Brivaracetam PharOS 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Brivaracetam PharOS 10 mg filmtabletta

Brivaracetam PharOS 25 mg filmtabletta

Brivaracetam PharOS 50 mg filmtabletta

Brivaracetam PharOS 75 mg filmtabletta

Brivaracetam PharOS 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Brivaracetam PharOS 10 mg filmtabletta

10 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Brivaracetam PharOS 25 mg filmtabletta

25 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Brivaracetam PharOS 50 mg filmtabletta

50 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Brivaracetam PharOS 75 mg filmtabletta

75 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Brivaracetam PharOS 100 mg filmtabletta

100 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Brivaracetam PharOS 10 mg filmtabletta

10 mg filmtabletta: 31,54 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Brivaracetam PharOS 25 mg filmtabletta

25 mg filmtabletta: 78,85 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Brivaracetam PharOS 50 mg filmtabletta

50 mg filmtabletta: 157,70 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Brivaracetam PharOS 75 mg filmtabletta

75 mg filmtabletta: 236,55 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Brivaracetam PharOS 100 mg filmtabletta

100 mg filmtabletta: 315,40 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Brivaracetam PharOS 10 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 6,6 mm ± 0,2 mm méretű mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „10” jelöléssel, a másik oldalán bemetszéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Brivaracetam PharOS 25 mg filmtabletta

Szürke, hosszúkás, 10,4 mm × 5,6 mm ± 0,2 mm méretű mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „25” jelöléssel.

Brivaracetam PharOS 50 mg filmtabletta

Sárga, hosszúkás, 14,3 mm × 5,6 mm ± 0,2 mm méretű mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „50” jelöléssel.

Brivaracetam PharOS 75 mg filmtabletta

Lila, hosszúkás, 16,7 mm × 7,9 mm ± 0,2 mm méretű mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „75” jelöléssel.

Brivaracetam PharOS 100 mg filmtabletta

Zöld, hosszúkás, 17,1 mm × 7,1 mm ± 0,2 mm méretű mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „100” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Brivaracetam PharOS adjuváns terápiaként javallott epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők és legalább 2 éves gyermekek – másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az orvosnak a testtömeg és a dózis figyelembevételével kell előírnia a leginkább megfelelő gyógyszerformát és hatáserősséget.

A felnőttek, serdülők és két évesnél idősebb gyermekek javasolt adagolása az alábbi táblázatban van összefoglalva. A dózist két egyenlő adagra osztva, körülbelül 12 órás különbséggel kell alkalmazni.

* A dózis egyéni betegválasz alapján ebben a hatásos dózistartományban állítható be.

** A rohamkontroll szükségessége a kezelőorvos megítélése alapján.

Felnőttek

Az ajánlott kezdő dózis 50 mg/nap vagy 100 mg/nap, az orvos értékelése alapján megítélve, hogy szükséges-e a rohamok csökkentése a lehetséges mellékhatásokkal szemben. Az adott beteg válaszreakciója és a kezelés elviselhetősége alapján a dózis a napi 50 mg–200 mg közötti hatásos dózistartományban módosítható.

50 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők

Az ajánlott kezdő dózis 50 mg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében a brivaracetám alkalmazása 100 mg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 100 mg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 50 mg/nap és a 200 mg/nap közötti hatásos dózistartományban.

50 kg-nál kisebb de 20 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők

Az ajánlott kezdő dózis 1 mg/ttkg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében a brivaracetám alkalmazása legfeljebb 2 mg/ttkg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 2 mg/ttkg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 1 mg/ttkg/nap és a 4 mg/ttkg/nap közötti hatásos dózistartományban.

10 kg-nál nagyobb de 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek

Az ajánlott kezdő dózis 1 mg/ttkg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében a brivaracetám alkalmazása legfeljebb 2,5 mg/ttkg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 2,5 mg/ttkg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 1 mg/ttkg/nap és az 5 mg/ttkg/nap közötti hatásos dózistartományban.

Kihagyott adag

Amennyiben egy vagy több adag bevételét elmulasztotta a beteg, amint eszébe jut, vegyen be egy adagot, majd a következő adagot a szokásos reggeli vagy esti időpontban vegye be. Így elkerülhető, hogy a brivaracetám plazmakoncentrációja a hatásos szint alá csökkenjen, és megelőzhető az áttöréses görcsrohamok előfordulása.

A kezelés leállítása

Amennyiben a brivaracetám alkalmazását meg kell szakítani, 16 évesnél idősebb betegek esetében a napi dózist ajánlatos fokozatosan, 50 mg-os lépésekben, hetente egyszer csökkenteni.

Tizenhat évesnél fiatalabb betegek esetében a dózist ajánlatos hetente legfeljebb a felével csökkenteni mindaddig, amíg el nem érik (az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) a naponta 1 mg/ttkg, illetve (az 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében) a napi 50 mg-os dózist.

Egyheti, napi 50 mg-os dózissal végzett kezelést követően egyetlen heti további kezelés javasolt naponta 20 mg-os dózissal.

Különleges betegcsoportok

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Hatvanöt éves vagy annál idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). A brivaracetám alkalmazása végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis-kezelésben részesülő betegeknél a rendelkezésre álló adatok hiánya miatt nem ajánlott.

A felnőttekre vonatkozó adatokat figyelembe véve a vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a dózis módosítása nem szükséges. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetében klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Májkárosodás

Krónikus májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a brivaracetám-expozíció megemelkedett. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a májkárosodás minden stádiumában az alábbi módosított dózisok ajánlottak két adagra osztva, körülbelül 12 óra eltéréssel beadva (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Két évesnél fiatalabb gyermekek

A brivaracetám hatásosságát két évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.

Az alkalmazás módja

A brivaracetám filmtablettát szájon át, folyadékkal kell lenyelni, étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). Azoknak a betegeknek, akik a tablettát nem tudják lenyelni, vagy akiknek a dózisa tabletta alkalmazásával nem kimérhető, a kereskedelemben elérhető más gyógyszerformájú brivaracetám-tartalmú készítményt kell alkalmaznia.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy egyéb pirrolidon-származékkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Öngyilkossági gondolatok és magatartás

Antiepilepsziás gyógyszerekkel – amilyen a brivaracetám – különböző indikációkban kezelt betegek esetében öngyilkossági gondolatokat és magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét brivaracetám esetében.

A betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben fellépnének az öngyilkossági gondolatok vagy magatartás jelei. Lásd még a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatokat a 4.8 pontban.

Májkárosodás

A már fennálló májkárosodásban szenvedő betegek esetében a brivaracetám alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlott a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások

A brivaracetám-kezeléssel kapcsolatban bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) számoltak be, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell az ilyen jelekről és tünetekről, és a betegeket szorosan monitorozni kell a bőrreakciók tekintetében. A brivaracetám-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és alternatív kezelést kell mérlegelni, ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek megjelennek.

Segédanyagok

Laktóz-intolerancia

A brivaracetám filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátriumtartalom

A brivaracetám filmtabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Formális interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Egyidejű kezelés levetiracetámmal

Korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatokban nem találták előnyösebbnek a

brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak.

Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonsági és tolerálhatósági kockázatokat (lásd 5.1 pont).

Kölcsönhatás alkohollal

Egyszeri 200 mg-os brivaracetám dózissal és 0,6 g/l etanol folyamatos infúziójával egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai és farmakodinámiás interakciós vizsgálatban nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást, de a brivaracetám körülbelül kétszeresére fokozta az alkohol pszichomotoros funkciókra, a figyelemre és a memóriára kifejtett hatását. A brivaracetám együttes alkalmazása alkohollal nem javasolt.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatásai a brivaracetám farmakokinetikájára

In vitro adatok arra utalnak, hogy a brivaracetám kölcsönhatási potenciálja alacsony. A brivaracetám metabolizmusának legfőbb útja a CYP-független hidrolízis. A másodlagos metabolikus út a CYP2C19 által mediált hidroxiláció (lásd 5.2 pont).

A brivaracetám plazmakoncentrációja emelkedhet erős CYP2C19-gátlókkal (pl. flukonazollal, fluvoxaminnal) történő egyidejű alkalmazás esetén, azonban egy klinikailag jelentős, CYP2C19 által mediált kölcsönhatás kockázata alacsonynak tekinthető. Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a kannabidiol egyidejű alkalmazása növelheti a brivaracetám plazmaexpozícióját, valószínűleg a CYP2C19 gátlása révén, de ennek klinikai jelentősége bizonytalan.

Rifampicin

Egészséges egyéneknél az erős enzimindukáló rifampicinnel (öt napon át napi 600 mg) történő egyidejű alkalmazás 45%-kal csökkentette a brivaracetám plazmakoncentrációs görbe alatti területét (AUC). A gyógyszert felíró orvosnak meg kell fontolnia a brivaracetám dózisának módosítását annál a betegnél, akinél rifampicin-kezelést indítanak vagy fejeznek be.

Erős enzimindukáló antiepileptikumok

Erős enzimindukáló antiepileptikumokkal (karbamazepinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal) történő egyidejű alkalmazás esetén csökken a brivaracetám plazmakoncentrációja, a dózis módosítása azonban nem szükséges (lásd 1. táblázat).

Egyéb enziminduktorok

Egyéb erős enziminduktorok (például a közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) szintén csökkenthetik a brivaracetám szisztémás expozícióját. Ezért az orbáncfűvel végzett kezelés elkezdésekor, illetve befejezésekor óvatosan kell eljárni.

A brivaracetám hatásai más gyógyszerekre

A brivaracetám napi 50 mg-os, illetve 150 mg-os dózisban nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-értékét. A klinikai szempontból lényeges CYP3A4-kölcsönhatások kockázata alacsonynak tekinthető.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a brivaracetám a CYP2C19 kivételével csak kissé vagy egyáltalán nem gátolja a CYP450 izoformokat. A brivaracetám növelheti a CYP219 által metabolizált gyógyszerek (pl. a lanzoprazol, omeprazol, diazepám) plazmakoncentrációját. In vitro vizsgálatban a brivaracetám nem indukálta a CYP1A1/2 enzimet, azonban a CYP3A4 és a CYP2B6 esetében indukciót okozott. In vivo körülmények között nem észleltek CYP3A4-indukciót (lásd fentebb, a midazolámra vonatkozó részt). A CYP2B6-indukciót nem vizsgálták in vivo körülmények között, és a brivaracetám csökkentheti a CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek (pl. az efavirenz) plazmakoncentrációját. A transzporterekre gyakorolt lehetséges gátló hatások megállapítása céljából végzett in vitro interakciós vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag lényeges hatásokat, az OAT3 kivételével. In vitro körülmények között a brivaracetám gátolja az OAT3-t a maximális gátló koncentráció felének megfelelő dózisban alkalmazva, amely negyvenkétszer magasabb a legnagyobb klinikai dózis esetében mért Cmax értéknél. A brivaracetám napi 200 mg-os dózisa emelheti az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Antiepileptikumok

A brivaracetám (naponta 50–200 mg) és más antiepileptikumok között lehetséges interakciókat a gyógyszerek valamennyi II. és III. fázisú klinikai vizsgálatában mért plazmakoncentrációinak összesített analízisével vizsgálták, a placebokontrollos, II. és III. fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai elemzése, valamint célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatok során (a következő antiepileptikumokkal: karbamazepin, lamotrigin, fenitoin és topiramát). Az interakcióknak a plazmakoncentrációra gyakorolt hatását az 1. táblázat foglalja össze (a növekedést „↑”, a csökkenést „↓”, a plazmakoncentráció görbe alatti területét az idő függvényében „AUC”, a maximális mért koncentrációt pedig Cmax jelölés mutatja).

1. táblázat: Brivaracetám és más antiepileptikumok (AED) farmakokinetikai kölcsönhatásai

a olyan vizsgálat alapján, amelyben a terápiás dózisnál magasabb naponta 400 mg-os dózisban alkalmazták a brivaracetámot.

Karbamazepin

A brivaracetám mérsékelt, reverzibilis inhibitora az epoxid-hidroláznak, ami a karbamazepin aktív metabolitjának, a karbamazepin-epoxid koncentrációjának emelkedését eredményezi. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a karbamazepin-epoxid plazmakoncentrációja kis eltérésekkel átlagosan 37%‑kal, 62%-kal, illetve 98%-kal emelkedett a napi 50 mg-os, 100 mg-os, illetve 200 mg-os brivaracetám-dózisok esetében. Gyógyszerbiztonsági kockázatokat nem észleltek. A brivaracetámnak és a valproátnak nem volt additív hatása a karbamazepin-epoxid AUC-értékére.

Orális fogamzásgátlók

A brivaracetám (naponta 100 mg) és egy etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása nem befolyásolta egyik hatóanyag farmakokinetikáját sem.

Amikor a brivaracetámot napi 400 mg-os dózisban (az ajánlott maximális dózis kétszeresével) egyidejűleg alkalmazták egy etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátlóval, az ösztrogén és a progesztin AUC-értékének 27%-os, illetve 23%-os csökkenését figyelték meg, amely nem volt hatással az ovuláció gátlására. Általában nem változott az endogén markerek – az ösztradiol, a progeszteron, a luteinizáló hormon (LH), a folliculus stimuláló hormon (FSH) és a nemihormon-kötő-globulin (SHBG) – koncentráció-idő profilja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a családtervezést és a fogamzásgátlást a brivaracetámot szedő fogamzóképes nőkkel (lásd Terhesség).

Amennyiben egy nőbeteg úgy határoz, hogy terhességet vállal, a brivaracetám alkalmazását gondosan újra kell értékelni.

Terhesség

Az epilepszával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos általános kockázat

Valamennyi antiepilepsziás gyógyszer esetében kimutatták, hogy az epilepsziával kezelt nők gyermekeinél az átlagpopulációra jellemző, körülbelül 3%-os aránynál kétszer-háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága. Politerápia alkalmazása esetén a kezelt populációban a fejlődési rendellenességek gyakoribb előfordulását figyelték meg, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés illetve az alapbetegség. Az antiepilepsziás kezelések megszakítása a betegség súlyosbodását eredményezheti, ami az anyára és a magzatra egyaránt káros lehet.

A brivaracetámmal kapcsolatos kockázat

A brivaracetám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Humán placentán történő átjutásról nem állnak rendelkezésre adatok, de a brivaracetámról kimutatták, hogy patkányoknál könnyen átjut a placentán (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat mértéke nem ismert. Állatkísérletekben nem észleltek semmilyen, a brivaracetámmal kapcsolatos teratogén hatást (lásd 5.3 pont).

Klinikai vizsgálatokban a brivaracetámot kiegészítő kezelésként alkalmazták, és azt tapasztalták, hogy karbamazepinnel együtt adva dózisfüggő emelkedést váltott ki az aktív metabolit, a karbamazepin-epoxid koncentrációjában (lásd 4.5 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy meg lehessen állapítani az említett hatás klinikai jelentőségét terhességben.

Elővigyázatosságból a brivaracetámot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak klinikai szempontból nem szükséges (azaz, amennyiben az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál).

Szoptatás

A brivaracetám kiválasztódik a humán anyatejbe. Dönteni kell, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a brivaracetám kezelést szakítják meg, figyelembe véve a terápia előnyét a nőre nézve.

Brivaracetám és karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén megnövekedhet az anyatejjel kiválasztódó karbamazepin-epoxid mennyisége. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ennek klinikai jelentőségét meg lehessen állapítani.

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre a brivaracetám termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. Patkányok esetében a brivaracetám nem fejtett ki hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A brivaracetám alacsony vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az egyéni érzékenység esetleges különbözősége miatt egyes betegek aluszékonyságot, szédülést és egyéb központi idegrendszeri tüneteket tapasztalhatnak. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a brivaracetám hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A brivaracetám esetében leggyakrabban (>10%) jelentett mellékhatások a következők voltak:

aluszékonyság (14,3%) és szédülés (11,0%). Ezek intenzitása általában enyhe vagy mérsékelt volt.

Aluszékonyságot és fáradtságot gyakrabban jelentettek a dózis emelése esetén.

A vizsgálat megszakítása mellékhatások miatt 3,5%-ban, 3,4%-ban, illetve 4,0%-ban fordult elő a napi 50 mg, 100 mg, illetve 200 mg brivaracetámra randomizált betegeknél, a placebóra randomizáltaknál pedig 1,7%-ban. A brivaracetám-terápia megszakítását leggyakrabban okozó mellékhatás a szédülés (0,8%) és a convulsio (0,8%) volt.

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása

Az alábbi táblázat a brivaracetám három placebokontrollos, rögzített dózisú klinikai vizsgálata gyógyszerbiztonsági adatbázisának áttekintése alapján a 16 éves és idősebb alanyoknál azonosított, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat sorolja fel, szervrendszeri kategóriánként és az előfordulási gyakoriság szerint.

Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások valamennyi gyakorisági csoportban csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve.

(1) A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropeniát a brivaracetámmal kezelt betegek 0,5%-ánál (6/1099) és a placebóval kezeltek 0%-ánál (0/459) jelentettek. Ezen betegek közül négy esetben alacsonyabb volt a neutrofilsejtszám a vizsgálat kezdetén, és a brivaracetám-kezelés elindítása után a neutrofilsejtszám tovább csökkent. A hat neutropeniás eset közül egyik sem volt súlyos, nem igényelt specifikus kezelést, illetve nem vezetett a brivaracetám-kezelés megszakításához, és egyik esetben sem társult hozzá fertőzés.

Öngyilkossági gondolatokat a brivaracetámmal kezelt betegek 0,3%-ánál (3/1099) és a placebóval kezeltek 0,7%-ánál (3/459) jelentettek. Az epilepsziás betegekkel brivaracetámmal végzett, rövid távú klinikai vizsgálatokban nem fordultak elő befejezett öngyilkossági esetek, illetve öngyilkossági kísérletek, a nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban azonban mindkét mellékhatást jelentették (lásd 4.4 pont).

Azonnali (I-es típusú) túlérzékenységre utaló reakciókat jelentettek néhány (9/3022) brivaracetámmal kezelt betegnél a klinikai vizsgálatok során.

Gyermekek és serdülők

A brivaracetám egy hónaposnál idősebb gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilja megegyezett a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. A nyílt, kontroll nélküli hosszú távú vizsgálatokban öngyilkossági gondolatokról számoltak be a hat éves kortól kezdődően értékelt gyermek és serdülő betegek 4,7%-ánál (gyakrabban fordultak elő a serdülőknél), összehasonlítva a felnőttek 2,4 %-ával, és viselkedésbeli változásokról számoltak be a gyermek és serdülő betegek 24,8 %-ánál, összehasonlítva a fenőttek 15,1 %-ával. Az események többsége enyhe, közepesen súlyos vagy nem súlyos volt, és nem vezetett a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának felfüggesztéséhez. A gyermekek körében jelentett további nemkívánatos hatás a pszichomotoros hiperaktivitás volt (4,7%).

Nemkívánatos események specifikus mintázatát az egy hónaposnál idősebb és négy évesnél fiatalabb gyermekek és az idősebb gyermekgyógyászati korcsoportok összevetésekor nem azonosították. Nem azonosítottak olyan jelentős gyógyszerbiztonsági információt, amely egy adott nemkívánatos esemény növekvő előfordulására utalna ebben a korcsoportban. Mivel a két évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, a brivaracetám nem javallott ebben a korcsoportban. Újszülöttekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre.

Idősek

A brivaracetám II. és III. fázisú klinikai vizsgálatába bevont 130 (44 epilepsziás) idős vizsgálati alany közül százan 65–74 évesek, harmincan pedig 75–84 évesek voltak. Az időskorúak gyógyszerbiztonsági profilja hasonlónak tűnik a fiatalabb felnőtt betegeknél megfigyelthez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A brivaracetám humán túladagolásával kapcsolatban korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Egyszeri 1400 mg-os brivaracetám-dózis bevételét követően egy egészséges vizsgálati alanynál aluszékonyságról és szédülésről számoltak be.

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján az alábbi nemkívánatos reakciókat jelentették a brivaracetám túladagolásakor: hányinger, vertigo, egyensúly problémák, szorongás, fáradtság, ingerlékenység, agresszió, aluszékonyság, depresszió és öngyilkossági gondolatok. Általánosságban a brivaracetám-túladagolással kapcsolatos nemkívánatos reakciók konzisztensek voltak az ismert nemkívánatos reakciókkal.

A túladagolás kezelése

A brivaracetámmal történő túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat. Mivel a brivaracetámnak kevesebb, mint 10%-a választódik ki a vizelettel, nem várható, hogy a hemodialízis jelentősen növelné a brivaracetám clearance-ét (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX23

Hatásmechanizmus

A brivaracetám erős és szelektív affinitást mutat a szinaptikus vesicularis protein 2A (SV2A), a neuronokban és endokrin sejtekben preszinaptikusan található, transzmembrán glikoprotein iránt. Bár ezen fehérje pontos szerepe még tisztázásra vár, kimutatták, hogy módosítja a neurotranszmitterek exocytosisát. Az SV2A-hoz történő kötődést elsődleges mechanizmusnak tartják a brivaracetám antikonvulzív hatása szempontjából.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A brivaracetám hatásosságát parciális görcsrohamok (POS) adjuváns kezelésében három randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú, multicentrikus, 16 éves vagy idősebb betegekkel végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Ezekben a vizsgálatokban naponta 5–200 mg közötti brivaracetám-dózist alkalmaztak. Valamennyi vizsgálatnak volt egy nyolchetes bevezető periódusa, amelyet egy tizenkét hetes kezelési periódus követett, a dózis emelése nélkül. 1558 beteg kapott vizsgálati gyógyszert, közülük 1099-en brivaracetámot. A vizsgálat beválasztási kritériumai előírták, hogy egy vagy két antiepilepsziás gyógyszerrel történő egyidejű kezelés ellenére a betegeknek nemkontrollos parciális görcsrohamai (POS) legyenek. A betegeknél legalább nyolc parciális görcsrohamnak (POS) kellett fellépnie a bevezető periódus alatt. A III. fázisú vizsgálatokban az elsődleges végpontok a következők voltak: százalékos csökkenés a görcsrohamok gyakoriságában (POS) a placebóhoz képest és 50%-os reszponder arány a kiindulási értékhez képest a POS gyakoriságának 50%-os csökkenése tekintetében. A vizsgálatba történő belépéskor a leggyakrabban alkalmazott antiepileptikumok a következők voltak: karbamazepin (40,6%), lamotrigin (25,2%), valproát (20,5%), oxkarbazepin (16,0%), topiramát (13,5%), fenitoin (10,2%) és levetiracetám (9,8%). A kezdeti görcsroham-gyakoriság medián értéke a három vizsgálatban 9 görcsroham/28 nap volt. A betegeknél az epilepszia fennállásának átlagos időtartama körülbelül 23 év volt. A 2. táblázat a hatásossági eredményeket ismerteti. Összefoglalva: a brivaracetám hatásosnak bizonyult 16 éves vagy idősebb betegek parciális görcsrohamainak adjuváns kezelésében naponta 50 mg és 200 mg közötti dózisban alkalmazva.

2. táblázat: Legfontosabb hatásossági eredmények a parciális görcsrohamok 28 nap alatti gyakorisága tekintetében

n = azon randomizált betegek, akik legalább egy dózis vizsgálati gyógyszert kaptak

~ nem vizsgált dózis

* statisztikailag szignifikáns

(1) a betegek körülbelül 20%-a egyidejűleg levetiracetámot is kapott

(2) az N01252 vizsgálat elsődleges végpontja nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét a szekvenciális vizsgálati eljárás alapján. A 100 mg/nap dózis nominálisan szignifikáns volt.

A klinikai vizsgálatokban a napi 100 mg-os dózisnál a görcsroham-gyakoriság placébóhoz képest való csökkenése nagyobb volt, mint a napi 50 mg esetében.

Az aluszékonyság és a fáradtság előfordulási gyakoriságának dózisfüggő emelkedésétől eltekintve az napi 50 mg és a napi 100 mg dózisban alkalmazott brivaracetám gyógyszerbiztonsági profilja hasonló volt, beleértve a központi idegrendszeri nemkívánatos hatásokat és a hosszú távú alkalmazást is.

Az 1. ábra a mindhárom vizsgálatból származó betegek százalékos arányát mutatja (az egyidejűleg levetiracetámmal kezeltek kivételével) a parciális görcsrohamok (POS) gyakoriságának 28 nap alatt a kiindulási értékhez képest megállapított csökkenése szerinti kategóriánként. Azokat a betegek, akiknél a POS gyakorisága több mint 25%-kal emelkedett, az ábra bal oldalán a „rosszabb” megjelölés mutatja. A négy ettől jobbra eső kategória azokat a betegeket szemlélteti, akiknél javult a POS gyakoriságának százalékos csökkenése a kiindulási értékhez képest. Azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább 50%-kal csökkent a görcsrohamok gyakorisága, 20,3%, 34,2%, 39,5%, illetve 37,8% volt sorrendben a placebo, a napi 50 mg, a napi 100 mg, illetve a napi 200 mg dózis esetében.

1. ábra: A betegek aránya görcsroham-válaszreakció szerinti kategóriánként, brivaracetám és placebo esetében 12 hét alatt, mindhárom kettős vak pivotális klinikai vizsgálatban

A három pivotális klinikai vizsgálat összesített elemzése során a hatásosságban nem találtak különbséget (az 50%-os reszponder aránnyal mérve) a napi 50 mg és a napi 200 mg közötti dózistartományban, amikor a brivaracetámot indukciót okozó, illetve nem okozó antiepileptikumokkal kombinálták. A klinikai vizsgálatokban a 12 hetes kezelési periódus alatt a napi 50 mg, napi 100 mg, illetve napi 200 mg brivaracetámmal kezelt betegek 2,5%-a (4/161), 5,1%-a (17/332), illetve 4,0%-a (10/249) vált rohammentessé a placebo 0,5%-os (2/418) értékéhez képest.

A 28 nap alatt megfigyelt görcsroham-gyakoriság medián csökkenésének javulását állapították meg olyan, IC típusú (másodlagosan generalizált tónusos-clonusos) görcsrohamokban szenvedő betegeknél, akiket a vizsgálat bevezető fázisában brivaracetámmal kezeltek (66,6% [n=62], 61,2% [n=100], illetve 82,1% [n=75] a napi 50 mg, napi 100 mg, illetve napi 200 mg brivaracetámmal kezelt betegek esetében a placebo 33,3%-os [n=115] értékéhez képest).

A brivaracetám hatásossága a monoterápiában nem bizonyított. A brivaracetám monoterápiában

történő alkalmazása nem ajánlott.

Kezelés levetiracetámmal

Két III. fázisú placebokontrollos klinikai vizsgálatban a betegek körülbelül 20%-ának levetiracetámot adtak egyidejűleg alkalmazott antiepilepsziás gyógyszerként. Bár a betegek száma korlátozott volt, a brivaracetámot nem találták előnyösebbnek a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak, ami kompetícióra utalhat az SV2A kötődési helyen. Egyéb gyógyszerbiztonsági és tolerálhatósági kockázatot nem észleltek.

Egy harmadik vizsgálatban egy előre tervezett analízissel az előzetesen levetiracetámmal kezelt betegek esetében a napi 100 mg és a napi 200 mg dózis hatásosságát mutatták ki a placebóval szemben. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt, a levetiracetám-naív betegekhez képest alacsonyabb hatásosság valószínűleg a korábbi antiepileptikumok nagyobb számának és a kiinduláskor tapasztalt nagyobb görcsroham-gyakoriságnak tulajdonítható.

Idősek (65 éves és idősebb)

A három pivotális kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba 38 időskorú, 65 és 80 év közötti beteget vontak be. Bár az adatok korlátozottak, a hatásosság hasonló volt a fiatal vizsgálati alanyok esetében megfigyelthez.

Nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok

Valamennyi vizsgálat azon betegeinek 81,7%-át, akik a randomizált vizsgálatokat befejezték, bevonták a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokba. A randomizált vizsgálatokba történt belépéstől kezdve a brivaracetámmal hat hónapig kezelt betegek (n=1500) 5,3%-a volt rohammentes, szemben a 12 hónapig (n=1188), illetve a 24 hónapig (n=847) kezelt betegek 4,6%-os, illetve 3,7%-os arányával. Azonban, mivel a vizsgálati alanyok nagy aránya (26%-a) a hatásosság hiánya miatt kilépett a nyílt vizsgálatból, szelekciós torzítás történhetett, ugyanis a vizsgálatban maradó alanyok

jobban reagáltak, mint azok, akik a vizsgálat vége előtt megszakították részvételüket.

Olyan betegeknél, akiket a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban akár nyolc éven át követtek, a gyógyszerbiztonsági profil hasonló volt a rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők

A két éves és annál idősebb gyermekeknél a parciális görcsrohamok patofiziológiája hasonló a serdülők és felnőttek esetében tapasztalttal. Az epilepsziagyógyszerekkel szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy a felnőttek bevonásával végzett hatásossági vizsgálatok eredményei a legalább két éves életkorú gyermekekre is extrapolálhatók, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózis-kiigazításokat megállapították és a biztonságosságot bizonyították (lásd 5.2 és 4.8 pont). A legalább két éves életkorú gyermekekre vonatkozó dózisokat a testtömegre alapozva úgy adaptálták, hogy ezekkel hasonló plazmakoncentrációk legyenek elérhetők, mint a hatásos dózisokat szedő felnőtteknél (lásd 5.2 pont).

Egy hosszú távú, kontroll nélküli, nyílt, biztonságossági vizsgálatot végeztek olyan gyermekekkel és serdülőkkel (életkor 1 hónap és 16 év között), akik az farmakokinetikai vizsgálat befejezését követően folytatták a kezelést (lásd 5.2 pont), olyan gyermekekkel, akik folytatták a kezelést az iv. (intravénás) biztonságossági vizsgálat befejezése után és olyan gyermekekkel, akiket közvetlenül vontak be a biztonságossági vizsgálatba. A vizsgálatba közvetlenül bevont gyermekek 1 mg/ttkg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, majd az adagot a kezelésre mutatott válaszuk, valamint a tolerálhatóság függvényében 5 mg/ttkg/nap dózisra növelték, a dózis hetente történő megkétszerezésével. Egyetlen gyermek ill. serdülő sem kapott 200 mg/napnál nagyobb dózist. Az 50 kg vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 50 mg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, majd a kezelésre mutatott választól és a tolerálhatóságtól függően az adagot hetente 50 mg/nap dózisemeléssel legfeljebb 200 mg/nap dózisra növelték.

Az összesített nyílt biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatokban 186 parciális görcsrohamokban szenvedő, egy hónapos és 16 évesnél fiatalabb korú gyermek és serdülő részesült adjuváns brivaracetám terápiában, akik közül 149 beteget legalább három hónapig, 138 beteget legalább hat hónapig, 123 beteget legalább 12 hónapig, 107 beteget legalább 24 hónapig és 90 beteget legalább 36 hónapig kezeltek.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a brivaracetám vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a parciális görcsrohamokkal járó epilepsziában (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A brivaracetám filmtabletta, a belsőleges oldat és az intravénás oldatos infúzió esetében az AUC-értékek megegyeznek, a maximális plazmakoncentráció azonban intravénás alkalmazást követően kissé magasabb. A brivaracetám farmakokinetikája lineáris és az időtől független, alacsony az egyénen belüli és az egyének közötti variabilitása, emellett teljes a felszívódása, nagyon alacsony a fehérjekötődése, kiterjedt biotranszformációt követően a veséken keresztül választódik ki és metabolitjai farmakológiailag inaktívak.

Felszívódás

A brivaracetám oralis alkalmazást követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik, és az abszolút biológiai hasznosulása közel 100%. Az étkezéstől függetlenül bevett tabletták esetében a tmax medián értéke egy óra (a tmax tartománya 0,25–3 óra).

Magas zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazás lelassította a felszívódás sebességét (tmax medián értéke három óra), és (37%-kal alacsonyabbra) csökkentette a brivaracetám maximális plazmakoncentrációját, a felszívódás mértéke azonban változatlan maradt.

Eloszlás

A brivaracetám gyengén (20% vagy kevesebb) kötődik plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata körülbelül 0,5 l/ttkg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték.

Lipofilitása (logP=1) következtében a brivaracetám sejtmembrán-permeabilitása magas.

Biotranszformáció

A brivaracetám elsődlegesen az amidrész hidrolízise útján metabolizálódik, ami a megfelelő karboxilsav képződéséhez vezet (az elimináció körülbelül 60%-a), másodlagosan pedig a propil-oldallánc hidroxilációjával (az elimináció körülbelül 30%-a). A (dózis vizelettel ürülő 34%-át képező) karboxilsav-metabolit keletkezéséhez vezető amidrész hidrolízisében májon belüli és májon kívüli amidáz játszik szerepet. In vitro körülmények között a brivaracetám hidrolízisének elsődleges mediátora a CYP2C19. Mindkét metabolit elsősorban a karboxilsav metabolit propil-oldalláncának (főleg a CYP2C9 általi) hidroxilációjával tovább metabolizálódik egy közös hidroxilált savvá. In vivo a CYP2C19 hatástalan mutációit hordozó humán vizsgálati alanyok esetében a hidroxi-metabolit képződése a tizedrészére csökkent, miközben maga a brivaracetám 22%-kal, illetve 42%-kal emelkedett olyan egyéneknél, akik egy, illetve két mutáns allélt hordoztak. A három metabolit farmakológiailag nem volt aktív.

Elimináció

A brivaracetám eliminációja elsődlegesen metabolizmus és a vizelettel történő kiválasztás útján történik. A dózis több mint 95%-a – beleértve a metabolitokat is –, az alkalmazást követő 72 órán belül kiválasztódik a vizelettel. A dózis kevesebb mint 1%-a a széklettel ürül, és a brivaracetám kevesebb mint 10%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. A terminális plazma felezési idő (t1/2) körülbelül kilenc óra. A betegeknél a teljes plazmaclearance becsült értéke 3,6 l/óra.

Linearitás

A farmakokinetika 10 mg-tól legalább 600 mg-ig dózisarányos.

Kölcsönhatások gyógyszerekkel

A brivaracetám kiválasztása többféle módon történik: a vizelettel változatlan formában, nem-CYP-mediált hidrolízissel és CYP-mediált oxidációval. In vitro a brivaracetám nem szubsztrátja a humán P-glikoproteinnek (P-gp) és az egyes és kettes multidrog rezisztencia fehérjének (MRP1 és MRP2), és valószínűleg az organikus anion transzporter polipeptid 1B1-nek (OATP1B1) és az OATP1B3-nak sem. In vitro tesztek azt mutatták, hogy a brivaracetám diszpozícióját nem befolyásolja szignifikánsan egyetlen CYP-enzim- (pl. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4) -inhibitor sem. In vitro körülmények között a brivaracetám klinikai szempontból jelentős koncentrációkban nem gátolta a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 enzimeket, illetve a P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OCT1 transzportereket. In vitro körülmények között a brivaracetám nem okozott CYP1A2-indukciót.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Idősek (65 éves és idősebb)

Idős betegekkel (65‒79 éves; kreatinin clearance 53-98 ml/perc/1,73 m²), napi két részre elosztva alkalmazott 400 mg/nap dózisú brivaracetámmal végzett vizsgálatban a brivaracetám plazma felezési ideje 7,9 óra, illetve 9,3 óra volt a 65–75 évesek, illetve a 75 évesnél idősebbek csoportjában. A brivaracetám plazmaclearence-e egyensúlyi állapotban hasonló volt (0,76 ml/perc/ttkg) az egészséges fiatal férfi vizsgálati alanyokéhoz (0,83 ml/perc/ttkg) (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő egyénekkel (kreatinin clearance kevesebb, mint 30 ml/perc/1,73 m², dialízist nem igényel) végzett vizsgálatban megállapították, hogy a brivaracetám plazma AUC-értéke mérsékelten magasabb volt (+21%) az egészséges kontrollokéhoz képest, ugyanakkor az acid-, a hidroxi- és a hidroxi-acid metabolitok AUC-értéke három, négy, illetve huszonegyszeresére emelkedett. Ezen nem aktív metabolitok renalis clearance-e a tizedére csökkent. A hidroxi-acid metabolittal kapcsolatban nem merült fel semmilyen gyógyszerbiztonsági kockázat a nem-klinikai vizsgálatokban.

A brivaracetámot nem vizsgálták hemodialízisben részesülő betegek esetében (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Májcirrhosisban szenvedő betegekkel (Child‒Pugh A, B, és C osztály) végzett farmakokinetikai vizsgálatban hasonló emelkedést állapítottak meg a brivaracetám expozíciójában (50%, 57%, illetve 59%) a betegség súlyosságától függetlenül, összehasonlítva a megfelelő, egészséges kontrollokkal (lásd 4.2 pont).

Testtömeg

A becslések szerint az egyensúlyi plazmakoncentráció 40%-os csökkenése figyelhető meg a 46 kg és 115 kg közötti testtömegtartományban. Ez azonban nem tekinthető klinikai szempontból lényeges különbségnek.

Nem

A nemek tekintetében nincsenek klinikailag jelentős különbségek a brivaracetám farmakokinetikájában.

Rassz

A rassz (kaukázusi, ázsiai) nem befolyásolta jelentős mértékben a brivaracetám farmakokinetikáját egy epilepsziás betegekkel végzett, populációs farmakokinetikai modellezés során. Az egyéb etnikai hátterű betegek száma korlátozott volt.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Az EC50 (a maximális hatás 50%-ának megfelelő brivaracetám plazmakoncentráció) értékét 0,57 mg/l-nek becsülték. Ez a plazmakoncentráció valamivel magasabb a napi 50 mg brivaracetám dózisok alkalmazása után elért medián expozíció értékénél. A görcsrohamok gyakoriságának további csökkenése érhető el a dózis napi 100 mg-ra történő emelésével, amely a napi 200 mg-os maximális dózis elérése után nem csökken tovább.

Gyermekek és serdülők

Egy háromhetes felmérési időszakot felölelő farmakokinetikai vizsgálatban 99, egy hónaposnál idősebb és 16 évesnél fiatalabb vizsgálati alany kapott brivaracetám belsőleges oldatot, amelynek dózisát három lépésben, hetente, rögzített adagokkal emelték. A brivaracetámot hetente növekvő dózisokban alkalmazták, körülbelül naponta, testtömegkilogrammonként1 mg, 2 mg és 4 mg dózisokban. Minden adagot a testtömegnek megfelelően állítottak be, és legfeljebb naponta 50 mg, 100 mg, illetve 200 mg dózisokat alkalmaztak. A felmérési időszak végén a vizsgálati alanyokról megállapították, hogy alkalmasak-e egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban való részvételre, amelyben a legutoljára kapott dózis alkalmazását kellett folytatniuk (lásd 4.8 pont). A plazmakoncentrációk valamennyi életkori csoportban arányosak voltak a dózissal. Populációs farmakokinetikai modellezést végeztek a háromhetes farmakokinetikai vizsgálatban és a folyamatban lévő hosszú távú utánkövető vizsgálatban összegyűjtött szórt plazmakoncentrációs adatok alapján. Az elemzésbe 232 epilepsziában szenvedő, két hónapos és 17 éves életkor közötti gyermeket és serdülőt vontak be. Az elemzés kimutatta, hogy a napi 5,0 mg/ttkg (10–20 ttkg között) és 4,0 mg/ttkg (20–50 ttkg között) dózis alkalmazása azonos átlagos egyensúlyi plazmakoncentrációt eredményez, mint felnőttek esetében a napi 200 mg alkalmazása. A becsült plazma-clearance 0,96 l/óra, 1,61 l/óra, 2,18 l/óra, illetve 3,19 l/óra volt a 10 kg, 20 kg, 30 kg, illetve az 50 kg testtömegű gyermekeknél. Összehasonlításképpen a (70 kg testtömegű) felnőtt betegeknél 3,58 l/órára becsülték a plazma-clearance-t. Újszülöttekre vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Gyógyszerbiztonsági farmakológiai vizsgálatokban leggyakrabban központi idegrendszeri hatásokat (főként átmeneti központi idegrendszeri depressziót és csökkent spontán mozgásszervi aktivitást) figyeltek meg a brivaracetám 2 mg/ttkg-os, a farmakológiailag aktív dózis többszörösének (több mint ötvenszeresének) alkalmazásakor. A tanulási- és a memóriafunkció nem változott.

Klinikai vizsgálatokban nem, de kutyákkal, a klinikai plazma AUC-értékhez hasonló expozícióval végzett, ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban hepatotoxikus hatásokat (főként porphyriát) figyeltek meg. A brivaracetámmal és egy szerkezetileg hasonló vegyülettel kapcsolatban összegyűjtött toxikológiai adatok azonban azt mutatják, hogy a kutya májában észlelt változások olyan mechanizmusok révén jöttek létre, amelyek emberre nem jellemzőek. Patkányoknál és majmoknál nem figyeltek meg nemkívánatos változásokat a májban a brivaracetám krónikus, a klinikai AUC-expozíció ötszörösével és negyvenkétszeresével történt alkalmazását követően. Majmok esetében központi idegrendszeri hatásokat (elesés, egyensúlyvesztés, ügyetlen mozgások) észleltek a klinikai Cmax hatvannégyszeresének alkalmazásakor, és ezek a hatások az idő függvényében enyhültek.

Genotoxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatásokat. Patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok nem utaltak onkogén potenciálra, a hepatocelluláris tumorok előfordulási gyakoriságának hím egerekkel észlelt növekedését azonban egy olyan, nem-genotoxikus hatásmód eredményének tekintik, amely egy fenobarbiton-szerű májenzim indukciójával kapcsolatos, és amely ismert, rágcsáló-specifikus jelenség.

A brivaracetám nem befolyásolta a hím-, illetve a nőstény termékenységet, és sem patkánynál, sem nyúlnál nem okozott teratogén hatást. Nyulaknál embriotoxicitást figyeltek meg a brivaracetám olyan, az anyára toxikus dózisa esetében, amelynek az expozíciós szintje a maximális ajánlott dózis alkalmazásakor fellépő klinikai AUC-expozíció nyolcszorosa. Patkányoknál kimutatták, hogy a brivaracetám könnyen átjut a placentán, és az anyai plazmaszintekhez hasonló koncentrációban választódik ki a szoptató patkányok anyatejével.

A brivaracetám nem mutatott függőségi potenciált patkányoknál.

Vizsgálatok fiatal állatokkal

Fiatal patkányoknál a maximális ajánlott dózis alkalmazásakor fellépő klinikai AUC-expozíció hat-tizenötszörösének megfelelő brivaracetám expozíciós értékek fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásokat okoztak (azaz mortalitást, klinikai tüneteket, testtömegcsökkenést és az agy tömegének csökkenését). Nem észleltek nemkívánatos eseményeket a központi idegrendszer működésével kapcsolatban, a neuropatológiai és az agy hisztopatológiai vizsgálata során. Fiatal kutyáknál a klinikai AUC-expozíció hatszorosa esetében a brivaracetám által okozott változások hasonlóak voltak a felnőtt állatoknál megfigyeltekhez. A standard fejlődési, illetve érési vizsgálati végpontok egyikénél sem észleltek nemkívánatos hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz (102-es típus) (E460)

hipromellóz 2910 (5 mPa×s) (E464)

kroszkarmellóz-nátrium

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E470b)

Tabletta bevonat

Brivaracetam PharOS 10 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol) (E1203)

kalcium-karbonát (E170)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

Brivaracetam PharOS 25 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol) (E1203)

kalcium-karbonát (E170)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

fekete vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

Brivaracetam PharOS 50 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol) (E1203)

kalcium-karbonát (E170)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

Brivaracetam PharOS 75 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol) (E1203)

kalcium-karbonát (E170)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

fekete vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Brivaracetam PharOS 100 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol) (E1203)

kalcium-karbonát (E170)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

fekete vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Brivaracetam PharOS filmtabletta buborékcsomagolásban vagy tartályban kerül forgalomba.

Brivaracetam PharOS filmtabletta

14, 56, 100 filmtablettát tartalmazó Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban,

168 (3×56) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban,

14×1, 56×1, 100×1 filmtablettát tartalmazó Al//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban,

168 (3×56×1) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás Al//OPA/Al/PVC perforált adagonként perforált buborékcsomagolásban,

60 filmtabletta gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Lesvou Street End, Thesi Loggos Industrial Zone

Metamorfossi, 144 52, Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Brivaracetam PharOS 10 mg filmtabletta

OGYI-T-24567/01 14× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/02 14×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/03 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/04 56×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/05 60× polietilén (HDPE) tartályban

OGYI-T-24567/06 100× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/07 100×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/08 168× (3×56) Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24567/09 168× (3×56×1) adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

Brivaracetam PharOS 25 mg filmtabletta

OGYI-T-24567/10 14× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/11 14×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/12 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/13 56×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/14 60× polietilén (HDPE) tartályban

OGYI-T-24567/15 100× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/16 100×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/17 168× (3×56) Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24567/18 168× (3×56×1) adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

Brivaracetam PharOS 50 mg filmtabletta

OGYI-T-24567/19 14× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/20 14×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/21 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/22 56×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/23 60× polietilén (HDPE) tartályban

OGYI-T-24567/24 100× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/25 100×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/26 168× (3×56) Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24567/27 168× (3×56×1) adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

Brivaracetam PharOS 75 mg filmtabletta

OGYI-T-24567/28 14× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/29 14×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/30 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/31 56×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/32 60× polietilén (HDPE) tartályban

OGYI-T-24567/33 100× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/34 100×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/35 168× (3×56) Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24567/36 168× (3×56×1) adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

Brivaracetam PharOS 100 mg filmtabletta

OGYI-T-24567/37 14× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/38 14×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/39 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/40 56×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/41 60× polietilén (HDPE) tartályban

OGYI-T-24567/42 100× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/43 100×1 adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24567/44 168× (3×56) Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24567/45 168× (3×56×1) adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. május 09.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 09.