1. A GYÓGYSZER NEVE
Bicalutamide Pharmacenter 50 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
50 mg bikalutamidot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 59 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Előrehaladott prosztatakarcinóma kezelése luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) analóggal vagy sebészi kasztrációval kombinálva.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőtt férfiak, beleértve az időseket is: naponta egyszer 50 mg (egy filmtabletta).
A bikalutamid-kezelést legalább 3 nappal az LHRH-analóg–kezelés megkezdése előtt, vagy a sebészi kasztrációval egyidőben kell elkezdeni.
Vesekárosodás: nincs szükség adagmódosításra vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) nincs tapasztalat a bikalutamid alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás: nincs szükség adagmódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodás esetén előfordulhat a gyógyszer akkumulációja (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők:
A Bicalutamide Pharmacenter 50 mg filmtabletta gyermekek és serdülők kezelésére ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A filmtablettát egészben, kevés vízzel, lehetőleg a nap azonos időszakában kell lenyelni étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül.
4.3 Ellenjavallatok
A bikalutamid nők (lásd 4.6 pont) gyermekek és serdülők kezelésére ellenjavallt.
A gyógyszer hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A bikalutamid együttadása terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A kezelés megkezdése kizárólag szakorvos közvetlen felügyelete mellett történhet.
A bikalutamid túlnyomórészt a májban metabolizálódik. A vizsgálati eredmények szerint a gyógyszer eliminációja lassulhat a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, amelynek következtében a bikalutamid akkumulálódhat. Ezért a készítmény csak óvatosan adható közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek.
A lehetséges májműködési zavarok miatt megfontolandó a rendszeres májfunkciós vizsgálatok végzése. A változások elsősorban a bikalutamid-kezelés első 6 hónapjában fordulhatnak elő.
A bikalutamid alkalmazásakor ritkán súlyos hepatikus elváltozásokat és májműködési zavarokat figyeltek meg és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek (lásd 4.8 pont). A bikalutamid-terápiát fel kell függeszteni, amennyiben ezen zavarok súlyossá válnak.
Mivel a bikalutamid súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), a bikalutamidot ezeknél a betegeknél csak óvatosan szabad alkalmazni.
A glükóztolerancia csökkenését figyelték meg LHRH-agonistákkal kezelt férfiaknál. Ez diabetes kialakulásában, illetve a már diabeteses betegeknél a glükózkontroll felborulásában nyilvánulhat meg. A bikalutamidot LHRH-agonistával együtt alkalmazó betegeknél ajánlott a vércukorszint rendszeres ellenőrzése.
A bikalutamid gátolja a citokróm P450 (CYP 3A4) enzimrendszert, így olyan gyógyszerekkel történő együttadása, amelyek főként a CYP 3A4 izoenzim által metabolizálódnak, fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Androgén-szupressziós kezelés hatására meghosszabbodhat a QT-intervallum.
Olyan betegek esetében, akiknek a kórtörténetében QT-intervallum–megnyúlás vagy a QT‑szakasz megnyúlását előidéző kockázati tény szerepel, továbbá azoknál, akik egyidejűleg a QT‑szakaszt esetlegesen megnyújtó gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont), a kezelőorvosnak a bikalutamid‑kezelés elindítása előtt fel kell mérnie az előny-kockázat arányt, beleértve ebbe a torsade de pointes kialakulásának lehetőségét is.
Az antiandrogén-terápia a spermatozoa morfológiai változásait okozhatja. Noha a bikalutamidnak a hímivarsejt morfológiájára gyakorolt hatását nem értékelték, nem számoltak be ilyen változásokról a bikalutamidot kapott betegek esetében, a betegeknek és/vagy partnereiknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmaznia a bikalutamid-terápia során és azt követően 130 napig.
A kumarin típusú antikoagulánsok hatásának potencírozásáról számoltak be egyidejű bikalutamid-terápiában részesülő betegek esetében, amely a prothrombinidő (PI) és a nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR) megnövekedését eredményezheti. Egyes esetekben fennállt a vérzés kockázata. A PI/INR szoros monitorozása javasolt, és mérlegelni kell az antikoaguláns dózisának módosítását (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A Bicalutamide Pharmacenter 50 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A bikalutamid és az LHRH-analógok között nem igazoltak farmakodinámiás vagy farmakokinetikai interakciót.
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az (R)-bikalutamid a CYP3A4 inhibitora, és gyengébb gátló hatást fejt ki a CYP2C9, a 2C19 és a 2D6 izoenzimekre.
Bár azok a klinikai vizsgálatok, melyekben antipirint (fenazont) használtak a citokróm P450- (CYP) aktivitás méréséhez, nem igazoltak potenciális gyógyszer-interakciót bikalutamiddal, a 28 napig történő együttadást követően az átlagos midazolám-expozíció (AUC) 80%-ot meg nem haladó mértékben emelkedett. A szűk terápiás indexű gyógyszerek esetében az ilyen mértékű emelkedés fontos lehet, ezért terfenadinnal, asztemizollal és ciszapriddal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), valamint, ciklosporinnal, vagy kalciumcsatorna-blokkolókkal való együttadása fokozott óvatosságot igényel. Ezen gyógyszerek esetében dóziscsökkentés válhat szükségessé, különösen akkor, ha bizonyíték van fokozott gyógyszerhatás vagy mellékhatás kialakulására. Ciklosporin esetében a plazmakoncentrációk és a klinikai állapot gondos monitorozása javasolt a bikalutamid-terápia megkezdését vagy befejezését követően.
Óvatosság szükséges a bikalutamid olyan gyógyszerekkel való együttadásakor, amelyek gátolják a gyógyszeroxidációt, ilyen például a cimetidin és a ketokonazol. Elméletileg ez a bikalutamid plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti, amely a mellékhatások fokozódásához vezethet.
Az in vitro vizsgálatok szerint a bikalutamid kiszoríthatja a kumarin típusú antikoaguláns warfarint a fehérjekötőhelyeiről. Beszámoltak a warfarin és más kumarin típusú antikoagulánsok hatásának fokozódásáról bikalutamiddal egyidejű alkalmazás esetén. Ezért, ha a bikalutamidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik egyidejűleg kumarin típusú antikoagulánsokat kapnak, a PI/INR szoros monitorozása javasolt, és mérlegelni kell az antikoaguláns dózisának módosítását (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Mivel az androgénmegvonásos kezelés megnyújthatja a QT-szakaszt, ezért a bikalutamid és a QT-szakaszt igazoltan megnyújtó vagy torsades de pointes típusú ritmuszavar kialakulására hajlamosító gyógyszerek, úgymint az I.A osztályba (például kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó antiaritmiás gyógyszerek, továbbá a metadon, moxifloxacin, antipszichotikumok, stb. együttes alkalmazását alaposan meg kell fontolni (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek esetében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A bikalutamid alkalmazása nőknél ellenjavallt, terhes nőknek pedig tilos adni.
Szoptatás
A bikalutamid alkalmazása szoptató nőknél ellenjavallt.
Termékenység
Állatkísérletek során a hím állatok megtermékenyítő-képességének reverzibilis károsodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). Szubfertilis vagy infertilis időszak feltehetően férfiaknál is előfordul.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem valószínű, hogy a Bicalutamide Pharmacenter 50 mg filmtabletta befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban meg kell jegyezni, hogy alkalmanként szédülés és álmosság jelentkezhet. Az érintett betegeknek óvatosnak kell lenniük.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Ebben a pontban a mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások előfordulási gyakorisága
|
Szervrendszer |
Gyakoriság |
Mellékhatás |
|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Anaemia |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Nem gyakori |
Túlérzékenység, Angioödéma, Urticaria |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Gyakori |
Étvágycsökkenés |
|
Pszichiátriai kórképek |
Gyakori |
Csökkent libido, Depresszió |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Szédülés |
|
Gyakori |
Aluszékonyság |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Gyakori |
Miokardiális infarktus (fatális kimenetelről is beszámoltak)4, Szívelégtelenség4 |
|
Nem ismert |
QT-szakasz megnyúlása (lásd 4.4 és 4.5 pont) |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hőhullámok |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Nem gyakori |
Intersticiális tüdőbetegség5 (fatális kimenetelről is beszámoltak) |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hasi fájdalom, Székrekedés, Hányinger |
|
Gyakori |
Emésztési zavar, Flatulentia |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Gyakori |
Hepatotoxicitás, Icterus, Transzaminázszint-emelkedés1 |
|
Ritka |
Májelégtelenség2 (fatális kimenetelről is beszámoltak) |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Gyakori |
Alopecia, Hirsutismus/a haj újranövekedése, Bőrszárazság, Viszketés, Bőrkiütés |
|
Ritka |
Fényérzékenységi reakciók |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Haematuria |
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Gynecomastia, Emlők érzékenysége3 |
|
Gyakori |
Erectilis dysfunctio |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
Gyengeség, Ödéma |
|
Gyakori |
Mellkasi fájdalom |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Gyakori |
Testtömeg-gyarapodás |
1. A májfunkció változások csak ritkán voltak súlyosak, gyakran átmenetiek voltak, megszűntek vagy enyhültek a terápia folytatásával vagy a terápia befejeztével.
2. A forgalomba hozatalt követő adatok átvizsgálása nyomán került felsorolásra a mellékhatások között. A gyakoriságot az EPC vizsgálat 150 mg-os nyílt, bikalutamid-karjában jelentett májelégtelenség előfordulása alapján határozták meg.
3. Az egyidejűleg elvégzett kasztráció után mérséklődhet.
4. A prostatacarcinoma kezelésére használt LHRH-agonisták és antiandrogének farmako-epidemiologiai vizsgálata során megfigyelt mellékhatás. A kockázat csak a bikalutamid 50 mg és az LHRH-agonista kombinációjánál jelentkezett, míg a 150 mg-os bikalutamid-monoterápia esetén a kockázat nem emelkedett meg.
5. A forgalomba hozatalt követő adatok átvizsgálása nyomán került felsorolásra a mellékhatások között. A gyakoriságát a 150 mg-mal végzett EPC vizsgálatok randomizált kezelési ideje alatt előforduló interstitialis pneumonia előfordulása alapján számították ki.
Emelkedett PT/INR érték: Forgalomba hozatal utáni vizsgálatok során feljegyezték, hogy a kumarin típusú antikoagulánsok kölcsönhatásba lépnek a bikalutamiddal (lásd 4.4. és 4.5. pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolással kapcsolatban nincs humán tapasztalat.
Mivel a bikalutamid az anilid vegyületek közé tartozik, elméletileg fennáll a methaemoglobinaemia kialakulásának kockázata. Túladagolást követően állatoknál methaemoglobinaemiát figyeltek meg. Következésképp az akut mérgezésben szenvedő betegnél cianózis alakulhat ki.
Nincs specifikus antidotuma, a kezelés tüneti. A dialízis valószínűleg nem vezet eredményre a hatóanyag nagyfokú plazmafehérje-kötődése miatt, valamint a vizeletben sem jelenik meg változatlan formában. Általános támogató kezelés javasolt, a vitális funkciók gyakori monitorozásával.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antiandrogének, ATC kód: L02B B03
Hatásmechanizmus
A bikalutamid egy nem szteroid típusú antiandrogén, amelynek nincs más endokrin hatása. Az androgén receptorokhoz kötődve a génexpresszió aktiválása nélkül gátolja az androgén hatást. Ez a gátlás eredményezi a prosztatatumor regresszióját. A betegek egy részénél a bikalutamid-kezelés leállítása antiandrogén-elvonási szindrómát válthat ki.
A bikalutamid racém vegyület, az antiandrogén hatás csaknem teljesen az (R)-enantiomernek tulajdonítható.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Per os adagolást követően a bikalutamid jól felszívódik.
Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a tápláléknak bármiféle – klinikai szempontból jelentős – hatása lenne a biohasznosulásra.
Eloszlás
A bikalutamid nagymértékben (racém 96%, (R)-bikalutamid 99,6%) kötődik a plazmafehérjékhez, és nagymértékben metabolizálódik (oxidáció és glükuronidáció révén). A metabolitok közel egyenlő arányban választódnak ki a vizelettel és az epével.
Biotranszformáció
Az (S)-enantiomer az (R)-enantiomerhez képest viszonylag gyorsan eliminálódik, az (R)-enantiomer plazma eliminációs felezési ideje kb. 1 hét.
Napi egyszeri 50 mg bikalutamid alkalmazás során az (R)-enantiomer hosszú felezési idejéből adódóan megközelítőleg 10-szeresére akkumulálódik a plazmában.
Napi 50 mg bikalutamid adagolása során kb. 9 μg/ml (R)-enantiomer steady state plazmakoncentrációt mértek. A steady state állapotban a keringésben található enantiomerek 99%-a döntően az aktív (R)-enantiomer volt.
Elimináció
Klinikai vizsgálatban 150 mg bikalutamid-kezelésben részesülő férfiak spermiumában az (R)‑bikalutamid koncentrációjának középértéke 4,9 mikrogramm/ml volt. Szexuális közösülés alkalmával a női partnerbe potenciálisan bejutó bikalutamid mennyisége alacsony, extrapolálással körülbelül 0,3 mikrogramm/kg valószínűsíthető. Ez alatta van annak az értéknek, amely a kísérleti állatok utódjaiban elváltozásokat indukál.
Különleges betegcsoportok
Az életkor, a veseelégtelenség és az enyhe vagy mérsékelt májkárosodás nem befolyásolja az (R)‑enantiomer farmakokinetikáját. Azonban az bizonyított, hogy súlyos májkárosodás esetén az (R)‑enantiomer lassabban eliminálódik a plazmából.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A bikalutamid állatokban erős hatású antiandrogén és a kevert funkciójú oxidáz enzim induktora, ennek tulajdoníthatók az állatoknál megfigyelt célszerv változások, beleértve a tumorindukciót is. Enzimindukáló hatást embernél nem tapasztaltak. A célszervi elváltozások, így a daganat indukciója állatoknál ezekkel a tevékenységekkel függ össze. A herékben található ondóvezeték atrófiája az antiandrogének csoportjára jellemző előre jelezhető reakció, amelyet minden vizsgált fajnál megfigyeltek. Egy patkányokkal végzett 6 hónapos vizsgálatban (amelyben az embereknél alkalmazandó javasolt 50 mg-os adag mellett kialakuló terápiás koncentráció mintegy másfélszeresének megfelelő adagokat alkalmaztak) a hereatrófia 4 hónappal a kezelés befejezése után szűnt meg. Egy patkányokkal végzett 12 hónapos vizsgálatban (amelyben az embereknél alkalmazandó javasolt 50 mg-os adag mellett kialakuló terápiás koncentráció mintegy kétszeresének megfelelő adagokat alkalmaztak) nem volt megfigyelhető gyógyulás az állatoknál 24 héttel a kezelés befejezése után. Tizenkét hónapos ismételt adagolást követően kutyáknál (az embereknél alkalmazandó javasolt 50 mg-os adag mellett kialakuló terápiás koncentráció körülbelül hétszeresének megfelelő adagok alkalmazása mellett), a hereatrófia incidenciája, egy 6 hónapos gyógyulási időszak után ugyanakkora volt az adagot megkapó és a kontroll kutyáknál. Egy fertilitási vizsgálatban (amelyben az embereknél alkalmazandó javasolt 50 mg-os adag mellett kialakuló terápiás koncentráció körülbelül másfélszeresének megfelelő adagokat alkalmaztak), 11 hetes adagolás után hím patkányok esetében megnövekedett a sikeres párzásig eltelt idő; ennek megszűnését 7 hetes dózismentes időszak után figyelték meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
laktóz-monohidrát
kroszpovidon (A típusú)
povidon K-25
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Opadry II 85F28751 [poli(vinil-alkohol), makrogol 3000, titán-dioxid (E171), talkum]
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 vagy 90 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, a szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pharmacenter Europe Kft.
2089 Telki, Zápor utca 1.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
OGYI-T-24579/01 30 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24579/02 90 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. június 05.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. június 05.