Boxarid 14 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Boxarid 14 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

14 mg teriflunomidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 74,0 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Halványkék vagy pasztellkék színű, ötszögletű, 7,3 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „14” mélynyomással, másik oldalán pedig jelzés nélkül.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Boxarid relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (SM) szenvedő felnőttek,valamint 10 éves és ennél idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (kérjük, az 5.1 pontban olvassa el az azokra a betegcsoportokra vonatkozó fontos információkat, amelyeknél a hatásosságát bizonyították).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie a kezelést.

Adagolás

Felnőttek

Felnőtteknek a teriflunomid javasolt adagja naponta egyszer 14 mg.

Gyermekek és serdülők (10 éves és idősebb)

A teriflunomid javasolt adagja (10 éves és idősebb) gyermekeknél és serdülőknél a testtömegtől függ:

>40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 14 mg.

≤40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 7 mg. A Boxarid 7 mg-os adagja nem áll rendelkezésre, ezért más, 7 mg teriflunomidot tartalmazó gyógyszert kell alkalmazni.

A stabilan 40 kg feletti testtömeget elért gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszeri 14 mg adagra kell váltani.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A Boxarid óvatosan alkalmazandó 65 életévüket betöltött betegeknél, mert a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Vesekárosodás

Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén (ha a beteg nincs dializálva).

Dialíziskezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Ezért ebben a betegcsoportban a teriflunomid ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A teriflunomid ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekek (10 évesnél fiatalabb)

A teriflunomid biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A filmtabletták szájon át alkalmazandók. A tablettákat egészben kell lenyelni, egy kis vízzel. A Boxarid étkezés közben és attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh „C” stádium).

Terhes nők, továbbá fogamzóképes, a teriflunomid-kezelés alatt és után megbízható fogamzásgátlást nem alkalmazó nők, amennyiben a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van (lásd 4.6 pont). A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6 pont).

Szoptató nők (lásd 4.6 pont).

Súlyosan immunhiányos állapotban lévő, például szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek.

Jelentősen csökkent csontvelőfunkciójú betegek, vagy jelentős anaemia, leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia esetén.

Súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4 pont).

Dialíziskezelésben részesülő, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek, mert ezzel a betegcsoporttal nincs elegendő klinikai tapasztalat.

Súlyos hypoproteinaemiában ( például nephrosis-szindrómában) szenvedő betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Monitorozás

A kezelés előtt

A teriflunomid-kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges értékelni:

vérnyomás

glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT]),

teljes vérkép, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is.

A kezelés alatt

A teriflunomiddal történő kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni:

vérnyomás

rendszeres ellenőrzés

glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT])

a májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább négyhetente, azt követően pedig rendszeresen ellenőrizni kell.

meg kell fontolni további ellenőrzések elvégzését, ha a Boxaridot már előzetesen fennálló májbetegségekben szenvedő betegeknél vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazzák, illetve olyan esetben, ha a klinikai jelek és tünetek, mint például a megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság, és/vagy sötét színű vizelet ezt indokolják. A májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább kéthetente, azt követően pedig a kezelés megkezdésétől számítva legalább 8 hetente ellenőrizni kell még legalább 2 évig.

ha a megnövekedett GPT(ALAT)-érték a normál érték felső határának két‑háromszorosa között van, hetente ellenőrzést kell végezni.

teljes vérkép vizsgálata szükséges a kezelés alatt jelentkező klinikai panaszok és tünetek alapján (például fertőzés).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8 hónapig tart, amíg a plazmakoncentráció 0,02 mg/l szintre csökken, de a hatóanyag clearance-e egyénenkénti eltérései miatt akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (lásd 4.6 és 5.2 pontokat az eljárással kapcsolatos részletekért).

Hepatikus hatások

A Boxariddal kezelt betegeknél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6 hónapjában jelentkeztek.

A teriflunomid-kezelés során gyógyszer okozta májkárosodás (DILI, drug induced liver injury) eseteket figyeltek meg, melyek esetenként halálos kimenetelűek voltak. A legtöbb, gyógyszer okozta májkárosodásos eset hetekkel vagy hónapokkal a teriflunomid-kezelés megkezdése után jelentkezett, de tartós használat esetén is kialakulhat gyógyszer okozta májkárosodás.

A teriflunomiddal összefüggő májenzimszint-emelkedés és gyógyszer okozta májkárosodás kockázata fokozott lehet a már előzetesen májbetegségben szenvedő, az egyidejűleg más hepatotoxikus gyógyszerrel kezelt, és/vagy jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Ezért náluk gondosan ellenőrizni kell a májkárosodás jeleit és tüneteit.

A teriflunomid-terápiát le kell állítani és fontolóra kell venni gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását, ha felmerül a májkárosodás gyanúja. Amennyiben beigazolódik, hogy emelkedett értékűek a májenzimszintek (meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát), akkor a teriflunomid-kezelést abba kell hagyni.

A kezelés leállítása esetén a májfunkciós vizsgálatokat folytatni kell a transzamináz-szintek normalizálódásáig.

Hypoproteinaemia

Mivel a teriflunomid erősen kötődik a proteinekhez, és a kötődés az albumin-koncentrációtól függ, a nem kötött teriflunomid plazmakoncentrációja várhatóan meg fog nőni hypoproteinaemiás – például nephrosis-szindrómás – betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyos hypoproteinaemiás betegeknél.

Vérnyomás

A teriflunomid-kezelés során vérnyomás-emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a teriflunomid-kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. A teriflunomid-kezelés előtt és alatt a vérnyomás-emelkedést megfelelően kezelni kell.

Fertőzések

A teriflunomid-kezelés megkezdését súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegekben a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani.

Placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg a súlyos fertőzések gyakoribbá válását a teriflunomid mellett (lásd 4.8 pont).

Herpesvirus fertőzések, köztük oralis herpes és herpes zoster eseteit jelentették teriflunomiddal kapcsolatban (lásd 4.8 pont), köztük néhány súlyos esetet is, ideértve herpesvirus okozta meningoencephalitist és herpesvirus disseminációt. Ezek a kezelés során bármikor előfordulhatnak.

Ha egy betegnél bármilyen súlyos fertőzés kialakul, a teriflunomid immunmoduláns hatása miatt fontolóra kell venni a Boxarid kezelés szüneteltetését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. A prolongált felezési idő miatt fontolóra kell venni az elimináció kolesztiraminos vagy aktív szenes gyorsítását.

A Boxarid kezelésben részesülő betegeket fel kell szólítani arra, hogy ha fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, tájékoztassák orvosukat. Az aktív akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegek a fertőzés gyógyulásáig nem kezdhetik el a Boxarid kezelést.

A latens tuberculosis fertőzést hordozó betegekben a teriflunomid biztonságossága nem ismert, mert a klinikai vizsgálatokban nem végeztek szisztematikus tuberculosis-szűrést. A tuberculosis-szűrésen pozitív betegeket a Boxarid terápia megkezdése előtt a standard orvosi gyakorlat szerint kezelni kell.

Respiratoricus reakciók

A forgalomba hozatalt követő időszakban a teriflunomiddal kapcsolatban interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease, ILD), valamint pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be.

A kockázat fokozott lehet azoknál a betegeknél, akiknél korábban már jelentkezett ILD.

Az ILD akut módon, változatos klinikai formában a kezelés alatt bármikor előfordulhat és halálos kimenetelű is lehet. Az újonnan jelentkező vagy a súlyosbodó pulmonalis tünetek – például perzisztáló köhögés vagy nehézlégzés – okot adhatnak a terápia felfüggesztésére és a megfelelő további kivizsgálásokra. Amennyiben a gyógyszer adásának megszakítása válik szükségessé, megfontolandó a gyorsított eliminációs eljárás megindítása.

Haematologiai hatások

A fehérvérsejtszám csökkenése (átlagosan <15% a kiindulási szinthez képest) volt megfigyelhető (lásd 4.8 pont). Óvintézkedésként a kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy friss teljes vérképnek, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot, és a kezelés alatt esetleges klinikai jelek és tünetek megjelenésekor (például fertőzések) vizsgálni kell a teljes vérképet.

Az előzetesen fennálló anaemia, leukopenia és/vagy thrombocytopenia, valamint a csökkent csontvelőfunkció, illetve a csontvelő-károsodás fennálló kockázata mind olyan tényezők, amelyek mellett fokozott a haematologiai rendellenességek kockázata. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a teriflunomid plazmaszintjének csökkentése érdekében fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárást (lásd fent).

Súlyos haematologiai reakciók – köztük a pancytopenia – esetében a Boxaridot és minden más, egyidejű myelosuppressiv kezelést le kell állítani, és fontolóra kell venni a teriflunomid gyorsított eliminációs eljárásának megkezdését.

Bőrreakciók

A teriflunomiddal kapcsolatban súlyos, esetenként halálos bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), toxikus epidermalis necrolysisről (TEN), és eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be.

Ha olyan bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók (stomatitis ulcerosa) észlelhetők, amelyek felvetik egy súlyos, generalizált bőrreakció (Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis – Lyell-szindróma, vagy eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) gyanúját, a teriflunomid-kezelést és minden egyéb, feltételezhetően ezzel összefüggő kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a gyorsított eliminációs eljárást. Ilyen esetekben a beteget soha nem szabad újból teriflunomiddal kezelni (lásd 4.3 pont).

Újonnan kialakuló psoriasisról (beleértve a pustulás psoriasist) és a már fennálló psoriasis súlyosbodásáról számoltak be a teriflunomid alkalmazásával kapcsolatosan. A kezelés leállítása és gyorsított eliminációs eljárás megkezdése mérlegelendő, figyelembe véve a páciens betegségét és kórelőzményét.

Peripheriás neuropathia

Teriflunomiddal kezelt betegeknél peripheriás neuropathia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg állapota javult a teriflunomid leállítása után. Jóllehet a végső kimenetel tekintetében nagy volt a variabilitás, azaz néhány beteg neuropathiája meggyógyult és néhány betegnek tartós tünetei maradtak. Ha egy Boxaridot szedő betegnél bizonyított peripheriás neuropathia alakul ki, fontolóra kell venni a Boxarid kezelés leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás elvégzését.

Vakcináció

Két klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inaktivált új antigénekkel történő védőoltás (alapimmunizáció) és az antigénekkel való ismételt találkozás (emlékeztető oltás) biztonságos és hatékony a Boxarid kezelés alatt. Az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák fertőzésveszélyt jelenthetnek, ezért kerülendők.

Immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápiák

A teriflunomid anyavegyülete a leflunomid, ezért a teriflunomid és a leflunomid együttes alkalmazása nem javasolt.

Az SM kezelését szolgáló antineoplasticus, illetve immunszuppresszív terápiákkal történő együttes alkalmazást nem értékelték. Azok a biztonságossági vizsgálatok, melyekben a teriflunomidot béta-interferonnal vagy glatiramer-acetáttal együtt alkalmazták legfeljebb egy évig, nem tártak fel semmilyen különleges biztonságossági kockázatot, de a mellékhatások előfordulási gyakorisága magasabb volt a teriflunomid-monoterápiához képest. A sclerosis multiplex kezelését célzó ilyen kombinációk hosszú távú biztonságosságát nem igazolták.

Áttérés más gyógyszerről a Boxaridra, illetve fordítva

A teriflunomid és béta-interferon vagy glatiramer-acetát együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok alapján nincs szükség várakozási periódusra, amikor megkezdik a teriflunomid-kezelést a béta-interferon vagy a glatiramer-acetát után, illetve amikor béta-interferont vagy glatiramer-acetátot kezdenek alkalmazni a teriflunomid után.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt egyidejű expozíció és így egyidejű immunológiai hatások fordulhatnak elő akár 2-3 hónapig a natalizumab leállítása után, ha a Boxarid kezelést azonnal megkezdik. Ezért a betegek natalizumabról Boxaridra történő átállításakor elővigyázatosság szükséges.

A fingolimod felezési ideje alapján 6 hetes kezelés nélküli időszak szükséges a keringésből való kiürülés érdekében, és 1-2 hónap szükséges ahhoz, hogy a lymphocyták száma visszatérjen a normál tartományba a fingolimod leállítása után. Ha a Boxarid kezelést ez alatt az időszak alatt kezdik el, akkor az egyidejű fingolimod-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

SM-es betegeknél a t1/2z medián értéke kb. 19 nap volt 14 mg-os ismételt dózisok után. Ha olyan döntés születik, hogy a Boxarid kezelést le kell állítani, akkor a felezési idő ötszörösén (kb. 3 és fél hónapon, néhány betegnél még hosszabb időn) belül megkezdett más terápia egyidejű Boxarid expozíciót okoz. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

Zavaró hatás az ionizált kalciumszintek meghatározásával kapcsolatban

Az ionizált kalcium szintjének mérése helytelen csökkent értékeket mutathat leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (például vérgázelemző) függően. Ezért meg kell kérdőjelezni az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétes mérési eredmények esetén a teljes szérumkalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Pancreatitis

A gyermekeknél és serdülőknél folytatott klinikai vizsgálatban a teriflunomidot kapó betegeknél pancreatitist, néhány esetben akut pancreatitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy a hányás. A betegeknél a szérum amiláz- és lipázszint is emelkedett volt. A tünetek néhány hónaptól 3 évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitisre jellemző tünetekről. A pancreatitis gyanúja esetén hasnyálmirigyenzim-vizsgálatot és ezzel összefüggő laborvizsgálatokat kell végezni. A pancreatitis igazolása esetén a teriflunomid-kezelést meg kell szakítani és gyorsított eliminációs eljárást kell indítani (lásd 5.2 pont).

Laktóz

Ez a készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok teriflunomidra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik.

Potens citokróm P450 (CYP) és transzporter induktorok

Rifampicin (amely CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A induktor, valamint a P-glikoprotein [P-gp] és az emlőrákrezisztens protein [BCRP] efflux transzporterek egyik induktora) ismételt dózisainak (600 mg naponta egyszer, 22 napig) teriflunomiddal (70 mg egyszeri dózis) történő együttes adása kb. 40%-os csökkenést okozott a teriflunomid-expozícióban. A rifampicin és más, ismert potens CYP és transzporter induktorok (például karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és közönséges orbáncfű) óvatosan alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.

Kolesztiramin vagy aktív szén

Nem javasolt, hogy a teriflunomid-kezelésben részesülő betegek kolesztiramint vagy aktív szenet kapjanak (kivéve azokat az eseteket, amikor a gyors elimináció a cél), mert ezek a szerek a plazmakoncentráció gyors és jelentős csökkenéséhez vezetnek. Feltételezhető, hogy a mechanizmus a teriflunomid enterohepaticus körforgásának megszakítása és/vagy gastrointestinalis dialysise.

A teriflunomid más anyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A teriflunomid CYP2C8 szubsztrátra gyakorolt hatása: repaglinid

Növekedés mutatkozott a repaglinid átlagos Cmax- és AUC-értékében (1,7-szeres, illetve 2,4-szeres) a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo CYP2C8-inhibitor. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek – például repaglinid, paklitaxel, pioglitazon vagy roziglitazon – körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.

A teriflunomid oralis fogamzásgátlókra gyakorolt hatása: 0,03 mg etinilösztradiol és 0,15 mg levonorgesztrel

A teriflunomid ismételt dózisai után növekedés mutatkozott az etinilösztradiol átlagos Cmax és AUC0-24 értékeiben (1,58-szoros, illetve 1,54-szoros), valamint a levonorgesztrel átlagos Cmax és AUC0-24 értékeiben (1,33-szoros, illetve 1,41-szoros). Bár nem várható, hogy a teriflunomid ilyen hatása hátrányosan befolyásolná az oralis fogamzásgátlók hatásosságát, ezt figyelembe kell venni, amikor a teriflunomid-kezelés alatt alkalmazott oralis fogamzásgátló kezelést kiválasztják vagy módosítják.

A teriflunomid CYP1A2 szubsztrátra gyakorolt hatása: koffein

A teriflunomid ismételt dózisai után a koffein (CYP1A2 szubsztrát) átlagos Cmax-a 18%-kal és AUC-je 55%-kal csökkent, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy gyenge in vivo CYP1A2-induktor. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek –például duloxetin, aloszetron, teofillin és tizanidin – körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt, mert csökkenhet ezeknek a gyógyszereknek a hatásossága.

A teriflunomid warfarinra gyakorolt hatása

A teriflunomid ismételt dózisai nem voltak hatással az S-warfarin farmakokinetikájára, azt jelezve, hogy a teriflunomid se nem CYP2C9-inhibitor, se nem CYP2C9-induktor. De a warfarin és a teriflunomid együttes alkalmazásakor 25%-os csökkenés volt megfigyelhető a nemzetközi normalizált arányban (INR) ahhoz képest, mint amit warfarin önálló alkalmazása esetén mértek. Ezért amikor warfarint teriflunomiddal egy időben alkalmaznak, szorosan követni és monitorozni kell az INR értékét.

A teriflunomid szervesanion-transzporter-3 (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatása

Növekedés mutatkozott a cefaklór átlagos Cmax és AUC-értékében (1,43-szoros, illetve 1,54-szoros), a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo OAT3-inhibitor. Ezért körültekintéssel kell eljárni, amikor a teriflunomidot egy időben alkalmazzák OAT3-szubsztrátokkal – például cefaklór, benzilpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furoszemid, cimetidin, metotrexát, zidovudin.

A teriflunomid BCRP- és/vagy szervesanion-transzporter B1- és-B3-polipeptid (OATP1B1/B3) szubsztrátokra gyakorolt hatása

Növekedés mutatkozott az rozuvasztatin átlagos Cmax és AUC értékeiben (2,65-szoros, illetve 2,51-szoros) a teriflunomid ismételt dózisai után. De ennek a plazma rozuvasztatin-expozíció növekedésnek nem volt nyilvánvaló hatása a HMG-CoA reduktáz aktivitásra. Teriflunomiddal való egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin dózisának 50%-os csökkentése javasolt. Más BCRP-szubsztrátok (például metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP-család más szubsztrátjainak esetében – különösen a HMG-Co reduktáz-inhibitoroknál – (például szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin) a teriflunomid egyidejű alkalmazását körültekintően kell végezni. A betegeknél szorosan monitorozni kell a túlzott gyógyszer-expozíció jeleit és tüneteit, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Alkalmazása férfiaknál

A teriflunomid-kezelésből származó, férfiak által mediált embryo-foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A teriflunomid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A terhesség alatt alkalmazott teriflunomid súlyos születési rendellenességeket okozhat. A teriflunomid ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriflunomid-kezelés alatt és utána is, amíg a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van. Ebben az időszakban a nőbetegeknek kezelőorvosukkal meg kell beszélniük a fogamzásgátlás abbahagyására vagy módosítására vonatkozó minden tervüket. A Boxariddal kezelt lánygyermeknek és/vagy a lánygyermekek szüleinek/gondviselőinek tájékoztatniuk kell a kezelőorvost, ha a lánygyermek először menstruálni kezd. A fogamzóképessé vált lánybetegekkel meg kell beszélni a fogamzásgátlás módjait és a magzatra gyakorolt esetleges kockázatot. A betegeket nőgyógyászhoz kell irányítani.

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha késik a menstruációja vagy bármilyen egyéb okból terhességre gyanakszik, meg kell szakítani a Boxarid kezelést és haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvosát terhességi vizsgálatot kérve. Amennyiben az pozitív, akkor a betegnek és a kezelőorvosnak meg kell beszélnie a terhesség kockázatait. Lehetséges, hogy ha a menstruáció késésekor azonnal megkezdik az alább leírt gyorsított eliminációs eljárást és ezzel gyorsan csökkentik a vérben lévő teriflunomid-szintet, akkor azzal csökkenthető a magzatot fenyegető kockázat.

Ha a teriflunomid-kezelésben részesülő nő teherbe szeretne esni, a gyógyszert le kell állítani, és gyorsított eliminációs eljárás javasolt, hogy minél hamarabb 0,02 mg/l alá sikerüljön vinni a plazmakoncentrációt (lásd alább):

Ha nem alkalmaznak gyorsított eliminációs eljárást, a teriflunomid plazmaszintje várhatóan átlagosan 8 hónapig 0,02 mg/l fölött marad, és néhány betegben akár 2 év is eltelhet, mire a plazmakoncentráció 0,02 mg/l alá csökken. Ezért mielőtt egy nő megpróbálna teherbe esni, mindenképpen meg kell mérni a teriflunomid plazmakoncentrációját. Ha már megállapították, hogy a teriflunomid plazmakoncentrációja 0,02 mg/l alatt van, a plazmakoncentrációt 14 nap (vagy több) elteltével újból meg kell mérni. Ha a plazmakoncentráció mindkét alkalommal 0,02 mg/l alatt van, akkor nem várható magzati kockázat.

A minta tesztelésére vonatkozó további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához, illetve annak helyi képviseletéhez (lásd 7. pont).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid-kezelés leállítása után:

a beteg 8 g kolesztiramint kap naponta háromszor, 11 napon keresztül; vagy naponta 3-szor 4 g kolesztiramin is alkalmazható, ha a napi háromszori 8 g-os dózist a beteg nem tolerálja jól,

alternatív módszer: szájon át adott 50 g orvosi szénpor 12 óránként, 11 napon keresztül.

A gyorsított eliminációs eljárások bármelyikét alkalmazzák is, legalább 14 nap különbséggel elvégzett 2 külön teszttel kell ellenőrizni a teriflunomid eliminációját, és a 0,02 mg/l alatti plazmakoncentráció első észlelésétől számított legalább másfél hónapos várakozási időt kell tartani a fogamzás előtt.

Mind a kolesztiramin, mind az aktív szén befolyásolhatja az ösztrogének és progesztogének felszívódását, ezért a kolesztiraminnal vagy aktív szénnel végzett gyorsított eliminációs eljárás alatt az oralis fogamzásgátló szerek nem garantálnak megbízható fogamzásgátlást. Egyéb fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.

Szoptatás

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a teriflunomid kiválasztódik az anyatejbe. A teriflunomid ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletek eredményei nem igazoltak termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont). Habár nem állnak rendelkezésre humán adatok, nem várható, hogy a gyógyszer hatással lenne a férfiak vagy a nők termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Boxarid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az anyavegyülettel, a leflunomiddal kapcsolatban jelentett néhány mellékhatás – például a szédülés – ronthatja a beteg koncentráló- és reakcióképességét. Ilyenkor a betegnek tartózkodnia kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A (7 mg vagy 14 mg) teriflunomiddal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17,8% vagy 15,7%), diarrhoea (13,1% vagy 13,6%), emelkedett GPT (13% vagy 15%), hányinger (8% vagy 10,7%) és alopecia (9,8% vagy 13,5%). Általában a fejfájás, a diarrhoea, a hányinger és az alopecia enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti volt, és ritkán vezetett a kezelés megszakításához.

A teriflunomid a leflunomid fő metabolitja. A rheumatoid arthritisben vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegekben alkalmazott leflunomid biztonságossági profilja iránymutató lehet, amikor teriflunomidot írnak fel SM-betegek számára.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A teriflunomidot négy placebokontrollos vizsgálatban (1045, illetve 1002 beteg a teriflunomid 7 mg, vagy 14 mg dóziscsoportban) és egy aktív komparátoros vizsgálatban (110 beteg minden egyes teriflunomid-kezelési csoportban) értékelték, amelyekben összesen 2267, a sclerosis multiplex relapszáló formájában (RSM) szenvedő felnőtt beteget kezeltek teriflunomiddal (1155 beteg kapott napi 7 mg-ot, 1112 beteg pedig napi 14 mg-ot). A kezelések időtartamának mediánértéke kb. 672 nap volt.

A placebokontrollos vizsgálatokban a teriflunomiddal kapcsolatban, a felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások láthatók alább, amelyeket a 7 mg vagy 14 mg teriflunomid esetén, felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek. Az előfordulási gyakoriságok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

a: Bővebb információ a részletezett fejezetben

b: Lásd 4.4 pont

c: A gyakoriság gyermeknél és serdülőknél „gyakori”, egy gyermekeknél és serdülőknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatok alapján; A gyakoriság felnőtteknél „nem gyakori”.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Alopecia

Alopeciáról számoltak be (a következő formákban: hajszálvékonyodás, hajsűrűség-csökkenés, hajhullás, a haj textúrájának megváltozásával vagy anélkül) a 14 mg teriflunomiddal kezelt betegek 13,9%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,1%-ánál jelentkezett ilyen. A legtöbb leírt eset diffúz vagy generalizált jelenség volt a hajas fejbőrön (nem érkezett jelentés teljes mértékű hajhullásról), leggyakrabban az első 6 hónapban jelentkezett, és a 139 betegből 121 betegnél (87,1%) a kezelés alatt rendeződött. A kezelés alopecia miatti leállításának aránya 1,3% volt a 14 mg-os teriflunomid-csoportban, míg 0,1% volt a placebocsoportban.

Hepatikus hatások

Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket észlelték:

A transzamináz enyhe emelkedése – GPT (ALAT) ≤ 3 ULN – gyakrabban volt észlelhető a teriflunomiddal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban. Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedések előfordulási gyakorisága azonos volt a kezelési csoportokban. Az transzamináz fent leírt emelkedése legtöbbször a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és a kezelés beszüntetése után reverzibilisnek bizonyult. A helyreállási idő változó volt, hónapoktól évekig tartott.

Vérnyomásra kifejtett hatások

Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket állapították meg:

140 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 19,9%-ánál, és a placebót kapó betegek 15,5%-ánál;

160 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 3,8%-ánál, és a placebót kapó betegek 2,0%-ánál;

90 Hgmm fölötti diasztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 21,4%-ánál, és a placebót kapó betegek 13,6%-ánál.

Fertőzések

A felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések nem fordultak elő gyakrabban a 14 mg teriflunomidot szedő betegek csoportjában (2,7%) a placebóhoz (2,2%) hasonlítva.

Súlyos opportunista fertőzések 0,2%-ban jelentek meg mindkét csoportban.

A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzésekről, köztük sepsisről számoltak be, néhány esetben fatális kimenettel.

Haematológiai hatások

A fehérvérsejtszám (WBC) átlagos csökkenése (<15% a kiindulási szinthez képest, főként neutrofilek és lymphocyták csökkenése) volt megfigyelhető a teriflunomiddal felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálataiban, és néhány beteg esetében nagyobb csökkenés mutatkozott. Az átlagos szám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az első 6 hétben következett be, majd a kezelés alatt a szám idővel stabilizálódott, de egy csökkent szinten (15%-nál kisebb csökkentés a kiinduláshoz képest). A vörösvértestekre (RBC) (<2%) és a thrombocytaszámra (<10%) kifejtett hatás kevésbé volt jelentős.

Peripheriás neuropathia

Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban peripheriás neuropathiáról – beleértve a polyneuropathiát és a mononeuropathiát (például carpalis alagút-szindrómát) – gyakrabban számoltak be a teriflunomiddal kezelt betegekben, mint a placebóval kezeltekben. Pivotális, placebokontrollos vizsgálatokban az idegvezetési vizsgálatokkal igazolt peripheriás neuropathiák incidenciája 1,9% volt (898-ból 17 beteg) a 14 mg-os teriflunomid-kezelésben részesülő betegeknél, míg a placebocsoportban az incidencia 0,4%-os volt (898-ból 4 beteg). Peripheriás neuropathia miatt 5, napi 14 mg teriflunomidot kapott betegnél kellett leállítani a kezelést. A kezelés leállítása után közülük 4 betegnél számoltak be a neuropathia rendeződéséről.

Benignus, malignus és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

A klinikai vizsgálati tapasztalatokból úgy tűnik, hogy a teriflunomiddal nem nő a malignitás kockázata. Az immunrendszerre ható más szerek használatakor megnő a malignitás – különösen a lymphoproliferativ betegségek – kockázata (osztályhatás).

Súlyos bőrreakciók

Súlyos bőrreakció esetekről számoltak be a teriflunomiddal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont).

Asthenia

Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban az asthenia gyakorisága rendre 2,0%, 1,6% és 2,2% volt a placebót, a 7 mg teriflunomidot és a 14 mg teriflunomidot kapó csoportban.

Psoriasis

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a psoriasis gyakorisága 0,3% volt a placebót kapó, 0,3% a 7 mg teriflunomidot kapó, és 0,4% a 14 mg teriflunomidot kapó csoportban.

Emésztőrendszeri betegségek

Ritkán pancreatitist jelentettek a forgalomba hozatal után a teriflunomiddal kapcsolatban felnőtteknél, köztük nekrotizáló pancreatitis és hasnyálmirigy-pseudocysta eseteket. Hasnyálmiriggyel kapcsolatos események, melyeknél kórházi kezelésre és/vagy korrektív kezelésre lehet szükség, a teriflunomid-kezelés során bármikor előfordulhatnak.

Gyermekek és serdülők

A naponta teriflunomid-kezelésben részesülő, (10 és betöltött 18.  életév közötti) gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez.

Ugyanakkor a gyermekeknél és serdülőknél végzett (166 beteg: 109 a teriflunomid- és 57 a placebo-csoportban) vizsgálatban a kettős vak fázisban 1,8%-ban (2/109) jelentettek pancreatitis eseteket a teriflunomid-csoportban, míg a placebo-csoportban nem fordult elő ilyen eset. Egy eseménynél volt szükség kórházi felvételre és korrektív kezelésre. A vizsgálat nyílt elrendezésű fázisában, 2 további (1 súlyos és 1 nem súlyos, enyhe intenzitású) pancreatitis esetet és 1 súlyos akut pancreatitis esetet jelentettek (pseudopapillomával) a teriflunomid-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. A 3 betegből kettő esetében a pancreatitis miatt kórházi kezelésre volt szükség.

A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy hányás. és a szérumamiláz és -lipáz emelkedése. A teriflunomid-kezelés abbahagyása és a gyorsított eliminációs eljárást (lásd 4.4 pont), valamint korrektív kezelést követően minden beteg meggyógyult.

A következő mellékhatásokat gyakrabban jelentették a gyermek és serdülő, mint a felnőtt betegcsoportnál:

Alopeciát a teriflunomid-csoport 22,0%-ánál, míg a placebo-csoport 12,3%-ánál jelentettek.

Fertőzéseket a teriflunomid-csoport 66,1%-ánál, míg a placebo-csoport 45,6%-ánál jelentettek. Közülük nasopharyngitist és felső légúti fertőzést gyakrabban jelentettek a teriflunomid-csoportnál.

CPK-emelkedést a teriflunomid-csoport 5,5%-ánál, míg a placebo-csoport 0%-ánál jelentettek. Az esetek többsége dokumentált fizikai terheléshez kapcsolódott.

Paraesthesiát a teriflunomid-csoport 11,0%-ánál, míg a placebo-csoport 1,8%-ánál jelentettek.

Hasi fájdalmat a teriflunomid-csoport 11,0%-ánál, míg a placebo-csoport 1,8%-ánál jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Nincsenek humán adatok a teriflunomid túladagolásáról vagy intoxicatióról. Egészséges alanyoknak napi 70 mg teriflunomidot adtak legfeljebb 14 napig. A nemkívánatos események megfeleltek az SM-betegek kezelésére alkalmazott teriflunomid biztonságossági profiljában leírtaknak.

Kezelés

Számottevő túladagolás vagy toxicitás esetén az elimináció meggyorsítása érdekében kolesztiramin vagy aktív szén alkalmazása javasolt. A javasolt eliminációs eljárás: 8 g kolesztiramin naponta 3-szor, 11 napon keresztül. Ha a beteg ezt nem tolerálja jól, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható 11 napon keresztül.

Másik megoldásként – ha kolesztiramin nem áll rendelkezésre – 50 g aktív szén is alkalmazható naponta kétszer, 11 napon keresztül. Ha a tolerálhatósággal problémák merülnek fel, a dózisokat nem feltétlenül kell egymást követő napokon bevenni (ez a kolesztiramin, illetve az aktív szén alkalmazására is igaz, lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, dihidro-orotát-dehidrogenáz (DHODH) inhibitorok, ATC kód: L04AK02

Hatásmechanizmus

A teriflunomid egy immunmoduláns szer, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, amely szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát-dehidrogenáz (DHO-DH) mitokondriális enzimet, amely funkcionálisan kapcsolódik a légzési lánchoz. A gátlás következményeként a teriflunomid általános jelleggel csökkenti a proliferatióját azoknak a gyorsan osztódó sejteknek, amelyek fejlődése a de novo pirimidin-szintézistől függ.

Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmus, amellyel a teriflunomid terápiás hatást fejt ki SM-ben, de a T-lymphocyták számának csökkentésével fejt ki hatást.

Farmakodinámiás hatások

Immunrendszer

A vérben lévő immunsejtszámokra kifejtett hatás: Placebokontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14 mg teriflunomid a lymphocytaszám enyhe, kevesebb mint 0,3 × 109/l-es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3 hónapjában következett be. Az új szintek a kezelés végéig fennmaradtak.

A QT-távolság megnyúlásának lehetősége

Egészséges alanyok körében végzett, placebokontrollos, részletes QT-vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid a placebóhoz képest nem mutatott potenciált a QTcF-intervallum megnyújtására: a legnagyobb időkorrigált átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45 ms volt, a 90%-os CI felső határa 6,45 ms volt.

A renalis tubularis funkciókra kifejtett hatás

Placebokontrollos vizsgálatokban a szérumhúgysav átlagosan 20–30%-os csökkenését figyelték meg teriflunomiddal kezelt betegekben a placebóhoz hasonlítva. A szérumfoszforszint átlagosan 10%-kal csökkent a teriflunomid-csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerularis funkciók változásaival vannak összefüggésben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A teriflunomid hatásosságát két placebokontrollos vizsgálatban, a TEMSO- és a TOWER-vizsgálatokban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7 mg, illetve napi egyszeri 14 mg teriflunomid alkalmazását értékelték felnőtt RSM-betegek körében.

Összesen 1088 RSM-beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108 héten keresztül 7 mg (n = 366) vagy 14 mg (n = 359) teriflunomidot vagy placebót (n = 363) kaptak. Minden betegnek bizonyított SM-diagnózisa volt (2001-es McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapsusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapsusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤5,5 volt (kibővített rokkantsági státusz skála). A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része RRSM-beteg volt (91,5%), de másodlagosan progresszív betegek (4,7%) és progresszív relapszáló SM-betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző egy év során az átlag relapszus szám 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%-ának volt gadolíniumot halmozó laesiója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt és 249 betegnek (22,9%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,7 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (73%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

A hosszú távú, kiterjesztett, biztonságossági TEMSO vizsgálat hosszú távú utánkövetési adatai (a teljes kezelés medián időtartama körülbelül 5 év, a kezelés maximális időtartama körülbelül 8,5 év) nem mutattak semmilyen új vagy nem várt biztonságossági eredményt.

Összesen 1169 RSM-beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7 mg (n = 408) vagy 14 mg (n = 372) teriflunomidot vagy placebót (n = 389) kaptak, a kezelés időtartama változó volt, és az utolsó beteg randomizálása után 48 héttel befejeződött. Minden betegnek igazolt SM-diagnózisa volt (a 2005-ös McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapsusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapsusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤5,5 volt (kibővített rokkantsági status skála). A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része RRSM-beteg volt (97,5%), de másodlagosan progresszív betegek (0,8%) és progresszív relapszáló SM-betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A relapszusok átlag száma a vizsgálatot megelőző 1 évben 1,4 volt. A gadolíniumot halmozó laesiók kiindulási értékét illetően nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt, és 298 betegnek (25,5%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,0 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

1. táblázat Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, ITT populáció)

**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 a placebóhoz képest

betegségteher (BOD): teljes laesiotérfogat (T2 és T1 hypointenziv) ml-ben kifejezve

Hatásosság magas betegségaktivitású betegekben:

A relapszusra és a 3 hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n = 127). A vizsgálati tervnek megfelelően magas betegségaktivitásként volt definiálva, ha 2 vagy több relapszus volt egy év alatt, és egy vagy több gadolínium- (Gd-) halmozó laesio volt az agyi MR-felvételen. Hasonló alcsoport elemzést nem végeztek a TOWER-vizsgálatban, mivel MR-adatokat nem kaptak.

Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig tartó béta-interferon-terápiára (normál esetben ez legalább 1 év kezelés), és akiknek a terápia ellenére volt legalább 1 relapszusuk volt a megelőző évben, valamint legalább 9 T2-hyperintenziv laesiójuk volt a koponya MR-n és legalább 1 Gd-halmozó laesiójuk volt, illetve akiknek változatlan vagy növekvő relapszusrátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2 évhez képest.

A TOPIC egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108 hétig alkalmazott teriflunomid 7 mg-os és 14 mg-os napi egyszeri adagját értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demyelinisatiós esemény (átlagéletkor: 32,1 év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618 beteget randomizáltak a 7 mg (n = 205) vagy 14 mg (n = 216) teriflunomiddal vagy placebóval (n = 197) kezelt csoportba. Két év alatt a második klinikai epizód kockázata a placebocsoportban 35,9%, míg a 14 mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%-os konfidencia-intervallum: 0,38–0,87, p = 0,0087). A TOPIC-vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRMS kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demyelinisatiós eseménnyel jellemezhető, korai RRMS-t és az időben és térben elkülönült M- laesiókat is).

Egy TENERE nevű vizsgálatban a teriflunomid hatásosságát egy szubkután béta-1a interferon hatásosságával hasonlították össze (annak javasolt – hetente háromszori 44 μg – adagját alkalmazva) 324, randomizált beteg körében. A kezelések minimális időtartama 48 hét volt (maximális időtartam: 114 hét). A kezelés sikertelensége (igazolt relapszus vagy a kezelés tartós leállítása - amelyik előbb bekövetkezett) volt az elsődleges végpont. A kezelés tartós leállítására a 14 mg teriflunomidot szedő csoportban a 111 betegből 22 esetében (19,8%) került sor. Az okok: mellékhatás miatt (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), más ok miatt (4,5%), és a követésből kiesett (0,9%). A kezelés tartós leállítására a szubkután béta-1a interferont alkalmazó csoportban a 104 betegből 30-nál (28,8%) került sor. Az okok: mellékhatás miatt (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), más ok miatt (4,8%), és a compliance hiánya (1%). A 14 mg/nap teriflunomid nem volt statisztikailag hatásosabb az interferon béta-1a-hoz hasonlítva az elsődleges végpontot tekintve: 96 hét elteltével a sikertelen kezelésű betegek aránya a Kaplan-Meier-módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (teriflunomid 14 mg vs. interferon beta-1a, p = 0,595).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév között)

Az EFC11759/TERIKIDS nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot 10 és betöltött 18. életév közötti, relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végezték a 96 héten át alkalmazott napi egyszeri (a 14 mg-os felnőtt dózisnak megfelelő expozícióra korrigált) teriflunomid-dózis értékelésére, amelyet egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázis követett. A vizsgálatban mindegyik betegnek legalább 1 relapszusa volt 1 év alatt vagy legalább 2 relapszusa volt 2 év alatt a klinikai vizsgálatot megelőzően. Neurológiai vizsgálatokat végeztek a szűréskor majd 24 hetente a vizsgálat befejezéséig, és a relapszus gyanúja miatt megtartott, nem tervezett vizitek során. A klinikailag relapszust mutató vagy azon betegeket, akiknél 2, egymás utáni MR-vizsgálat legalább 5 db új vagy növekvő T2-laesiót mutató, magas MR-aktivitást igazoltak, az aktív kezelés biztosítása érdekében már a 96. hét előtt átsorolták a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba. Az elsődleges végpont a randomizációtól az első klinikai relapszusig eltelt idő volt. Az első bizonyított klinikai relapszus vagy a magas MR-aktivitás jelentkezéséig (amelyik előbb következett be) eltelt időt, előre definiálták érzékenységi elemzésként, mivel ez olyan klinikai állapotokat és MR-eredményeket foglal magában, amelyek esetében a beteg átsorolható a nyílt elrendezésű fázisba.

Összesen 166 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy teriflunomidot (n = 109) vagy placebót (n = 57) kaptak. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤5,5; átlagéletkoruk 14,6 év; átlagos testtömege pedig 58,1 kg; a betegség diagnózis felállításától számított átlagos időtartama 1,4 év; a Gd-halmozó T1-laesiók átlagos száma MR-felvételenként 3,9 volt a kiinduláskor. Mindegyik beteg relapszáló-remittáló SM-ben szenvedett, medián EDSS pontszámuk 1,5 volt a kiinduláskor. Az átlagos kezelési idő 362 nap volt a placebo- és 488 nap a teriflunomid-csoportban. Magas MR-aktivitás miatt a betegeket a vártnál gyakrabban sorolták át a kettős vak fázisból a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba, és ez a placebo-csoportban gyakrabban és korábban történt, mint a teriflunomid-csoportban (placebo: 26% vs. teriflunomid: 13%).

A teriflunomid 34%-kal csökkentette a klinikai relapszus kockázatát a placebóhoz képest, de a statisztikailag szignifikáns mértéket nem érte el (p = 0,29) (2. táblázat). Az előre meghatározott érzékenységi elemzésben, a klinikai relapszus vagy magas MR-aktivitás kombinált kockázatának csökkentését illetően a teriflunomid statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest (43%, p = 0,04) (2. táblázat).

A teriflunomid szignifikánsan, 55%-kal (p = 0,0006) csökkentette az új vagy növekvő T2-laesiók számát MR-felvételenként (post-hoc elemzés szintén a kiinduláskori T2-laesiók számához igazítva: 34%, p = 0,0446), és 75%-kal (p = 0,0001) a gadolínium-halmozó, új T1-laesiók számát MR-felvételenként.

2. táblázat - Az EFC11759/TERIKIDS vizsgálat klinikai és MR-eredményei

Az Európai Gyógyszerügynökség a 10 év alatti gyermekek esetén eltekint a teriflunomid-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A teriflunomid ismételt orális alkalmazásakor a maximális plazmakoncentráció elérési idejének mediánértéke 1–4 óra volt (a dózis beadásától számítva), magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%).

A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára.

SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai elemzésekből (PopPK) számított, várt átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki az egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100 nap (3,5 hónap) szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 95%-ának eléréséhez), és a becsült AUC akkumulációs arány kb. 34-szeres.

Eloszlás

A teriflunomid erősen kötődik a plazmaproteinekhez (>99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. A disztribúciós térfogat 11 l egyetlen intravénás (iv.) alkalmazás után. Ez azonban valószínűleg alulbecsüli a tényleges adatot, mert patkányoknál széleskörű szervi eloszlást figyeltek meg.

Biotranszformáció

A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens. A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N-acetiláció és a szulfátkonjugáció.

Elimináció

A teriflunomid a gastrointestinalis traktusban választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan hatóanyag formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21 nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%-a választódik ki a székleten (37,5%) és a vizeleten (22,6%) keresztül. A kolesztiraminos gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a székletben). SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai modellből számított, előrevetített (várt) egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján a t1/2z mediánértéke megközelítőleg 19 nap 14 mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen intravénás alkalmazás után a teriflunomid teljestest-clearance értéke 30,5 ml/óra.

Gyorsított eliminációs eljárás: kolesztiramin és aktív szén

A teriflunomid keringésből való eliminációja gyorsítható kolesztiramin vagy aktív szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten. A teriflunomid eliminációjának gyorsítását célzó 11 napos eljárás (a teriflunomid-kezelés leállítása után 8 g kolesztiramin naponta háromszor, vagy 4 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50 g aktív szén naponta kétszer) során mért teriflunomid-koncentrációk azt mutatták, hogy ezek az eljárások hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%-ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazmakoncentrációjában. A kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az aktív szén. A teriflunomid leállítása és napi háromszor 8 g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva a teriflunomid plazmakoncentrációja 52%-kal csökkent az 1. nap végére, 91%-kal a 3. nap végére, 99,2%-kal a 7. nap végére és 99,9%-kal a 11. nap végére. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg a legjobban tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a napi háromszori 8 g kolesztiramint, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként aktív szén is alkalmazható (a 11 napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak akkor, ha indokolt a teriflunomid plazmakoncentrációjának ilyen gyors csökkentése).

Linearitás/nonlinearitás

A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid orális dózisát 7 mg-ról 14 mg-ra növelik.

Jellemzők különleges betegcsoportokban

Nemek, és idősek

A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM-betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin- és bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott (≤31%).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Viszont a teriflunomid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

A naponta egyszer 14 mg teriflunomiddal kezelt, 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a dinamikus egyensúlyi expozíció megegyezett az ugyanekkora dózissal kezelt felnőttekével.

A naponta egyszer 7 mg teriflunomiddal kezelt, legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt dinamikus egyensúlyi expozíció a naponta egyszer 14 mg-mal kezelt felnőtteknél megfigyelt tartományban volt.

Az egyéneknél megfigyelt mélyponti dinamikus egyensúlyi koncentrációk nagy variabilitást mutattak a felnőtt SM-betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózisú toxicitás

Egereknek 3, patkányoknak 6 és kutyáknak 12 hónapig ismételten adott orális teriflunomid esetében megállapították, hogy a toxicitás fő célpontjai a következők voltak: csontvelő, nyirokszervek, szájüreg/gastrointestinalis traktus, reproduktív szervek és a pancreas. Vörösvértestekre kifejtett oxidatív hatást is megfigyeltek. A csontvelőre és/vagy a nyirokszervekre kifejtett hatásokkal voltak kapcsolatosak a következő hatások: anaemia, csökkent thrombocytaszám és az immunrendszerre kifejtett hatások, köztük leukopenia, lymphopenia és másodlagos fertőzések. A hatások többsége a vegyület alapvető hatásmechanizmusát (a sejtosztódás gátlását) tükrözi. Az emberekkel összehasonlítva az állatok érzékenyebbek a teriflunomid farmakológiájára és ezért a toxicitására is. Ennek következtében állatokban a humán terápiás szinttel vagy annál alacsonyabb szinttel ekvivalens expozíció esetén is megfigyeltek toxicitást.

Genotoxikus és karcinogén hatás

A teriflunomid nem volt mutagén in vitro vagy klasztogén in vivo. Az in vitro észlelt klasztogenitást feltehetőleg a DHO-DH gátlás farmakológiájából adódó nukleotid pool kiegyensúlyozatlansággal kapcsolatos közvetett hatás magyarázza. A TFMA (4-trifluormetilanilin) minor metabolit mutagenitást és klasztogenitást okozott in vitro, de in vivo nem.

Patkányoknál és egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

Reprodukciós toxicitás

A patkányok termékenysége változatlan maradt annak ellenére, hogy a teriflunomid nemkívánatos hatásokat (például csökkent spermiumszámot) váltott ki a hímek reproduktív szerveire. Nem jelent meg külső malformatio olyan hímnemű patkányok utódain, amelyeknek teriflunomidot adtak nem kezelt nőstény patkányokkal való párzás előtt. A teriflunomid embryotoxicus és teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás tartományba eső dózisokban. Az utódokon jelentkező nemkívánatos hatásokat olyankor is megfigyeltek, amikor teriflunomidot adtak patkányoknak a vemhesség, illetve a szoptatás alatt. A teriflunomid-kezeléséből származó, férfiak által mediált embryo-foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető. Kezelt férfibeteg ondójától származó becsült plazmaexpozíció a nőben várhatóan 100-szor alacsonyabb, mint 14 mg oralis teriflunomid plazmaexpozíciója.

Juvenilis toxicitás

Fiatal patkányoknál az elválasztástól az ivarérettségig 7 hétig, szájon át adott teriflunomid nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a növekedésre, a fizikai vagy neurológiai fejlődésre, a tanulásra és a memóriára, a lokomotoros aktivitásra, a szexuális fejlődésre vagy a fertilitásra. A kedvezőtlen hatások a következők voltak: anaemia, a lymphoid reakciókészség csökkenése, a T-sejt dependens antitestválasz dózisfüggő csökkenése és az IgM és IgG koncentráció nagymértékű csökkenése, amelyek általában egybeestek a felnőtt patkányokkal végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Ugyanakkor a fiatal patkányoknál megfigyelt B-sejtszám-növekedést a felnőtt patkányoknál nem figyelték meg. Ezen különbség jelentősége nem ismert. A többi megfigyelés többsége teljesen reverzibilis volt. Az állatok nagy teriflunomid-érzékenysége miatt a fiatal patkányoknál alkalmazott adagok alacsonyabbak voltak, mint a gyermekeknél és serdülőknél javasolt maximális humán dózisok (MRHD).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hidroxipropil-cellulóz (E463)

laktózt-monohidrát

kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz (E460)

nátrium-keményítő-glikolát (A-típusú)

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

hipromellóz 2910 (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol 8000 (E1521)

vízmentes szilikagél

indigókármin-alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási feltlteleket,

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A poliamid/alumínium/PVC-alumínium buborékfólia levelek 14 db vagy 28 db filmtablettát tartalmaznak.

A poliamid/alumínium/PVC-alumínium buborékfólia levelek (14 db vagy 28 db filmtabletta) tasakban és papírdobozban vannak, amik 14 db, 28 db, 84 db (3 28 darabos tasak) vagy 98 (7 14 darabos tasak) filmtablettát tartalmaznak.

A filmtablettánként leszakítható, perforált poliamid/alumínium/PVC-alumínium buborékfólia levelek papírdobozban vannak és 10×1 filmtablettát tartalmaznak.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos

szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

Gyömrői út 19-21.

Budapest H-1103

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24183/01 10×1 adagonként perforált PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24183/02 14× PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24183/03 14× PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás tasakban

OGYI-T-24183/04 28× PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24183/05 28× PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás tasakban

OGYI-T-24183/06 84× PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás tasakban

OGYI-T-24183/07 98× PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás tasakban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. január 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2024.10.08.