Bitinex 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bitinex 10 mg kemény kapszula

Bitinex 18 mg kemény kapszula

Bitinex 25 mg kemény kapszula

Bitinex 40 mg kemény kapszula

Bitinex 60 mg kemény kapszula

Bitinex 80 mg kemény kapszula

Bitinex 100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Bitinex 10 mg kemény kapszula

10 mg atomoxetint tartalmaz kemény kapszulánként (11,43 mg atomoxetin-hidroklorid formájában).

Bitinex 18 mg kemény kapszula

18 mg atomoxetint tartalmaz kemény kapszulánként (20,57 mg atomoxetin-hidroklorid formájában).

Bitinex 25 mg kemény kapszula

25 mg atomoxetint tartalmaz kemény kapszulánként (28,57 mg atomoxetin-hidroklorid formájában).

Bitinex 40 mg kemény kapszula

40 mg atomoxetint tartalmaz kemény kapszulánként (45,71 mg atomoxetin-hidroklorid formájában).

Bitinex 60 mg kemény kapszula

60 mg atomoxetint tartalmaz kemény kapszulánként (68,57 mg atomoxetin-hidroklorid formájában).

Bitinex 80 mg kemény kapszula

80 mg atomoxetint tartalmaz kemény kapszulánként (91,42 mg atomoxetin-hidroklorid formájában).

Bitinex 100 mg kemény kapszula

100 mg atomoxetint tartalmaz kemény kapszulánként (114,28 mg atomoxetin-hidroklorid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Bitinex 10 mg kemény kapszula

Fehér por, 3‑as méretű (hosszúsága 15,7 ± 0,4 mm), kemény zselatin kapszulában, melynek átlátszatlan, fehér felső részén fekete jelölőfestékkel „10”, míg az átlátszatlan, fehér kapszulatesten fekete jelölőfestékkel „mg” felirat látható.

Bitinex 18 mg kemény kapszula

Fehér por, 3‑as méretű (hosszúsága 15,7 ± 0,4 mm) kemény zselatin kapszulában, melynek átlátszatlan, sárga felső részén fekete jelölőfestékkel „18”, míg az átlátszatlan, fehér kapszulatesten fekete jelölőfestékkel „mg” felirat látható.

Bitinex 25 mg kemény kapszula

Fehér por, 3‑as méretű (hosszúsága 15,7 ± 0,4 mm) kemény zselatin kapszulában, melynek átlátszatlan, kék felső részén fekete jelölőfestékkel „25”, míg az átlátszatlan, fehér kapszulatesten fekete jelölőfestékkel „mg” felirat látható.

Bitinex 40 mg kemény kapszula

Fehér por, 3‑as méretű (hosszúsága 15,7 ± 0,4 mm) kemény zselatin kapszulában, melynek átlátszatlan, kék felső részén fekete jelölőfestékkel „40”, míg az átlátszatlan, kék kapszulatesten fekete jelölőfestékkel „mg” felirat látható.

Bitinex 60 mg kemény kapszula

Fehér por, 2-es méretű (hosszúsága 17,6 ± 0,4 mm) kemény zselatin kapszulában, melynek átlátszatlan, kék felső részén fekete jelölőfestékkel „60”, míg az átlátszatlan, erős sárga kapszulatesten fekete jelölőfestékkel „mg” felirat látható.

Bitinex 80 mg kemény kapszula

Fehér por, 2-es méretű (hosszúsága 17,6 ± 0,4 mm) kemény zselatin kapszulában, melynek átlátszatlan, barna felső részén fekete jelölőfestékkel „80”, míg az átlátszatlan, fehér kapszulatesten fekete jelölőfestékkel „mg” felirat látható.

Bitinex 100 mg kemény kapszula

Fehér por, 1-es méretű (hosszúsága 19,1 ± 0,4 mm) kemény zselatin kapszulában, melynek átlátszatlan, barna felső részén fekete jelölőfestékkel „100”, míg az átlátszatlan, barna kapszulatesten fekete jelölőfestékkel „mg” felirat látható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az atomoxetin 6 éves vagy idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél hyperkinetikus zavarok „figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar”; (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder – ADHD) kezelésére szolgál az átfogó kezelési program részeként. A kezelést az ADHD kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos, pl. gyermekgyógyász, gyermekpszichiáter vagy pszichiáter kezdheti meg. A diagnózist az aktuális DSM kritériumok vagy ICD irányelvek alapján kell felállítani.

Felnőttek esetében meg kell győződni arról, hogy az ADHD tünetei, amelyek gyermekkorban fennálltak, továbbra is jelen vannak-e. Kívánatos ennek egy harmadik fél által történő alátámasztása. Az atomoxetin-kezelést nem szabad elkezdeni, ha a gyermekkori ADHD-tünetek igazolása bizonytalan. A diagnózist nem szabad kizárólag az ADHD egy vagy több tünetének megléte alapján felállítani. A klinikai értékelés szerint a betegnek legalább közepesen súlyos ADHD-ban kell szenvednie, amelyet a funkcióképesség két vagy több területen (pl. szociális, tanulmányi és/vagy munkavégzési funkciók) legalább közepesen súlyos károsodása jellemez, számos szempontból befolyásolva a beteg életét.

További információ a gyógyszer biztonságos alkalmazásához

Az átfogó kezelési program általában pszichológiai, nevelési és szociális intézkedéseket tartalmaz, célja azon betegek állapotának stabilizálása, akik olyan viselkedészavarban szenvednek, amelynek tünetei közé a krónikusan fennálló, rövid ideig fenntartott, illetve könnyen elterelődő figyelem, érzelmi labilitás, meggondolatlan cselekedetek, mérsékelt, illetve súlyos fokú hyperaktivitás, enyhébb neurológiai jelek és kóros EEG tartozhatnak. A tanulási képesség változatlan vagy csökkent lehet.

Gyógyszeres kezelés nem javasolt minden, ebben a szindrómában szenvedő beteg esetében, a gyógyszer alkalmazásáról a tünetek súlyosságának és a károsodásnak nagyon alapos megítélését követően kell dönteni, figyelembe véve az életkort és a tünetek tartósságát.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az atomoxetin naponta egyszer, reggel alkalmazható.

Azoknál a betegeknél, akiknél az atomoxetin napi egyszeri adagolása során nem kielégítő a klinikai válasz [a tolerálhatóság (pl. hányinger vagy aluszékonyság) vagy hatásosság], előnyös lehet, ha az atomoxetint naponta kétszer egyenlően elosztott formában adagolják, reggel és késő délután vagy kora este.

Gyermekek és serdülők

Adagolás 70 kg testtömeg alatti gyermekeknél és serdülőknél

Az atomoxetin adagolását megközelítőleg 0,5 mg/ttkg napi összdózissal kell elkezdeni. A kezdő dózist legalább 7 napig kell alkalmazni, a dózis klinikai választól és toleranciától függő, fokozatos emelése előtt. Az ajánlott fenntartó adag körülbelül 1,2 mg/ttkg/nap (a beteg testtömegétől és az atomoxetin rendelkezésre álló hatáserősségétől függően). A naponta 1,2 mg/ttkg adagnál magasabb dózisok esetében nem mutattak ki további előnyöket. Az 1,8 mg/ttkg/nap feletti egyszeri adagok és az 1,8 mg/ttkg-os napi összdózisok biztonságosságát szisztematikusan nem vizsgálták. Néhány esetben indokolt lehet a kezelés felnőttkorban történő folytatása.

A gyógyszer adagolása 70 kg testtömeg feletti gyermekeknél és serdülőknél

Az atomoxetin-kezelést napi 40 mg összdózissal kell elkezdeni. A kezdő dózist legalább 7 napig kell alkalmazni, a dózis klinikai választól és a toleranciától függő, fokozatos emelése előtt. Az ajánlott fenntartó adag 80 mg. A 80 mg-nál magasabb dózisok esetében nem mutattak ki további előnyöket. Az ajánlott maximális napi összdózis 100 mg. A 120 mg feletti egyszeri adagok és a 150 mg napi összdózisok biztonságosságát szisztematikusan nem vizsgálták.

Felnőttek

Az atomoxetin-kezelést napi 40 mg összdózissal kell elkezdeni. A kezdő dózist legalább 7 napig kell alkalmazni, a dózis klinikai választól és a toleranciától függő, fokozatos emelése előtt. Az ajánlott fenntartó adag napi 80–100 mg. Az ajánlott napi maximális dózis 100 mg. A 120 mg feletti egyszeri adagok és a 150 mg napi összdózisok biztonságosságát szisztematikusan nem vizsgálták.

További információ a gyógyszer biztonságos alkalmazásához

Kezelés előtti vizsgálat

A gyógyszer felírása előtt körültekintő anamnézist kell felvenni és értékelni kell a beteg kiindulási cardiovascularis státuszát, beleértve a vérnyomást és a szívfrekvenciát (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Folyamatos ellenőrzés

A cardiovascularis státuszt − a vérnyomás és a pulzus rögzítésével − rendszeresen ellenőrizni kell minden egyes dózismódosítást követően, majd ezután legalább 6 havonta. Gyermekeknél és serdülőknél percentilis grafikon használata ajánlott. Felnőtteknél a hypertoniára vonatkozó érvényes irányelveket kell követni (lásd 4.4 pont).

A kezelés abbahagyása

A vizsgálati programban nem írtak le határozott gyógyszermegvonási tüneteket. Jelentős mellékhatások esetén az atomoxetin-kezelést azonnal abba lehet hagyni; más esetben a terápiát megfelelő idő alatt, fokozatosan lehet leépíteni.

Az atomoxetin-kezelést nem szükséges korlátlan ideig alkalmazni. Egy éven túl a terápia folytatásának szükségességét felül kell vizsgálni, különösen akkor, ha a beteg stabil és kielégítő állapotot ért el.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az atomoxetin 65 év feletti betegeknél történő alkalmazását szisztematikusan nem vizsgálták.

Májkárosodás

Mérsékelt májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél a kezdeti és a céldózist a szokásos adagolás 50%-ára kell csökkenteni. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a kezdeti és a céldózist a szokásos adag 25%-ára kell csökkenteni (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az atomoxetin szisztémás expozíciója magasabb volt, mint az egészséges személyeknél (körülbelül 65%-os növekedés), azonban a mg/ttkg adagra korrigált expozíció esetén nem volt eltérés. Az atomoxetin ezért az ajánlott alkalmazási séma szerint adható végstádiumú veseelégtelenségben vagy ennél kisebb fokú vesekárosodásban szenvedő figyelemhiányos és hiperaktív (ADHD) betegeknél. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az atomoxetin súlyosbíthatja a hipertóniát (lásd 5.2 pont).

A kaukázusi populáció kb. 7%-a nem funkcionális CYP2D6 enzimnek megfelelő genotípussal rendelkezik (CYP2D6-on gyengén metabolizálók). Ebbe a genotípusba tartozó betegeknél az atomoxetin-expozíció többszöröse a működő enzimmel rendelkező betegekének. Ezért a gyengén metabolizálóknál magasabb a nemkívánatos események kockázata (lásd 4.8 és 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik ismerten gyengén metabolizáló genotípusúak, megfontolandó az alacsonyabb kezdő dózis adása, és az adagolás lassúbb emelése.

Gyermekek hatéves kor alatt

6 éves kor alatti gyermekeknél az atomoxetin biztonságosságát és hatásosságát nem mutatták ki, ezért az atomoxetin 6 év alatti gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Bitinex bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül.

A kapszulákat nem szabad kinyitni, és azok tartalmát nem szabad eltávolítani és más módon bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az atomoxetin nem alkalmazható monoaminooxidáz-inhibitorokkal (MAOI) kombinációban.

Atomoxetin MAOI-okkal történő kezelés abbahagyását követő legkevesebb 2 héten belül nem alkalmazható. MAOI-kezelés nem kezdhető az atomoxetin-kezelés abbahagyását követő 2 héten belül.

Az atomoxetin adása ellenjavallt szűk zugú glaukómában szenvedő betegeknél, mivel a klinikai vizsgálatok során az atomoxetin alkalmazása mydriasis fokozott incidenciájával társult.

Az atomoxetin nem alkalmazható súlyos cardiovascularis vagy cerebrovascularis kórképekben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont – Cardiovascularis hatások). A súlyos cardiovascularis betegségek közé tartozhat a súlyos hypertonia, a szívelégtelenség, az artériás occlusiv betegség, az angina, a hemodinamikailag jelentős congenitalis szívbetegség, a cardiomyopathiák, a myocardialis infarctus, a potenciálisan életet veszélyeztető szívritmuszavarok és channelopathiák (az ioncsatornák diszfunkciója által okozott zavarok). A súlyos cerebrovascularis kórképek közé tartozhat az agyi aneurysma vagy a stroke.

Atomoxetin nem alkalmazható phaeochromocytoma vagy az anamnézisben szereplő phaeochromocytoma esetén (lásd 4.4 pont – Cardiovascularis hatások).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szuicid viselkedés

Atomoxetinnel kezelt betegeknél jelentettek szuicid (öngyilkos) viselkedést (öngyilkossági kísérleteket és gondolatokat). Kettős vak klinikai vizsgálatok során a szuicid viselkedés nem volt gyakori, azonban gyakrabban észlelték atomoxetinnel kezelt gyermekek és serdülők között, szemben a placebóval kezeltekkel, akiknél ilyen események nem fordultak elő. Felnőttek körében végzett kettős vak klinikai vizsgálatok során nem volt különbség a szuicid viselkedés gyakoriságában az atomoxetin és a placebo között. Gondosan ellenőrizni kell az ADHD-kezelésben részesülő betegeket a szuicid viselkedés megjelenésének vagy romlásának észlelésére.

Hirtelen halál és előzetesen fennálló cardialis rendellenességek

Jelentettek hirtelen halált olyan, szívfejlődési rendellenességben szenvedő betegeknél, akik a javasolt adagban szedték az atomoxetint. Bár némely súlyos szívfejlődési rendellenesség önmagában is a hirtelen halál fokozott kockázatával jár, az atomoxetint csak óvatosan, és kardiológus szakorvossal történt konzíliumot követően szabad alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ismert súlyos szívfejlődési rendellenesség áll fenn.

Cardiovascularis hatások

Az atomoxetin befolyásolhatja a szívfrekvenciát és a vérnyomást.

A legtöbb atomoxetint szedő beteg tapasztal mérsékelt szívfrekvencia-emelkedést (átlagosan < 10 ütés/perc) és/vagy vérnyomásemelkedést (átlagosan < 5 Hgmm) (lásd 4.8 pont).

Mindazonáltal, az ADHD kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatok összesített adatai azt mutatják, hogy a gyermekek és serdülők kb. 8-12%-a, valamint a felnőttek 6-10%-a kifejezettebb változásokat tapasztal a szívfrekvenciában (20 ütés/perc vagy több) és vérnyomásban (15-20 Hgmm vagy több). Ezen klinikai vizsgálati adatok elemzése azt mutatta, hogy az atomoxetin-kezelés során klinikailag lényeges vérnyomás- és szívfrekvencia-változást észlelő gyermekek és serdülők kb. 15-26%-ánál, valamint a felnőttek 27-32%-ánál volt az emelkedés hosszan tartó vagy progresszív. A vérnyomás hosszan tartó, folyamatos eltéréseinek esetleg klinikai következményei lehetnek, mint a szívizom-hypertrophia.

Ezen leletek eredményeként, azoknál a betegeknél, akiknél megfontolandó az atomoxetin-kezelés, gondos anamnézis és fizikális vizsgálat szükséges a szívbetegség előfordulásának megállapítására, és további kardiológiai szakorvosi vizsgálatra kell őket irányítani, ha a kezdeti leletek ilyen jellegű anamnézisre vagy betegségre utalnak.

Javasolt a vérnyomás és a szívfrekvencia mérése és rögzítése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során minden egyes dózismódosítást követően, majd ezután legalább 6 havonta, az esetleges klinikailag jelentős emelkedés észlelése céljából. Gyermekeknél és serdülőknél percentilis grafikon használata ajánlott. Felnőtteknél a hypertoniára vonatkozó érvényes irányelveket kell követni.

Az atomoxetin nem alkalmazható súlyos cardiovascularis vagy cerebrovascularis kórképekben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont – Súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis kórképek).

Az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél az alapbetegségek súlyosbodhatnak vérnyomás- és szívfrekvencia-emelkedés esetén, úgymint hypertoniás, tachycardiás vagy cardiovascularis, illetve cerebrovascularis kórképben szenvedő betegeknél.

Azoknál a betegeknél, akiknél az atomoxetin-kezelés alatt olyan tünetek alakulnak ki, mint palpitáció, fizikai megerőltetésre kialakuló mellkasi fájdalom, tisztázatlan eredetű eszméletvesztés (syncope), dyspnoe vagy egyéb szívbetegségre utaló tünetek, azonnal kardiológiai szakorvosi értékelés szükséges.

Ezen felül az atomoxetin alkalmazásakor óvatosság szükséges veleszületett vagy szerzett, illetve a családi anamnézisben szereplő QT-megnyúlás esetén (lásd 4.5 és 4.8 pontok).

Mivel orthostaticus hypotensiót is jelentettek, az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni bármely olyan állapot esetében, ami a betegeket hypotoniára hajlamosíthatja, illetve amelyek hirtelen szívfrekvencia- vagy vérnyomásváltozással társulnak.

Cerebrovascularis hatások

Azokat a betegeket, akiknél cerebrovascularis betegségek további kockázati tényezői állnak fenn (mint pl. cardiovascularis betegség az anamnézisben, vérnyomásemelő gyógyszerek egyidejű szedése), az atomoxetin-kezelés elkezdését követően minden vizit alkalmával meg kell vizsgálni neurológiai jelek és tünetek észlelése céljából.

Hepaticus hatások

Nagyon ritkán, spontán jelentettek májkárosodást, ami májenzimszint-emelkedésben és sárgasággal járó bilirubinszint-emelkedésben nyilvánult meg. Szintén nagyon ritkán jelentettek súlyos májkárosodást, beleértve az akut májelégtelenséget. Sárgaság vagy májkárosodásra utaló laboratóriumi értékek esetén az atomoxetin-kezelést le kell állítani és nem szabad újra elkezdeni.

Pszichotikus vagy mániás tünetek

Az atomoxetin szokásos adagjai okozhatnak a kezelés által kiváltott pszichotikus vagy mániás tüneteket, pl. hallucinációkat, téveseszmés gondolkodást, mániát vagy izgatottságot olyan betegeknél, akiknél az anamnézisben nem szerepel pszichotikus betegség vagy mánia. Amennyiben ilyen tünetek előfordulnak, megfontolandó az atomoxetin lehetséges oki szerepe és mérlegelni kell a kezelés leállítását. Nem lehet kizárni annak a lehetőségét, hogy az atomoxetin az előzetesen fennálló pszichotikus vagy mániás tünetek exacerbációját fogja kiváltani.

Agresszív viselkedés, ellenségesség vagy emocionális labilitás

Ellenséges viselkedés (elsősorban agresszió, ellenkezés és düh) gyakrabban fordult elő a klinikai vizsgálatokba bevont, atomoxetinnel kezelt gyermekek, serdülők és felnőttek között, mint a placebóval kezeltek között. Emocionális labilitás gyakrabban fordult elő a klinikai vizsgálatokba bevont, atomoxetinnel kezelt gyermekek, mint a placebóval kezeltek között. A betegeket szorosan monitorozni kell az agresszív viselkedés, ellenségesség vagy emocionális labilitás megjelenésének vagy romlásának észlelése céljából.

Gyermekeknél és serdülőknél súlyos eseteket jelentettek fizikai bántalmazásról, fenyegető magatartásról és mások bántalmazására irányuló gondolatokról. Az atomoxetinnel kezelt gyermek és serdülő betegek családtagjainak és gondozóinak figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal értesítsék a kezelőorvost, ha a hangulat vagy a viselkedésminták jelentős változását észlelik, különösen a kezelés megkezdése vagy a dózis módosítása után. Az orvosoknak mérlegelniük kell a dózismódosítás vagy a kezelés abbahagyásának szükségességét azoknál a betegeknél, akiknél viselkedésbeli változások jelentkeznek.

Lehetséges allergiás reakciók

Az atomoxetint szedő betegeknél nem gyakran ugyan, de beszámoltak allergiás reakciókról, beleértve az anafilaxiás reakciókat, a bőrkiütést, angioneurotikus oedemát és az urticariát.

Szemirritáció

A kapszulákat nem szabad kinyitni. Az atomoxetin a szemet irritáló gyógyszer. Ha a kapszula tartalma a szembe kerül, az érintett szemet azonnal ki kell öblíteni vízzel és orvosi tanácsot kell kérni. A kezet vagy más potenciálisan szennyezett felületet a lehető leghamarabb le kell mosni.

Görcsrohamok

Atomoxetin alkalmazása esetén előfordulhat görcsroham. Amennyiben az anamnézisben szerepel görcsroham, az atomoxetin-kezelést óvatosan kell elkezdeni. Görcsroham jelentkezése vagy a rohamok gyakoriságának növekedése esetén megfontolandó az atomoxetin-kezelés leállítása, amennyiben nem állapítható meg egyéb kiváltó tényező.

Szerotonin-szindróma:

Szerotonin-szindróma kialakulásáról számoltak be az atomoxetin más szerotonerg gyógyszerekkel (például szerotonin–noradrenalin-visszavétel-gátlók [SNRI-k], szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók [SSRI-k], egyéb SNRI-k, triptánok, opioidok, valamint triciklusos és tetraciklusos antidepresszánsok) történő egyidejű alkalmazását követően. Ha az atomoxetin szerotonerg gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása indokolt, fontos a szerotonin-szindróma tüneteinek azonnali felismerése. Ezek közé a tünetek közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív instabilitás, a neuromuscularis rendellenességek és/vagy a gastrointestinalis tünetek.

Ha a szerotonin-szindróma gyanúja felmerül, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.

Növekedés és fejlődés

Az atomoxetinnel történő kezelés alatt gyermekeknél és serdülőknél a növekedést és fejlődést ellenőrizni kell. A tartós kezelést igénylő gyermekeket és serdülőket ellenőrizni kell, és mérlegelendő az adagolás csökkentése vagy a kezelés leállítása, ha nem kielégítő a növekedés vagy a testtömeg-gyarapodás.

A klinikai adatok nem utalnak az atomoxetin kognitív funkciókra vagy szexuális érésre gyakorolt káros hatására, mindazonáltal a rendelkezésre álló hosszú távú adatok mennyisége korlátozott. Ezért a hosszan tartó kezelést igénylő betegeket gondosan monitorozni kell.

Komorbid depresszió, szorongás és tikkek kialakulása vagy romlása

Egy kontrollos vizsgálatban, amelybe olyan gyermekkorú, ADHD-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknél egyidejűleg krónikus motoros tikkek vagy Tourette-betegség állt fenn, az atomoxetinnel kezelt betegeknél nem észlelték a tikkek romlását a placebóval kezelt betegekhez képest. Egy kontrollos vizsgálatban, amelybe olyan serdülőkorú, ADHD-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknél egyidejűleg major depresszív zavar állt fenn, az atomoxetinnel kezelt betegeknél nem észlelték a depresszió romlását a placebóval kezelt betegekhez képest. Két placebokontrollos vizsgálatban, amelybe ADHD-ben és egyidejű szorongásos zavarban szenvedő betegeket vontak be (az egyikbe gyermekeket és serdülőket, a másikba felnőtteket), az atomoxetinnel kezelt betegek nem észlelték a szorongás fokozódását a placebóval kezelt betegekhez képest.

A forgalomba hozatalt követően jelentettek ritkán szorongást és depressziót, illetve nyomott hangulatot, és jelentették nagyon ritkán tikkek előfordulását az atomoxetint szedő betegeknél (lásd 4.8 pont).

Atomoxetinnel kezelt ADHD-ben szenvedő betegeknél figyelni kell a szorongásos tünetek, nyomott hangulat és depresszió vagy tikkek megjelenésére vagy romlására.

Gyermekek hat éves kor alatt

Az atomoxetin nem alkalmazható hat év alatti gyermekeknél, mivel a biztonságosságot és hatásosságot nem mutatták ki ebben a korcsoportban.

Egyéb terápiás alkalmazások

Az atomoxetin nem javasolt major depresszív epizódok és/vagy szorongás kezelésére, mivel a felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok eredményei ezekben az állapotokban (ahol az ADHD nem volt jelen) nem mutattak hatást a placebóhoz képest (lásd 5.1 pont).

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatásai az atomoxetinre

MAO-gátlók

Az atomoxetin nem alkalmazható monoaminooxidáz-gátlókkal (MAOI) kombinációban (lásd 4.3 pont).

CYP2D6-gátlók (SSRI-k /pl. fluoxetin, paroxetin/, kinidin, terbinafin)

Azoknál a betegeknél, akik ilyen gyógyszereket szednek, az atomoxetin expozíciója 6-8-szorosra nőhet és a Css max-értékek (a maximális egyensúlyi plazmakoncentráció) 3-4-szer magasabbak lehetnek, mivel az atomoxetin a CYP2D6 révén metabolizálódik. Azon betegeknél, akik már szednek CYP2D6-gátló szereket, szükségessé válhat az atomoxetin dózisának lassúbb emelése és alacsonyabb végső dózis beállítása. Amennyiben egy betegnél a megfelelő atomoxetin-dózis beállítását követően CYP2D6-gátló-kezelést kezdenek el vagy függesztenek fel, újra kell értékelni a klinikai választ és a tolerálhatóságot, a dózismódosítás szükségességének eldöntése érdekében.

Óvatosság szükséges, ha a CYP2D6-on gyengén metabolizáló betegeknél az atomoxetint a CYP2D6-on kívüli egyéb citokróm P450 enzimek hatékony gátlóival együttesen alkalmazzák, mivel az in vivo atomoxetin-expozíció klinikailag jelentős emelkedésének kockázata nem ismeretes.

Szalbutamol (vagy egyéb béta2-agonisták)

Az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú porlasztott vagy szisztémásan adagolt szalbutamol- (vagy más béta2‑agonista) kezelésben részesülnek, mert a cardiovascularis hatások erősödhetnek.

Ellentmondó eredményeket találtak ezzel az interakcióval kapcsolatban. Szisztémásan adagolt szalbutamol (600 mikrogramm iv., 2 órán keresztül) és atomoxetin (60 mg naponta kétszer, 5 napon át) együttes adása a szívfrekvencia és a vérnyomás emelkedését váltotta ki. Ez a hatás a szalbutamol és atomoxetin együttes alkalmazásának kezdetén volt a legkifejezettebb, azonban a 8. óra végére az értékek visszatértek a kiindulási szint környékére. Mindazonáltal, egy külön vizsgálatban (amit egészséges, atomoxetint erősen metabolizáló ázsiai felnőttek bevonásával végeztek), a szalbutamol szokásosan belélegzett adagjának (200 mikrogramm) a vérnyomásra és szívfrekvenciára gyakorolt hatása nem emelkedett az atomoxetin (napi egyszeri 80 mg, 5 napon keresztül) rövid távú együttes alkalmazásakor. Hasonlóan, a szalbutamol (800 mikrogramm) többszöri belélegzését követően a szívfrekvencia nem változott atomoxetin együttadásakor, vagy a nélkül.

Figyelmesen ellenőrizni kell a szívfrekvenciát és a vérnyomást, és indokolt lehet akár az atomoxetin, akár a szalbutamol (vagy egyéb béta2-agonisták) adagolásának módosítása, ha a szívfrekvencia és a vérnyomás szignifikáns mértékben nő ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor.

Amennyiben az atomoxetint egyéb olyan gyógyszerrel együttesen alkalmazzák, amelyek QT-intervallum-megnyúlást okoznak (mint a neuroleptikumok, IA és III osztályba tartozó arrhythmia kezelésére szolgáló gyógyszerek, moxifloxacin, eritromicin, metadon, meflokin, triciklusos antidepresszánsok, lítium vagy ciszaprid) vagy amelyek az elektrolit-háztartás kiegyensúlyozatlanságához vezetnek (mint a tiazid diuretikumok), illetve amelyek CYP2D6-gátlók, fennáll a QT-idő megnyúlás fokozott kockázata.

Atomoxetin alkalmazása esetén előfordulhat görcsroham. A görcsküszöböt csökkentő gyógyszerekkel (mint pl. triciklusos antidepresszánsok vagy SSRI-k, neuroleptikumok, fenotiazinok vagy butirofenon, meflokin, klorokin, buproprion vagy tramadol) való együttes alkalmazás esetén óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Ezen felül óvatosság javasolt az egyidejű benzodiazepin-kezelés leállításakor, az esetleges gyógyszerelvonási görcsrohamok miatt.

Szerotonerg gyógyszerek

Az atomoxetin csak kellő körültekintéssel alkalmazható együtt szerotonerg gyógyszerekkel, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin–noradrenalin-visszavétel-gátlókkal (SNRI-k), opioidokkal, mint például a tramadol, illetve tetraciklusos vagy triciklusos antidepresszánsokkal, mivel megnő a szerotonin-szindróma – egy potenciálisan életveszélyes állapot – kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).

Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek

Az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt. A lehetséges vérnyomás-emelkedés miatt az atomoxetin csökkentheti a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatásosságát. Figyelmet kell fordítani a vérnyomás ellenőrzésére, és jelentős vérnyomásváltozások esetén indokolt lehet az atomoxetinnel vagy a vérnyomáscsökkentőkkel történő kezelés felülvizsgálata.

Vasoconstrictor hatású szerek vagy vérnyomásemelő gyógyszerek

A lehetséges vérnyomásemelő hatás miatt az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni vasoconstrictor hatású szerekkel vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek növelhetik a vérnyomást (mint a szalbutamol). Figyelmet kell fordítani a vérnyomás ellenőrzésére és jelentős vérnyomásváltozások esetében indokolt lehet az atomoxetinnel vagy a vasoconstrictor hatású szerekkel történő kezelés felülvizsgálata.

A noradrenalinszintet befolyásoló gyógyszerek

A noradrenalinszintet befolyásoló gyógyszereket csak kellő óvatossággal szabad együtt alkalmazni atomoxetinnel a lehetséges additív vagy szinergista farmakológiai hatások miatt. Ilyenek például az antidepresszánsok, mint az imipramin, venlafaxin és mirtazapin vagy a pszeudoefedrin-, ill. a fenilefrintartalmú orrcseppek.

A gyomor pH-t befolyásoló gyógyszerek

A gyomor pH-t növelő gyógyszerek (magnézium-hidroxid vagy alumínium-hidroxid, omeprazol) nincsenek hatással az atomoxetin biohasznosulására.

A plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek

In vitro gyógyszerleszorítási vizsgálatokat végeztek terápiás koncentrációjú atomoxetinnel és plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő más gyógyszerekkel. A warfarin, acetilszalicilsav, fenitoin, illetve diazepám nem befolyásolta az atomoxetin humán albuminhoz történő kötődését. Hasonlóképpen az atomoxetin sem befolyásolta ezen anyagok humán albuminhoz történő kötődését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatkísérletek általában nem utalnak direkt káros hatásokra a terhesség, az embrionalis/foetalis fejlődés, a szülés vagy a postnatalis fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Az atomoxetin terhesség alatti expozíciójára vonatkozóan korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre. Ezek az adatok nem elegendőek az atomoxetin, illetve terhesség és/vagy szoptatás kedvezőtlen kimenetele közötti kapcsolat meglétének vagy annak hiányának igazolására. Az atomoxetin nem alkalmazható terhesség alatt, hacsak ennek lehetséges előnye nem múlja felül a magzatra gyakorolt esetleges kockázatot.

Szoptatás

Az atomoxetin és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a patkányok anyatejébe. Nem ismeretes, hogy az atomoxetin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az adatok hiánya miatt szoptatás ideje alatt az atomoxetin-kezelés kerülendő.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokról. Az atomoxetin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gyermekek, serdülők és felnőttek esetén gyakrabban fordult elő fáradtság, aluszékonyság és szédülés, mint a placebóval.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy gépjárművezetés vagy veszélyes gépek kezelése esetén óvatosság szükséges mindaddig, amíg nem biztosak benne, hogy az atomoxetin nem befolyásolja ezeket a képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil összefoglalása

Gyermekeknél végzett placebokontrollos vizsgálatokban az atomoxetinnel leggyakrabban társuló mellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom1 és az étvágycsökkenés, ezek sorrendben a betegek 19%-ánál, 18%-ánál, illetve 16%-ánál fordultak elő, de csak ritkán vezettek a kezelés leállításához (fejfájás miatt történő kezelés-megszakítás a betegek 0,1%-ánál, hasi fájdalom miatt a betegek 0,2%-ánál, és étvágycsökkenés miatt a betegek 0%-ánál fordult elő). A hasi fájdalom és az étvágycsökkenés általában átmeneti jellegű.

Az étvágycsökkenéshez társulva néhány beteg lassúbb növekedést észlelt a kezelés korai szakaszában mind a testtömeg, mind a testmagasság tekintetében. Az atomoxetinnel kezelt betegeknél a testtömeg- és testmagasság-növekedés kezdeti csökkenését követően a hosszú távú kezelés során a növekedés általában helyreállt a csoport kiindulási adatai alapján számított mértékre.

Hányinger, hányás és aluszékonyság2 a betegek 10−11%-ánál fordulhat elő, főként a terápia első hónapjában. Ezek a tünetek azonban enyhe vagy mérsékelt fokúak és átmenetiek voltak, nem vezettek jelentős számban a kezelés megszakításához (kezelés-megszakítások gyakorisága  0,5%).

Mind a gyermekek és serdülők, mind a felnőttek körében végzett placebokontrollos vizsgálatok során az atomoxetint szedő betegeknél a szívfrekvencia emelkedését, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás emelkedését tapasztalták (lásd 4.4 pont).

A noradrenerg rendszerre kifejtett hatása miatt előfordult ortosztatikus hipotenzió (0,2%) valamint ájulás (0,8%) az atomoxetint szedő betegeknél. Az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni minden olyan állapotban, amely hypotensio kialakulására hajlamosít.

A következő nemkívánatos hatásokat tartalmazó táblázat a gyermekek és serdülők bevonásával készült klinikai vizsgálatok során észlelt és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos eseményeken, illetve a laboratóriumi eredményeken alapul.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Becsült gyakoriság: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – <1/10), nem gyakori ( 1/1000 – <1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1Beleértve a gyomortáji fájdalmat, gyomortáji panaszt, hasi panaszt és epigastriális panaszt is.

2Beleértve a szedációt is.

3Beleértve az elalvás zavarát, az éjszakai felriadást és a terminális insomniát (korai ébredést) is.

4A szívfrekvencia és vérnyomás észlelések a mért vitalis jeleken alapulnak.

*Lásd 4.4 pont.

**Lásd 4.4 és 4.5 pontok.

CYP2D6-on gyengén metabolizálók (poor metabolisers, PM)

A következő mellékhatások a CYP2D6-on gyengén metabolizáló (poor metaboliser, PM) betegek legalább 2%-ánál fordultak elő, és előfordulásuk statisztikailag szignifikánsan gyakoribb volt PM betegeknél a CYP2D6-on erősen metabolizáló (extensive metabolizer, EM) betegekkel összehasonlítva: étvágycsökkenés (PM: 24,1%, EM: 17,0%); kevert típusú álmatlanság (beleértve az álmatlanságot, az éjszakai felriadást és az elalvás zavarát, PM: 14,9%, EM: 9,7%); kevert típusú depresszió (beleértve a depressziót, a major depressziót, a depresszív tüneteket, a nyomott hangulatot és diszfóriát, PM: 6,5%, EM: 4,1%); testtömegcsökkenés (PM: 7,3%, EM: 4,4%); obstipatio (PM: 6,8%, EM: 4,3%); tremor (PM: 4,5%, EM: 0,9%); sedatio (PM: 3,9%, EM: 2,1%); excoriatio (PM: 3,9%, EM: 1,7%); enuresis (PM: 3,0%, EM: 1,2%); conjunctivitis (PM: 2,5%, EM: 1,2%); syncope (PM: 2,5%, EM: 0,7%); korai ébredés (PM: 2,3%, EM: 0,8%); mydriasis (PM: 2,0%, EM: 0,6%).

A következő mellékhatás nem érte el a fent leírt határértékeket, de említésre méltó: generalizált szorongás (PM: 0,8%, EM: 0,1%). Ezen felül, 10 hétnél tovább tartó klinikai vizsgálatok során a testtömegcsökkenés kifejezettebb volt PM betegeknél (átlagosan 0,6 ttkg EM betegeknél és 1,1 ttkg PM betegeknél).

Felnőttek

A biztonságossági profil összefoglalása

Felnőtteknél ADHD klinikai vizsgálatok során az alábbi szervrendszereknél fordult elő leggyakrabban mellékhatás az atomoxetin-kezelés során: emésztőrendszer, idegrendszer és pszichiátriai kórképek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 5%) az étvágycsökkenés (14,9%), álmatlanság (11,3%) fejfájás (16,3%), szájszárazság (18,4%) és a hányinger (26,7%) volt. Ezen események többsége a súlyosságát tekintve enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a súlyosként leggyakrabban jelentett események a hányinger, az álmatlanság, a fáradtság és a fejfájás voltak. A vizeletretenció vagy nehezen induló vizelés panaszait felnőtteknél az atomoxetin-kezeléssel potenciálian kapcsolatba hozhatóknak kell tekinteni.

A következő nemkívánatos hatásokat tartalmazó táblázat a felnőttek bevonásával készült klinikai vizsgálatok során észlelt és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos eseményeken, illetve a laboratóriumi eredményeken alapul.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Becsült gyakoriság: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

1Beleértve a gyomortáji fájdalmat, a gyomortáji panaszt, a hasi panaszt és az epigastriális panaszt is.

2Beleértve az elalvás zavarát és az éjszakai felriadást és a terminális insomniát (korai ébredést) is.

3A szívfrekvencia és vérnyomás észlelések a mért vitalis jeleken alapulnak.

4Beleértve az anafilaxiás reakciókat és az angioneurotikus oedemát.

*Lásd 4.4 pont.

**Lásd 4.4 és 4.5 pontok.

CYP2D6-on gyengén metabolizálók (poor metabolisers, PM)

A következő mellékhatások a CYP2D6-on gyengén metabolizáló (poor metaboliser, PM) betegek legalább 2%-ánál fordultak elő, és előfordulásuk statisztikailag szignifikánsan gyakoribb volt PM betegeknél a CYP2D6-on erősen metabolizáló (extensive metabolizer, EM) betegekkel összehasonlítva: homályos látás (PM: 3,9%, EM: 1,3%); szájszárazság (PM: 34,5%, EM: 17,4%); obstipatio (PM: 11,3%, EM: 6,7%); idegesség (PM: 4,9%, EM: 1,9%); étvágycsökkenés (PM: 23,2%, EM: 14,7%); tremor (PM: 5,4%, EM: 1,2%); álmatlanság (PM: 19,2%, EM: 11,3%); alvászavar (PM: 6,9%, EM: 3,4%); éjszakai felriadás (PM: 5,4%, EM: 2,7%); korai ébredés (PM: 3%, EM: 0,9%); vizeletretenció (PM: 5,9%, EM: 1,2%); erektilis diszfunkció (PM: 20,9%, EM: 8,9%); az ejaculatio zavara (PM: 6,1%, EM: 2,2%); fokozott verejtékezés (PM: 14,8%, EM: 6,8%); perifériás végtaghűvösség (PM: 3%, EM: 0,5%);

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek

Forgalomba hozatalt követően beszámoltak atomoxetin-monoterápia akut és krónikus túladagolásáról, amelyek nem voltak halálos kimenetelűek. Az akut és krónikus atomoxetin-túladagoláshoz társuló, leggyakrabban tapasztalt tünetek gastrointestinalis tünetek, aluszékonyság, szédülés, remegés és kóros viselkedés voltak. Jelentettek hyperaktivitást és izgatottságot is. Enyhétől közepes fokú szimpatikus idegrendszeri aktivációt jelző jeleket és tüneteket (pl. tachycardia, vérnyomás-emelkedés. mydriasis, szájszárazság) szintén megfigyeltek, és érkeztek jelentések viszketésről és bőrkiütésekről. A legtöbb eset enyhe vagy közepes fokú tünetekkel járt. Néhány atomoxetin-túladagolás esetében beszámoltak görcsrohamról és nagyon ritkán a QT-idő megnyúlásáról, valamint szerotonin-szindróma kialakulásáról. Jelentettek halálos kimenetelű akut túladagolásokat is, atomoxetin és legalább még egy másik gyógyszer együttes bevétele esetén.

Az atomoxetin-túladagolásra vonatkozóan korlátozottak a klinikai vizsgálati tapasztalatok.

Kezelés

Biztosítani kell a szabad légutakat. Az aktivált szén hasznos lehet a felszívódás mérséklésére a bevételt követő 1 órán belül. Javasolt a cardialis és vitális paraméterek monitorozása a megfelelő tüneti és szupportív kezelés mellett. A beteget legalább 6 órán keresztül kell megfigyelés alatt tartani. Mivel az atomoxetin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis feltehetően nem hatásos a túladagolás kezelésében.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, centrális hatású szimpatomimetikumok,

ATC kód: N06 BA09

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az atomoxetin a preszinaptikus noradrenalin transzporter nagymértékben szelektív és hatásos inhibitora, amely egyben feltételezett hatásmechanizmusa is, anélkül, hogy közvetlen hatással lenne a szerotonin- vagy a dopamin-transzporterekre. Az atomoxetin csak minimálisan kötődik más noradrenalin-receptorokhoz vagy más neurotranszmitter-transzporterekhez, illetve -receptorokhoz. Az atomoxetinnek két fő oxidatív metabolitja van: a 4-hidroxiatomoxetin és az N-demetilatomoxetin. A 4-hidroxiatomoxetin azonos erősségű a noradrenalin-transzport gátlását illetően, mint az atomoxetin, de az atomoxetinnel ellentétben ez a metabolit a szerotonin-transzporterre is kifejt némi gátló hatást. Mindazonáltal erre a transzporterre kifejtett hatása valószínűleg minimális, mivel a 4-hidroxiatomoxetin tovább metabolizálódik, és a plazmában sokkal alacsonyabb a koncentrációja (erősen metabolizáló betegekben az atomoxetin-koncentráció 1%-a, gyengén metabolizáló betegekben az atomoxetin-koncentráció 0,1%-a). Az N-dezmetilatomoxetin lényegesen kisebb farmakológiai hatással bír, mint az atomoxetin. Egyensúlyi állapotban az erősen metabolizálók plazmájában alacsonyabb a koncentrációja, a gyengén metabolizálók plazmájában pedig hasonló koncentrációjú, mint az eredeti vegyület.

Az atomoxetin nem pszichostimuláns és nem amfetaminszármazék. Egy felnőtteknél végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos, hozzászokás esélyét vizsgáló vizsgálatban, amelyben az atomoxetin hatását placebóval vetették össze, az atomoxetinnél tapasztalt hatások nem utaltak stimuláló vagy euforizáló tulajdonságra.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Gyermekek és serdülők

Az atomoxetinnel több mint 5000 ADHD-ben szenvedő gyermek és serdülő bevonásával végeztek vizsgálatokat. Az atomoxetin rövid távú hatásosságát az ADHD-ben szenvedők kezelésében kezdetben hat, randomizált, kettős vak, placebokontrollos 6‑9 hetes vizsgálat során állapították meg. A kiindulási állapottól a vizsgálat befejezéséig vizsgálták az ADHD jeleit és tüneteit az atomoxetinnel és a placebóval kezelt betegek csoportjában. Az atomoxetin mind a hat vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette az ADHD jeleit és tüneteit, mint a placebo.

Ezen felül az atomoxetin hatásosságát a kezelésre adott válasz fenntartásában egy több mint 400 gyermek és serdülő bevonásával, nagyrészt Európában végzett, egy évig tartó, placebokontrollos vizsgálat mutatta ki (megközelítőleg 3 hónapos nyílt akut kezelést 9 hónapos kettős vak, placebokontrollos fenntartó kezelés követett). Az egy év során visszaesett betegek aránya 18,7% volt atomoxetin, és 31,4% volt placebo esetén. Egyéves atomoxetin-kezelést követően azok a betegek, akiknél az atomoxetin adását további 6 hónapig folytatták, kisebb valószínűséggel estek vissza, illetve a tünetek részleges visszatérését kisebb arányban tapasztalták, mint azok a betegek, akiknél az aktív kezelést abbahagyták és placebóra tértek át (2%, ill. 12%). Gyermekeknél és serdülőknél hosszú távú kezelés során időszakosan értékelni kell a terápia hatásosságát.

Az atomoxetin hatásos volt naponta egyszeri adagban és osztott dózisban adva naponta kétszer, reggel és késő délután/kora este. A naponta egyszer alkalmazott atomoxetin a tanárok és a szülők megítélése szerint statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette az ADHD tüneteinek súlyosságát, mint a placebo.

Aktív komparátor vizsgálatok

Egy randomizált, kettős vak, parallelcsoportú, 6 hét időtartamú, gyermekkorú betegeket bevonó vizsgálatban, amely az atomoxetin non-inferior hatását vizsgálta a standard elhúzódó felszabadulású metilfenidát komparátorral összehasonlítva, a komparátorhoz jobb válaszarányok társultak, mint az atomoxetinhez. A válaszadóként jellemzett betegek aránya 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetin) és 56,4% (metilfenidát) volt. Mind az atomoxetin, mind a komparátor statisztikailag jobb volt a placebóval összehasonlítva, és a metilfenidát statisztikailag jobb volt az atomoxetinnel összehasonlítva (p = 0,016). Mindazonáltal, ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik nem reagáltak stimulánsra.

Felnőttek

Az atomoxetint klinikai vizsgálatok során több mint 4800 olyan felnőtt betegen értékelték, akik megfeleltek az ADHD DSM-IV diagnosztikai kritériumainak. Az atomoxetin akut hatásosságát hat, tíz-tizenhat hétig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal igazolták. Az ADHD jeleit és tüneteit értékelték az atomoxetinnel kezelt és a placebóval kezelt betegek kiindulástól a végpontig történő átlagos változásának összehasonlításával. Az atomoxetin mind a hat vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az ADHD jeleit és tüneteit, mint a placebo (X. táblázat). Az atomoxetinnel kezelt betegeknél a vizsgálati végpontban mind a 6 akut vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan jobban javult a betegség súlyosságára vonatkozó klinikai összbenyomás (CGI-S), mint a placebóval kezelt betegeknél, és statisztikailag szignifikáns módon jobban javult az ADHD-hez kapcsolódó funkcióképességük mind a 3 olyan vizsgálatban, amelyben ezt értékelték (X. táblázat). A hosszú távú hatásosság megerősítésre került 2, hat hónapig tartó placebokontrollos vizsgálatban, de egy harmadikban nem igazolódott (X. táblázat).

X. táblázat: A placebokontrollos vizsgálatok hatásossági mutatóinak átlagos változásai

Rövidítések: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score (felnőtt ADHD életminőség összértéke); AISRS = Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale Total Score (felnőtt ADHD vizsgálói tünetértékelő skála összpontszám); ATX = atomoxetin; CAARS‑Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score (Conners−féle felnőtt ADHD pontozó skála, vizsgáló által értékelt, szűrő verzió, teljes ADHD tünetérték; CGI-S = Clinical Global Impression of Severity (a betegség súlyosságára vonatkozó klinikai összbenyomás); LOCF = last observation carried forward (utolsó megfigyelésre alapozott értékelés); PBO = placebo.

aADHD tüneti skálák; a LYBY vizsgálat eredményeit AISRS alapján mutatják be, az összes többi vizsgálat eredményeit a CAARS-Inv:SV alapján.

Az érzékenységvizsgálat során, amelyben a kiinduláskor megfigyelt értéket vették alapul minden olyan betegnél, akinél nem volt ezt követő mért érték (azaz az összes beteg elemzésekor), az eredmények összhangban voltak az X. táblázatban szereplő értékekkel.

A hat akut és mindkét sikeres hosszú távú vizsgálat során, különböző előzetesen és utólagosan meghatározott definíciók alapján, a klinikai szempontból jelentős válaszokban az atomoxetinnel kezelt betegeknél konzekvens módon statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt mutattak ki, mint a placebóval kezelt betegeknél (Y. táblázat).

Y. táblázat: A válaszkritériumoknak megfelelő betegek száma (n) és százalékos aránya az összevont placebokontrollos vizsgálatokban

aAz X. táblázat minden vizsgálatát tartalmazza, kivéve a következőket: az akut CGI-S válasz értékelésében nem szerepel két, egyidejű betegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálat (LYBY, LYDQ); az akut CAARS válasz értékelésében nem szerepel egy vizsgálat, amelynek során a CAARS értéket nem rögzítették (LYBY).

Az akut vizsgálatok közül kettő során az ADHD mellett alkoholizmusban vagy szociális szorongásos zavarban is szenvedő betegeket vizsgáltak; mindkét vizsgálat során javultak az ADHD tünetei. Az egyidejű alkoholbetegségben szenvedőknél az alkoholfogyasztással kapcsolatos attitűd tekintetében nem volt különbség az atomoxetinnel és a placebóval kezelt betegek közt. Az egyidejű szorongásos zavart is vizsgáló tanulmányban az egyidejű szorongásos állapot az atomoxetin-kezelés során nem romlott.

Az atomoxetin hatásosságát a kezelésre adott válasz fenntartásában a következő vizsgálat során igazolták. Egy 24 hétig tartó kezdeti aktív kezelési szakasz után a klinikailag számottevő választ adó (mind a CAARS‑Inv: SV, mind a CGI-S értékében javulást mutató) betegeket további hat hónapos, atomoxetinre vagy placebóra randomizált kettős vak vizsgálatba vonták be. Hat hónap után a klinikailag számottevő válasz kritériumainak az atomoxetinnel kezelt betegnek a placebóval kezeltekhez képest nagyobb hányada felelt meg (64,3% vs. 50%; p = 0,001). Az atomoxetinnel kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan jobban fennmaradt a funkcióképesség mint a placebóval kezeltek betegeknél, amit a felnőtt ADHD életminőség (Adult ADHD Quality of Life, AAQoL) összpontszámának kisebb átlagos változása mutatott 3 hónap (p = 0,003), illetve 6 hónap (p = 0,002) után.

QT/QTc-vizsgálat

Egy részletes QT/QTc-vizsgálat (amit CYP2D6-on gyengén metabolizáló (PM) egészséges felnőtt egyének bevonásával végeztek napi kétszer legfeljebb 60 mg atomoxetinnel) kimutatta, hogy a maximális elvárt koncentrációk esetén az atomoxetin hatása a QTc-intervallumra nem különbözött szignifikáns mértékben a placebo hatásától. A QTc-intervallum némileg megnyúlt magasabb atomoxetin-koncentráció esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Gyermekeknél és serdülőknél az atomoxetin farmakokinetikája hasonló a felnőttekéhez. 6 év alatti gyermekeknél az atomoxetin farmakokinetikai tulajdonságait nem vizsgálták.

Felszívódás

Per os alkalmazást követően az atomoxetin gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik, és alkalmazását követően megközelítőleg 1-2 órán belül éri el az átlagos maximális plazmakoncentrációját (Cmax). Az atomoxetin abszolút biohasznosulása per os alkalmazást követően 63-94%, az egyénenként eltérő mérsékelt „first pass” metabolizmus mértékétől függően.

Az atomoxetin étkezés során, vagy attól függetlenül is alkalmazható.

Eloszlás

Az atomoxetin nagymértékben eloszlik a szervezetben és nagymértékben kötődik (98%) a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.

Biotranszformáció

Az atomoxetin elsősorban a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) enzimatikus útvonalon biotranszformálódik. A kaukázusi populáció kb. 7%-ánál ennek az enzimatikus útnak csökkent az aktivitása (gyengén metabolizálók) és náluk az atomoxetin plazmakoncentrációi magasabbak, mint azoknál, akiknél az enzimatikus út normál aktivitású (erősen metabolizálók). A gyengén metabolizálóknál az atomoxetin AUC-értéke kb. 10-szer, és a Css. max kb. 5-ször nagyobb, mint az erősen metabolizálóknál. A keletkező fő oxidatív metabolitja a 4-hidroxiatomoxetin, ami gyorsan glükuronidálódik. A 4-hidroxiatomoxetin ugyanolyan hatásos, mint az atomoxetin, de a plazmában alacsonyabb koncentrációjú. Bár a 4‑hidroxiatomoxetin elsősorban a CYP2D6 révén keletkezik, azoknál a betegeknél, akiknél a CYP2D6 aktivitás hiányzik, a 4-hidroxiatomoxetin számos más citokróm P450-es enzim révén is keletkezhet, azonban kisebb sebességgel. Az atomoxetin terápiás dózistartományban nem gátolja és nem is serkenti a CYP2D6 enzimet.

Citokróm P450 enzimek: Az atomoxetin nem okozta a citokróm P450 enzimek klinikailag jelentős gátlását vagy indukcióját, beleértve a CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 és a CYP2C9 enzimeket.

Kiválasztás

Az atomoxetin átlagos eliminációs felezési ideje per os alkalmazást követően erősen metabolizálóknál 3,6 óra, gyengén metabolizálók esetében 21 óra. Az atomoxetin főként 4-hidroxiatomoxetin-o-glükuronid formában választódik ki, elsősorban a vizelettel.

Linearitás/nem linearitás

Az atomoxetin farmakokinetikája a vizsgált dózistartományokban mind az erősen, mind a gyengén metabolizálóknál lineáris.

Különleges betegcsoportok

A májkárosodás az atomoxetin-clearance csökkenésével, az atomoxetin-expozíció emelkedésével (közepesen súlyos májkárosodásnál 2-szeresre, súlyos májkárosodásnál 4-szeresre nőtt az AUC-érték), és az anyavegyület felezési idejének növekedésével jár azokhoz az egészséges kontrollszemélyekhez képest, akik a CYP2D6-on ugyanolyan erősen metabolizáló genotípusúak. Közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodás (Child-Pugh B és C stádium) esetében a kezdő- és a céldózisokat megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 pont).

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az atomoxetin átlagos plazmakoncentrációi általában magasabbak voltak, mint az egészséges kontrollszemélyeknél, amit a Cmax-érték (7%-os) és az AUC0‑‑érték (kb. 65%‑os) emelkedései mutattak. A testtömeg-korrekciót követően a két csoport közötti különbség minimális. Az atomoxetin és metabolitjainak farmakokinetikája végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél arra utal, hogy dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A kísérleti állatok klinikai (vagy szélsőséges farmakológiai) válasza miatti adagolási megszorítások, valamint a fajok közötti metabolikus különbségek miatt, a preklinikai vizsgálatok során a kísérleti állatok által maximálisan tolerált adagok hasonló, vagy csak kissé magasabb atomoxetin-expozíciót eredményeztek, mint amekkora az CYP2D6 enzimen gyengén metabolizálóknál, az ajánlott maximális napi adagolás mellett jelentkezett.

Fiatal patkányokon az atomoxetin növekedésre, viselkedésre és szexuális fejlődésre kifejtett hatásával kapcsolatban végeztek vizsgálatot. Kismértékű késedelmet figyeltek meg a vagina megnyílás megjelenésében (valamennyi dózisnál) és a fityma elkülönülésében (10 mg/ttkg/nap feletti dózisnál), és enyhe csökkenést tapasztaltak a mellékherék súlyában és a spermiumszámban (10 mg/ttkg/nap feletti dózisnál); fertilitásra, illetve a reprodukciós teljesítményre való hatást nem észleltek. Ezen eredmények emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert.

Vemhes nyulakat maximum 100 mg/ttkg/nap dózisú atomoxetinnel kezeltek gyomorszondán keresztül az organogenezis ideje alatt. A három vizsgálat közül az egyikben ezt a dózist alkalmazva csökkent az élő magzatok száma, nőtt a korai felszívódás aránya, és kismértékben növekedett az arteria carotis atípusos eredésének és az arteria subclavia hiányának előfordulási gyakorisága. Ezeket a tüneteket az anyaállatra már enyhén toxikus dózisok alkalmazása esetén figyelték meg. Ezen tünetek incidenciája a megszokott kontrollértékeken belül van. E tüneteket nem előidéző dózis 30 mg/ttkg/nap volt. Nyulaknál a nem fehérjéhez kötött atomoxetin-expozíció (AUC) 100 mg/ttkg/nap dózis esetén megközelítőleg 3,3-szeres (erősen metabolizálók), illetve 0,4-szerese (gyengén metabolizálók) volt a humán maximális 1,4 mg/ttkg napi adaghoz képest. A nyulakon végzett három vizsgálat egyikének leletei bizonytalanok és jelentőségük embernél nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

dimetikon (350)

Kapszulahéj

Bitinex 10 mg kemény kapszula

zselatin

nátrium-lauril-szulfát (E487)

titán-dioxid (E171)

tisztított víz

Bitinex 18 mg kemény kapszula

zselatin

nátrium-lauril-szulfát (E487)

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

tisztított víz

Bitinex 25 mg kemény kapszula

zselatin

nátrium-lauril-szulfát (E487)

titán-dioxid (E171)

indigókármin (E132)

tisztított víz

Bitinex 40 mg kemény kapszula

zselatin

nátrium-lauril-szulfát (E487)

titán-dioxid (E171)

indigókármin (E132)

tisztított víz

Bitinex 60 mg kemény kapszula

zselatin

nátrium-lauril-szulfát (E487)

titán-dioxid (E171)

indigókármin (E132)

sárga vas-oxid (E172)

tisztított víz

Bitinex 80 mg kemény kapszula

zselatin

nátrium-lauril-szulfát (E487)

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

tisztított víz

Bitinex 100 mg kemény kapszula

zselatin

nátrium-lauril-szulfát (E487)

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

tisztított víz

Jelölőfesték (fekete)

45%-os sellak glaze etanolban (20%-ban észterezett)

fekete vas-oxid (E172)

propilénglikol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kemény kapszulák átlátszó PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolásban vagy PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

7 db, 14 db, 28 db vagy 56 db kemény kapszulát tartalmazó kiszerelésekben kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes), erős hatású szer

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt

1106 Budapest, Keresztúri út. 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Bitinex 10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23603/01 7× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/02 7× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/03 14× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/04 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/05 28× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/06 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/07 56× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/08 56× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Bitinex 18 mg kemény kapszula

OGYI-T-23603/09 7× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/10 7× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/11 14× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/12 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/13 28× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/14 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/15 56× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/16 56× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Bitinex 25 mg kemény kapszula

OGYI-T-23603/17 7× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/18 7× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/19 14× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/20 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/21 28× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/22 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/23 56× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/24 56× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Bitinex 40 mg kemény kapszula

OGYI-T-23603/25 7× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/26 7× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/27 14× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/28 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/29 28× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/30 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/31 56× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/32 56× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Bitinex 60 mg kemény kapszula

OGYI-T-23603/33 7× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/34 7× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/35 14× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/36 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/37 28× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/38 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/39 56× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/40 56× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Bitinex 80 mg kemény kapszula

OGYI-T-23603/41 7× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/42 7× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/43 14× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/44 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/45 28× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/46 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/47 56× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/48 56× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Bitinex 100 mg kemény kapszula

OGYI-T-23603/49 7× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/50 7× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/51 14× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/52 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/53 28× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/54 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/55 56× PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23603/56 56× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. október 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. május 11.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 22.