1. A GYÓGYSZER NEVE
Blocalcin 60 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
60,0 mg diltiazem-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 109 mg laktózt tartalmaz retard tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta.
Fehér színű, szagtalan, keserű ízű, kerek, lapos felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel. Törési felülete fehér színű. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Instabil angina pectoris (coronariaspasmus által előidézett, vagy myocardialis infarctust követően)
coronariaspasmus következtében kialakult angina pectoris kezelése;
a diltiazem hatásosnak bizonyult a Prinzmetal anginaként jelentkező spontán coronariaspasmus kezelésében (ST-elevációval járó nyugalmi angina).
Krónikus stabil angina (klasszikus, effort)
a diltiazem javasolt olyan krónikus stabil anginában szenvedő betegek kezelésére, akik nem tolerálják a béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal való kezelést vagy tünetet mutatnak ezen ágensek megfelelő dózisaival való kezelést követően is.
Hypertonia
Hypertonia kezelésében alkalmazható monoterápiában vagy egyéb, magas vérnyomás elleni szerekkel kombinálva (pl. diuretikumokkal).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A diltiazem-hidroklorid tartós kezelésre alkalmazható.
Ischaemiás szívbetegség (atheroscleroticus coronaria-betegség következtében kialakuló, terhelést követő angina pectoris, vagy nyugalmi állapotban, coronariaspasmus miatt kialakuló angina pectoris)
A kezdő dózis naponta 2-szer 90 mg vagy 2-szer 120 mg étkezés előtt, illetve lefekvés előtt. A dózist 1‑2 naponta fokozatosan kell emelni (napi 2‑4 alkalommal, egyenlően elosztott adaggal) az optimális válasz eléréséig. Az optimális dózistartomány többnyire 180‑360 mg/nap. Bizonyos esetekben szükséges lehet a dózist napi 480 mg-ig emelni.
Hypertonia
A szükséges dózist minden esetben egyénileg kell meghatározni.
A kezdő dózis napi 120‑240 mg/nap egyenlően elosztott adagokban étkezések előtt, illetve lefekvés előtt. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás tartós kezelés esetén általában 2 hét után jelentkezik, ezért a dózismódosítást ennek megfelelően kell tervezni. A szokásos dózistartomány napi 240‑360 mg. Amennyiben a terápia során a diltiazem mellett egyéb vérnyomáscsökkentő szereket is alkalmaznak, azok additív hatásával számolni kell. A szükséges napi dózist az additív hatás figyelembevételével kell megállapítani.
Együttes alkalmazás egyéb cardiovascularis szerekkel:
Nitroglicerin-terápia – sublingualis nitroglicerin adása szükséges lehet diltiazem-terápia mellett az akut anginás rohamok kezelésére.
Profilaktikus nitrát-terápia – a diltiazem együtt adható rövid, illetve nyújtott hatású nitrátokkal, bár kontrollos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre a kombináció hatásosságára vonatkozóan.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Az adagolásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Amennyiben diltiazem-terápia válik szükségessé, a titrálás során körültekintően kell eljárni.
Májkárosodás
Az adagolásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Amennyiben diltiazem-terápia válik szükségessé, a titrálás során körültekintően kell eljárni.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A retard tablettákat bő folyadékkal, egészben, szétrágás nélkül kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
sick sinus szindróma (sinuscsomó-betegség), kivéve működő kamrai pacemaker jelenlétében;
II. vagy III. fokú AV-blokk, kivéve működő kamrai pacemaker jelenlétében;
hypotonia (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm alatt);
akut myocardialis infarctus;
balkamra-elégtelenség röntgenfelvétellel dokumentált pulmonalis congestióval;
súlyos bradycardia (nyugalmi pulzus 40/perc alatt);
manifesztálódott szívelégtelenség;
dantrolén infúzió egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont);
ivabradin egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont);
- lomitapid egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont);
terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél csökkent balkamra-funkció, bradycardia (a kiújulás kockázata) vagy az elektrokardiogrammon észlelt I. fokú AV-blokk (kiújulás és ritkán komplett blokk kockázata) áll fenn.
Csökkent renalis perfusio okozta szekunder akut veseelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akiknél szívbetegség, különösen csökkent balkamra-funkció, súlyos bradycardia vagy súlyos hypotensio állt fenn. Ajánlott a vesefunkció szoros monitorozása.
Cardialis ingerületvezetés
A diltiazem megnöveli az AV-csomó refrakter periódusának hosszát, míg a sinuscsomó regenerációs idejét nem hosszabbítja meg szignifikánsan. Ez alól kivételt képeznek a sinuscsomó-betegségben szenvedő betegek. Ez a hatás ritkán rendellenesen lassú szívverést (elsősorban sinuscsomó‑betegségben szenvedő betegek esetében) vagy II. ill. III. fokú AV-blokkot okozhat. A diltiazem egyidejű alkalmazása béta-blokkolókkal vagy szívglikozidokkal a szív ingervezetésére kifejtett additív hatást eredményezhet (lásd 4.5 pont).
Pangásos szívelégtelenség
Bár a diltiazem negatív inotróp hatású izolált állati szövetpreparátumokban, normális kamrafunkciójú embereknél végzett hemodinamikai vizsgálatok nem mutatták ki sem a szívindex (Cardiac Index, CI) csökkenését, sem a kontraktilitásra (dt/dp) kifejtett következetes negatív hatást. Károsodott kamrafunkciójú betegeknél a diltiazem önmagában, vagy béta-blokkolókkal történő egyidejű alkalmazásáról igen korlátozottak a tapasztalatok. A gyógyszer ilyen betegeknél megfelelő körültekintéssel alkalmazható.
Hypotensio
A terápia kapcsán jelentkező vérnyomáscsökkenés ritkán tünetekkel járó hypotoniát eredményezhet.
Általános anesztézia
Általános anesztéziát megelőzően az aneszteziológust tájékoztatni kell a folyamatban lévő diltiazem‑kezelésről. A kalciumcsatorna-blokkolók fokozhatják az anesztetikumokkal összefüggő csökkent cardialis kontraktilitást, ingerületvezetést és automáciát, valamint értágulatot.
Akut májkárosodás
Ritka esetekben az alkalikus-foszfatáz, LDH, SGOT, SGPT enzimek szignifikáns emelkedését, és egyéb, az akut májkárosodással összefüggésben lévő jelenségeket figyeltek meg. Ezek a reakciók reverzibilisek voltak a gyógyszer adásának felfüggesztésekor.
Ellenőrző laborvizsgálatok
A diltiazem-hidroklorid nagymértékben metabolizálódik a májban, és a vesén keresztül, illetve az epével választódik ki. Egyéb, tartósan alkalmazott gyógyszerekhez hasonlóan a laborértékeket rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Általános
A bőrelváltozások átmenetiek lehetnek, és a diltiazem-kezelés folytatásának ellenére megszűnhetnek. Azonban ritkán beszámoltak erythema multiforméig és/vagy exfoliativ dermatitisig (epidermalis necrolysisig) progrediáló bőrkiütésekről is. Tartós bőrelváltozások esetén a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).
Időseknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a diltiazem plazmakoncentrációja megemelkedhet. Fokozottan figyelni kell az ellenjavallatokra és óvintézkedésekre, valamint a kezelés kezdetén szoros ellenőrzés, különösen a szívfrekvencia szoros ellenőrzése szükséges.
A kalciumcsatorna-blokkoló szerek, mint a diltiazem, hangulati változásokkal társulhatnak, beleértve a depressziót is.
Mint egyéb kalcium-antagonisták, a diltiazem is gátló hatást fejt ki az intestinalis motilitásra. Ezért körültekintéssel kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az intestinalis obstrukció kialakulásának kockázata.
A készítmény 109 mg laktózt is tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyidejű alkalmazásuk kontraindikált:
Dantrolén (infúzió): Állatoknál halált okozó kamrafibrilláció gyakran megfigyelhető a verapamil és dantrolén egyidejű intravénás alkalmazásakor. Ezért kalcium-antagonista és dantrolén kombinációja potenciálisan veszélyes (lásd 4.3 pont).
Ivabradin: Ivabradinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt a további szívfrekvencia‑csökkentő hatás miatt (lásd 4.3 pont).
Lomitapid: A (közepesen erős CYP3A4-inhibitor) diltiazem a CYP3A4 gátlása által növelheti a lomitapid plazmaszintjét, ami fokozza a májenzimszintek emelkedésének kockázatát (lásd 4.3 pont).
Egyidejű alkalmazásuk óvatosságot igényel
Lítium: a lítium-indukált neurotoxicitás fokozódásának kockázata miatt.
Nitrát-származékok: fokozott hipotenzív hatás és gyengeségérzés vagy ájulás (additív értágító hatás): minden kalcium-antagonistával kezelt betegeknél a nitrát-származékok felírásakor a dózist fokozatosan kell emelni.
Teofillin: a keringő teofillin szintjének emelkedése.
Alfa-antagonisták: fokozott antihipertenzív hatás: alfa-antagonistákkal történő egyidejű kezelés hypotensiót okozhat vagy súlyosbíthatja azt. A diltiazem alfa-antagonistával történő kombinációja csak a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett mérlegelhető.
Amiodaron, digoxin: bradycardia fokozott kockázata: ezen gyógyszerek diltiazemmel történő kombinációja körültekintést igényel, különösen időskorú betegeknél és nagy dózisok alkalmazásakor.
Béta-blokkolók: ritmuszavarok (súlyos bradycardia, sinus-leállás), sinoatrialis és atrioventricularis ingerületvezetési zavarok és szívelégtelenség (szinergista hatás) kialakulásának lehetősége. Ez a kombináció csak szoros klinikai és EKG ellenőrzés mellett alkalmazható, különösen a kezelés kezdetén.
A béta-blokkolók egyidejű alkalmazása esetén a depresszió fokozott kockázatát jelentették
Egyéb antiaritmiás szerek: A diltiazem antiaritmiás tulajdonságai miatt, annak egyidejű alkalmazása egyéb antiaritmiás szerekkel nem javasolt (fokozott cardialis mellékhatások additív kockázata). Ez a kombináció csak szoros klinikai és EKG ellenőrzés mellett alkalmazható.
Karbamazepin: a keringő karmabazepin szintjének emelkedése. A karbamazepin plazmakoncentrációjának meghatározása és szükség esetén a dózis módosítása javasolt.
Rifampicin: a rifampicin-kezelés megkezdését követően nő a diltiazem plazmaszint-csökkenésének kockázata. A beteget szorosan ellenőrizni kell a rifampicin-kezelés megkezdésekor és felfüggesztésekor.
H2-antagonisták (cimetidin, ranitidin): a diltiazem plazmakoncentrációjának emelkedése. A diltiazem‑kezelésben részesülő betegeket szorosan monitorozni kell a H2-antagonista-kezelés megkezdésekor és felfüggesztésekor. Szükséges lehet a diltiazem napi dózisának módosítása.
Ciklosporin: a keringő ciklosporin szintjének emelkedése. Kombinált kezelés alatt és annak abbahagyása után a ciklosporin dózisának csökkentése, a vesefunkció ellenőrzése, a keringő ciklosporin szintjének meghatározása és dózismódosítás javasolt.
Általános információk, melyeket figyelembe kell venni a kezelés során
Az additív hatások lehetősége miatt óvatosság és körültekintő dózistitrálás szükséges, ha a beteg egyidejűleg egyéb, a cardialis kontraktilitást és/vagy az ingerületvezetést befolyásoló gyógyszeres kezelésben részesül.
A diltiazemet a CYP3A4 metabolizálja. Erősebb CYP3A4-inhibitorral történő egyidejű alkalmazás eseteiben a diltiazem plazmakoncentrációjának közepes mértékű (kevesebb, mint 2-szeres) emelkedését jelentették. A diltiazem is a CYP3A4 izoforma egyik inhibitora.
Egyéb CYP3A4‑szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazás bármely, egyidejűleg adott gyógyszer plazmakoncentrációjának a növekedését eredményezheti. A diltiazem CYP3A4-induktorral történő egyidejű alkalmazása a diltiazem plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja.
Benzodiazepinek (midazolám, triazolám): A diltiazem szignifikánsan megemeli a midazolám és triazolám plazmakoncentrációit és megnyújtja ezek féléletidejét. Diltiazemet szedő betegeknél fokozott óvatosság szükséges a rövid hatástartamú, CYP3A4 úton metabolizálódó benzodiazepinek felírásakor.
Kortikoszteroidok (metilprednizolon): A metilprednizolon metabolizmusának gátlása (CYP3A4) és a P-glikoprotein gátlása. A metilprednizolon-kezelés elkezdésekor a beteget ellenőrizni kell. Szükség lehet a metilprednizolon dózisának módosítására.
Sztatinok: A diltiazem a CYP3A4-inhibitora és szignifikánsan emeli néhány sztatin AUC-értékét. Mivel a sztatinok a CYP3A4-en metabolizálódnak, a diltiazem egyidejű alkalmazásával fokozódhat a myopathia és rhabdomyolysis kockázata. Amikor lehetséges, a diltiazemmel együtt olyan sztatinokat kell alkalmazni, melyek nem a CYP3A4-en metabolizálódnak. Ha ez nem lehetséges, a potenciális sztatin-toxicitás jeleit és tüneteit szorosan ellenőrizni kell.
mTOR-inhibitorok („Mammalian Target of Rapamycin”): A szirolimusz (CYP3A4-szubsztrát) Cmax-értéke 1,4-szeresére, AUC-értéke 1,6-szeresére emelkedett 18 egészséges önkéntesnél az orálisan adott 10 mg szirolimusz és 120 mg diltiazem belsőleges oldat egyidejű alkalmazását követően. A diltiazem növelheti az everolimusz vérkoncentrációját, azáltal, hogy csökkenti az everolimusz CYP3A4 enzimen keresztüli lebontását vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát a P-glikoproteinen keresztül. Az mTOR-inhibitorok, mint a szirolimusz, temszirolimusz és everolimusz, dózisának csökkentésére lehet szükség a diltiazemmel történő együttes alkalmazás esetén.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A diltiazem terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok száma igen korlátozott. A diltiazem reproduktív toxicitást mutatott bizonyos állatfajokban (patkány, egér, nyúl) (lásd 5.3 pont). Ezért a diltiazem ellenjavallt a terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást.
Szoptatás
A diltiazem alacsony koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe. A gyógyszer szedése alatt ellenjavallt a szoptatás. Ha a diltiazem alkalmazása orvosilag mindenképpen indokolt, alternatív csecsemőtáplálási módszert kell kezdeni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A jelentett mellékhatások, mint szédülés (gyakori), rossz közérzet (gyakori) alapján a Blocalcin befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, bár vizsgálatokat nem végeztek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A mellékhatások leírásánál a következő MedDRA szerinti gyakorisági kategóriákat alkalmaztuk: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-≤ 1/100); ritka (≥ 1/10 000-≤ 1/1000); nagyon ritka (≤ 1/10 000); nem ismert (gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A gyakorisági kategóriákban a nem kívánatos események csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek feltüntetésre.
|
Nagyon gyakori |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nem ismert |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Thrombocytopenia |
||||
|
Pszichiátriai kórképek |
Ingerlékenység, álmatlanság |
Hangulatváltozás (beleértve a depressziót) |
|||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás, szédülés |
Extrapyramidalis szindróma, myoclonus |
|||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Atrioventricularis blokk (I. fokú, II. fokú vagy III. fokú AV‑blokk; szárblokk jelentkezhet), palpitáció |
Bradycardia |
Sinoatrialis blokk, pangásos szívelégtelenség |
||
|
Érbetegségek és tünetek |
Kipirulás |
Orthostaticus hypotensio |
Vasculitis (beleértve a leukocytoclasticus vasculitist) |
||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Székrekedés, dyspepsia, gyomorfájdalom, hányinger |
Hányás, hasmenés |
Szájszárazság |
Gingivalis hyperplasia |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Emelkedett májenzim-értékek (ASAT-, ALAT-, LDH-, ALP-emelkedés) |
Hepatitis |
|||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Erythema |
Urticaria |
Fotoszenzibilitás (beleértve a napfénynek kitett bőrterületeken jelentkező lichenoid keratosist), angioneuroticus oedema, kiütés, erythema multiforme (beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist), izzadás, exfoliativ dermatitis, akut generalizált exanthematosus pustulosis, alkalmanként desquamativ erythema lázzal vagy anélkül, lupus-szerű szindróma |
||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Gynecomastia |
||||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Perifériás ödéma |
Rossz közérzet |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Per os diltiazemmel történő túladagolással kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Egészséges önkéntesek egyszeri 300 mg-os adagot jól toleráltak.
Az akut túladagolás klinikai hatásai közé tartozhatnak a súlyos hypotensio, mely ájuláshoz és akut vesekárosodáshoz vezethet, a sinus bradycardia izoritmusos disszociációval vagy anélkül és az atrioventricularis ingerületvezetési zavarok.
A túladagolás vagy fokozott terápiás válasz kórházi kezelése magába foglalja a gyomormosást és/vagy ozmotikus diurézist, valamint a szupportív kezelést.
A következő intézkedések megfontolandók:
Bradycardia: 0,60‑1,0 mg atropin, és ha nincs válasz a vagus-blokádra, óvatosan izoproterenol adandó.
Magas fokú AV-blokk: a bradycardiához hasonlóan kezelendő, tartós magas fokú AV-blokk esetén pacemaker-kezelés.
Szívelégtelenség: inotróp gyógyszerek (izoproterenol, dopamin vagy dobutamin) és diuretikumok alkalmazandók.
Hypotensio: vazopresszor gyógyszerek (dopamin, levarterenol-bitartarát) alkalmazandók.
Glükagon és kalcium-glükonát infúzió.
Az aktuális kezelés és adagolás a klinikai helyzet súlyosságától függ.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, közvetlen szívhatásokkal
ATC: C08DB01
A diltiazem terápiás előnyei feltehetően a kalciumion beáramlásának a szívizomzat és az érfali simaizomzat membrán-depolarizációjakor történő gátlásával függnek össze.
Hatásmechanizmus
Bár az antianginás hatás pontos mechanizmusát még vizsgálják, a diltiazem valószínűleg a következő módon hat:
Coronariaspasmus okozta angina: a diltiazemről kimutatták, hogy hatékony dilatátora mind az epicardialis, mind a subendocardialis artériáknak. Gátolja a spontán és ergonovin indukálta coronariaspasmust.
Effort angina: a diltiazemről igazolták, hogy javítja a terhelési tűrőképességet, valószínűleg a szívizom oxigénigényének csökkentése révén. Ezt a szívfrekvencia és a szisztémás vérnyomás csökkentése révén éri el szubmaximális és maximális terhelés esetén.
Hypertonia: a diltiazem antihipertenzív hatását elsősorban az erek simaizomzatának relaxációja és a következményes perifériás érellenállás csökkenése útján fejti ki. A vérnyomáscsökkenés mértéke a hypertensio fokától függ, így magas vérnyomásos betegek antihipertenzív hatást észlelnek, míg normális vérnyomású betegek csak mérsékelt vérnyomásesést tapasztalnak.
Állatmodellekben a diltiazem interferál az ingerlékeny szövetek lassú (depolarizáló) ionáramával. Excitációs-kontrakciós szétcsatolást okoz különböző szívizomszövetekben anélkül, hogy az akciós potenciál konfigurációját megváltoztatná. A diltiazem relaxálja a coronariák simaizomzatát és tágítja mind a nagy, mind a kis coronaria artériákat olyan dózisszinteknél, ahol negatív inotróp hatása nincs, vagy kismértékű. A következményes fokozott coronaria-átáramlás (epicardialis és subendocardialis) létrejön ischaemiás és nem ischaemiás modellekben is, és dózisfüggő szisztémás vérnyomáscsökkenéssel és a perifériás rezisztencia csökkenésével társul.
Hemodinámiás és elektrofiziológiai hatás
Egyéb kalcium-antagonistákhoz hasonlóan a diltiazem csökkenti a sinoatrialis és atrioventricularis ingervezetést izolált szövetekben, és az izolált preparátumokban negatív inotróp hatása van. Intakt állatban az AH-intervallum megnyúlása látható nagyobb dózisoknál.
Emberben a diltiazem meggátolja a spontán és az ergonovinnal indukált coronaria spasmust. Perifériás érellenállás-csökkenést és mérsékelt vérnyomáscsökkenést okoz, és terhelési tolerancia vizsgálatokban az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a diltiazem csökkentette a bármilyen fokú terhelés hatására létrejött szívritmus-/vérnyomás-emelkedést. Az eddig végzett vizsgálatok, elsősorban a jó kamrafunkciójú betegeknél, nem mutatták ki a diltiazem negatív inotróp hatását; a perctérfogat (Cardiac Output, CO), az ejekciós frakció, a balkamrai végdiasztolés nyomás nem változott. A diltiazem a nyugalmi szívfrekvenciát általában nem vagy csak kismértékben csökkenti.
Intravénásan adott 20 mg diltiazem megnyújtja az AH-vezetési időt és az AV-csomó funkcionális és effektív refrakter periódusát kb. 20%-kal. Az AH-intervallum megnyúlása diltiazem alkalmazása mellett nem kifejezettebb I. fokú AV-blokk fennállása esetén. Sick sinus szindrómában szenvedő betegeknél a diltiazem jelentősen megnyújtja a sinusritmus tartamát (egyes esetekben akár 50%-kal).
Legfeljebb 360 mg/nap adagok tartós per os alkalmazása a PR-szakasz kismértékű növekedését eredményezte, de általában nem okozott rendellenes megnyúlást.
A diltiazem antihipertenzív hatást fejt ki mind fekvő, mind álló helyzetben. Hirtelen felálláskor posturalis hypotoniát ritkán észleltek. A krónikus antihipertenzív hatáshoz reflexes tachycardia nem társul. A diltiazem csökkenti az érellenállást, növeli a perctérfogatot (a pulzustérfogat növelése révén) és kismértékben csökkenti, vagy nem változtatja meg a szívfrekvenciát. Dinamikus terhelés alatt a diasztolés vérnyomás emelkedése gátolt, míg a maximálisan elérhető szisztolés vérnyomás általában csökkent. Maximális terhelésnél sem változik, vagy csak enyhén csökken a szívfrekvencia. Tartós kezelés nem módosítja, vagy növeli a plazma katekolaminszinteket. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásának fokozódását nem észlelték.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A diltiazem kiterjedt first-pass effektuson megy keresztül, ami (az iv. adagolással szemben) kb. 40%‑os abszolút biohasznosulást eredményez. Egyszeri 30‑120 mg-os adag 30‑60 percen belül mérhető plazmaszintet eredményez és a gyógyszer beadása után 2‑3 órával eléri maximális plazmakoncentrációját. 60 mg-os adag alkalmazása fölött a dózis-hatás összefüggés már nem lineáris, 120 mg-os dózis a 60 mg-os adag plazmaszintjének 3-szorosát eredményezi.
Eloszlás
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a diltiazem plazmafehérjéhez kötődése 70‑80%-os. Leszorításos ligandkötési vizsgálatok kimutatták, hogy terápiás dózisú digoxin, hidroklorotiazid, fenilbutazon, propranolol, szalicilsav vagy warfarin a kötődést nem módosította. A diltiazem terápiás plazmaszintje kb. 50‑200 ng/ml.
Biotranszformáció
A diltiazem kiterjedt hepatikus metabolizmuson megy keresztül, a vizeletben csak 2‑4% változatlan formájú hatóanyag van jelen. Súlyos májkárosodás esetén késleltetett biotranszformáció várható. A dezacetil-diltiazem az eredeti diltiazem plazmaszintjének 10‑20%-ában van jelen, és a coronaria dilatációs hatása a diltiazem hatásának 25‑50%-át éri el.
Elimináció
A diltiazem és metabolitjainak közel 70%-a vizelettel, a maradék pedig a széklettel választódik ki. Egyszeri és ismételt adagolás után a plazmaeliminációs felezési idő kb. 3,5 óra.
Hosszan tartó alkalmazás során egy adott betegnél a diltiazem plazmakoncentrációja állandó marad.
A diltiazem és metabolitjai rosszul dializálhatók.
Különleges betegcsoportok
Idős betegek és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek átlagos plazmakoncentrációja magasabb, mint a fiatal betegeké.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A diltiazem-hidroklorid egereknél, patkányoknál és nyulaknál halálos és teratogén hatást (gerinc- és végtagfejlődési rendellenesség) gyakorol az embriókra, és patkányoknál rontja a fertilitást. Emellett patkányoknál, nagy dózisok intraperitonealis alkalmazását követően, alacsony incidenciával cardiovascularis defektusokat diagnosztizáltak. A gestatio végén történő alkalmazás patkányoknál dystociához, valamint a kölykök fokozott perinatalis mortalitásához vezetett.
A javasolt humán adagot 20-szorosan és még nagyobb mértékben meghaladó dózisok alkalmazását követően, a halvaszületések gyakoribbá válását jelentették. A patkányokon végzett 24 hónapos, valamint egereken végzett 21 hónapos vizsgálat nem jelezte a diltiazem karcinogén hatását.
In vitro baktériumtesztek nem jelezték a diltiazem mutagén hatását.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,
talkum,
B-típusú metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:2)
magnézium-sztearát,
ammónium-metakrilát-kopolimer,
laktóz-monohidrát (109 mg tablettánként),
kalcium‑hidrogén‑foszfát-dihidrát.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
50 db retard tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozhatóság: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen, Pallagi út 13.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-1916/01
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. augusztus 31.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 9.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. május 10.