Bocouture 100 egység por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

BOCOUTURE 50 egység por oldatos injekcióhoz

BOCOUTURE 100 egység por oldatos injekcióhoz

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

BOCOUTURE 50 egység por oldatos injekcióhoz

50 egység A típusú botulinum toxint (150 kD) tartalmaz injekciós üvegenként, komplexképző fehérjéktől mentes*.

BOCOUTURE 100 egység por oldatos injekcióhoz

100 egység A típusú botulinum toxint (150 kD) tartalmaz injekciós üvegenként, komplexképző fehérjéktől mentes*.

* botulinum toxin, A típus, Clostridium Botulinum (Hall-törzs) tenyészetből tisztított.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz

Fehér por

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A BOCOUTURE a felső arcráncok megjelenésének ideiglenes javítására javallott 65 év alatti felnőtteknél, amikor e ráncok súlyossága fontos pszichológiai hatással van a betegre:

közepesen súlyos vagy súlyos függőleges ráncok a szemöldök között, melyek a maximális ráncoláskor (glabella ránc) láthatóak és/vagy

közepesen súlyos vagy súlyos lateralis periorbitalis ráncok, melyek a maximális mosolygáskor (szarkaláb ráncok) láthatóak és/vagy

közepesen súlyos vagy súlyos vízszintes homlokráncok, melyek a maximális ráncoláskor láthatóak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Mivel a hatáserősség-vizsgálatokban különböztek az egységek, a BOCOUTURE és más A típusú botulinum toxin-készítmény egységben meghatározott dózisa egymással nem cserélhető fel.

A BOCOUTURE-t a hagyományos A típusú botulinum toxin komplexszel (900 kD) összehasonlító klinikai vizsgálatokra vonatkozó részletes információkat lásd az 5.1 pontban.

Általánosságban

A BOCOUTURE-t csak az A típusú botulinum toxin alkalmazásában jártas, megfelelő képzettségű orvos adhatja be.

Adagolás

A maximális ráncoláskor látható, szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok)

Feloldás után 4 egységnyi BOCOUTURE-t injektálnak az 5 injekciózási helyre: két-két injekciót a két m. corrugatorba és egy injekciót a m. procerusba, ami megfelel a 20 egység standard dózisnak. Az adagot az orvos akár 30 egységre is emelheti, ha a betegek egyéni igényei megkövetelik, legalább 3 hónapos szünettel a kezelések között.

A maximális szemöldökráncoláskor látható szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok) javulása általában 2-3 napon belül megy végbe, a maximális hatás a 30. napon figyelhető meg. A hatás az injekció beadása után legfeljebb 4 hónapig tart.

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok)

Feloldás után 4 egység BOCOUTURE-t injektálunk mindkét oldalra, 3-3 injekciózási helyre. Az egyik injekciót körülbelül 1 cm-re adjuk be lateralisan a csontos orbitalis peremtől. A másik két injekciót körülbelül 1 cm-re kell beszúrni az első injekció területe felett és alatt.

A kezelésenként ajánlott teljes standard adag 12 egység oldalanként (a teljes adag összesen: 24 egység).

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok) javulása többnyire az első 6 napon belül történik, a maximális hatás a 30. napon figyelhető meg. A hatás az injekció beadása után legfeljebb 4 hónapig tart.

A maximális ráncoláskor látható vízszintes homlokráncok

Az ajánlott teljes dózistartomány 10-20 egység a betegek egyéni igényeinek megfelelően, a kezelések között legalább 3 hónapos szünettel. Feloldás után a BOCOUTURE 10-20 egységnyi teljes adagját injektáljuk a m. frontalisba öt, vízszintesen elhelyezkedő injekciózási helyre, legalább 2 cm-rel az orbitalis perem felett. Injekciózási pontonként 2, 3 vagy 4 egységet alkalmazunk.

A maximális ráncoláskor látható vízszintes homlokráncok javulása általában 7 napon belül jelentkezik, a maximális hatás a 30. napon figyelhető meg. A hatás az injekció beadása után legfeljebb 4 hónapig tart.

Az összes indikációra

Ha az első injekciót követően egy hónapon belül nem észlelhető kezelési eredmény, a következőket kell tenni:

A válaszelmaradás okainak elemzése, pl. túl kis dózis, rossz injekciós technika, a neurotoxint neutralizáló antitestek lehetséges kialakulása.

Az adag módosítása a legutóbbi terápiás sikertelenség elemzése alapján.

Az A típusú botulinum neurotoxinnal végzett kezelés mint adekvát kezelés felülvizsgálata.

Ha az első kezelés során nem jelentkezett mellékhatás, további kezelés végezhető. Az első és az ismételt kezelés közötti 3 hónap minimális időintervallumot be kell tartani.

Különleges betegcsoportok

Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a BOCOUTURE III. fázisú vizsgálataiban részt vevő 65 évesnél idősebb betegekről. Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre ebben a korcsoportban, a BOCOUTURE alkalmazása nem ajánlott 65 év feletti betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A BOCOUTURE biztonságosságát és hatásosságát a maximális ráncoláskor látható szemöldök közötti függőleges ráncok, a maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok) és a maximális ráncoláskor látható vízszintes homlokráncok kezelésében nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél (18 éves életkor alatt). A BOCOUTURE alkalmazása ezért nem ajánlott gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Minden indikációra vonatkozóan

A feloldott BOCOUTURE intramuscularis injekciós beadásra szolgál.

Feloldást követően a BOCOUTURE-t azonnal fel kell használni, és egy injekciózás alkalmával, egy betegnél szabad csak felhasználni.

Az elkészített BOCOUTURE-t vékony, steril tűvel injektálják (pl. 30-33 G / 0,20-0,30 mm átmérőjű / 13 mm hosszú tű). Injekciózási helyenként körülbelül 0,04–0,1 ml mennyiség javasolt.

A készítmény beadás előtti feloldására, illetve az injekciós üveg megsemmisítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A kezelések közötti időköz nem lehet rövidebb, mint 3 hónap. Ha a kezelés sikertelen, vagy a hatás az ismételt injekciókkal csökken, más kezelési módszeret kell alkalmazni.

A maximális ráncoláskor látható, szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok)

Az injekció beadása előtt és alatt a hüvelykujjal vagy a mutatóujjal erős nyomást kell gyakorolni a szemüreg széle alatt, hogy megakadályozzuk az oldat diffúzióját ezen a területen. Az injekciózáskor a tűt felfelé és a középvonal felé kell irányítani. A blepharoptosis kockázatának csökkentése érdekében kerülni kell az injekció beadását a m. levator palpebrae superioris közelébe és a m. orbicularis oculi cranialis részébe. Az injekciót a m. corrugator medialis részébe és az izom hasának középső részébe kell beadni, legalább 1 cm-rel a szemüreg csontos széle felett.

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok)

Az injekciót intramuscularisan kell beadni a m. orbicularis oculiba, közvetlenül a bőr alá, hogy elkerüljük a BOCOUTURE diffúzióját. Az ajak ptosisának megelőzése érdekében kerülni kell a m. zygomaticus majorhoz túl közeli injekciózást.

A maximális ráncoláskor látható vízszintes homlokráncok

A szemöldök ptosisának megelőzése érdekében kerülni kell az alsó izomrostok bénítását – tehát a BOCOUTURE-t nem szabad az orbitalis perem közelébe injektálni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az izomtevékenység generalizált zavarai (pl. myasthenia gravis, Lambert–Eaton-szindróma).

Infekció vagy gyulladás a tervezett injekció helyén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általánosságban

A BOCOUTURE beadása előtt az orvosnak meg kell ismernie a beteg anatómiáját, és tisztában kell lennie az anatómia bármilyen, a korábbi sebészeti beavatkozások miatti elváltozásával.

Figyelni kell arra, hogy a BOCOUTURE-t ne vérérbe injektálják.

Figyelembe kell venni, hogy a vízszintes homlokránc nem csak dinamikusan alakulhat ki, hanem a bőr rugalmasságának csökkenése is okozhatja (pl. öregedés vagy fotokárosodás miatt). Ezekben az esetekben a betegek lehet, hogy nem fognak javulást mutatni a botulinum toxin-készítményekre.

A BOCOUTURE-t elővigyázatosan kell alkalmazni a következő esetekben:

bármilyen vérzészavar fennállása esetén;

ha a beteg antikoaguláns kezelést kap vagy bármilyen más készítményt, ami antikoaguláns hatást fejthet ki nála.

A toxin hatásának helyi és tovaterjedése

A rossz helyre beadott A típusú botulinum toxin injekció miatt olyan nemkívánatos hatás alakulhat ki, mint az átmeneti bénulás a beadási hellyel szomszédos izomcsoportban.

Az A típusú botulinum toxin terjedésével kapcsolatos mellékhatások előfordulását jelentették a beadás helyétől távoli területeken (lásd 4.8 pont).

A terápiás dózisokkal kezelt betegek nagyfokú izomgyengeséget észlelhetnek.

A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a betegnél nyelési, beszéd-, vagy légzészavar fordul elő.

Fennálló neuromuscularis zavarok

Nem ajánlott a BOCOUTURE alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében dysphagia vagy aspiráció szerepel.

A BOCOUTURE-t elővigyázatosan kell alkalmazni a következő esetekben:

amyotrophiás lateralsclerosisban szenvedő betegeknél;

egyéb perifériás neuromuscularis rendellenességet okozó betegségben szenvedőknél;

kifejezett gyengeséget vagy atrófiát mutató célzott izmoknál.

Túlérzékenységi reakciók

Az A típusú botulinum toxin-tartalmú készítményekkel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat írtak le. Amennyiben súlyos (pl. anaphylaxiás reakciók) és/vagy azonnali túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, megfelelő orvosi kezelést kell indítani.

Ellenanyag-képződés

A botulinum toxin túl gyakori adagolása növelheti az antitestképződés kockázatát, ami terápiás kudarchoz vezethet (lásd 4.2 pont).

Az ellenanyag-képződés lehetősége csökkenthető, ha a klinikai indikációnak megfelelő legkisebb hatásos dózist adják a legrövidebb, kezelések közötti intervallummal.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Elméletileg a botulinum neurotoxin hatását fokozhatják az aminoglikozid antibiotikumok vagy más, a neuromuscularis transzmissziót befolyásoló gyógyszerek, pl. a tubokurarin típusú izomrelaxánsok.

Ezért a BOCOUTURE együttadása aminoglikozidokkal vagy spektinomicinnel fokozott odafigyelést igényel. A perifériás izomlazítókat elővigyázatossággal kell alkalmazni: ha szükséges, csökkenteni kell a relaxáns kezdő dózisát, vagy közepes hatástartamú vegyületet, például vekuróniumot vagy atrakuriumot javasolt alkalmazni a hosszabb hatástartamú szerek helyett.

A 4‑aminokinolinok csökkenthetik a BOCOUTURE hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok az A típusú botulinum neurotoxin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális kockázat ember esetében nem ismert. Ezért a BOCOUTURE terhesség alatt nem alkalmazható – kivéve, ha erre egyértelműen szükség van, és ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az A típusú botulinum neurotoxin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ezért a BOCOUTURE a szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

Nincsenek az A típusú botulinum neurotoxin alkalmazására vonatkozó adatok. Nyulaknál nem tapasztaltak a hímek vagy a nőstények fertilitására kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A BOCOUTURE kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek javasolt, hogy fáradtság, izomgyengeség, szédülés, látászavar vagy szemhéjgyengeség esetén kerüljék az autóvezetést és más, potenciálisan kockázatos tevékenységeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások rendszerint a kezelést követő első héten jelentkeznek és átmenetiek. A mellékhatások a hatóanyaggal, az injekciós eljárással, vagy mindkettővel összefüggésbe hozhatók.

Az indikációval nem összefüggő mellékhatások

A beadással összefüggő mellékhatások

Lokális fájdalom, gyulladás, paraesthesia, hypaesthesia, érzékenység, duzzanat/ödéma, erythema, viszketés, lokális infekció, haematoma, vérzés és/vagy véraláfutás jelentkezhet az injekcióval összefüggésben.

A tűvel kapcsolatos fájdalom és/vagy szorongás vasovagalis reflexet eredményezhet, ami tüneteket okozó hypotoniával, hányingerrel, fülzúgással és syncopéval járhat.

Az A típusú botulinum toxin gyógyszercsoport mellékhatásai

A helyi izomgyengeség az A típusú botulinum toxin várt farmakológiai hatása. A blepharoptosis, amelyet az injekciós technika okozhat, a BOCOUTURE farmakológiai hatásával kapcsolatos.

A toxin tovaterjedése

Egyéb indikációban alkalmazott botulinum toxin-kezeléskor, nagyon ritkán, a toxin – a beadás helyétől távoli helyekre – terjedése miatti mellékhatások alakulnak ki, melyek az A típusú botulinum toxinnal összefüggésbe hozható tünetek (nagyfokú izomgyengeség, nyelészavar és néhány esetben végzetes kimenetelű aspirációs pneumonitis) (lásd a 4.4 pontot). Az ilyen nemkívánatos hatások nem kerülhetőek el teljesen a BOCOUTURE alkalmazása során.

Túlérzékenységi reakciók

Ritkán súlyos és/vagy közepesen súlyos túlérzékenységi reakciót jelentettek, többek között: anaphylaxiát, szérumbetegséget, urticariát, lágyszöveti oedemát és nehézlégzést. Néhány esetben ezek a reakciók a hagyományos A típusú botulinum toxin komplex egyedüli vagy olyan hatóanyaggal kombinációban történő beadása után jelentkeztek, amely ismerten hasonló reakciókat okoz.

Mellékhatások a klinikai tapasztalatok alapján

A következő mellékhatásokról számoltak be a BOCOUTURE alkalmazásával kapcsolatban. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/10 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).

A maximális ráncoláskor látható, szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok)

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok)

Felső arcráncok

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

A következő nem ismert gyakoriságú mellékhatásokról számoltak be a BOCOUTURE-rel kapcsolatban indikációtól függetlenül a forgalomba hozatalt követően:

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei:

A nagy dózisú A típusú botulinum neurotoxin kifejezett neuromuscularis paralysist okozhat az injekció helyétől távol is, változatos tüneteket okozva. A tünetek a következők lehetnek: általános gyengeség, ptosis, diplopia, légzési nehézség és a beszéd nehezítettsége, a légzőizmok bénulása vagy nyelési nehezítettség, amely aspirációs pneumoniához vezethet.

Teendők túladagolás esetén:

Túladagolás esetén a betegnél orvosilag monitorozni kell a fokozott izomgyengeség súlyosbodását vagy az izombénulás tüneteit. Tüneti kezelés szükségessé válhat. Légzéstámogatásra lehet szükség a légzőizmok bénulása esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb izomrelaxánsok, perifériás hatású szerek,

ATC-kód: M03AX01

Az A típusú botulinum neurotoxin blokkolja a kolinerg transzmissziót a neuromuscularis junctióban az acetilkolin-felszabadulás gátlásán keresztül. A neuromuscularis junctio idegvégződései nem reagálnak az idegimpulzusokra, és a motoros véglemezen nem jön létre a neurotranszmitterek szekréciója (kémiai denerváció). Az impulzustranszmisszió visszatérése új idegvégződések kialakulásával és a motoros véglemezek ismételt kapcsolódásával következik be.

Hatásmechanizmus

Az A típusú botulinum neurotoxin kolinerg idegvégződésre kifejtett hatásának hatásmechanizmusa egy négylépéses folyamatként írható le, amely a következő lépéseket tartalmazza:

Kötődés: Az A típusú botulinum neurotoxin nehéz lánca különösen nagy szelektivitással és affinitással kötődik a kizárólag kolinerg végződéseken található receptorokhoz.

Internalizáció: Az idegvégződés membránjának összehúzódása és a toxin idegvégződésbe történő felszívódása (endocytosis).

Transzlokáció: A neurotoxin nehéz láncának aminoterminális szegmentuma pórust képez a vesiculum membránján, a diszulfid-kötés felhasad, és a neurotoxin könnyű lánca átjut a póruson keresztül a citoszolba.

Hatás: Miután a könnyű lánc felszabadult, nagyon specifikusan hasítja a célfehérjét (SNAP 25), ami alapvető fontosságú az acetilkolin felszabadulásához.

A véglemezműködés/impulzusátvitel teljes helyreállása az intramuscularis injekciót követően 3‑4 hónap alatt következik be, amikor az idegvégződések kialakulnak és csatlakoznak a motoros véglemezhez.

A klinikai vizsgálatok eredményei

A maximális ráncoláskor látható, szemöldök közötti függőleges ráncok (glabella ráncok)

A BOCOUTURE-rel végzett vizsgálatokban összesen 994 vizsgálati alany vett részt, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos fokú glabella ráncuk volt maximális ráncolás mellett. Ezek közül 169 alanyt (18 év) kezeltek a BOCOUTURE-rel a pivotális III. fázisú kettős vak, placebokontrollos vizsgálat fő periódusában, és 236 alanyt kezeltek a vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében (OLEX). A kezelést akkor tekintették sikeresnek, ha a maximális ráncoláskor „semmilyen” vagy „enyhe” értéket állapított meg a vizsgáló egy 4 pontos arcránc skálán, a 4. héten. A vizsgálat a 20 egység BOCOUTURE statisztikailag szignifikáns és klinikailag releváns hatásosságát mutatta a placebóhoz képest. Az összes terápiás siker aránya 51,5% volt a BOCOUTURE-csoportban, míg 0% a placebocsoportban. A pivotális vizsgálatban a BOCOUTURE-rel kezelt vizsgálati alanyoknál nem észleltek súlyosbodást. Ezt igazolta a kezelésre reagáló alanyok nagyobb száma a maximális ráncolás arcránc skálán történő vizsgálói és beteg általi 30 napos értékelésnél: a 20 egység BOCOUTURE-t kapó betegek között a kezelésre reagálók aránya lényegesen nagyobb volt a placebóhoz képest.

Az alcsoportelemzés azt mutatta, hogy az 50 évesnél idősebb betegeknél a hatásosság alacsonyabb, mint a fiatalabb betegeknél. Közülük 113 alany 50 éves vagy annál fiatalabb, 56 alany 50 évesnél idősebb volt. A férfiaknál a hatásosság rosszabb, mint a nőknél. Az alanyok közül 33 volt férfi és 136 volt nő.

A BOCOUTURE terápiás egyenértékűségét az A típusú botulinum toxin komplexet (botulinum toxin, A típus, 900 kD) tartalmazó konvencionális komparátor készítménnyel összehasonlítva két összehasonlító, prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban (n = 631) alkalmazták egyszeri adagokban (20, illetve 24 egység). A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a BOCOUTURE és a komparátor készítmény hasonló hatásosssági és biztonságossági profillal rendelkezik a közepesen súlyos vagy súlyos glabella ráncok miatt kezelt betegeknél, ha 1:1 adagolási konverziós aránnyal alkalmazzák őket (lásd 4.2 pont).

A glabella ráncok ismétlődő dózisú (20 egység) kezelésének hosszú távú biztonságosságát egy III. fázisú vizsgálat igazolta, legfeljebb kétéves kezelési időszak alatt, legfeljebb 8 egymást követő injekciós ciklussal (MRZ 60201-0609, n = 796) [Rzany et al., 2013].

A maximális mosolygáskor látható lateralis periorbitalis ráncok (szarkaláb ráncok)

Egy III. fázisú vizsgálatban 111 vizsgálati alanyt – akik maximális mosolygáskor közepesen súlyos vagy súlyos lateralis periorbitalis ráncokkal (szarkaláb ránc) rendelkeztek – kezeltek oldalanként (jobb/bal szem környéke) 1 ciklus, 12 egység BOCOUTURE-rel vagy placebóval, 3 pontos vagy 4 pontos injekciós séma összehasonlításával. A terápiás sikert úgy határozták meg, hogy az állapot javulása – a kiinduláshoz viszonyítva, a szemtájékokon – legalább egy ponttal egy 4 pontos skálán, amelyet egy független értékelő értékelt a 4. héten, az alanyról maximális mosolygáskor készült, standardizált digitális fényképek felhasználásával. A 3 pontos és a 4 pontos injekciós séma is szuperioritást mutatott a placebóval szemben. A 3 pontos injekciós séma esetében a terápiás siker aránya 69,9% volt a BOCOUTURE-csoportban, szemben a placebocsoportbeli 21,4% -kal, a 4 pontos injekciós séma esetében pedig az arány 68,7% volt a 14,3%-kal szemben. A BOCOUTURE-rel kezelt betegeknél nem észleltek súlyosbodást. Ezt igazolta a kezelésre reagáló alanyok nagyobb száma a maximális mosolygáskor, 4 pontos skálán történő vizsgálói és beteg általi 30 napos értékelésnél: a 12‑12 egység BOCOUTURE-t kapó betegek között a válaszadók aránya szignifikánsan nagyobb volt a placebóhoz képest.

Felső arcráncok

54–64 egység BOCOUTURE hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a felső arcráncok (glabella ráncok, lateralis periorbitalis ráncok és vízszintes homlokráncok) kombinált kezelésében egy placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban 156 alany bevonásával. A kezelésre reagálók azok a betegek voltak, akiknek a maximális izomösszehúzódásakor „nincs” vagy „enyhe” pontszámuk volt az 5 pontos Merz-féle esztétikai skála szerint, a vizsgáló értékelése alapján. Az elemzés statisztikailag szignifikáns kezelési különbséget és magas válaszadási arányt mutatott a BOCOUTURE-kezeléskor a glabella ráncok, lateralis periorbitalis ráncok és vízszintes homlokráncok egyenkénti, valamint az összes terület együttes értékelése során.

A BOCOUTURE-rel kezelt összes alany 82,9%-ának glabella ráncainál mutatkozott javulás, míg a placebóra egyik alany sem mutatott javulást. A lateralis periorbitalis ráncok esetében a BOCOUTURE-rel kezelt alanyok összesen 63,8%-ánál figyeltek meg javulást, szemben a 2,0% -kal, amit a placebóval kezelt alanyoknál értek el. A BOCOUTURE-rel kezelt egyének 71,4%-a mutatott javulást a homlok vízszintes ráncait tekintve, míg a placebóval kezeltek közül csak egy (2,0%) javult. A három terület együttes értékelésekor a BOCOUTURE-csoport alanyainak többségénél (54,3%), míg a placebocsoport alanyainak egyikénél sem (0,0%) tapasztaltak javulást.

A BOCOUTURE 54–64 egységének hosszú távú biztonságosságát és tolerálhatóságát egy prospektív, nyílt elrendezésű, ismétlődő dózisú III. fázisú vizsgálatban bizonyították, több mint egyéves kezelési időszak alatt, 4 egymást követő injekciós ciklussal, összesen 125, közepesen súlyos vagy súlyos felső arcráncokkal rendelkező alany esetében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a BOCOUTURE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az izomműködésből eredő ráncok kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A hatóanyag általános jellemzői

Klasszikus kinetikai és eloszlási vizsgálatok nem végezhetők az A típusú botulinum neurotoxinnal, mivel a hatóanyagot nagyon kis (injekciónként pikogrammos) mennyiségben alkalmazzák , és az gyorsan és irreverzibilisen kötődik a kolinerg idegvégződésekhez.

A natív A típusú botulinum toxin olyan nagy molekulasúlyú komplex, ami a neurotoxinon (150 kD) kívül, egyéb nem toxikus fehérjéket, például hemagglutinineket és nem hemagglutinineket tartalmaz. A hagyományos A típusú botulinum toxin komplex készítményekkel szemben a BOCOUTURE tiszta (150 kD) neurotoxint tartalmaz, mert mentes a proteinkomplextől, és így alacsony az idegenfehérje-tartalma. A beadott idegenfehérje-tartalmat tartják a szekunder terápiás sikertelenség egyik okának.

Az A típusú botulinum neurotoxin is retrográd axonális transzporton megy keresztül az intramuscularis injekciót követően. A terápiás szempontból releváns dózisoknál azonban nem észlelték az aktív A típusú botulinum neurotoxin retrográd transzszinaptikus átjutását a központi idegrendszerbe.

A receptorhoz kötött A típusú botulinum neurotoxin endocytosisra kerül az idegvégződésben, mielőtt elérné a célját (SNAP 25), és aztán lebomlik a sejten belül. A szabadon keringő A típusú botulinum neurotoxin molekulák, amelyek nem kötődnek a preszinaptikus kolinerg idegvégződések receptoraihoz, fagocitózisra vagy pinocitózisra kerülnek, és lebomlanak, mint a többi szabadon keringő fehérje.

A hatóanyag eloszlása a betegek szervezetében

Humán farmakokinetikai vizsgálatokat a fent részletezett okok miatt nem végeztek a BOCOUTURE-rel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – cardiovascularis és intestinalis farmakológiai biztonságossági – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A BOCOUTURE szisztémás toxicitására irányuló, állatokkal végzett, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok eredményei főleg a farmakodinámiás hatással voltak kapcsolatosak (pl. atonia, paresis és az injekció beadási helyén fellépő izomatrófia).

Lokális intolerabilitást nem észleltek. A BOCOUTURE-rel nyulak esetén végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek nemkívánatos hatást sem a hím, sem nőstény fertilitást illetően, és nem észleltek az embryofoetalis fejlődésre vagy a pre- és postnatalis fejlődésre gyakorolt direkt hatást patkányok és/vagy nyulak esetén sem. Azonban embriotoxicitási vizsgálatokban anyai testtömegcsökkenést okozó dózisokat különböző intervallumokban (naponta vagy még gyakrabban) adva a BOCOUTURE növelte a vetélések számát nyulaknál, és mérsékelten csökkentette a magzati súlyt patkányoknál. Az anyaállatok folyamatos szisztémás expozíciója az organogenezis (ismeretlen) szenzitív fázisában – avagy a teratogén hatások előidézése – nem feltétlenül kivitelezhető ezen vizsgálatokban. Így a klinikai terápia biztonságossági határértékei általában alacsonyak voltak nagy klinikai dózisok esetén.

Sem genotoxicitási, sem karcinogenicitási vizsgálatot nem végeztek a BOCOUTURE-rel.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

humán albumin

szacharóz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Elkészített oldat:

Fizikai-kémiai stabilitása 2 °C és 8 °C között 24 órán keresztül igazolt.

Mikrobiológiai okok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási ideje és a tárolás körülményei a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 ºC és 8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Brómbutil dugóval és biztonsági záras alumínium védőkupakkal lezárt I-es típusú injekciós üveg.

Kiszerelés: 1, 2, 3 vagy 6 darab I-es típusú injekciós üveg, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Feloldás

A BOCOUTURE-t a felhasználás előtt 9 mg/ml-es (0,9 %) nátrium-klorid injekciós oldattal kell feloldani. A feloldás és a hígítást a helyes klinikai gyakorlat (GCP) irányelveinek megfelelően, az aszepszis betartásával kell elvégezni.

Helyes gyakorlat az injekciós üveg tartalmának feloldását és a fecskendő előkészítését egy műanyag fóliával bevont papírtörlőn végezni, hogy a kicsöppenő oldatot felszívja. A megfelelő mennyiségű nátrium-klorid oldatot fel kell szívni egy fecskendőbe. A feloldáshoz a 20-27 G-s rövid lándzsahegyű tű javasolt. A tűt függőlegesen a gumidugóba szúrva az oldószert óvatosan az üvegbe kell fecskendezni, elkerülve a felhabosodást. Ha a vákuum nem szívja be az oldószert a fecskendőből, az injekciós üveget meg kell semmisíteni. A fecskendőt el kell távolítani az üvegről, és a BOCOUTURE-t az oldószerrel óvatos körkörös és hosszanti forgatással / fel-le fordítással kell elegyíteni – az oldatot nem szabad erősen felrázni. Ha szükséges, a feloldáshoz használt tűt benne hagyhatja az üvegben, és az oldat szükséges mennyiségét kiszívhatja egy megfelelő steril fecskendőbe az injekciózáshoz.

A feloldott BOCOUTURE tiszta, színtelen oldat.

A BOCOUTURE-t tilos felhasználni, ha az elkészített oldat zavaros, pelyhesedés vagy részecskék láthatók benne.

A BOCOUTURE 50 és 100 egység lehetséges hígításait az alábbi táblázat mutatja:

A 24 óránál hosszabb ideig tárolt injekciós oldatot, valamint a fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni.

Az injekciós üvegek, fecskendők és a felhasznált anyagok biztonságos megsemmisítése

Bármely fel nem használt injekciós üveget vagy a maradék oldatot és/vagy fecskendőt autoklávozni kell. Alternatívaként a maradék BOCOUTURE inaktiválható valamely következő oldószer hozzáadásával: 70% etanol, 50% izopropanol, 0,1% SDS (anionos detergens), hígított NaOH oldat (0,1 N NaOH) vagy hígított Na-hipoklorit oldat (legalább 0,1% NaOCl).

Az inaktiválást követően a használt injekciós üveget, fecskendőt és a felhasznált anyagokat nem szabad kiüríteni, a megfelelő tartályba kell helyezni, és az előírásnak megfelelően kell megsemmisíteni.

Javaslatok az A típusú botulinum toxin injekció elkészítése/alkalmazása során történt balesetek esetére

A kifolyt készítményt fel kell törölni: a fent felsorolt oldatok egyikével átitatott felszívó anyaggal por esetén, vagy száraz felszívó anyaggal a feloldott készítmény esetén.

A kontaminált felületeket a fent felsorolt oldatok egyikével átitatott felszívó anyaggal kell megtisztítani, majd megszárítani.

Ha az injekciós üveg eltört, a fentiek szerint kell eljárni, gondosan össze kell gyűjteni a törött üvegdarabokat, és fel kell törölni a készítményt, vigyázva arra, hogy a bőrt ne vágja el.

Ha a készítmény bőrre kerül, az érintett területet vízzel alaposan le kell öblíteni.

Ha a készítmény a szembe kerül, alaposan ki kell öblíteni nagy mennyiségű vízzel vagy szemészeti mosófolyadékkal.

Ha a készítmény sebes, vágott vagy hámhiányos bőrre kerül, le kell öblíteni nagy mennyiségű vízzel. A szükséges orvosi lépéseket meg kell tenni az injektált dózisnak megfelelően.

A kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat szigorúan be kell tartani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-nak ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt am Main

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Bocouture 50 egység por oldatos injekcióhoz

OGYI-T-23804/01 1×1

OGYI-T-23804/02 1×1 (mintacsomag)

OGYI-T-23804/03 2×1

OGYI-T-23804/04 3×1

OGYI-T-23804/05 6×1

OGYI-T-23804/06 6×1 (kórházi csomag)

Bocouture 100 egység por oldatos injekcióhoz

OGYI-T-23804/07 1×1

OGYI-T-23804/08 1×1 (mintacsomag)

OGYI-T-23804/09 2×1

OGYI-T-23804/10 3×1

OGYI-T-23804/11 6×1

OGYI-T-23804/12 6×1 (kórházi csomag)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. július 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 23.