Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként (mannit-boronsav-észter formájában).

2,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában) 1 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

3,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában) 1,4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

Subcutan injekcióhoz hígítás nem szükséges.

1 ml subcutan injekcióhoz való oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz.

Intravénás injekcióhoz hígítás szükséges.

Hígítás után 1 ml intravénás injekcióhoz való oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció

Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat, amelynek pH értéke 4,0-5,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bortezomib EVER Pharma monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akik már legalább egy kezelésben részesültek és akiknél már végeztek haemopoeticus őssejt-transzplantációt vagy arra alkalmatlanok.

A Bortezomib EVER Pharma melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott olyan korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek számára, akik nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmatlanok.

A Bortezomib EVER Pharma, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik alkalmasak nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoeticus őssejt-transzplantációra.

A Bortezomib EVER Pharma rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoeticus őssejt-transzplantációra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bortezomib EVER Pharma-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, azonban a Bortezomib EVER Pharma beadását olyan egészségügyi szakember is végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A Bortezomib EVER Pharma-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak)

Monoterápia

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció beadása subcutan vagy – hígítás után – intravénás injekcióban történik, az ajánlott dózisa 1,3 mg/testfelület m2 hetente két alkalommal két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek, a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a Bortezomib EVER Pharma-t. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek a Bortezomib EVER Pharma-terápiában. A Bortezomib EVER Pharma egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Dózismódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában

A Bortezomib EVER Pharma-kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a Bortezomib EVER Pharma-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett dózissal (1,3 mg/testfelület m2-ről 1,0 mg/testfelület m2-re, 1,0 mg/testfelület m2-ről 0,7 mg/testfelület m2-re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve az alkalmazott legkisebb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a Bortezomib EVER Pharma-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás előny egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia

Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már a Bortezomib EVER Pharma-kezelés megkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek Bortezomib EVER Pharma-kezelésben.

1. táblázat: Ajánlott* adagolásmódosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén

* Myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0‑es változata alapján állapították meg.

** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer vagy ruházat vásárlására, telefonhasználatra, pénzhasználatra stb.;

*** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self-care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC-használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.

Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció beadása subcutan vagy – hígítás után – intravénás injekcióban történik, ajánlott dózisa 1,3 mg/testfelület m2 hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib EVER Pharma egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m2-es dózisban, a Bortezomib EVER Pharma terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a Bortezomib EVER Pharma injekció után.

Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, addig, ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve, ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés 8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraproteinszintek 8 ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést addig, ameddig az tolerálható és ameddig a terápiás válasz fennáll.

A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.

Kombináció dexametazonnal

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció beadása subcutan vagy – hígítás után – intravénás injekcióban történik, az ajánlott dózisa 1,3 mg/testfelület m2 hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib EVER Pharma egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont 20 mg-os dózisban szájon át, a Bortezomib EVER Pharma terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján adják.

Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával.

A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.

A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, a progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

Kombinált kezelés esetén a Bortezomib EVER Pharma dózisának módosítása a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási ajánlásokat kell kövesse.

Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt‑transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció beadása subcutan vagy – hígítás után – intravénás injekció formájában orális melfalánnal és orális prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1‑4. ciklusban a Bortezomib EVER Pharma-t hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a Bortezomib EVER Pharma-t hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A Bortezomib EVER Pharma egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A melfalánt és a prednizont is szájon át kell adni minden Bortezomib EVER Pharma kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján.

Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

2. táblázat: A Bortezomib EVER Pharma ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

B = Bortezomib; M = melfalán, P = prednizon

Dózismódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén

Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt:

a vérlemezkeszám legyen ≥ 70×109/l és az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count - ANC) legyen ≥ 1,0×109/l.

a nem hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

3. táblázat: Adagolásmódosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált Bortezomib EVER Pharma-terápia esetén

A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.

Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoeticus őssejt‑transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés)

Kombinált kezelés dexametazonnal

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció beadása subcutan vagy – hígítás után – intravénás injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib EVER Pharma egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont a Bortezomib EVER Pharma kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban.

Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak.

Kombinált terápia dexametazonnal és talidomiddal

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció beadása subcutan vagy – hígítás után – intravénás injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib EVER Pharma egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a Bortezomib EVER Pharma-kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák.

A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat).

Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak.

4. táblázat: A Bortezomib EVER Pharma kombinációs kezelés adagolása myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

B = bortezomib; Dx = dexametazon; T = talidomid

a Amennyiben a talidomid 50 mg‑os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg‑ra, illetve, ha a 100 mg-os dózist tolerálták, a második ciklustól 200 mg‑ra emelték.

b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akik legalább részleges remissziót értek el a 4. ciklust követően.

Adagolásmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél

A Bortezomib EVER Pharma dózismódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

Továbbá, amikor a Bortezomib EVER Pharma-t együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni a dózisaik megfelelő csökkentését is.

Adagolás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél

Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BR-CAP)

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció beadása subcutan vagy – hígítás után – intravénás injekcióban történik, az ajánlott dózisa 1,3 mg/testfelület m2 hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napján, amit a 12-21. napokon egy 10 napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat Bortezomib EVER Pharma ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további Bortezomib EVER Pharma ciklus adható. A Bortezomib EVER Pharma egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie.

Minden egyes Bortezomib EVER Pharma 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m2, ciklofoszfamid 750 mg/m2 és doxorubicin 50 mg/m2.

Minden egyes Bortezomib EVER Pharma terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m2 prednizon kerül beadásra, szájon át.

Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:

A thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mikroliter és az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mikroliter kell, hogy legyen.

A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/mikroliter kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén.

Hemoglobin ≥ 8 g/dl.

A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti mértékre kell enyhülniük.

A Bortezomib EVER Pharma-kezelést bármilyen, legalább 3. fokozatú, a bortezomibbal összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban.

Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta-transzfúzió adása mérlegelendő, amikor az klinikailag megfelelő.

5. táblázat: Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Emellett, amikor a Bortezomib EVER Pharma-t más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nincs arra utaló adat, hogy 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására.

Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal.

Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható.

Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban bortezomib expozícióban a 65‑74 éves korcsoport 42,9%-a, illetve a ≥ 75 éves betegek 10,4%‑a részesült. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt dózissal kell kezelni, a dózis módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a bortezomibot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m2-re csökkentett dózisban kell alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható a dózis 1,0 mg/m2-re emelése vagy a dózis további, 0,5 mg/m2-re történő csökkentése (lásd 6. táblázat és 4.4 és 5.2 pont).

6. táblázat: A Bortezomib EVER Pharma kezdő dózisának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

Rövidítések: szérum GOT = szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz; ASAT = aszpartát‑aminotranszferáz; ULN = a normálérték felső határa.

*A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) az NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg.

Vesekárosodás

A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m2), ezért dózismódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20 ml/min/1,73 m2). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a Bortezomib EVER Pharma-t a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Bortezomib EVER Pharma biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció subcutan vagy – hígítás után – intravénásan alkalmazható.

A Bortezomib EVER Pharma-t más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

Intravénás injekció

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekciót először 1 mg/ml-re kell hígítani (lásd 6.6 pont) és hígítás után az oldatot 3‑5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9 mg/ml es (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos injekciós öblítés követ. A Bortezomib EVER Pharma egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Subcutan injekció

A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekciót subcutan a comb (jobb vagy bal) vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe adják. Az oldatot subcutan 45‑90°‑os szögben kell beadni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő injekcióknál.

Amennyiben a Bortezomib EVER Pharma subcutan injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor kevésbé koncentrált oldat adható subcutan (1 mg/ml a 2,5 mg/ml helyett) vagy ajánlott az intravénás injekcióra váltás.

Amikor a Bortezomib EVER Pharma más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség.

Amikor a Bortezomib EVER Pharma-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd az adott gyógyszerek alkalmazási előírásában.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a Bortezomib EVER Pharma-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, Bortezomib EVER Pharma-kezelés megkezdése előtt el kell olvasni ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6 pont).

Intrathecalis alkalmazás

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A Bortezomib EVER Pharma-t nem szabad intrathecalisan adni.

Gastrointestinalis toxicitás

A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás

A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BR‑CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám minden egyes bortezomib kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%‑a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%‑a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti < 75 000/mikroliter thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%‑ánál a vizsgálat során ≤ 25 000/mikroliteres thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%‑át, ahol a thrombocytaszám < 10 000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám > 75 000/mikroliter volt a 309 beteg mindössze 14%‑nál mértek ≤ 25 000/mikroliteres értéket a vizsgálat során.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BR-CAP-csoportban a betegek 22,5%‑a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%‑ával.

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes Bortezomib EVER Pharma dózist megelőzően monitorozni kell. A Bortezomib EVER Pharma-terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám < 25 000/mikroliter, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤ 30 000/mikroliter (lásd 4.2 pont).

A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepesen súlyos fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.

A Bortezomib EVER Pharma-terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és minőségi vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor az klinikailag megfelelő (lásd 4.2pont).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám a legalacsonyabb minden egyes bortezomib kezelési ciklus 11. napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BR-CAP-karon lévő betegek 78%‑ának, és a R-CHOP‑karon lévő betegek 61%‑ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók.

A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont).

Herpes zoster vírus-reaktiváció

A Bortezomib EVER Pharma-val kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis.

A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizonnal kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizonnal kezeltek között (sorrendben 14% versus 4%).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster-fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BR-CAP‑karon, és 1,2% volt a R-CHOP-karon (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B vírus-(HBV) reaktiválódás és fertőzés

Amikor rituximabot alkalmaznak a Bortezomib EVER Pharma-val kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált Bortezomib EVER Pharma-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab alkalmazási előírását.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

Bortezomibbal kezelt betegeknél a John Cunningham (JC) vírus-fertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. A betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első bortezomib dózist követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai jelet vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a Bortezomib EVER Pharma-kezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát.

A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, diszkomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni.

A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító III. fázisú vizsgálatban a ≥ 2‑es súlyossági fokú perifériás neuropathiás események előfordulási gyakorisága 24% volt a subcutan és 41% volt az intravénásan kezelt csoportban (p = 0,0124). A perifériás neuropathia ≥ 3‑as súlyossági foka fordult elő a subcutan csoport 6%‑ánál, míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%‑ánál (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt, mint az MMY‑3021 vizsgálatban.

Azon betegeknél, akiknél perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükséges lehet a dózis, az adagolási rend vagy a beadás módjának megváltoztatása subcutan alkalmazásra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

Bortezomib EVER Pharma-val kombinált, ismerten neuropathiával járó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni a dózis csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

A perifériás neuropathián túlmenően az autonóm idegrendszerre kiterjedő, vegetatív neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotonia és a súlyos, ileusszal járó constipatio. A vegetativ neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat.

Görcsrohamok

Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges.

Hypotonia

Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél bortezomib- (intravénásan alkalmazott) kezelés során orthostaticus hypotonia alakult ki, a bortezomib-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotoniának. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, mindazonáltal részben a vegetatív neuropathiás hatásnak tulajdonítható.

A vegetatív neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostatikus/posturalis hypotonia kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek dózisának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, kábultság vagy ájulás esetén.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a Bortezomib EVER Pharma-kezelést abba kell hagyni.

Szívelégtelenség

Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata vagy fennálló szívbetegség esetén a betegek fokozott ellenőrzése szükséges.

Elektrokardiogram vizsgálatok

Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az ok-okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek

Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, mint pneumonitis, interstitialis pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas-röntgen felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. A Bortezomib EVER Pharma-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell.

Egy klinikai vizsgálatban 2 közül 2 beteg, akik nagy dózisú (2 g/m2 naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m2 naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott.

Vesekárosodás

Gyakoriak a veseszövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a Bortezomib EVER Pharma csökkentett dózisaival kell kezelni a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hepatikus reakciók

Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg bortezomibbal és kísérő gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek szintjeinek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma

Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumorlízis-szindróma alakulhat ki. A tumorlízis-szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek tumor tömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni.

Gyógyszerek együttadása

Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a Bortezomib EVER Pharma-t erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Elővigyázatosan kell eljárni Bortezomib EVER Pharma és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont).

Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont).

Feltehetően immunkomplex-függő reakciók

Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a Bortezomib EVER Pharma-kezelést meg kell szakítani.

A Bortezomib EVER Pharma nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenkét beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (90%-os CI [1,032‑1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, az omeprazol, egy erős CYP2C19-gátló hatását értékelve az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, értékelve a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, az átlag bortezomib AUC 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet.

Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását a bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott), 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

A melfalán-prednizon kombináció bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott) gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek.

A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran és hyperglykaemiáról gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a Bortezomib EVER Pharma-terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes nőknek és férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően.

Terhesség

A bortezomib terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomibnak a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3 pont). A Bortezomib EVER Pharma-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a Bortezomib EVER Pharma-kezelést.

Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a Bortezomib EVER Pharma-t, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt, valamint fogamzóképes nők esetén, kivéve, ha a teljesülnek a talidomid terhesség megelőző program feltételei. A Bortezomib EVER Pharma-val kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek részt kell venniük a talidomid terhesség megelőző programjában. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a Bortezomib EVER Pharma-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek a Bortezomib EVER Pharma-val (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bortezomib EVER Pharma közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Bortezomib EVER Pharma nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncope-ot és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást okozhat. Ezért a betegeknek elővigyázatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, a tumorlízis-szindróma, a pulmonalis hypertonia, a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Myeloma multiplex

A 7. táblázatban szereplő nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű ok-okozati összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg egyesített adatán alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m2 bortezomibbal, és a 7. táblázat tartalmazza ezeket az adatokat.

Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták.

A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban.

Az előfordulási gyakoriság a következők szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

7. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél és az összes, forgalomba hozatalt követően megismert mellékhatás, indikációtól függetlenül #

k.m.n. = közelebbről meg nem határozott

* egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva

# a forgalmazást követően megismert mellékhatások az indikációtól függetlenül

Köpenysejtes lymphoma (MCL)

A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m2-es javasolt dózisban adott bortezomibbal (BR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségeket alább ismertetjük. A kombinált kezelés (BR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a hajbetegségek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága.

Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű ok-okozati összefüggésben vannak a BR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a BR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg ok-okozati összefüggésben lévőnek tartottak a bortezomibbal.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

8. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BR‑CAP‑pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

* Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Herpes zoster vírus-reaktiváció

Myeloma multiplex

A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a B+M+P-karon. A B+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal.

Köpenysejtes lymphoma

Antivirális profilaxist alkalmaztak a BR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a BR-CAP-kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknek nem adtak vírusellenes profilaxist, szemben az antivirális profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%‑kal (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B vírus- (HBV) reaktiváció és fertőzés

Köpenysejtes lymphoma

A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; R-CHOP) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága. A hepatitis B vírus-fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%).

Perifériás neuropathia kombinált kezelés esetén

Myeloma multiplex

Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiaként dexametazonal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

9. táblázat: A perifériás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelések száma szerint

VDDx = vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BDx = bortezomib, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; PN = perifériás neuropathia

Megjegyzés: a perifériás neuropathia magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: perifériás neuropathia, motoros perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia és polyneuropathia.

Köpenysejtes lymphoma

A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal (R-CAP) kombinált bortezomib-kezelést adtak, a kombinált séma melletti perifériás neuropathia előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.

10. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM‑3002-vizsgálatban, toxicitásonként és a kezelések perifériás neuropathia miatti abbahagyása

BR‑CAP = bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R‑CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia

A perifériás neuropathia a következő preferált kifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

Köpenysejtes lymphomában szenvedő idős betegek

A BR‑CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%‑a volt 65‑74 éves, és 10,4%‑a volt ≥ 75 éves. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR‑CAP és az R‑CHOP kezelési sémákat, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BR‑CAP, illetve 42% volt az R‑CHOP kezelést kapók körében.

A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomib monoterápiaként intravénás, illetve subcutan alkalmazásakor

A III. fázisú vizsgálatban a bortezomibot subcutan kapó betegeket összehasonlítva a bortezomibot intravénásan kapó betegekkel, a kezeléssel összefüggő mellékhatások – amelyek toxicitás szempontjából 3-as vagy magasabb súlyossági fokúak voltak – összesített előfordulási gyakorisága 13%‑kal, a bortezomib‑kezelést abbahagyók aránya 5%‑kal volt alacsonyabb. A subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a diarrhoea, a gastrointestinalis és hasi fájdalom, az asthenias állapotok, a felső légúti fertőzések és a perifériás neuropathiák összesített előfordulási gyakorisága 12%‑15%-kal alacsonyabb volt. Továbbá a subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a 3‑as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága 10%‑kal, a perifériás neuropathia miatti kezelés megszakítás előfordulási aránya 8%-kal volt alacsonyabb.

A subcutan alkalmazás miatt a betegek 6%-ánál lépett fel helyi reakció, többségében bőrvörösség. Az esetek átlagosan 6 nap alatt szűntek meg, két betegnél a dózis módosítására volt szükség. Két betegnél (1%) lépett fel súlyos reakció, 1 esetben pruritus és 1 esetben bőrvörösség.

A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan és 7% az intravénásan alkalmazók körében. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan és 9% az intravénás csoportban.

Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése

Egy vizsgálatban, amelyben 130 myeloma multiplexben szenvedő olyan visszaeső betegnél alkalmazták a megismételt bortezomib-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelési sémára, a betegek legalább 25%‑ánál a leggyakrabban előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt nemkívánatos hatások a következők voltak: thrombocytopenia (55%), neuropathia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és székrekedés (28%). Bármilyen súlyossági fokú perifériás neuropathiát a betegek 40%-ánál, ≥ 3‑as súlyossági fokú perifériás neuropathiát a betegek 8,5%‑ánál figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3 pontban a preklinikai cardiovascularis biztonsági farmakológiai vizsgálatokról szóló fejezetet.

A bortezomib-túladagolásnak nincs ismert specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01.

Hatásmechanizmus

A bortezomib proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszin-szerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérjekomplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jelsorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet.

A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 mikromol koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzibilisen gátolja a proteaszómát.

A bortezomib mediált proteaszóma-gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nuclearis faktor kappa B (NF‑κB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF‑κB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével.

Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumorsejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma-gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumormodellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.

A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeknél is megfigyelték.

Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben

Prospektív, III. fázisú, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682 beteg bevonásával annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib (intravénásan alkalmazott 1,3 mg/m2) melfalánnal (9 mg/m2) és prednizonnal (60 mg/m2) kombinációban javítja-e a progresszióig tartó időt (TTP) melfalánnal (9 mg/m2) és prednizonnal (60 mg/m2) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9 ciklusig (kb. 54 hét) alkalmazták és a betegség-progresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás miatt idő előtt leállították.

A vizsgálat betegeinek medián életkora 71 év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% és a Karnofsky‑féle performance status medián értéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8% volt, a hemoglobin mediánja 105 g/l és a vérlemezkeszám medián értéke 221,5×109/l volt. A kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc betegek aránya azonos volt (3% mindegyik terápiás karon).

Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült és az M+P-kar betegeinek B+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3 hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1 hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR = 0,695; p = 0,00043) figyeltek meg a B+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a B+M+P és az M+P kezelési csoportokat sorrendben 56,4 hónap, illetve 43,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be:

11. táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján aktualizálták

a Kaplan-Meier becslés

b A relatív hazárd becslése a béta2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A BMP előnyét jelzi az 1‑nél kisebb relatív hazárd.

c A béta2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált log-rank teszt névleges p‑értéke.

d A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran-Mantel-Haenszel khí-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió +részleges remisszió) p‑értéke.

e A válaszpopuláció azokat a betegeket tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt.

f CR = Teljes remisszió, PR = Részleges remisszió. Európai Vér- és Csontvelő transzplantációs Csoport (EBMT, European Group for Blood and Marrow Transplantation) kritériumok.

g Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg.

* Az aktualizált túlélési érték 60,1 hónapos medián követési időtartamon alapul.

CI = Konfidenciaintervallum

Őssejt-transzplantációra alkalmas betegek

Két randomizált, nyílt, multicentrikus III. fázisú vizsgálatot (IFM‑2005‑01, MMY‑3010) végeztek a bortezomib más kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejtbeültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegekkel.

Az IFM‑2005‑01‑es vizsgálatban bortezomib és dexametazon kombinációját (BDx, n = 240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n = 242). A BDx kezelési csoport betegei négy, 21 napos ciklusos kezelésben részesültek, mindegyik tartalmazott bortezomibot (hetente kétszer iv. 1,3 mg/m2 az 1., 4., 8. és 11. napon) és orális dexametazont (40 mg/nap az 1–4. és a 9‑12. napokon az 1. és 2. ciklusban és az 1–4. napokon a 3. és 4. ciklusban).

Autológ őssejtbeültetésben részesült 198 beteg (82%) a VDDx- és 208 beteg (87%) a BDx‑csoportban. A betegek többsége egyetlen egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és kiindulási kórképjellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57 év volt, 55%‑uk volt férfi és a betegek 48%‑a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13 hét volt a VDDx- és 11 hét a BDx-csoportban. A kezelés ciklusszámának mediánja mindkét csoportban 4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a CR+nCR tekintetében a dexametazonnal kombinált bortezomib javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

12. táblázat: Az IFM‑2005‑01 vizsgálat hatásossági eredményei

CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes remisszió; nCR = közel teljes remisszió; ITT = beválasztás szerinti; RR = válaszarány; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexametazon; VDDx = vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR = nagyon jó részleges remisszió; PR = részleges remisszió; OR = esélyhányados.

* Elsődleges végpont

a Az OR a válaszarányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p‑értékek a Cochran-Mantel-Haenszel teszt szerint.

b A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18% ] a BDx-csoportban és 52/242 [21%] a VDDx-csoportban).

Megjegyzés: OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a bortezomib-tartalmú indukciós kombináció.

Az MMY‑3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BTDx, n = 130] adva hasonlították össze a talidomid‑dexametazonnal [TDx, n = 127]. A BTDx-csoportban lévő betegek hat, 4 hetes ciklust kaptak, amelyek mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3 mg/m2 az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12. naptól a 28. napig tartó 17 napos szünet követ), dexametazont (orálisan 40 mg/nap az 1‑4. és a 8‑11. napokon) és talidomidot (orálisan 50 mg/nap az 1‑14. napokon, amit 100 mg‑ra emeltek a 15‑28. napokon, majd azt követően napi 200 mg‑ra emelték) tartalmazott.

Egyetlen egyszeres autológ őssejt-transzplantációban részesült 105 beteg (81%) a BTDx és 78 beteg (61%) a TDx-csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórképjellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A BTDx- és a TDx-csoportban az életkoruk mediánja sorrendben 57, illetve 56 év volt, 99%, illetve 98%‑uk volt fehérbőrű, és 58%, illetve 54%‑uk volt férfi. A BTDx-csoportban a betegek 12%‑a tartozott a citogenetikai szempontból nagykockázatú csoportba, míg a TDx‑csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24 hét volt és a kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a CR+nCR tekintetében a bortezomib+dexametazon+talidomid kombináció javára. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja be.

13. táblázat: Az MMY‑3010 vizsgálat hatásossági eredményei

CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes remisszió; nCR = közel teljes remisszió; ITT = beválasztás szerinti; RR = válaszarány; B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; PR = részleges remisszió; OR = esélyhányados

* Elsődleges végpont

a az OR a válaszarányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p‑értékek a Cochran-Mantel-Haenszel teszt szerint.

Megjegyzés: OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a bortezomib tartalmú indukciós kombináció.

Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben

A bortezomib-kezelés (intravénásan alkalmazott) hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban értékelték az ajánlott 1,3 mg/m2‑os dózisban. Az egyik egy III. fázisú, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1‑3 kezelésben részesültek. A másik egy II. fázisú, egykarú vizsgálat volt, melybe 202 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2 kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált.

A III. fázisú vizsgálatban a bortezomib-kezelés minden beteg esetében – beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is – szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon-kart leállították, majd a dexametazon-kezelésre randomizált betegeknek, a betegség státuszától függetlenül, bortezomib‑kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3 hónap volt. A bortezomib kezelési karon mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt.

A bevont 669 beteg közül 245 (37%) volt 65 éves vagy annál idősebb. Úgy a terápiás válasz paraméterei, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) – függetlenül az életkortól – szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért béta2‑mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib-karon szignifikánsan javult.

A II. fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT (Európai Vér- és Csontvelő-transzplantációs Csoport) értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17 hónap (< 1‑36 hónap tartományban) volt. Ez a túlélési idő hosszabb volt, mint a konzultáló klinikai vizsgálók által egy hasonló populációban várt, átlagosan 6‑9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a teljesítmény státuszától, a 13-as kromoszóma-deletio státuszától vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2‑3 terápiás próbálkozáson estek át, 32%‑ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31%‑ban (21/67).

14. táblázat: A III. (APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

a Beválasztás szerinti („intent to treat”) populáció.

b Stratifikált log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p < 0,0001.

c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 dózis vizsgálati gyógyszert kaptak.

d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel khí-négyzet tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését.

* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+);

TTP = A progresszióig eltelt idő

CI = Konfidenciaintervallum

B = bortezomib; Dex = dexametazon

CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió,

PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált

A II. fázisú vizsgálatban részt vevő azon betegek, akiknél a bortezomib-terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%‑uk ért el vagy mutatott javuló [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ a kombinációs kezelés mellett.

Klinikai hatásosság a bortezomib subcutan alkalmazásával relapszusban lévő/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

A bortezomib‑kezelés subcutan illetve intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, randomizált, III. fázisú nem inferioritást igazoló vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a vizsgálatba 222 relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, akiket 2:1 arányban randomizáltak és 8 cikluson át 1,3 mg/m2 bortezomibot kaptak subcutan vagy intravénás módon. Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezelés monoterápiaként nem váltott ki optimális (a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb) választ, 4 ciklust követően kaphattak naponta 20 mg dexametazont, a bortezomib alkalmazás napján, illetve az azt követő napon. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥ 2‑es fokozatú vagy vérlemezkeszáma < 50 000/mikroliter volt. Összesen 218 beteg adott értékelhető választ.

Ez a vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, a négy ciklust követő válaszarány (CR+PR) nem inferioritását, mind a subcutan mind az intravénásan alkalmazott bortezomib monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. Továbbá a másodlagos válasszal és az eltelt idővel összefüggő események hatásossági végpontjai konzisztens eredményeket mutattak a subcutan és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15. táblázat).

15. táblázat: Hatásosság összegzése, összehasonlítva a bortezomib subcutan és intravénás alkalmazását

A nem inferioritás vizsgálati hipotéziséhez tartozó p‑érték, amely szerint a válaszarány a subcutan karon legalább az intravénás kar válaszarányának a 60%‑a marad.

222 egyént vontak be a vizsgálatba; 221 egyént kezeltek bortezomibbal

A relativ hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox‑féle modellen alapul.

ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált log‑rank teszt

A követési idő mediánja 11,8 hónap.

Bortezomib kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL‑MMY-3001 vizsgálat)

Egy III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportos, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646 beteggel, ami a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az Európai Vér- és Csontvelő‑transzplantációs Csoport (EBMT, European Group for Blood and Marrow Transplantation) kritériumainak felhasználásával.

A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP esemény alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%‑os kockázatcsökkenését mutatta (95%‑os CI: 29‑57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3 hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist.

A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%‑os, CI; 25,2–36,5 hónap) volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, és 33,0 hónap (95%‑os CI; 28,9-37,1 hónap) a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél.

Bortezomib kombinált kezelés dexametazonnal

A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált bortezomib-kar eredményeit (II. fázisú, nyílt MMY‑2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző III. fázisú vizsgálatok (M34101‑039 [APEX] és DOXIL‑MMY‑3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel.

A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált bortezomib) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembevételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat.

Százhuszonhét megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis szerint az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%‑os CI: 2,045‑6,947; p < 0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%‑os CI: 0,309‑0,845; p = 0,008) és a TTP (relatív hazárd: 0,385; 95%‑os CI: 0,212‑0,698; p = 0,001) a dexametazonnal kombinált bortezomib esetében javulást mutatott a bortezomib monoterápiához viszonyítva.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan.

Az MMY‑2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy II. fázisú, egykarú, nyílt vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt bortezomib-kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg 130 myeloma multiplexben szenvedő betegnél. Olyan bortezomib-tartalmú kombinációval kezelt (18 évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6 hónap elteltével kezdték a bortezomib-kezelést az utoljára tolerált 1,3 mg/m2 (n = 93) vagy ≤ 1,0 mg/m2 dózissal (n = 37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3 hetente, maximum 8 ciklusban monoterápiaként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos kezelési sémával összhangban. A dexametazont bortezomibbal kombinációban 83 beteg kapta az 1. ciklusban és még 11 beteg kapott dexametazont az ismételt bortezomib kezelési ciklusok során.

Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott – EBMT feltételek szerinti – igazoltan legjobb válasz volt. A 130 beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+PR) 38,5% (95%‑os CI: 30,1‑47,4) volt.

Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő betegeknél

A LYM‑3002 vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BR‑CAP; n = 243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R‑CHOP; n = 244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BR‑CAP terápiás kar betegei bortezomibot (1,3 mg/m2; az 1., 4., 8., 11. napon, pihenési időszak a 12‑21. napokon), 375 mg/m2 iv. rituximabot az 1. napon; 750 mg/m2 iv. ciklofoszfamidot az 1. napon; 50 mg/m2 iv. doxorubicint az 1. napon és 100 mg/m2 prednizont kaptak per os a 21 napos bortezomib kezelési ciklus 1. napjától az 5. napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak.

Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (IRC, Independent Review Committee) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végpontokhoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) aránya, a teljes túlélés (OS) és a remisszió időtartama.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66 év volt, 74%‑uk volt férfi, 66%‑uk volt fehér bőrű és 32%‑uk ázsiai, a betegek 69%‑ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy lymphoma-pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%‑ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (IPI, International Prognostic Index) pontszáma ≥ 3, és 76%‑ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián = 17 hét) és a követés időtartama (medián = 40 hónap) hasonló volt mindkét terápiás kar esetében. Mindkét terápiás kar betegei 6 ciklust kaptak (medián érték), és a BR‑CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R‑CHOP-csoport betegeinek 17%‑a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BR‑CAP-csoportban és 82% az R‑CHOP‑csoportban. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat mutatja.

16. táblázat: A LYM‑3002 vizsgálat hatásossági eredményei

a A független felülvizsgáló bizottság (IRC, Independent Review Committee) értékelése alapján (csak radiológiai adatok).

b A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (IPI, International Prognostic Index) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az < 1 relatív hazárd a BR‑CAP előnyét mutatja.

c A Kaplan-Meier-féle túlélési analízis alapján

d A nemzetközi prognosztikai index (IPI, International Prognostic Index) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált log-rank próbán alapul.

e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (IPI, International Prognostic Index) kockázat és a betegség stádiuma volt. Az > 1 esélyhányados (OS) a BR‑CAP előnyét mutatja.

f Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által a csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR+CRu‑t.

g A p‑érték a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (IPI, International Prognostic Index) kockázat és a betegség stádiuma volt.

h beleértve a független felülvizsgáló bizottság által adott összes radiológiai CR+CRu+PR-t, tekintet nélkül a csontvelő és LDH szerinti véleményezésre

CR = teljes remisszió; CRu = nem megerősített teljes remisszió; PR = részleges remisszió; CI = konfidenciaintervallum, HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados; ITT = beválasztás szerinti

A vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 30,7 hónap volt a BR‑CAP-csoportban és 16,1 hónap volt az R‑CHOP-csoportban (relatív hazárd [HR] = 0,51; p < 0,001). A BR‑CAP terápiás csoportnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (medián érték 30,5, illetve 16,0 hónap), TNT (medián érték 44,5, illetve 24,8 hónap) és a TFI (medián érték 40,6, illetve 20,5 hónap) esetén az R‑CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió medián időtartama 42,1 hónap volt a BR‑CAP-csoportban és 18 hónap az R‑CHOP-csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4 hónappal hosszabb volt a BR‑CAP‑csoportban (medián értéke 36,5 hónap, illetve 15,1 hónap az R‑CHOP-csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82 hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7 hónap volt a BR‑CAP-csoportban, szemben az R‑CHOP-csoportban észlelt 55,7 hónappal (HR = 0,66; p = 0,001). A 2 terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35 hónap volt.

Könnyű láncú (AL) amyloidosisban szenvedő, korábban már kezelt betegek

A bortezomib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, I/II. fázisú vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosisban szenvedő, korábban már kezelt betegekkel. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági kockázatot, és a bortezomib különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy feltáró hatásossági analízisben a 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6 mg/m2 és hetente kétszer 1,3 mg/m2 dózissal kezelt betegnél 67,3%‑os reagálási arányról (beleértve egy 28,6%‑os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M‑fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a bortezomib-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülőkre vonatkozó információk).

Egy II. fázisú, egykaros aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre‑B‑sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL] T-sejtes ALL és T‑sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekeknél és fiatal felnőtteknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás kezelést alkalmaztak 3 blokkban. A bortezomibot csak az 1. és a 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3. blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét.

A teljes remissziót (CR, complete response) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18 hónapon belül relapszusba kerülő B‑ALL‑ás betegeknél (n = 27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%‑os CI: 46‑84), a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%‑os CI: 26‑62). A diagnózistól számított 18-36 hónapon belül relapszusba kerülő B‑ALL-ás betegeknél (n = 33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%‑os CI: 61‑91), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 73% volt (95%‑os CI: 54‑85). Az első alkalommal relapszusba került T‑sejtes ALL‑es betegeknél (n = 22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%‑os CI: 45‑86), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 67% volt (95%‑os CI: 42‑83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2 pont).

140 ALL‑ás vagy LL‑ás beteget vontak be, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10 év volt (szélső értékek 1‑26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a bortezomibot a pre‑B‑sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiájának gerincét alkotó kezeléshez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥ 3. fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a bortezomibot tartalmazó terápiás protokoll esetén, szemben a historikus kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a protokoll gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1. blokkban perifériás szenzoros neurophathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neurophathia lehetséges következményeivel vagy a megszűnése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥ 3. fokozatú neutropeniát kísérő infekciók (24% versus 19% az 1. blokkban és 22% versus 11% a 2. blokkban), emelkedett GPT (17% versus 8% a 2. blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% 1. blokkban és 21% versus 12% a 2. blokkban) és hyponatraemia (12% versus 5% 1. blokkban és 4% versus 0 a 2. blokkban) esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Bortezomib 1,0 mg/m2 és 1,3 mg/m2 dózisú, intravénás bólusz adagolását követően 11 myeloma multiplexben szenvedő és 50 ml/percnél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegnél a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, illetve 112 ng/ml volt. A következő dózisoknál a megfigyelt átlagos maximális plazmakoncentráció 67‑106 ng/ml között változott az 1,0 mg/m2‑es, illetve 89‑120 ng/ml között az 1,3 mg/m2‑es dózis esetén.

Myeloma multiplexben szenvedő (n = 14 az intravénás csoportban és n = 17 a subcutan csoportban) betegeknek adott 1,3 mg/m2 dózisú intravénás bólusz vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUCutolsó) azonos volt a subcutan, illetve intravénás adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a Cmax értéke alacsonyabb (20,4 ng/l) volt, mint az intravénás érték (223 ng/l). Az AUCutolsó geometriai átlag aránya 0,99 volt, 80,18% - 122,80% 90%‑os konfidenciaintervallumokkal.

Eloszlás

A bortezomib átlagos megoszlási térfogata (Vd) 1659‑3294 l között változott egyszeri vagy ismételt, 1,0 mg/m2 vagy 1,3 mg/m2 dózisú, intravénás bortezomib adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01‑1,0 mikrogramm/ml‑es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%‑ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő.

Biotranszformáció

Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS‑sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimek útján. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib-metabolitok, mint 26S proteaszóma-gátlók, inaktívak.

Elimináció

A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt dózisokat követően 40‑193 óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további dózisok után. Az átlagos teljestest‑clearance sorrendben 102 és 112 l/óra volt az első 1,0 mg/m2‑es, illetve 1,3 mg/m2‑es dózisok esetén, és 15‑32 l/óra, illetve 18‑32 l/óra között változott sorrendben az 1,0 mg/m2‑es, illetve az 1,3 mg/m2‑es ismételt dózisok esetén.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5‑1,3 mg/m2 dózisban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy I. fázisú vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban és változó fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták.

A bortezomib dózisra normalizált AUC-értéke enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban a dózisra normalizált átlagos AUC-értékek megközelítőleg 60%‑kal emelkedtek a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Kisebb kezdő dózis ajánlott a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, és ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont és 6. táblázat).

Vesekárosodás

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatitin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: normál (CrCl ≥ 60 ml/perc/1,73 m2, n = 12), enyhe (CrCl = 40‑59 ml/perc/1,73 m2, n = 10), közepes fokú (CrCl = 20‑39 ml/perc/1,73 m2, n = 9) és súlyos (CrCl < 20 ml/perc/1,73 m2, n = 3). Bevonták a vizsgálatba dializált betegek egy csoportját is (n = 8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m2 dózisú bortezomibot kaptak.

A bortezomib‑expozíció (dózis-normalizált AUC- és Cmax‑érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2 pont).

Életkor

A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3 mg/m2‑es dózisok heti kétszeri intravénás bóluszban történő adását követően jellemezték 104 (2‑16 éves) akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermeknél és serdülőnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib-clearance a testfelszín növekedésével együtt növekedett. A geometriai átlag (%CV) clearance 7,79 l/óra/m2 (25%), a dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogat 834 l/m2 (39%), és az eliminációs felezési idő 100 óra (44%) volt. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nemi hovatartozás nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekeknél és serdülőknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance‑e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Aranyhörcsög ovariumsejteken végzett in vitro kromoszóma-aberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszóma-aberrációk) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125 mikrogramm/ml). A bortezomib nem mutatott genotoxikus hatást in vitro mutagenitási vizsgálatban (Ames teszt) és egérrel végzett in vivo micronucleus-tesztben.

Patkánnyal és nyúllal végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél kisebb dózisok nem okoztak közvetlen embryo‑foetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. Egy hat hónapos, patkányokkal végzett kísérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt potenciális hatása. Peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem folytattak.

Patkánnyal és majommal végzett, többciklusú, általános toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, mely hányást és/vagy hasmenést okozott; a vérképző- és nyirokszöveteket, mely a perifériás vérben cytopaeniákat, nyirokszövet-atrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropathiát (majomnál, egérnél és kutyánál figyelték meg) és a vesékben enyhe elváltozásokat okozott. A terápia megszakítását követően mindezen célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták.

Állatokkal végzett kísérletek eredményei szerint, ha a bortezomib egyáltalán átjut a vér-agy gáton, az átjutás limitált mértékűnek tűnik, és humán jelentősége nem ismert.

A majommal és kutyával végzett kardiovaszkuláris biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a mg/m2 alapon számolt, ajánlott klinikai iv. dózis kb. két-háromszorosa a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotoniával és halállal jár. A kutyánál jelentkező csökkent kardiális kontraktilitás és a hypotonia reagált pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerek akut adására. A korrigált QT‑intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték a kutyával végzett vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit;

nátrium-klorid;

nátrium-hidroxid (a pH beállításához);

sósav (a pH beállításához);

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Felhasználás közbeni stabilitás

Az oldat fizikai és kémiai stabilitása az első felbontás és/vagy hígítás után az eredeti injekciós üvegben és/vagy polipropilén fecskendőben tárolva az alábbiak szerint igazolt:

2‑8 °C‑on, fénytől védve 28 nap,

25 °C‑on, fénytől védve 28 nap,

25 °C‑on, normál beltéri fényviszonyok mellett 24 óra.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás és/vagy hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

A gyógyszer alkalmazásra történő előkészítése és alkalmazása során a gyógyszer fénytől való védelme nem szükséges.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer első felbontás és/vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, I. típusú üvegből készült, fluorpolimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárt, lepattintható műanyag koronggal ellátott injekciós üveg.

Kiszerelések:

1×1 ml injekciós üvegben (2,5 mg/1 ml)

5×1 ml injekciós üvegben (2,5 mg/1 ml)

1×1,4 ml injekciós üvegben (3,5 mg/1,4 ml)

5×1,4 ml injekciós üvegben (3,5 mg/1,4 ml)

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a Bortezomib EVER Pharma kezelése és előkészítése során elővigyázatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés megelőzésére.

Várandós személy nem dolgozhat a készítménnyel.

A Bortezomib EVER Pharma injekciót szigorúan aszeptikus körülmények között kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert.

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml oldatos injekció subcutan vagy – hígítás után – intravénásan alkalmazható. A Bortezomib EVER Pharma‑t tilos intrathecalisan alkalmazni.

Elkészítési és alkalmazási utasítások

A Bortezomib EVER Pharma‑t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el.

Minden injekciós üveg további 0,2 ml töltetrámérést tartalmaz.

Intravénás injekció

Minden 1 ml-es injekciós üveg Bortezomib EVER Pharma tartalmát 1,8 ml 9 mg/ml‑es (0,9%‑os) intravénás injekció készítéséhez való nátrium‑klorid oldattal kell óvatosan hígítani a megfelelő méretű fecskendő használatával, a dugó eltávolítása nélkül.

VAGY

Minden 1,4 ml-es injekciós üveg Bortezomib EVER Pharma tartalmát 2,4 ml 9 mg/ml‑es (0,9%‑os) intravénás injekció készítéséhez való nátrium‑klorid oldattal kell óvatosan hígítani a megfelelő méretű fecskendő használatával, a dugó eltávolítása nélkül.

Hígítás után az oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az hígított oldat tiszta, színtelen vagy halványsárga, és végleges pH‑ja 4‑7 tartományban van. A hígított oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz‑e részecskéket vagy nem színeződött‑e el. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén a hígított oldatot meg kell semmisíteni.

Subcutan injekció

A Bortezomib EVER Pharma injekciós üveg a subcutan injekcióhoz használatra kész. Az oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az oldat tiszta, színtelen vagy halványsárga, és pH‑ja 4,0‑5,5 tartományban van. Az oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz‑e részecskéket vagy nem színeződött‑e el. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az oldatot meg kell semmisíteni.

Megsemmisítés

A Bortezomib EVER Pharma kizárólag egyszeri használatra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport:

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23957/01 5×1 ml I. típusú injekciós üvegben.

OGYI-T-23957/02 5×1,4 ml I. típusú injekciós üvegben.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. október 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. március 23.