dializálhatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, alkilálószerek

ATC kód: L01AA09

A bendamusztin‑hidroklorid egyedi hatásmechanizmussal rendelkező daganatellenes alkilálószer. A bendamusztin‑hidroklorid antineopláziás és citotoxikus hatása alapvetően az egyes és kettős DNS‑szálak közötti alkiláció révén létrehozott keresztkötéseken alapul. Ennek következtében károsodnak a DNS mátrixfunkciók, a DNS‑szintézis, valamint a hibajavítás. A bendamusztin‑hidroklorid tumor elleni hatását számos különböző humán tumorsejtvonallal (emlőrák, nem kissejtes és kissejtes tüdőkarcinóma, ováriumkarcinóma és különböző leukaemiák) végzett in vitro, valamint egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és kissejtes tüdőkarcinóma) folytatott in vivo vizsgálatban igazolták.

A bendamusztin‑hidroklorid a humán tumorsejtvonalakban az egyéb alkilálószerektől eltérő aktivitásprofilt mutatott. A hatóanyag a humán tumorsejtvonalakban nem mutatott, vagy nagyon kismértékű keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztencia mechanizmusok révén, ami ‑ legalábbis részben ‑ a viszonylag perzisztens DNS-interakciónak köszönhető. Továbbá, klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkilálószerek, vagy rituximab között. A vizsgált betegek száma azonban kicsi.

Krónikus lymphocytás leukaemia

A krónikus lymphocytás leukaemia javallatban történő alkalmazást egy nyílt elrendezésű vizsgálat támasztja alá, amelyben a bendamusztint hasolították össze klórambucillal. A prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatba 319, előzőleg nem kezelt, terápiát igénylő, Binet szerinti B vagy C stádiumú krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteget vontak be. Az 1. és 2. napon alkalmazott 100 mg/m2 iv. bendamusztin‑hidroklorid dózisokkal végzett elsővonalbeli terápiát (BEN) hasonlították össze az 1. és 15. napon adott 0,8 mg/ttkg klórambucil- (CLB) kezeléssel, 6 cikluson keresztül, mindkét karon. A tumorlízis‑szindróma megelőzése érdekében a betegek allopurinolt kaptak.

A BEN‑kezelésben részesült betegek progressziómentes túlélésének mediánja szignifikánsan hosszabb volt, mint a CLB‑vel kezelt betegeké (21,5 versus 8,3 hónap, p < 0,0001 a legutóbbi utánkövetés szerint). Az összesített túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (a medián értéket nem érték el). A remisszió időtartamának mediánja 19 hónap volt a BEN‑ és 6 hónap a CLB‑kezelés mellett (p <0,0001). A mindkét kezelési karon elvégzett biztonságossági értékelés nem tárt fel sem váratlan természetű, sem váratlan gyakoriságú nemkívánatos hatásokat. A BEN dózisát a betegek 34%‑ánál csökkentették. A BEN‑kezelést allergiás reakciók miatt a betegek 3,9%‑ánál kellett leállítani.

Indolens non‑Hodgkin lymphomák

Az indolens non‑Hodgkin lymphomákat tekintve a javallat két, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálaton alapul. A kulcsfontoságú (pivotális), prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban 100, rituximab mono‑ vagy kombinációs terápiára nem reagáló, indolens B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedő beteget kezeltek BEN‑monoterápiával. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3 volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2 volt. A betegeknél a rituximab‑terápiát követően 6 hónapon belül nem jelentkezett terápiás válasz vagy progresszió. A BEN dózisa iv. 120 mg/m2 volt az 1. és 2. napon, amit legalább 6 cikluson keresztül terveztek alkalmazni. A kezelés időtartama a klinikai választól függött (6 ciklust terveztek). Az összesített terápiás válaszarány 75% volt, amibe beletartozott 17% komplett remisszió (CR és CRu), valamint az 58% részleges terápiás választ adó beteg, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelt. A remisszió időtartamának mediánja 40 hét volt. A BEN‑t ebben a dózisban és kezelési rendben alkalmazva általában jól tolerálták.

A javallatot egy másik prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, 77 beteg bevonásával végzett vizsgálat is alátámasztja. A betegpopuláció itt nagyobb heterogenitást mutatott, a betegek között voltak: rituximab mono‑, vagy kombinációs terápiára nem reagáló indolens, vagy transzformációt mutató, B‑sejtes non‑Hodgkin lymphomában szenvedők. A betegeknél a rituximab‑terápiát követően 6 hónapon belül nem jelentkezett terápiás válasz vagy progresszió, vagy a korábbi rituximab‑kezelés mellékhatást idézett elő. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3 volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2 volt. Az összesített terápiás válaszarány 76%, míg a terápiás válaszadás időtartamának mediánja 5 hónap volt (29 hét [95%-os CI: 22,1‑43,1]).

Myeloma multiplex

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatba 131, előrehaladott (Durie–Salmon szerinti II‑es stádium progresszióval vagy III‑as stádium) myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be. A bendamusztin‑hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) tartalmazó kezelést hasonlították össze a melfalán és prednizon (MP) kombinációs terápiával. A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP‑karon. Az alkalmazott dózis vagy 150 mg/m2 iv. bendamusztin‑hidroklorid volt az 1. és 2. napon vagy 15 mg/m2 iv. melfalán az 1. napon, mindkettő prednizonnal kombinációban. A terápia időtartama a kezelésre adott terápiás választól függött, és átlagosan 6,8 ciklus volt a BP‑, illetve 8,7 ciklus az MP‑csoportban.

A BP‑kezelésben részesülő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés mediánja, mint az MP‑vel kezelt betegeknél (15 [95%-os Cl: 12‑21] versus 12 [95%-os Cl: 10‑14] hónap) (p = 0,0566). A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő mediánja 14 hónap volt a BP és 9 hónap az MP-kezelés mellett. A remisszió időtartama 18 hónap volt a BP-, míg 12 hónap az MP-kezelés esetében. Az összesített túlélés terén nem volt kimutatható szignifikáns különbség (BP: 35 hónap vs. MP: 33 hónap). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP‑karon.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A t1/2béta eliminációs felezési idő a 30 perc alatt beadott 120 mg/testfelület-m2 iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján 28,2 perc volt.

30 perc alatt beadott iv. infúziót követően a centrális eloszlási térfogat 19,3 l volt. Az iv. bólus injekcióban történő alkalmazást követő dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat 15,8‑20,5 l volt.

A hatóanyag több mint 95%‑a plazmafehérjékhez (elsődlegesen albuminhoz) kötött.

Biotranszformáció

A bendamusztin clearance‑ének elsődleges útvonala a monohidroxi‑ és dihidroxi‑bendamusztinná történő hidrolízis. A májmetabolizmus során az N‑dezmetil‑bendamusztin és gamma‑hidroxi‑bendamusztin képződésében részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim. A bendamusztin‑metabolizmus másik fő útvonala a glutationnal létrejövő konjugáció.

In vitro a bendamusztin nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 és CYP 3A4 izoenzimeket.

Elimináció

Az átlagos teljes clearance a 30 perc alatt beadott 120 mg/testfelület-m2 iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján 639,4 ml/perc volt. A beadott dózis mintegy 20%‑a volt visszanyerhető a vizeletből 24 órán belül. A vizelettel kiválasztott mennyiségek sorrendje arányukat tekintve a következő: monohidroxi‑bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi‑bendamusztin > oxidált metabolit > N‑dezmetil‑bendamusztin. Az epével elsődlegesen a poláris metabolitok eliminálódnak.

Májkárosodás

A máj 30‑70%‑os tumorérintettsége esetén és enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin <1,2 mg/dl) szenvedő betegeknél nem változott a farmakokinetikai aktivitás. A Cmax, tmax, AUC, t1/2béta, eloszlási térfogat, valamint a clearance vonatkozásában nem volt szignifikáns különbség a normál máj‑ és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest. A bendamusztin AUC‑értéke és teljestest clearance‑e a szérum bilirubinértékkel fordítottan arányos.

Vesekárosodás

A 10 ml/perc alatti kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegeknél – beleértve ebbe a dialízist igénylő betegeket is – a Cmax, tmax, AUC, t1/2béta, eloszlási térfogat és clearance tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns eltérést a normál máj‑ és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest.

Idősek

A farmakokinetikai vizsgálatokba 84 éves korig vontak be vizsgálati alanyokat. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak:

Kutyáknál a hisztológiai vizsgálatok a nyálkahártya makroszkóposan látható hyperaemiáját és emésztőrendszeri haemorrhagiát mutattak ki. A mikroszkopikus vizsgálatok a lymphaticus szövetek kiterjedt elváltozásait igazolták, amelyek immunszuppresszióra és a vesék, valamint a herék tubularis elváltozásaira, illetve a prosztata epithelium atrophiás, necroticus elváltozásaira utalnak.

Állatkísérletek a bendamusztin embryotoxicus és teratogén hatását igazolták.

A bendamusztin kromoszóma‑aberrációkat idéz elő, továbbá mind in vivo, mind in vitro körülmények között mutagén hatású. Egerekkel végzett, hosszú távú vizsgálatokban a bendamusztin karcinogénnek bizonyult.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Butil-hidroxitoluol (E321)

Makrogol 300

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Az injekciós üveg felbontását követően

A készítmény kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitását igazoltan 28 napig őrzi meg 2 °C–8 °C között. Felbontás után a készítmény legfeljebb 28 napig tárolható 2 °C–8 °C-on.

Oldatos infúzió

A hígítást követően az oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 3,5 óráig őrzi meg 25 ºC‑on és 2 napig 2–8 ºC között, polietilén zsákban tárolva.

Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó a felelőssége.

Az egyes adagok felszívásakor a többadagos injekciós üvegek esetében a szennyeződés kockázatának minimalizálása a felhasználó felelőssége. Az első adag felszívásának dátumát és időpontját rögzíteni kell az injekciós üveg címkéjén. A felhasználások között a készítményt nem lehet hígítani injekcióhoz való vízzel vagy egyéb oldószerrel, és utána vissza kell tenni a többadagos injekciós üveget a javasolt 2 °C–8 °C-os tárolási hőmérsékletre.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C–8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható!

A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5​ Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml (2 ml töltőtérfogatú) injekciós üvegben: klórbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható, piros színű, sima tetejű műanyag védőlappal lezárt, borostyánszínű injekciós üveg. Az injekciós üvegek védőhüvelyben vannak.

4 ml (6 ml töltőtérfogatú) injekciós üvegben: klórbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható, fehér színű, sima tetejű műanyag védőlappal lezárt, borostyánszínű injekciós üveg. Az injekciós üvegek védőhüvelyben vannak.

Minden csomagolás 1 vagy 5 db injekciós üveget tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6​ A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Bendamustine Accord kezelése során kerülendő a készítmény belégzése, bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezése (védőkesztyűt és védőruházatot kell viselni!). A szennyezett testrészeket vízzel és szappannal alaposan le kell mosni, a szemet pedig fiziológiás sóoldattal kell átmosni. Amennyiben lehetséges, speciális, biztonsági (lamináris áramlású), folyadékkal szemben impermeábilis, abszorbens eldobható fóliával fedett munkaasztalon kell dolgozni. A személyzet terhes tagjai nem dolgozhatnak citotoxikus szerekkel.

Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumot 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell hígítani, majd intravénás infúzióként kell beadni. Aszeptikus technikát kell alkalmazni.

1. Hígítás

Aszeptikus körülmények között szívja fel a megfelelő adaghoz szükséges mennyiséget a Bendamustine Accord 25 mg/ml-es injekciós üvegéből. Hígítsa a Bendamustine Accord 25 mg/ml-es teljes ajánlott adagját 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldattal úgy, hogy körülbelül 500 ml-es végső térfogatot kapjon.

A készítmény hígítása során vegye figyelembe, hogy a bendamusztin koncentrációja a Bendamustine Accord 25 mg/ml készítményben magasabb, mint a bendamusztin port tartalmazó készítmények feloldásából származó szokásos bendamusztin-koncentrátumokban.

A Bendamustine Accord 25 mg/ml készítményt 0,9%‑os NaCl oldattal kell hígítani, egyéb injektálható oldatot tilos használni.

Az ajánlott hígítás eredménye egy tiszta, színtelen vagy sárgás színű, látható részecskéktől mentes oldat.

A készítményt használat előtt ellenőrizni kell. Ellenőrzéskor az oldatban lévő látható részecskék vagy az oldat elszíneződése annak jele, hogy az oldat megromlott. Romlott készítményt tilos felhasználni.

2. Beadás:

Az oldatot 30‑60 perces intravénás infúzióban kell beadni.

Az injekciós üvegek többször használatosak.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22964/06 1×4 ml injekciós üvegben.

OGYI-T-22964/07 5×4 ml injekciós üvegben.

OGYI-T-22964/08 1×1 ml injekciós üvegben.

OGYI-T-22964/09 5×1 ml injekciós üvegben.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. május 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 15.