Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg bortezomib (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként.

A feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz (Por injekcióhoz).

Fehér-törtfehér korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bortezomib Krka monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok.

A Bortezomib Krka melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek.

A Bortezomib Krka, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmasak.

A Bortezomib Krka rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bortezomib Krka – kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a Bortezomib Krka beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A Bortezomib Krka-oldatot kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak)

Monoterápia

A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület‑m2 hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a Bortezomib Krka-t. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek a Bortezomib Krka terápiában. A Bortezomib Krka egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Adagmódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában

A Bortezomib Krka-kezelést félbe kell szakítani bármilyen 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitás, illetve bármilyen 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont).

Ha a toxikus tünetek megszűntek, a Bortezomib Krka-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett adaggal (1,3 mg/testfelület‑m2-ről 1,0 mg/testfelület‑m2-re, 1,0 mg/testfelület‑m2-ről 0,7 mg/testfelület‑m2-re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a Bortezomib Krka-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia

Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már előzőleg súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek Bortezomib Krka-kezelésben.

1. táblázat: Ajánlott* adagolás-módosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén

A neuropathia súlyossága	Adagolás módosítása
1. fokozat (tünetmentes; mély ínreflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül	Nem szükséges.
1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat [közepes fokú tünetek; az eszközöket igénylő napi tevékenység (Activities of Daily Living, ADL)** korlátozva]	A Bortezomib Krka dózisa 1,0 mg/m2-re csökkentendő vagy a Bortezomib Krka adagolási rendjét változtassa hetente egyszeri 1,3 mg/m2-re.
2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat [súlyos tünetek; az önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (ADL)*** korlátozva]	A Bortezomib Krka-kezelést meg kell szakítani a toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus mellékhatások megszűnte után a Bortezomib Krka-kezelés újraindítható 0,7 mg/testfelület‑m2-re csökkentett hetente egyszeri adaggal.
4. fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia	A Bortezomib Krka-kezelést abba kell hagyni.

* Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás-módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg.

** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer vagy ruházat vásárlására, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb.

*** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC-használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.

Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal

A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület‑m2 hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Krka egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m2-es adagban, a Bortezomib Krka terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a Bortezomib Krka injekció után.

Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, mindaddig, ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés 8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8 ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést mindaddig, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll.

A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

Kombináció dexametazonnal

A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület‑m2 hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Krka egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a Bortezomib Krka terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján adják.

Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával.

A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

Kombinált kezelés esetén a Bortezomib Krka dózisának módosításakor a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási irányelveket kell követni.

Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés

A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz készítményt intravénás injekció formájában orálisan adott melfalánnal és orálisan adott prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1‑4. ciklusban a Bortezomib Krka-t hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5‑9. ciklusban a Bortezomib Krka-t hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon.

A Bortezomib Krka egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A melfalánt és a prednizont egyaránt szájon át kell adni minden Bortezomib Krka kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján.

Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

2. táblázat: A Bortezomib Krka ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Bortezomib Krka hetente kétszer (1‑4. ciklus)

Hét

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Bz (1,3 mg/m2)

1. nap

‑

‑

4. nap

8. nap

11. nap

kezelési szünet

22. nap

25. nap

29. nap

32. nap

kezelési szünet

M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

1. nap

2. nap

3. nap

4. nap

‑

‑

kezelési szünet

‑

‑

‑

‑

kezelési szünet

Bortezomib Krka hetente egyszer (5‑9. ciklus)

Hét

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Bz (1,3 mg/m2)

1. nap

-

-

-

8. nap

kezelési szünet

22. nap

29. nap

kezelési szünet

M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

1. nap

2. nap

3. nap

4. nap

‑

kezelési szünet

‑

‑

kezelési szünet

Bz = Bortezomib Krka; M = melfalán, P = prednizon

Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén

Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt:

​ a vérlemezkeszám legyen ≥ 70 x 109/l és az abszolút neutrofilszám legyen ≥ 1,0 x 109/l.

​ a nem hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

3. táblázat: Adagolás-módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált Bortezomib Krka terápia esetén

Toxicitás	Adagolás-módosítás vagy -késleltetés
Hematológiai toxicitás egy ciklus során ​ Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, thrombocytopeniát, vagy vérzéses thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban	A melfalán adagjának 25%-os csökkentése megfontolandó a következő ciklusban.
​ Ha a vérlemezkeszám ≤30 × 109/l vagy az ANC ≤0,75 × 109/l a Bortezomib Krka adásának napján (kivéve az 1. napon)	A Bortezomib Krka-t nem szabad adagolni.
​ Ha egy ciklusban több Bortezomib Krka adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során ≥3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során ≥2 adagot)	A Bortezomib Krka adagot egy dózisszinttel csökkenteni kell (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re).
3-as vagy magasabb fokozatú, nem hematológiai toxicitások	A Bortezomib Krka-terápiát fel kell függeszteni addig, amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a Bortezomib Krka újra kezdhető eggyel csökkentett (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) dózisszinten. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a Bortezomib Krka adagolását az 1. táblázatban leírtak szerint.

A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.

Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés)

Kombinált terápia dexametazonnal

A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik 1,3 mg/testfelület‑m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Krka egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont a Bortezomib Krka kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban.

Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak.

Kombinált terápia talidomiddal és dexametazonnal

A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik 1,3 mg/testfelület‑m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Krka egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a Bortezomib Krka kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák.

A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat).

Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak.

4. táblázat: Adagolás kombinációs terápia esetén myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

Bz+Dx	1-4. ciklus
	Hét	1		2		3
	Bz (1,3 mg/m2)	1., 4. nap		8., 11. nap		kezelési szünet
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap		8., 9., 10., 11. nap		-
Bz+Dx+T	1. ciklus
	Hét	1	2		3		4
	Bz (1,3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap		kezelési szünet		kezelési szünet
	T 50 mg	naponta	naponta		-		-
	T 100 mga	-	-		naponta		naponta
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap	8., 9., 10., 11. nap		-		-
	2-4. ciklusb
	Bz (1,3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap		kezelési szünet		kezelési szünet
	T 200 mga	naponta	naponta		naponta		naponta
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap	8., 9., 10., 11. nap		-		-

Bz = bortezomib; Dx = dexametazon; T = talidomid

a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve a 100 mg-os dózis tolerálása esetén a második ciklustól 200 mg-ra emelték.

b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akiknél legalább részleges remissziót sikerült elérni a 4. ciklust követően.

Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél

A Bortezomib Krka adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

Továbbá, amikor a Bortezomib Krka-t együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek Alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is.

Adagolás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél

Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BzR-CAP)

A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület‑m2 hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12‑21. napokon egy 10 napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat Bortezomib Krka ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további Bortezomib Krka ciklus adható. A Bortezomib Krka egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie.

Minden egyes Bortezomib Krka 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m2, ciklofoszfamid 750 mg/m2 és doxorubicin 50 mg/m2. Minden egyes Bortezomib Krka terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m2 prednizon kerül beadásra, szájon át.

Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:

​ A thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/μl és az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/μl kell, hogy legyen.

​ A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/μl kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén

​ Hemoglobin ≥ 8 g/dl

​ A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

A Bortezomib Krka-kezelést bármilyen, legalább 3. fokozatú, a bortezomibbal összefüggő, nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban.

Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

5. táblázat: Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Toxicitás	Az adagolás módosítása vagy késleltetése
Hematológiai toxicitás
​ ≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám < 10 000 sejt/μl.	A Bortezomib Krka-kezelést legfeljebb 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/μl nem lesz. ​ Ha a Bortezomib Krka kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a Bortezomib Krka adását abba kell hagyni. ​ Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/μl, akkor a Bortezomib Krka adása egy dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) újra elkezdhető.
​ Ha a Bortezomib Krka adagolásának napján (minden ciklus 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/μl vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/μl.	A Bortezomib Krka-kezelést ki kell hagyni.
A Bortezomib Krka-val összefüggőnek ítélt, ≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitások	A Bortezomib Krka-kezelést ki kell hagyni, amíg a toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezután a Bortezomib Krka adása egy dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) újra elkezdhető. A Bortezomib Krka-val összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a Bortezomib Krka-t az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell.

Emellett, amikor a Bortezomib Krka-t más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját Alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő.

Speciális betegcsoportok

Időskorúak

Nincs arra utaló adat, hogy myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő, 65 évesnél idősebb betegeken történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására.

Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható.

Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban bortezomib-expozícióban a 65-74 éves korcsoport, illetve a ≥ 75 éves betegek 42,9%-a, illetve 10,4%-a részesült. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BzR-CAP és az R-CHOP kezelési sémákat (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Bortezomib Krka-t az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m2-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0 mg/m2-re emelése vagy a dózis további, 0,5 mg/m2-re történő csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont).

6. táblázat: A Bortezomib Krka kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

A májkárosodás mértéke*	Bilirubinszint	SGOT- (ASAT-) szintek	A kezdő adag módosítása
Enyhe fokú	≤1,0 × ULN	>ULN	Nem szükséges
	>1,0 × – 1,5 × ULN	Bármilyen	Nem szükséges
Közepesen súlyos fokú	>1,5 × – 3 × ULN	Bármilyen	Az első terápiás ciklusban csökkentse a Bortezomib Krka adagot 0,7 mg/m2-re. A további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében mérlegelje az adag 1,0 mg/m2-re történő emelését vagy a dózis 0,5 mg/m2-re történő további csökkentését.
Súlyos fokú	>3 × ULN	Bármilyen

Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz;

ASAT= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felső határa.

*A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg.

Vesekárosodás

A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20 ml/perc/1,73 m2), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20 ml/perc/1,73 m2). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a Bortezomib Krka-t a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz csak intravénás alkalmazásra való.

A Bortezomib Krka 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan alkalmazásra való.

A Bortezomib Krka-t más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

Intravénás injekció

A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz csak intravénás alkalmazásra való. Az elkészített oldatot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A Bortezomib Krka egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Amikor a Bortezomib Krka más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség.

Amikor a Bortezomib Krka-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek Alkalmazási előírásában.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a Bortezomib Krka-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további Különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket el kell olvasni e gyógyszerek Alkalmazási előírásában a kezelés megkezdése előtt. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre, és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6 pont).

Intrathecalis alkalmazás

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz csak intravénás alkalmazásra való, míg a Bortezomib Krka 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény intravénásan vagy subcutan is alkalmazható. A Bortezomib Krka-t tilos intrathecalisan adni.

Gastrointestinalis toxicitás

A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Mivel ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont), azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás

A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/µl thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ≤25 000/µl-es thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10 000/µl volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/µl volt, a 309 betegnek mindössze 14%-ánál mértek ≤25 000/µl-es értéket a vizsgálat során.

A köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7%, ill. 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BzR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BzR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BzR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BzR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával.

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes Bortezomib Krka dózist megelőzően monitorozni kell. A Bortezomib Krka-terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/µl, vagy ha melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30 000/μl (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.

A Bortezomib Krka-terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és a kvalitatív vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont).

MCL-ben szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002 vizsgálatban kolóniastimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BzR-CAP karon lévő betegek 78%-ának, és az R-CHOP karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont).

Herpes zoster vírus reaktiváció

A Bortezomib Krka-val kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis.

A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizonnal kezeltek között (sorrendben 14%, ill. 4%).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BzR-CAP karon, és 1,2% volt az R-CHOP karon (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés

Amikor rituximabot alkalmaznak a Bortezomib Krka-val kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált Bortezomib Krka-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

Bortezomibbal kezelt betegeknél a John Cunningham (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. Azok a betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek. A PML eseteinek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A PML diagnózisának igazolása esetén a Bortezomib Krka-kezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és a megfigyelések szerint az 5. ciklus során éri el maximumát.

Ajánlatos a betegeket gondos megfigyelés alatt tartani a neuropathia olyan tünetei irányában, mint az égő érzés, hyperaesthesia, hypoaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzés, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség.

Azon betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a Bortezomib Krka adag vagy az adagolási rend megváltoztatására (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

Bortezomib Krka-val kombinált, ismerten neuropathiával járó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológiai vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

A perifériás neuropathián túlmenően a vegetatív neuropathia is hozzájárulhat egyes nemkívánatos reakciókhoz, ilyen például az orthostaticus hypotonia és a súlyos, ileusszal járó székrekedés. A vegetatív neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat.

Görcsrohamok

Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham, illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázati tényezőjével rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges.

Hypotonia

Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél az intravénásan alkalmazott bortezomib-kezelés során orthostaticus hypotonia alakult ki, a bortezomib-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotoniának. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult.

Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben okozhatja vegetatív neuropathiás hatás. A vegetatív neuropathia összefügghet a bortezomib-kezeléssel, vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a Bortezomib Krka-kezelést abba kell hagyni.

Szívelégtelenség

Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges.

Elektrokardiogram vizsgálatok

Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az ok-okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek

Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, úgymint pneumonitisről, interstitialis pneumoniáról, tüdő-beszűrődésről és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkasröntgen-felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A Bortezomib Krka-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell.

Egy klinikai vizsgálatban (2 beteg közül) 2 beteg, akik akut myeloid leukemia relapszusa miatt nagy dózisú (2 g/m2 naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m2 naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott.

Vesekárosodás

Gyakoriak a veseszövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a Bortezomib Krka csökkentett adagjaival kell kezelni, a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hepatikus reakciók

Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont).

Tumor-lysis szindróma

Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és MCL sejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor-lysis szindróma alakulhat ki. A tumor-lysis szindróma kockázata azoknál a betegeknél áll fenn, akiknek tumortömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni.

Gyógyszerek együttadása

Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont).

Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont).

Feltehetően immunkomplex-függő reakciók

Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferatív glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló, hatását a(z intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032 - 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján az omeprazol, egy erős CYP2C19-gátló hatását értékelve az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, értékelve a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor hatását az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, az átlag bortezomib AUC 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet.

Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

A melfalán-prednizon kombinációnak az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek.

A klinikai vizsgálatok során az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél nem gyakran hypoglykaemiáról és gyakran hyperglykaemiáról számoltak be. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a Bortezomib Krka-terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Férfi és fogamzóképes korban lévő nőbetegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően.

Terhesség

A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomib parturitióra és postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3 pont). A Bortezomib Krka nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést.

Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a Bortezomib Krka-t, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt valamint fogamzóképes nőknél, kivéve, ha a talidomid terhességmegelőző program valamennyi feltétele teljesül. A Bortezomib Krka-val kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek be kell tartaniuk a talidomid terhességmegelőző programját. További információért olvassa el a talidomid Alkalmazási előírását.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatások alakulhatnak ki, a Bortezomib Krka-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek a Bortezomib Krka-val (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bortezomib Krka közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Bortezomib Krka nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást okozhat. Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lysis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Myeloma multiplex

A 7. táblázat nemkívánatos hatásai a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű ok-okozati összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg egyesített adatain alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m2 bortezomibbal, és a 7. táblázat tartalmazza azokat. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták.

A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban.

Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült.

Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

7. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt myeloma multiplexes betegeknél és az összes, forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatás, indikációtól függetlenül#

Szervrendszerek	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	gyakori	herpes zoster (beleértve: disszeminált és ophthalmicus formák), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés*
	nem gyakori	fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes vírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#, bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus okozta), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés*
	ritka	meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság-szindróma
Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	ritka	rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia*
	gyakori	leukopenia*, lymphopenia*
	nem gyakori	pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#
	ritka	disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás purpurát is)#, vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio
Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	angioodema#, túlérzékenység*
	ritka	anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex mediálta reakció
Endokrin betegségek és tünetek	nem gyakori	Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás
	ritka	hypothyreoidismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nagyon gyakori	étvágycsökkenés
	gyakori	dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések*
	nem gyakori	tumor-lysis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék-retenció
	ritka	hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék-túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia
Pszichiátriai kórképek	gyakori	hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok*
	nem gyakori	mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság
	ritka	öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido
Idegrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia*
	gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás*
	nem gyakori	tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia syndroma#, neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia
	ritka	agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemiás attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain–Barré-szindróma#, demielinizációs polyneuropathia#
Szembetegségek és szemészeti tünetek	gyakori	szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis*
	nem gyakori	szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa#, blepharitis#, szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés
	ritka	cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus neuropathia#, látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	gyakori	vertigo*
	nem gyakori	dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfort*
	ritka	fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	nem gyakori	szívtamponad#, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal és jobb kamrai)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve: pericardialis folyadékgyülem)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia
	ritka	pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis blokk*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus block
Érbetegségek és tünetek	gyakori	hypotonia*, orthostaticus hypotonia, hypertonia*
	nem gyakori	cerebrovascularis események#, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)*
	ritka	perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	gyakori	dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés*
	nem gyakori	tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve: akut), pulmonalis alveolaris vérzés#, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás
	ritka	légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertonia, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorító érzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, székrekedés
	gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia
	nem gyakori	pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis dyscomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: Clostridium difficile fertőzés)*, ischaemiás colitis#, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bél szindróma, gastrointestinalis betegség kmn., bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége*
	ritka	akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély és perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	gyakori	kóros májemzimértékek*
	nem gyakori	hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, cholestasis
	ritka	májelégtelenség, hepatomegalia, Budd–Chiari-szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	gyakori	bőrkiütés*, pruritus*, erythema, száraz bőr
	nem gyakori	erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#, Stevens-Johnson syndroma#, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély#, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok*
	ritka	bőrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn., erythrosis, bőrfekély, köröm rendellenesség
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	nagyon gyakori	vázizomrendszeri fájdalom*
	gyakori	izomgörcsök*, végtagfájdalom, izomgyengeség
	nem gyakori	izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedés-érzet
	ritka	rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs-fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	gyakori	vesekárosodás*
	nem gyakori	akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria
	ritka	húgyhólyag-irritáció
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	nem gyakori	vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio
	ritka	testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek	ritka	aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nagyon gyakori	pyrexia*, fáradtságérzet, asthenia
	gyakori	oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet*
	nem gyakori	általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya-betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén*
	ritka	halál (beleértve: hirtelen), több szerv elégtelensége, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest-érzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	gyakori	testtömeg-csökkenés
	nem gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros fehérje-kiértékelések*, testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálat*, emelkedett C-reaktív protein-szint
	ritka	kóros vérgázértékek*, elektrokardiogram eltérések (beleértve: megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta (INR)*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta-aggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati lelet*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	nem gyakori	elesés, contusio
	ritka	transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések*
Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások	ritka	macrophag-activatio

kmn = közelebbről meg nem határozott

* Egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva

# A forgalmazást követően megismert mellékhatások, indikációtól függetlenül.

Köpenysejtes lymphoma (MCL)

A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m2-es javasolt adagban adott bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242 rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag összhangban volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, az alább ismertetett fő különbségek kivételével. A kombinált kezelés (BzR-CAP) alkalmazásával összefüggő további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban részt vevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a hajbetegségek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BzR-CAP karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BzR-CAP kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. A táblázat azokat a BzR-CAP karon azonosított, gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeknél a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesnek vagy valószínűnek tartották a bortezomibbal való oki összefüggést.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

8. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BzR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	pneumonia*
	Gyakori	sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex*
	Nem gyakori	hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia*
	Nem gyakori	pancytopenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	túlérzékenység*
	Nem gyakori	anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	csökkent étvágy
	Gyakori	hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció
	Nem gyakori	tumor-lysis szindróma
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	alvászavarok és alvásproblémák*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia*
	Gyakori	neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia
	Nem gyakori	vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	kóros látás*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	dysacusis (beleértve a tinnitust is)*
	Nem gyakori	vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio*
	Nem gyakori	cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is)
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	dyspnoe*, köhögés*, csuklás
	Nem gyakori	akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema (beleértve az akutat is)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, székrekedés
	Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség*
	Nem gyakori	colitis (beleértve a Clostridium difficile okozta colitist is)*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is)
	Nem gyakori	májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	hajbetegség*
	Gyakori	pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	húgyúti fertőzés*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	láz*, fáradtság, gyengeség
	Gyakori	oedema (beleértve a perifériásat is), hidegrázás, rekació az injekció helyén*, rossz közérzet*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros protein-vizsgálati eredmények*, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés

* Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Herpes zoster vírus reaktiváció

Myeloma multiplex

A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a Bz+M+P karon. A Bz+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal.

Köpenysejtes lymphoma

Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a BzR-CAP kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a BzR-CAP kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknél nem alkalmaztak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés

Köpenysejtes lymphoma

A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; R-CHOP) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BzR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága. A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8%, ill. 1,2%).

Perifériás neuropátia kombinált kezelés esetén

Myeloma multiplex

Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiáként dexametazonnal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

9. táblázat: A perifériás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelés száma szerint

	IFM‑2005‑01		MMY‑3010
	VDDx (N = 239)	BzDx (N = 239)	TDx (N = 126)	BzTDx (N = 130)
PN incidenciája (%)
PN minden súlyossági foka	3	15	12	45
≥ 2-es súlyossági fokú PN	1	10	2	31
≥ 3-as súlyossági fokú PN	1	5	0	5
Kezelés megszakítása PN miatt (%)	1	2	1	5

VDDX=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BzDx=bortezomib, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; BzTDx= bortezomib, talidomid, dexametazon; PN=perifériás neuropathia

Megjegyzés: a perifériás neuropathia magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: perifériás neuropathia, motoros perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia és polyneuropathia.

Köpenysejtes lymphoma

A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal (R-CAP) kombinált bortezomib-kezelést adtak, a kombinált séma melletti perifériás neuropathia előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.

10. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban, toxicitásonként és a kezelés perifériás neuropathia miatti abbahagyása

	BzR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
A PN incidenciája (%)
Összes fokozatú PN	30	29
≥ 2-es súlyossági fokú PN	18	9
≥ 3-as súlyossági fokú PN	8	4
A kezelés PN miatti abbahagyása (%)	2	< 1

BzR-CAP = bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia

A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

A BzR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65‑74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BzR-CAP és az R-CHOP kezelési sémákat, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BzR-CAP, illetve 42% volt az R-CHOP kezelést kapók körében.

Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése

Egy vizsgálatban, amelyben 130 myeloma multiplexben szenvedő olyan visszaeső betegnél alkalmazták a megismételt bortezomib-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelési sémára, a betegek legalább 25%-ánál a leggyakrabban előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt nemkívánatos hatások a következők voltak: thrombocytopenia (55%), neuropathia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és székrekedés (28%). Bármilyen súlyossági fokú, ill. ≥ 3-as súlyossági fokú perifériás neuropathiát a betegek 40%-ánál, illetve 8,5%-ánál figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3 pontban a preklinikai cardiovascularis biztonsági farmakológiai vizsgálatokról szóló fejezetet.

A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén a beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01.

Hatásmechanizmus

A bortezomib proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist, és befolyásolja a sejten belüli többszörös jelsorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet.

A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 µM koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzibilisen gátolja a proteaszómát.

A bortezomib-mediált proteaszóma-gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nukleáris faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis-képződést. Myeloma esetében a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével.

Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumorsejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma-gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumormodellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.

A bortezomib in vitro, ex vivo és állatkísérletes modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblastok differenciálódását és aktivitását, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték.

Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben

Prospektív, III. fázisú, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682 betegen annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeken a bortezomib (intravénásan alkalmazott 1,3 mg/m2) melfalánnal (9 mg/m2) és prednizonnal (60 mg/m2) kombinációban javítja-e a progresszióig eltelt időt (TTP) melfalánnal (9 mg/m2) és prednizonnal (60 mg/m2) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9 ciklusig (kb. 54 hét) alkalmazták és a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás esetén idő előtt leállították. A vizsgálat betegeinek medián életkora 71 év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% és a Karnofsky performance status medián értéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8%, a hemoglobin mediánja 105 g/l és a vérlemezkeszám medián értéke 221,5 x 109/l volt. A ≤ 30 ml/perc kreatinin-clearance értéket mutató betegek aránya azonos volt (3% mindegyik terápiás karon).

Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült, és az M+P kar betegeinek Bz+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3 hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1 hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR = 0,695; p = 0,00043) figyeltek meg a Bz+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a Bz+M+P és az M+P kezelési csoportokat 56,4 hónap, illetve 43,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be:

11. táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján aktualizálták

Hatásossági végpont	Bz + M + P (N = 344)	M + P (N = 338)
A progresszióig eltelt idő Események n (%)	101 (29)	152 (45)
Mediána (95%-os CI)	20,7 hónap (17,6 ‑ 24,7)	15,0 hónap (14,1 ‑ 17,9)
Relatív hazárdb (95%-os CI)	0,54 (0,42 ‑ 0,70)
p-értékc	0,000002
Progressziómentes túlélés Események n (%)	135 (39)	190 (56)
Mediána (95%-os CI)	18,3 hónap (16,6 ‑ 21,7)	14,0 hónap (11,1 ‑ 15,0)
Relatív hazárdb (95%-os CI)	0,61 (0,49 - 0,76)
p-értékc	0,00001
Összesített túlélés* Események (halál) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Mediána (95%-os CI)	56,4 hónap (52,8 ‑ 60,9)	43,1 hónap (35,3 ‑ 48,3)
Relatív hazárdb (95%-os CI)	0,695 (0,567 ‑ 0,852)
p-értékc	0,00043
Válaszarány populációe n = 668	n = 337	n = 331
Teljes remisszió (CR)f n (%)	102 (30)	12 (4)
Részleges remisszió (PR)f n (%)	136 (40)	103 (31)
Közel teljes remisszió n (%)	5 (1)	0
Teljes + részleges remisszió (CR+PR)f n (%)	238 (71)	115 (35)
p-értékd	< 10‑10
Szérum M-proteinszint csökkenés populációg n=667	n = 336	n = 331
≥90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges remisszióban
Medián	1,4 hónap	4,2 hónap
A válasz tartamának mediánjaa
Teljes remisszió (CR)f	24,0 hónap	12,8 hónap
Teljes+részleges remisszió (CR+PR)f	19,9 hónap	13,1 hónap
A következő kezelésig eltelt idő Események n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Mediána (95%-os CI)	27,0 hónap (24,7 ‑ 31,1)	19,2 hónap (17,0 ‑ 21,0)
Relatív hazárdb (95%-os CI)	0,557 (0,462 ‑ 0,671)
p-értékc	< 0,000001

aKaplan-Meier becslés

bA relatív hazárd becslése a ß2-mikroglobulin, albumin és régió rétegzési tényezőkkel korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A BzMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd.

cA ß2-mikroglobulin, albumin és régió rétegzési tényezőkkel korrigált rétegzett log-rank teszt névleges p-értéke.

dA rétegzési tényezőkkel korrigált Cochran-Mantel-Haenszel khí-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió +részleges remisszió) p-értéke.

eA válaszpopuláció azokat a betegeket tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt.

fCR=Teljes remisszió, PR=Részleges remisszió. EBMT kritériumok.

gMinden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg.

*Az aktualizált túlélési érték 60,1 hónapos medián követési időtartamon alapul.

CI= Konfidencia intervallum

Őssejt-transzplantációra alkalmas betegek

Két randomizált, nyílt, multicentrikus III. fázisú vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejt-beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeken.

Az IFM-2005-01-es vizsgálatban bortezomib és dexametazon kombinációját (BzDx, n = 240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n = 242). A BzDx kezelési csoport betegei négy, 21 napos ciklusos kezelésben részesültek, mindegyik tartalmazott bortezomibot (hetente kétszer iv. 1,3 mg/m2 az 1., 4., 8. és 11. napon) és orális dexametazont (40 mg/nap az 1–4. és a 9‑12. napokon az 1. és 2. ciklusban és az 1–4. napokon a 3. és 4. ciklusban).

Autológ őssejt-beültetésben részesült 198 beteg (82%) a VDDx és 208 beteg (87%) a BzDx csoportban. A betegek többsége egyetlen egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép-jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57 év volt, 55%-uk volt férfi és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13 hét volt a VDDx és 11 hét a BzDx csoportban. A kezelés ciklusszámának mediánja mindkét csoportban 4 volt.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a CR+nCR tekintetében a dexametazonnal kombinált bortezomib javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

12. táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont	BzDx	VDDx	OR; 95%-os CI; p-értéka
IFM-2005-01	n=240 (ITT populáció)	n=242 (ITT populáció)
RR (indukció utáni) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95%-os CI)	14,6 (10,4 - 19,7) 77,1 (71,2 - 82,2)	6,2 (3,5 - 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37 - 4,85); 0,003 2,18 (1,46 - 3,24); < 0,001
RR (transzplantáció utáni)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95%-os CI)	37,5 (31,4 - 44,0) 79,6 (73,9 - 84,5)	23,1 (18,0 - 29,0) 74,4 (68,4 - 79,8)	1,98 (1,33 - 2,95); 0,001 1,34 (0,87 - 2,05); 0,179

CI=konfidencia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelni szándékozott; RR=válaszarány; Bz=bortezomib; BzDx=bortezomib, dexametazon; VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR=nagyon jó részleges remisszió; PR=részleges remisszió; HR=relatív hazárd; NE=nem becsülhető; OR=esélyhányados.

* Elsődleges végpont

a Az OR a válaszarányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran-Mantel-Haenszel teszt szerint.

b A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18% ] a BzDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban).

Megjegyzés: OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Bz-tartalmú indukciós kombináció.

Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BzTDx, n = 130] adva hasonlították össze a talidomid-dexametazonnal [TDx, n = 127]. A BzTDx csoportban lévő betegek hat, 4 hetes ciklust kaptak, amelyek mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3 mg/m2 az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12. naptól a 28. napig tartó 17 napos szünet követ), dexametazont (orálisan 40 mg/nap az 1‑4. és a 8‑11. napokon) és talidomidot (orálisan 50 mg/nap az 1‑14. napokon, amit 100 mg-ra emeltek a 15‑28. napokon, majd azt követően napi 200 mg-ra emelték) tartalmazott.

Egyetlen egyszeres autológ őssejt-transzplantációban részesült 105 beteg (81%) a BzTDx és 78 beteg (61%) a TDx csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép-jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A BzTDx és a TDx csoportban az életkoruk mediánja sorrendben 57, ill. 56 év volt, 99%, ill. 98%-uk volt fehérbőrű, és 58%, ill. 54%-uk volt férfi. A BzTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagykockázatú csoportba, míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24 hét volt és a kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a CR+nCR tekintetében a bortezomib + dexametazon + talidomid kombináció javára. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja be.

13. táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont	BzTDx	TDx	OR; 95%-os CI; p-értéka
MMY-3010	n=130 (ITT populáció)	n=127 (ITT populáció)
*RR (indukció utáni) CR+nCR CR+nCR+PR % (95%-os CI)	49,2 (40,4 - 58,1) 84,6 (77,2 - 90,3)	17,3 (11,2 - 25,0) 61,4 (52,4 - 69,9)	4,63 (2,61 - 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90 - 6,27); < 0,001a
*RR (transzplantáció utáni) CR+nCR CR+nCR+PR % (95%-os CI)	55,4 (46,4 - 64,1) 77,7 (69,6 - 84,5)	34,6 (26,4 - 43,6) 56,7 (47,6 - 65,5)	2,34 (1,42 - 3,87); 0,001a 2,66 (1,55 - 4,57); < 0,001a

CI=konfidencia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelendő; RR=válaszarány; Bz=bortezomib; BzTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; PR = részleges remisszió; OR=esélyhányados

*Elsődleges végpont

aaz OR a válaszarányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran-Mantel-Haenszel teszt szerint

Megjegyzés: OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Bz-tartalmú indukciós kombináció

Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben

A bortezomib-kezelés (intravénásan alkalmazott) hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban értékelték az ajánlott 1,3 mg/m2-os dózisban. Az egyik egy III. fázisú, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1‑3 kezelésben részesültek. A másik egy II. fázisú, egykarú vizsgálat volt, melybe 202 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2 kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált.

A III. fázisú vizsgálatban a bortezomib-kezelés minden beteg esetében - beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is - szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon karban lévő betegeknek - a betegség státuszától függetlenül - bortezomib-kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3 hónap volt. A bortezomib-kezelési karban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt.

A bevont 669 beteg közül 245 (37%) volt 65 éves vagy annál idősebb. Úgy a terápiás válasz paraméterei, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) - függetlenül az életkortól - szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért β2-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib karban szignifikánsan javult.

A II. fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT (Európai Vér- és Csontvelő-transzplantációs Csoport) értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17 hónap (<1‑36 hónap tartományban) volt. Ez a túlélési idő hosszabb volt, mint a konzultáló klinikai vizsgálók által egy hasonló populációban várt, átlagosan 6‑9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a teljesítmény státuszától, a 13-as kromoszóma deletiostátuszától vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2‑3 terápiás próbálkozáson estek át, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31%-ban (21/67).

14. táblázat: A III. (APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

	III. fázisú vizsgálat		III. fázisú vizsgálat		III. fázisú vizsgálat		II. fázisú vizsgálat
	Összes beteg		Korábban egy terápiás kezelés		Korábban több mint egy terápiás kezelés		Korábban kettő vagy annál több terápiás kezelés
Az eltelt idővel összefüggő események	Bz n=333a	Dex n=336a	Bz n=132a	Dex n=119a	Bz n=200a	Dex n=217a	Bz n=202a
A progresszióig eltelt idő (TTP), napok (95%-os CI)	189b (148 - 211)	n=106a (86 - 128)	212d (188 - 267)	169d (105 - 191)	148b (129 - 192)	87b (84 - 107)	210 (154 - 281)
1 éves túlélés, % (95%-os CI)	80d (74 - 85)	66d (59 - 72)	89d (82 - 95)	72d (62 - 83)	73 (64 - 82)	62 (53 - 71)	60
Legjobb terápiás válasz (%)	Bz n=315c	Dex n=312c	Bz n=128	Dex n=110	Bz n=187	Dex n=202	Bz n=193
CR	20 (6)b	2 (<1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR+nCR+PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
A terápiás válasz időtartamának mediánja nap (hónap)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
A terápiás válasz kialakulásáig eltelt idő CR+PR (napok)	43	43	44	46	41	27	38*

a Kezelendő („intent to treat”) populáció.

b Rétegzett log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001.

c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak.

d A rétegzési tényezők vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel khí-négyzet tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését.

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+);

TTP = A progresszióig eltelt idő

CI = Konfidencia intervallum

Bz = bortezomib; Dex = dexametazon

CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió,

PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált

A II. fázisú vizsgálatban részt vevő azon betegek, akiknél a bortezomib-terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%-uk ért el vagy mutatott javuló [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ a kombinációs kezelés mellett.

Bortezomib kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat)

Egy III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportos, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646 beteggel, ami a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Európai Vér- és Csontvelő-transzplantációs Csoport) kritériumainak felhasználásával.

A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP esemény alapján) a vizsgálat hatékonyság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29 ‑ 57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3 hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist.

A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os, CI; 25,2 - 36,5 hónap) volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, és 33,0 hónap (95%-os CI; 28,9 - 37,1 hónap) a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél.

Bortezomib kombinált kezelés dexametazonnal

A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált bortezomib kar eredményeit (II. fázisú , nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző III. fázisú vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel.

A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált bortezomib) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat.

Százhuszonhét megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis szerint az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI 2,045 ‑ 6,947; p < 0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309 ‑ 0,845; p = 0,008) és a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212 ‑ 0,698; p = 0,001) a dexametazonnal kombinált bortezomib esetében javulást mutatott a bortezomib monoterápiához viszonyítva.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan.

Az MMY-2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy II. fázisú , egykarú, nyílt vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt bortezomib-kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg 130 myeloma multiplexben szenvedő betegen. Olyan bortezomib tartalmú kombinációval kezelt (18 évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6 hónap elteltével kezdték a bortezomib-kezelést az utoljára tolerált 1,3 mg/m2 (n = 93) vagy ≤1,0 mg/m2 dózissal (n = 37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3 hetenként, maximum 8 ciklusban monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos kezelési sémával összhangban. A dexametazont bortezomibbal kombinációban 83 beteg kapta az 1. ciklusban és még további 11 beteg kapott dexametazont az ismételt bortezomib-kezelési ciklusok során.

Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott - EBMT feltételek szerinti - igazoltan legjobb válasz volt. A 130 beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+PR) 38,5% (95%-os CI: 30,1 - 47,4) volt.

Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MLC) szenvedő betegeknél

A LYM-3002 vizsgálat egy III. fázisú , randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BzR-CAP; n = 243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össsze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n = 244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BzR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot (1,3 mg/m2; az 1., 4., 8., 11. napon, pihenési időszak a 12‑21. napokon), 375 mg/m2 iv. rituximabot az 1. napon; 750 mg/m2 iv. ciklofoszfamidot az 1. napon; 50 mg/m2 iv. doxorubicint az 1. napon és 100 mg/m2 prednizont kaptak per os a 21 napos bortezomib kezelési ciklus 1. napjától az 5. napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak.

Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végpontokhoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) aránya, a teljes túlélés (OS) és a remisszió időtartama.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66 év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy -pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) pontszáma ≥ 3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián = 17 hét) és a követés időtartama (medián = 40 hónap) hasonló volt mindkét terápiás kar esetében. Mindkét terápiás kar betegei 6 ciklust kaptak (medián érték), és a BzR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BzR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban. A hatásossági eredményeket a 15. táblázat mutatja.

15. táblázat: A LYM-3002 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont	BzR-CAP	R-CHOP
n: ITT betegek	243	244
Progressziómentes túlélés (IRC)a
Események n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95% CI)=0,63 (0,50 - 0,79) p-értékd < 0,001
Mediánc (95% CI) (hónap)	24,7 (19,8 - 31,8)	14,4 (12 - 16,9)
Válaszadási arány
n: a válaszreakció szempontjából értékelhető betegek	229	228
Összes teljes remisszió (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% CI)=1,688 (1,148 - 2,481) p-értékg=0,007
Összes válasz (CR+Cru+PR)h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% CI)=1,428 (0,749 - 2,722) p-értékg=0,275

a A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján (csak radiológiai adatok).

b A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint rétegzett Cox-féle modellen alapul. Az < 1 relatív hazárd a BzR-CAP előnyét mutatja.

c A Kaplan-Meier-féle túlélési analízis alapján

d A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint rétegzett lograng-próbán alapul.

e A rétegzett táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták, ahol a rétegzési tényezők a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma voltak. Az > 1 esélyhányados (OR) a BzR-CAP előnyét mutatja.

f Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által a csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR+CRu-t.

g A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a rétegzési tényezők a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma voltak.

h beleértve a független felülvizsgáló bizottság által adott összes radiológiai CR+CRu+PR-t, tekintet nélkül a csontvelő és LDH szerinti véleményezésre

CR = teljes remisszió; CRu = nem megerősített teljes remisszió; PR = részleges remisszió; CI = konfidencia intervallum, HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados; ITT = kezelni szándékozott

A vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 30,7 hónap volt a BzR-CAP csoportban és 16,1 hónap volt az R-CHOP csoportban (relatív hazárd [HR] = 0,51; p < 0,001). A BzR-CAP terápiás csoportnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (medián érték 30,5, ill. 16,0 hónap), TNT (medián érték 44,5, ill. 24,8 hónap) és a TFI (medián érték 40,6, ill. 20,5 hónap) esetén az R-CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió medián időtartama 42,1 hónap volt a BzR-CAP csoportban és 18 hónap az R-CHP csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4 hónappal hosszabb volt a BzR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5 hónap, ill. 15,1 hónap az R-CHOP csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82 hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7 hónap volt a BzR-CAP-csoportban, szemben az R-CHOP-csoportban észlelt 55,7 hónappal (HR = 0,66; p = 0,001). A két terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35 hónap volt.

Könnyű láncú (AL) amyloidosisban szenvedő, korábban már kezelt betegek

A bortezomib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, I./II. fázisú  vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosisban szenvedő, korábban már kezelt betegeken. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági veszélyt, és a bortezomib különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy feltáró hatékonysági analízisben a 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6 mg/m2 és hetente kétszer 1,3 mg/m2 adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálási arányról (beleértve egy 28,6%-os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt.

Gyermekek és serdülők

Egy II. fázisú, egykaros aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL] T-sejtes ALL és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL] szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás rendet alkalmaztak 3 blokkban. A bortezomibot csak az 1. és a 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3. blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét.

A teljes remissziót (complete response – CR) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%-os CI: 46 - 84), a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%-os CI: 26 - 62). A diagnózistól számított 18-36 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%-os CI: 61 - 91), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 73% volt (95%-os CI: 54 - 85). Az első alkalommal relapszusba került T-sejtes ALL-ás betegeknél (n=22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%-os CI: 45 - 86), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 67% volt (95%-os CI: 42 - 83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2 pont).

140 ALL-ás vagy LL-ás beteget vontak be, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10 év volt (szélső értékek 1-26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a bortezomibot a pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiája gerincét alkotó kezeléshez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥3. fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a bortezomibot tartalmazó terápiás rend esetén, szemben a történeti kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a terápia gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1. blokkban perifériás szenzoros neurophathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neurophathia lehetséges következményeivel vagy a megszűnése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥3. fokozatú neutropeniát kísérő infekciók (24% versus 19% az 1. blokkban és 22% versus 11% a 2. blokkban), emelkedett ALT (17% versus 8% a 2. blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% az 1. blokkban és 21% versus 12% a 2. blokkban) és hyponatraemia (12% versus 5% az 1. blokkban és 4% versus 0 a 2. blokkban) esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Bortezomib 1,0 mg/m2 és 1,3 mg/m2 dózisú, intravénás bólusz adagolását követően 11 myeloma multiplexben szenvedő és 50 ml/percnél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegben a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, ill. 112 ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt átlagos maximális plazmakoncentráció 67‑106 ng/ml között változott az 1,0 mg/m2-es, illetve 89‑120 ng/ml között az 1,3 mg/m2-es dózis esetén.

Eloszlás

A bortezomib átlagos megoszlási térfogata (Vd) 1659‑3294 l között változott egyszeri vagy ismételt, 1,0 mg/m2 vagy 1,3 mg/m2 dózisú, intravénás bortezomib-adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01‑1,0 μg/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő.

Biotranszformáció

Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimek útján. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok inaktívak mint 26S proteaszóma gátlók.

Elimináció

A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően 40‑193 óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos teljestest-clearance sorrendben 102 és 112 l/óra volt az első 1,0 mg/m2-es, ill. 1,3 mg/m2-es dózisok esetén, és 15‑32 l/óra, ill. 18‑32 l/óra között változott sorrendben az 1,0 mg/m2-es, ill. az 1,3 mg/m2-es ismételt dózisok esetén.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás

A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5‑1,3 mg/m2 adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy I. fázisú  vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, változó fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták.

A bortezomib adagra normalizált AUC értéke enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%-kal emelkedtek a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, és ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont és 6. táblázat).

Vesekárosodás

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatitin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: normál (CrCl ≥60 ml/perc/1,73 m2, n = 12), enyhe (CrCl = 40‑59 ml/perc/1,73 m2, n = 10), közepes fokú (CrCl = 20-39 ml/perc/1,73 m2, n = 9) és súlyos (CrCl < 20 ml/perc/1,73 m2, n = 3). Dializált betegek egy csoportját is (n = 8) bevonták a vizsgálatba, akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m2 dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomib-expozíció (dózis-normalizált AUC- és Cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2 pont).

Életkor

A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3 mg/m2-es dózisok heti kétszeri intravénás bolusban történő adását követően jellemezték 104 (2-16 éves) akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermekgyógyászati betegnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib-clearance a testfelszín növekedésével együtt növekedett. A geometriai átlag (%CV) clearance 7,79 l/óra/m2 (25%), a dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogat 834 l/m2 (39%), és az eliminációs felezési idő 100 óra (44%) volt. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nemi hovatartozás nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekgyógyászati betegeknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance-e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Aranyhörcsög ovariumsejteken végzett in vitro kromoszóma-aberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszóma-aberrációk) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125 μg/ml). A bortezomib nem mutatott genotoxikus hatást in vitro mutagenitási vizsgálatban (Ames teszt) és egéren végzett in vivo micronucleus-tesztben.

Patkányon és nyúlon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem okoztak közvetlen embryo-foetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. Hat hónapos patkánykísérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt potenciális hatása. Peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem folytattak.

Patkányon és majmon végzett, többciklusú, általános toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, mely hányást és/vagy hasmenést eredményezett; a vérképző- és nyirokszöveteket, mely a perifériás vérben citopéniákat, nyirokszövet-atrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropátiát (majomban, egérben és kutyában figyelték meg) és a vesékben enyhe elváltozásokat eredményezett. A terápia megszakítását követően mindezen célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták.

Állatokon végzett kísérletek eredményei szerint, ha a bortezomib egyáltalán átjut a vér-agy gáton, az átjutás limitált mértékűnek tűnik, és humán jelentősége nem ismert.

A majmon és kutyán végzett kardiovaszkuláris biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a mg/m2 alapon számolt, ajánlott klinikai iv. dózis kb. két-háromszorosa a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotoniával és elhullással jár. A kutyánál jelentkező csökkent kardiális kontraktilitás és a hypotonia reagált pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerek akut adására. A korrigált QT-intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték a kutyán végzett vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421)

Nitrogén*

*Nitrogént a készítmény csak a lezárt injekciós üveg gőzterében tartalmaz; a feloldást követően beadásra kész oldat nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év

Elkészített oldat

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on, az eredeti injekciós üvegben tárolva 8 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor az elkészítés (felbontás és feloldás) módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Az elkészített oldat alkalmazását megelőző teljes tárolási időtartam nem haladhatja meg a 8 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan injekciós üveg

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

Elkészített oldatra vonatkozó tárolási előírások

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 mg bortezomib szürke brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal lezárt, zöld lepattintható műanyag koronggal ellátott 5  ml-es, I. típusú átlátszó injekciós üvegben.

Kiszerlések:

1×5 ml injekciós üvegben

5×5 ml injekciós üvegben

10×5 ml injekciós üvegben

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések

A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a Bortezomib Krka kezelése és előkészítése során óvatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés kivédésére és a felhasználó védelmére. Terhesnők nem dolgozhatnak Bortezomib Krka-val.

A Bortezomib Krka injekciót szigorúan aszeptikus körülmények között kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert.

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib Krka 1 mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra használható fel, míg a Bortezomib Krka 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény intravénásan vagy subcutan is alkalmazhatók. A Bortezomib Krka-t tilos intrathecalisan alkalmazni.

Elkészítési utasítások

A Bortezomib Krka-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el.

Minden 5 ml-es Bortezomib Krka injekciós üveg tartalmát 1 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban kell óvatosan feloldani, amit egy 1 ml-es fecskendő segítségével kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2 percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, és végleges pH-ja 4‑7 tartományban van.

Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Megsemmisítés

A Bortezomib Krka kizárólag egyszeri használatra való.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotxikus vegyületekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport:

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23475/01 1×

OGYI-T-23475/02 5×

OGYI-T-23475/03 10×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. december 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. szeptember 13.