Brivaracetam Rivopharm 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Brivaracetam Rivopharm 10 mg filmtabletta

Brivaracetam Rivopharm 25 mg filmtabletta

Brivaracetam Rivopharm 50 mg filmtabletta

Brivaracetam Rivopharm 75 mg filmtabletta

Brivaracetam Rivopharm 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Brivaracetam Rivopharm 10 mg filmtabletta

10 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Brivaracetam Rivopharm 25 mg filmtabletta

25 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Brivaracetam Rivopharm 50 mg filmtabletta

50 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Brivaracetam Rivopharm 75 mg filmtabletta

75 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Brivaracetam Rivopharm 100 mg filmtabletta

100 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Brivaracetam Rivopharm 10 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború 6 mm átmérőjű, egyik oldalán „10” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta.

Brivaracetam Rivopharm 25 mg filmtabletta

Szürke, ovális, mindkét oldalán domború 9 mm × 5 mm méretű, egyik oldalán „25”

mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta.

Brivaracetam Rivopharm 50 mg filmtabletta

Sárga, ovális, mindkét oldalán domború 12 mm × 7 mm méretű, egyik oldalán „50” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta.

Brivaracetam Rivopharm 75 mg filmtabletta

Rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború 13 mm × 7 mm méretű, egyik oldalán „75” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta.

Brivaracetam Rivopharm 100 mg filmtabletta

Zöldesszürke, ovális, mindkét oldalán domború 15 mm × 8 mm méretű, egyik oldalán „100” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Brivaracetam Rivopharm adjuváns terápiaként javallott epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők és legalább 2 éves gyermekek – másodlagos generalizációval vagy a nélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az orvosnak a testtömeg és a dózis figyelembevételével kell előírnia a leginkább megfelelő gyógyszerformát és hatáserősséget.

A felnőttek, serdülők és legalább 2 éves gyermekek számára javasolt adagolást az alábbi táblázat foglalja össze. A dózist két egyenlő részre osztva, körülbelül 12 órás különbséggel kell alkalmazni.

* A dózis egyéni betegválasz alapján, ebben a hatásos dózistartományban beállítható.

** A rohamkontroll szükségessége a kezelőorvos megítélése alapján.

Felnőttek

Az ajánlott kezdő dózis naponta 50 mg vagy 100 mg, a kezelőorvos értékelése alapján, hogy milyen mértékű rohamcsökkentés szükséges, az alkalmazás során fellépő lehetséges mellékhatásokat is figyelembe véve. A beteg egyéni válaszreakciója és a tolerálhatóság alapján a dózis módosítható a napi 50 mg és a napi 200 mg közötti hatásos dózistartományban.

50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők

Az ajánlott kezdő dózis 50 mg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének alapján a brivaracetám alkalmazása 100 mg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 100 mg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 50 mg/nap és a 200 mg/nap közötti hatásos dózistartományban.

20 kg-os vagy annál nagyobb, de 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők

Az ajánlott kezdő dózis 1 mg/ttkg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének alapján a brivaracetám alkalmazása legfeljebb 2 mg/ttkg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 2 mg/ttkg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 1 mg/ttkg/nap és a 4 mg/ttkg/nap közötti hatásos dózistartományban.

10 kg-os vagy annál nagyobb, de 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek

Az ajánlott kezdő dózis 1 mg/ttkg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének alapján a brivaracetám alkalmazása legfeljebb 2,5 mg/ttkg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 2,5 mg/ttkg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 1 mg/ttkg/nap és az 5 mg/ttkg/nap közötti hatásos dózistartományban.

Kihagyott dózis

Amennyiben a beteg elmulasztotta egy vagy több dózis bevételét, az ajánlás szerint egy dózist vegyen be, amint eszébe jut, a következő dózist pedig a szokásos reggeli vagy esti időpontban vegye be. Így elkerülhető, hogy a brivaracetám plazmakoncentrációja a hatásos szint alá csökkenjen, és megelőzhető az áttöréses görcsrohamok előfordulása.

A kezelés leállítása

16 éves vagy idősebb betegeknél amennyiben a brivaracetám alkalmazását meg kell szakítani, ajánlatos a dózist fokozatosan, hetente 50 mg/nap dózissal csökkenteni. 16 évesnél fiatalabb betegek esetében, amennyiben a brivaracetám alkalmazását meg kell szakítani, ajánlatos a dózist hetente legfeljebb a felével csökkenteni mindaddig, amíg el nem érik az 1 mg/ttkg/nap (50 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében), illetve az 50 mg/nap (50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében) dózist.

A napi 50 mg-os dózissal végzett, egy hetes kezelést követően az utolsó héten naponta 20 mg alkalmazása javasolt.

Különleges betegcsoportok

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). A brivaracetám alkalmazása nem ajánlott végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis-kezelésben részesülő betegeknél, a rendelkezésre álló adatok hiánya miatt. A felnőttekre vonatkozó adatok alapján nem szükséges a dózis módosítása a vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetében klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Májkárosodás

Krónikus májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a brivaracetám expozíció emelkedett.

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a májkárosodás minden stádiumában az alábbi módosított dózisok ajánlottak 2 részre elosztva, körülbelül 12 óra különbséggel beadva (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.

2 évesnél fiatalabb gyermekek

A brivaracetám hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.

Az alkalmazás módja

A brivaracetám filmtablettát szájon át egészben, folyadékkal kell lenyelni. A tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Azoknak a betegeknek, akik a tablettát nem tudják egészben lenyelni, illetve azoknak a betegeknek, akiknek a dózisa tabletta alkalmazásával nem kimérhető, a kereskedelmi forgalomban elérhető más gyógyszerformájú brivaracetám-tartalmú gyógyszert kell alkalmazni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy egyéb pirrolidon-származékkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Öngyilkossági gondolatok és magatartás

Antiepilepsziás gyógyszerekkel –amilyen a brivaracetám – különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét brivaracetám esetében.

A betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben jelentkeznének az öngyilkossági gondolatok vagy magatartás jelei. Lásd még a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatokat a 4.8 pontban.

Májkárosodás

Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a brivaracetám alkalmazásával kapcsolatban már fennálló májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlott a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)

A brivaracetám-kezeléssel kapcsolatban bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) számoltak be, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell az erre vonatkozó jelekről és tünetekről, és a betegeket szorosan monitorozni kell a bőrreakciók tekintetében. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a brivaracetám-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és alternatív kezelést kell mérlegelni.

Segédanyagok

Nátriumtartalom

A brivaracetám filmtabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Formális interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Egyidejű kezelés levetiracetámmal

Korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatokban nem találták előnyösebbnek a brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak. Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonságossági és tolerálhatósági kockázatokat (lásd 5.1 pont).

Kölcsönhatás alkohollal

Egyszeri 200 mg-os brivaracetám dózissal és 0,6 g/l etanol folyamatos infúziójával egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai és farmakodinámiás interakciós vizsgálatban nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást, de a brivaracetám körülbelül kétszeresére fokozta az alkohol pszichomotoros funkciókra, a figyelemre és a memóriára kifejtett hatását. A brivaracetám együttes alkalmazása alkohollal nem javasolt.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatásai a brivaracetám farmakokinetikájára

In vitro adatok arra utalnak, hogy a brivaracetám kölcsönhatási potenciálja alacsony. A brivaracetám metabolizmusának legfőbb útja a CYP-független hidrolízis. A másodlagos metabolikus út a CYP2C19 által mediált hidroxiláció (lásd 5.2 pont).

A brivaracetám plazmakoncentrációja megemelkedhet erős CYP2C19-gátlókkal (pl. flukonazollal, fluvoxaminnal) történő egyidejű alkalmazás esetén, egy klinikailag jelentős, CYP2C19 által mediált kölcsönhatás kockázata azonban alacsonynak tekinthető. Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a kannabidiol egyidejű alkalmazása növelheti a brivaracetám plazmaexpozícióját, valószínűleg a CYP2C19 gátlása révén, de ennek klinikai jelentősége bizonytalan.

Rifampicin

Egészséges egyéneknél az erős enziminduktor rifampicinnel (600 mg/nap 5 napon át) történő egyidejű alkalmazás 45%-kal csökkentette a brivaracetám plazmakoncentrációs görbe alatti területét (AUC). A gyógyszert felíró orvosnak meg kell fontolnia a brivaracetám dózisának módosítását annál a betegnél, akinél rifampicin-kezelést indítanak vagy fejeznek be.

Erős enziminduktor antiepileptikumok

Erős enzimindukáló antiepileptikumokkal (karbamazepinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal) történő egyidejű alkalmazás esetén csökken a brivaracetám plazmakoncentrációja, a dózis módosítása azonban nem szükséges (lásd 1. táblázat).

Egyéb enziminduktorok

Egyéb erős enziminduktorok (például a közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum] szintén csökkenthetik a brivaracetám szisztémás expozícióját. Ezért az orbáncfűvel végzett kezelés elkezdésekor, illetve befejezésekor elővigyázatosan kell eljárni.

A brivaracetám hatásai más gyógyszerekre

A brivaracetám napi 50 mg-os, illetve 150 mg-os dózisban nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-értékét. A klinikai szempontból lényeges CYP3A4 kölcsönhatások kockázata alacsonynak tekinthető.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a brivaracetám csak kissé vagy egyáltalán nem gátolja a CYP450 izoformákat, a CYP2C19 kivételével. A brivaracetám növelheti a CYP219 által metabolizált gyógyszerek (pl. a lanzoprazol, omeprazol, diazepám) plazmakoncentrációját. In vitro vizsgálatban a brivaracetám nem indukálta a CYP1A1/2 enzimet, a CYP3A4 és a CYP2B6 esetében azonban indukciót okozott. In vivo körülmények között nem észleltek CYP3A4 indukciót (lásd fentebb, a midazolámra vonatkozó részt). A CYP2B6 indukciót nem vizsgálták in vivo körülmények között, és a brivaracetám csökkentheti a CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek (pl. az efavirenz) plazmakoncentrációját. A transzporterekre gyakorolt lehetséges gátló hatások megállapítása céljából végzett in vitro interakciós vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag lényeges hatásokat, az OAT3 kivételével. In vitro körülmények között a brivaracetám gátolja az OAT3-t a maximális gátló koncentráció felének megfelelő dózisban alkalmazva, amely 42-szer magasabb a legnagyobb klinikai dózis esetében mért Cmax értéknél. A brivaracetám napi 200 mg-os dózisa emelheti az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Antiepiletikumok

A brivaracetám (50–200 mg/nap) és más antiepileptikumok között lehetséges interakciókat a gyógyszerek valamennyi II. és III. fázisú klinikai vizsgálatában mért plazmakoncentrációinak összesített analízisével vizsgálták, a placebokontrollos, II. és III. fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai elemzése, valamint célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatok során (a következő antiepileptikumokkal: karbamazepin, lamotrigin, fenitoin és topiramát). Az interakcióknak a plazmakoncentrációra gyakorolt hatását az 1. táblázat foglalja össze (a növekedést “↑”, a csökkenést “↓”, a plazmakoncentráció görbe alatti területét az idő függvényében “AUC”, a maximális mért koncentrációt pedig Cmax jelölés mutatja).

táblázat: Brivaracetám és más antiepileptikumok (AED) farmakokinetikai kölcsönhatásai

a Egy olyan vizsgálat alapján, amelyben a terápiás dózisnál magasabb, napi 400 mg-os dózisban alkalmazták a brivaracetámot.

Karbamazepin

A brivaracetám mérsékelt, reverzibilis inhibitora az epoxid-hidroláznak, ami a karbamazepin aktív metabolitjának, a karbamazepin-epoxid koncentrációjának emelkedését eredményezi. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a karbamazepin-epoxid plazmakoncentrációja kis eltérésekkel átlagosan 37%- kal, 62%-kal, illetve 98%-kal emelkedett a napi 50 mg-os, 100 mg-os, illetve 200 mg-os brivaracetám dózisok esetében. Gyógyszerbiztonsági kockázatokat nem észleltek. A brivaracetámnak és a valproátnak nem volt additív hatása a karbamazepin-epoxid AUC-értékére.

Orális fogamzásgátlók

A brivaracetám (100 mg/nap) és egy etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása nem befolyásolta egyik hatóanyag farmakokinetikáját sem. Amikor a brivaracetámot napi 400 mg-os dózisban (az ajánlott maximális dózis kétszeresével) egyidejűleg alkalmazták egy etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátlóval, az ösztrogén és a progesztin AUC-értékének 27%-os, illetve 23%-os csökkenését figyelték meg, amely nem volt hatással az ovuláció gátlására. Általában nem változott az endogén markerek – az ösztradiol, a progeszteron, a luteinizáló hormon (LH), a folliculus stimuláló hormon (FSH) és a nemihormon-kötő-globulin (SHBG) – koncentráció-idő profilja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a családtervezést és a fogamzásgátlást a brivaracetámot szedő, fogamzóképes nőkkel (lásd Terhesség).

Amennyiben egy nőbeteg úgy határoz, hogy terhességet vállal, a brivaracetám alkalmazását gondosan újra kell értékelni.

Terhesség

Az epilepszával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos általános kockázat

Valamennyi antiepilepsziás gyógyszer esetében kimutatták, hogy az epilepszia miatt kezelt nők gyermekeinél kétszer-háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága az átlagpopulációra jellemző, körülbelül 3%-os aránynál. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek gyakoribb előfordulását figyelték meg politerápia alkalmazása esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés, illetve az alapbetegség. Az antiepilepsziás kezelések megszakítása a betegség súlyosbodását eredményezheti, ami az anyára és a magzatra egyaránt káros lehet.

A brivaracetámmal kapcsolatos kockázat

A brivaracetám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Humán placentán történő átjutásról nem állnak rendelkezésre adatok, de a brivaracetámról kimutatták, hogy patkányoknál könnyen átjut a placentán (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat mértéke nem ismert. Állatkísérletekben nem észleltek semmilyen, a brivaracetámmal kapcsolatos teratogén hatást (lásd 5.3 pont).

Klinikai vizsgálatokban a brivaracetámot kiegészítő kezelésként alkalmazták, és azt tapasztalták, hogy karbamazepinnel együtt adva dózisfüggő emelkedést váltott ki az aktív metabolit, a karbamazepin- epoxid koncentrációjában (lásd 4.5 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy meg lehessen állapítani az említett hatás klinikai jelentőségét terhességben.

Elővigyázatosságból a brivaracetámot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak klinikai szempontból nem szükséges (azaz, amennyiben az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál).

Szoptatás

A brivaracetám kiválasztódik a humán anyatejbe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a brivaracetám kezelést szakítják meg, figyelembe véve a terápia előnyét a nőre nézve.

Brivaracetám és karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén megnövekedhet az anyatejjel kiválasztódó karbamazepin-epoxid mennyisége. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ennek klinikai jelentőségét meg lehessen állapítani.

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre a brivaracetám termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. Patkányok esetében a brivaracetám nem fejtett ki hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A brivaracetám kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az egyéni érzékenység esetleges különbözősége miatt egyes betegek aluszékonyságot, szédülést és egyéb központi idegrendszeri tüneteket tapasztalhatnak. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a brivaracetám hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A brivaracetám esetében leggyakrabban jelentett (>10%) mellékhatások az aluszékonyság (14,3%) és szédülés (11,0%) voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy mérsékelt volt. Aluszékonyságot és fáradtságot gyakrabban jelentettek a dózis emelése esetén.

A vizsgálat megszakítása mellékhatások miatt 3,5%-ban, 3,4%-ban, illetve 4,0%-ban fordult elő a napi 50 mg, 100 mg, illetve 200 mg brivaracetámra randomizált betegeknél, a placebóra randomizáltaknál pedig 1,7%-ban. A brivaracetám terápia megszakítását leggyakrabban okozó mellékhatás a szédülés (0,8%) és a convulsio (0,8%) volt.

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása

Az alábbi táblázat a brivaracetám három placebokontrollos, rögzített dózisú klinikai vizsgálat gyógyszerbiztonsági adatbázisának áttekintése alapján a ≥16 éves alanyoknál azonosított, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat sorolja fel, szervrendszeri kategóriánként és az előfordulási gyakoriság szerint.

Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások valamennyi gyakorisági csoportban csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve.

(1) A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropeniát a brivaracetámmal kezelt betegek 0,5%-ánál (6/1099) és a placebóval kezeltek 0%-ánál (0/459) jelentettek. Ezen betegek közül négy esetben alacsonyabb volt a neutrofil sejtszám a vizsgálat kezdetén, és a brivaracetám kezelés elindítása után a neutrofil sejtszám tovább csökkent. A 6 neutropeniás eset közül egyik sem volt súlyos, nem igényelt specifikus kezelést, illetve nem vezetett a brivaracetám kezelés megszakításához, és egyik esetben sem társult hozzá fertőzés.

Öngyilkossági gondolatokat a brivaracetámmal kezelt betegek 0,3%-ánál (3/1099) és a placebóval kezeltek 0,7%-ánál (3/459) jelentettek. Az epilepsziás betegekkel brivaracetámmal végzett, rövid távú klinikai vizsgálatokban nem fordultak elő befejezett öngyilkossági esetek, illetve öngyilkossági kísérletek, a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban azonban mindkét mellékhatást jelentették (lásd 4.4 pont).

Azonnali (I-es típusú) túlérzékenységre utaló reakciókat jelentettek néhány (9/3022) brivaracetámmal kezelt betegnél a klinikai vizsgálatok során.

Gyermekek és serdülők

A brivaracetám 1 hónapos és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profilja megegyezett a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. A nyílt, kontroll nélküli hosszú távú vizsgálatokban a 6 éves és idősebb gyermek és serdülő betegek 4,7%-ánál számoltak be öngyilkossági gondolatokról (gyakrabban fordultak elő a serdülőknél), összehasonlítva a felnőttek 2,4%-ával, és a gyermek és serdülő betegek 24,8%-ánál számoltak be viselkedésbeli változásokról, összehasonlítva a felnőttek 15,1%-ával. Az események többsége enyhe, közepes súlyos volt, nem volt súlyos és nem vezetett a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának felfüggesztéséhez. A gyermekek körében jelentett további nemkívánatos hatás a pszichomotoros hiperaktivitás volt (4,7%).

Nem azonosítottak specifikus nemkívánatos esemény (AE) mintázatot 1 hónapos és annál idősebb, de 4 évesnél fiatalabb gyermekek az idősebb gyermekgyógyászati korcsoportok összevetésekor. Nem azonosítottak olyan jelentős gyógyszerbiztonsági információt, amely egy adott AE növekvő előfordulására utalna ebben a korcsoportban. Mivel a 2 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, a brivaracetám nem javallott ebben a korcsoportban. Újszülöttekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre.

Idősek

A brivaracetám II. és III. fázisú klinikai vizsgálatába bevont, 130 (44 epilepsziás) idős vizsgálati alany közül 100-an 65–74 évesek, 30-an pedig 75–84 évesek voltak. Az időskorúaknál a gyógyszerbiztonsági profil hasonlónak tűnik a fiatalabb felnőtt betegeknél megfigyelthez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A brivaracetám humán túladagolásával kapcsolatban korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Egyszeri 1400 mg-os brivaracetám dózis bevételét követően egy egészséges vizsgálati alanynál aluszékonyságról és szédülésről számoltak be. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján az alábbi nemkívánatos reakciókat jelentették a brivaracetám túladagolásakor: hányinger, vertigo, egyensúly problémák, szorongás, fáradtság, ingerlékenység, agresszió, aluszékonyság, depresszió és öngyilkossági gondolatok. Általánosságban a brivaracetám túladagolással kapcsolatos nemkívánatos reakciók konzisztensek voltak az ismert nemkívánatos reakciókkal.

A túladagolás kezelése

A brivaracetámmal történő túladagolásnak nincs specifikus antidótuma. A túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat. Mivel a brivaracetámnak kevesebb, mint 10%-a választódik ki a vizelettel, ezért nem várható, hogy a hemodialízis jelentősen növelné a brivaracetám clearance-ét (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX23

Hatásmechanizmus

A brivaracetám erős és szelektív affinitást mutat a szinaptikus vesicularis protein 2A (SV2A), egy preszinaptikusan a neuronokban és az endokrin sejtekben található, transzmembrán glikoprotein iránt. Bár ezen fehérje pontos szerepe még tisztázásra vár, kimutatták, hogy módosítja a neurotranszmitterek exocytosisát. Az SV2A-hoz történő kötődést elsődleges mechanizmusnak tartják a brivaracetám antikonvulzív hatása szempontjából.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A brivaracetám hatásosságát parciális görcsrohamok (partial onset seizures POS) adjuváns kezelésében 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú, multicentrikus, 16 éves és idősebb betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Ezekben a vizsgálatokban 5–200 mg/nap közötti brivaracetám dózist alkalmaztak. Valamennyi vizsgálatnak volt egy 8 hetes bevezető periódusa, amelyet egy 12 hetes kezelési periódus követett, a dózis emelése nélkül. 1558 beteg kapott vizsgálati gyógyszert, közülük 1099-en brivaracetámot. A vizsgálat beválasztási kritériumai előírták, hogy a betegeknek nem- kontrollált parciális görcsrohamaik (POS) legyenek, 1 vagy 2 antiepilepsziás gyógyszerrel történő, egyidejű kezelés ellenére. A betegeknél legalább 8 parciális görcsrohamnak (POS) kellett fellépnie a bevezető periódus alatt. A III. fázisú vizsgálatokban az elsődleges végpontok a következők voltak: százalékos csökkenés a görcsrohamok gyakoriságában (POS) a placebóhoz képest és 50%-os reszponder arány a POS gyakoriságának a kiindulási értékhez képest történő 50%-os csökkenése tekintetében.

A vizsgálatba történő belépéskor a leggyakrabban alkalmazott antiepileptikumok a következők voltak: karbamazepin (40,6%), lamotrigin (25,2%), valproát (20,5%), oxkarbazepin (16,0%), topiramát (13,5%), fenitoin (10,2%) és levetiracetám (9,8%). A kezdeti görcsroham-gyakoriság medián értéke 9 görcsroham/28 nap volt a 3 vizsgálatban. A betegeknél az epilepszia fennállásának átlagos időtartama körülbelül 23 év volt. A hatásossági eredményeket a 2. táblázat ismerteti. Összefoglalva: a brivaracetám hatásosnak bizonyult 16 éves és idősebb betegek parciális görcsrohamainak adjuváns kezelésében, 50 mg/nap és 200 mg/nap közötti dózisban alkalmazva.

táblázat: Legfontosabb hatásossági eredmények a parciális görcsrohamok 28 nap alatti gyakorisága tekintetében

n=Azon randomizált betegek, akik legalább 1 dózis vizsgálati gyógyszert kaptak

~Nem vizsgált dózis

*Statisztikailag szignifikáns

(1)A betegek körülbelül 20%-a egyidejűleg levetiracetámot kapott.

(2)Az N01252 vizsgálat elsődleges végpontja nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét a szekvenciális vizsgálati eljárás alapján. A 100 mg/nap dózis nominálisan szignifikáns volt.

Klinikai vizsgálatokban a görcsroham-gyakoriság csökkenése a placebóhoz képest nagyobb volt a napi 100 mg-os dózisnál, mint a napi 50 mg esetében. Az aluszékonyság és a fáradtság előfordulási gyakoriságának dózisfüggő emelkedésétől eltekintve az 50 mg/nap és a 100 mg/nap dózisban alkalmazott brivaracetám gyógyszerbiztonsági profilja hasonló volt, beleértve a központi idegrendszeri nemkívánatos hatásokat és a hosszú távú alkalmazást is.

Az 1. ábra a mindhárom vizsgálatból származó betegek százalékos arányát mutatja (az egyidejűleg levetiracetámmal kezeltek kivételével) a parciális görcsrohamok (POS) gyakoriságának 28 nap alatt a kiindulási értékhez képest megállapított csökkenése szerinti kategóriánként. Azokat a betegek, akiknél a POS gyakorisága több mint 25%-kal emelkedett, az ábra bal oldalán a “rosszabb” megjelölés mutatja. A 4, ettől jobbra eső kategória azokat a betegeket szemlélteti, akiknél csökkent a POS gyakorisága a kiindulási értékhez képest. Azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább 50%-kal csökkent a görcsrohamok gyakorisága, 20,3%, 34,2%, 39,5%, illetve 37,8% volt sorrendben a placebo, az 50 mg/nap, a 100 mg/nap, illetve a 200 mg/nap dózis esetében.

1. ábra: A betegek aránya görcsroham-válaszreakció szerinti kategóriánként, brivaracetám és placebo esetében 12 hét alatt, mindhárom kettős vak pivotális klinikai vizsgálatban

A három pivotális klinikai vizsgálat összesített elemzése során nem találtak különbséget a hatásosságban (az 50%-os reszponder aránnyal mérve) az 50 mg/nap és a 200 mg/nap közötti dózistartományban, amikor a brivaracetámot indukciót okozó, illetve nem okozó antiepileptikumokkal kombinálták. A klinikai vizsgálatokban az 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap brivaracetámmal kezelt betegek 2,5%-a (4/161), 5,1%-a (17/332), illetve 4,0%-a (10/249) vált rohammentessé a 12 hetes kezelési periódus alatt, a placebo 0,5%-os (2/418) értékéhez képest.

A 28 nap alatt megfigyelt görcsroham-gyakoriság medián csökkenésének javulását állapították meg olyan, IC típusú (másodlagosan generalizált tónusos-clonusos) görcsrohamokban szenvedő betegeknél, akiket a vizsgálat bevezető fázisában brivaracetámmal kezeltek (66,6% (n=62), 61,2% (n=100), illetve 82,1% (n=75) az 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap brivaracetámmal kezelt betegek esetében, a placebo 33,3%-os (n=115) értékéhez képest).

A brivaracetám hatásossága monoterápiában nem bizonyított. A brivaracetám monoterápiában történő alkalmazása nem ajánlott.

Kezelés levetiracetámmal

Két III. fázisú placebokontrollos klinikai vizsgálatban levetiracetámot adtak egyidejűleg alkalmazott antiepilepsziás gyógyszerként, a betegek körülbelül 20%-a esetében. Bár a betegek száma korlátozott volt, nem találták előnyösebbnek a brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak, ami kompetícióra utalhat az SV2A kötődési helyen. Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonsági és tolerálhatósági kockázatokat.

Egy harmadik vizsgálatban egy előre tervezett analízissel a 100 mg/nap és a 200 mg/nap dózis hatásosságát mutatták ki a placebóval szemben, az előzetesen levetiracetámmal kezelt betegek esetében. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt, a levetiracetám-naív betegekhez képest alacsonyabb hatásosság valószínűleg a korábbi antiepileptikumok nagyobb számának és a kiinduláskor tapasztalt nagyobb görcsroham-gyakoriságnak tulajdonítható.

Idősek (65 évesek és annál idősebbek)

A három pivotális kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba 38 időskorú, 65 és 80 év közötti beteget vontak be. Bár az adatok korlátozottak, a hatékonyság hasonló volt a fiatal vizsgálati alanyok esetében megfigyelthez.

Nyílt kiterjesztéses vizsgálatok

Valamennyi vizsgálat azon betegeinek 81,7%-át, akik befejezték a randomizált vizsgálatokat, bevonták a hosszú távú, nyílt kiterjesztéses vizsgálatokba. A randomizált vizsgálatokba történt belépéstől kezdve a brivaracetámmal 6 hónapig kezelt betegek (n=1500) 5,3%-a volt rohammentes, szemben a 12 hónapig (n=1188), illetve a 24 hónapig (n=847) kezelt betegek 4,6%-os, illetve 3,7%-os arányával. Azonban, mivel a vizsgálati alanyok nagy aránya (26%-a) kilépett a nyílt vizsgálatból a hatásosság hiánya miatt, szelekciós torzítás történhetett, ugyanis a vizsgálatban maradó alanyok jobban reagáltak, mint azok, akik a vizsgálat vége előtt megszakították részvételüket.

Olyan betegeknél, akiket a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban akár 8 éven át követtek, a gyógyszerbiztonsági profil hasonló volt a rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők

A 2 éves és annál idősebb gyermekeknél a parciális görcsrohamok patofiziológiája hasonló a serdülők és felnőttek esetében tapasztalthoz. Az epilepszia-gyógyszerekkel szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy a felnőttek bevonásával végzett hatásossági vizsgálatok eredményei a legalább 2 éves életkorú gyermekekre is extrapolálhatók, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózis-kiigazításokat megállapították és a biztonságosságot bizonyították (lásd 5.2 és 4.8 pont). A legalább 2 éves életkorú gyermekekre vonatkozó dózisokat a testtömegre alapozva úgy adaptálták, hogy ezekkel hasonló plazmakoncentrációk legyenek elérhetők, mint a hatásos dózisokat szedő felnőtteknél (lásd 5.2 pont).

Egy hosszú távú, kontroll nélküli, nyílt biztonságossági vizsgálatot végeztek gyermekekkel és serdülőkkel (legalább1 hónapos és 16 év kor közötti), akik a farmakokinetikai (PK) vizsgálat befejezését követően folytatták a kezelést (lásd 5.2 pont), olyan gyermekekkel, akik folytatták a kezelést az iv. (intravénás) biztonságossági vizsgálat befejezése után és olyan gyermekekkel, akiket közvetlenül vontak be a gyógyszerbiztonsági vizsgálatba. A vizsgálatba közvetlenül bevont gyermekek 1 mg/ttkg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott válaszuk és a tolerálhatóság függvényében a dózist 5 mg/ttkg/nap dózisra növelték a dózis hetente történő megduplázásával. Egyetlen gyermek ill. serdülő sem kapott 200 mg/napnál nagyobb dózist. Az 50 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 50 mg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott választól és a tolerálhatóságtól függően a dózist legfeljebb 200 mg/nap dózisra növelték, hetente 50 mg/nap dózisemelés révén. Az összesített nyílt biztonságossági és PK vizsgálatokban 186 parciális görcsrohamokban szenvedő, legalább 1 hónapos és 16 éves kor közötti gyermek és serdülő részesült adjuváns brivaracetám terápiában, akik közül 149-et ≥3 hónapig, 138-at ≥6 hónapig, 123-at ≥12 hónapig, 107-et ≥24 hónapig és 90-et ≥36 hónapig kezeltek.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a brivaracetám tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a parciális görcsrohamokkal járó epilepsziában (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A brivaracetám filmtabletta, a belsőleges oldat és az intravénás oldatos infúzió esetében az AUC‑értékek megegyeznek, a maximális plazmakoncentráció azonban intravénás alkalmazást követően kissé magasabb. A brivaracetám farmakokinetikája lineáris és az időtől független, alacsony az egyénen belüli és az egyének közötti variabilitása, emellett teljes a felszívódása, nagyon alacsony a fehérjekötődése, kiterjedt biotranszformációt követően a veséken keresztül választódik ki és metabolitjai farmakológiailag inaktívak.

Felszívódás

A brivaracetám oralis alkalmazást követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik, és az abszolút biológiai hasznosulása (bioavailability) közel 100%. Az étkezéstől függetlenül bevett tabletták esetében a tmax medián értéke 1 óra (a tmax tartománya 0,25-3 óra). Magas zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazás lelassította a felszívódás sebességét (tmax medián értéke 3 óra), és (37%-kal alacsonyabbra) csökkentette a brivaracetám maximális plazmakoncentrációját, a felszívódás mértéke azonban változatlan maradt.

Eloszlás

A brivaracetám gyengén (≤20%-ban) kötődik plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata körülbelül 0,5l/ttkg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték. Lipofilitása (logP) következtében a brivaracetám sejtmembrán-permeabilitása magas.

Biotranszformáció

A brivaracetám elsődlegesen az amidrész hidrolízise útján metabolizálódik, ami a megfelelő karboxilsav képződéséhez vezet (az elimináció körülbelül 60%-a), másodlagosan pedig a propil- oldallánc hidroxilációjával (az elimináció körülbelül 30%-a). A (vizelettel ürülő dózis 34%-át képező) karboxilsav-metabolit keletkezéséhez vezető amidrész hidrolízisében májon belüli és májon kívüli amidáz játszik szerepet. In vitro körülmények között a brivaracetám hidrolízisének elsődleges mediátora a CYP2C19. Mindkét metabolit elsősorban a karboxilsav metabolit propil-oldalláncának (főleg a CYP2C9 általi) hidroxilációjával tovább metabolizálódik egy közös hidroxilált savvá. In vivo, a CYP2C19 hatástalan mutációit hordozó, humán vizsgálati alanyok esetében a hidroxi- metabolit képződése a tizedrészére csökkent, miközben maga a brivaracetám 22%-kal, illetve 42%-kal emelkedett olyan egyéneknél, akik egy, illetve két mutáns allélt hordoztak. A három metabolit farmakológiailag nem volt aktív.

Elimináció

A brivaracetám eliminációja elsődlegesen metabolizmus és a vizelettel történő kiválasztás útján történik. A dózis több mint 95%-a – beleértve a metabolitokat is –, az alkalmazást követő 72 órán belül kiválasztódik a vizelettel. A dózis kevesebb mint 1%-a a széklettel ürül, és a brivaracetám kevesebb mint 10%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. A terminális plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 9 óra. A betegeknél a teljes plazmaclearance becsült értéke 3,6 l/óra.

Linearitás

A farmakokinetika 10 mg-tól legalább 600 mg-ig dózisarányos.

Kölcsönhatások gyógyszerekkel

A brivaracetám kiválasztása többféle módon történik, a vizelettel változatlan formában, nem- CYP-mediált hidrolízissel és CYP-mediált oxidációval. In vitro a brivaracetám nem szubsztrátja a humán P-glikoproteinnek (P-gp) és a multidrog rezisztencia protein (MRP) 1 és 2-nek, és valószínűleg az organikus anion transzporter polipeptid 1B1-nek (OATP1B1) és az OATP1B3-nak sem.

In vitro tesztek azt mutatták, hogy a brivaracetám diszpozícióját nem befolyásolja szignifikánsan egyetlen CYP-enzim (pl. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4) inhibitor sem.

In vitro körülmények között a brivaracetám klinikai szempontból jelentős koncentrációkban nem gátolta a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 enzimeket, illetve a P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OCT1 transzportereket. In vitro körülmények között a brivaracetám nem okozott CYP1A2 indukciót.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Idősek (65 évesek és annál idősebbek)

Egy idős betegekkel (65-79 évesek; kreatinin clearance 53-98 ml/perc/1,73 m²), napi két részre elosztva alkalmazott, 400 mg/nap dózisú brivaracetámmal végzett vizsgálatban a brivaracetám plazma felezési ideje 7,9 óra, illetve 9,3 óra volt, a 65–75 évesek, illetve a >75 évesek csoportjában. A brivaracetám plazmaclearence-e egyensúlyi állapotban hasonló volt (0,76 ml/min/ttkg) az egészséges fiatal férfi vizsgálati alanyokéhoz (0,83 ml/min/ttkg) (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő egyénekkel (kreatinin clearance <30 ml/perc/1,73 m² és dialízist nem igényel) végzett vizsgálatban megállapították, hogy a brivaracetám plazma AUC-értéke mérsékelten magasabb volt (+21%) az egészséges kontrollokéhoz képest, ugyanakkor az acid-, a hidroxi- és a hidroxi-acid metabolitok AUC-értéke 3-, 4-, illetve 21-szeresére emelkedett. Ezen, nem aktív metabolitok renalis clearance-e 10-szeres mértékben csökkent. A hidroxi-acid metabolittal kapcsolatban nem merült fel semmilyen gyógyszerbiztonsági kockázat a nem-klinikai vizsgálatokban. A brivaracetámot nem vizsgálták hemodialízisben részesülő betegek esetében (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Májcirrhosisban szenvedő betegekkel (Child-Pugh A, B, és C osztály) végzett farmakokinetikai vizsgálatban hasonló emelkedést állapítottak meg a brivaracetám expozíciójában (50%, 57%, illetve 59%) a betegség súlyosságától függetlenül, összehasonlítva a megfelelő, egészséges kontrollokkal (lásd 4.2 pont).

Testtömeg

A becslések szerint az egyensúlyi plazmakoncentráció 40%-os csökkenése figyelhető meg a 46 kg és 115 kg közötti testtömegtartományban. Ez azonban nem tekinthető klinikai szempontból lényeges különbségnek.

Nem

A nemek tekintetében nincsenek klinikailag jelentős különbségek a brivaracetám farmakokinetikájában.

Rassz

A rassz (kaukázusi, ázsiai) nem befolyásolta jelentős mértékben a brivaracetám farmakokinetikáját egy epilepsziás betegekkel végzett, populációs farmakokinetikai modellezés során. Az egyéb etnikai hátterű betegek száma korlátozott volt.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Az EC50 (a maximális hatás 50%-ának megfelelő brivaracetám plazmakoncentráció) értékét 0,57 mg/l-nek becsülték. Ez a plazmakoncentráció valamivel magasabb az 50 mg/nap brivaracetám dózisok alkalmazása után elért, medián expozíció értékénél. A görcsrohamok gyakoriságának további csökkenése érhető el a dózis napi 100 mg-ra történő emelésével, a napi 200 mg-os maximális dózis eléréséig.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 hetes felmérési időszakot felölelő farmakokinetikai vizsgálatban 99, 1 hónaposnál idősebb és 16 évesnél fiatalabb vizsgálati alany kapott brivaracetám belsőleges oldatot, amelynek dózisát 3 lépésben, hetente, rögzített dózisokkal emelték. A brivaracetámot hetente növekvő dózisokban alkalmazták, körülbelül 1 mg/ttkg/nap, 2 mg/ttkg/nap és 4 mg/ttkg/nap dózisokban. Minden dózist a testtömegnek megfelelően állítottak be, és legfeljebb 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap dózisokat alkalmaztak. A felmérési időszak végén a vizsgálati alanyokról megállapították, hogy alkalmasak-e egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban való részvételre, amelyben a legutoljára kapott dózis alkalmazását kellett folytatniuk (lásd 4.8 pont). A plazmakoncentrációk valamennyi életkori csoportban arányosak voltak a dózissal. Populációs farmakokinetikai modellezést végeztek a 3 hetes PK vizsgálatban és a folyamatban lévő hosszú távú utánkövető vizsgálatban összegyűjtött szórt plazmakoncentrációs adatok alapján. 232, epilepsziában szenvedő, 2 hónapos és 17 éves életkor közötti gyermeket és serdülőt vontak be az elemzésbe. Az elemzés kimutatta, hogy a napi 5,0 (10‑20 kg-os testtömeg) és 4,0 mg/ttkg (20–50 kg-os testtömeg) dózis alkalmazása azonos átlagos egyensúlyi plazmakoncentrációt eredményez, mint felnőttek esetében a napi 200 mg alkalmazása. A becsült plazma-clearance 0,96 l/óra, 1,61 l/óra, 2,18 l/óra, illetve 3,19 l/óra volt a 10 kg, 20 kg, 30 kg, illetve az 50 kg testtömegű gyermekeknél. Összehasonlításképpen a (70 kg testtömegű) felnőtt betegeknél 3,58 l/órára becsülték a plazma-clearance-t. Újszülöttekre vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Gyógyszerbiztonsági farmakológiai vizsgálatokban leggyakrabban központi idegrendszeri hatásokat (főként átmeneti központi idegrendszeri depressziót és csökkent spontán mozgásszervi aktivitást) figyeltek meg a brivaracetám 2 mg/ttkg-os, farmakológiailag aktív dózis többszörösének (több mint 50-szeresének) alkalmazásakor. A tanulási- és a memóriafunkció nem változott.

Klinikai vizsgálatokban nem, de kutyákkal, a klinikai plazma AUC-értékhez hasonló expozícióval végzett, ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban hepatotoxikus hatásokat (főként porphyriát) figyeltek meg. A brivaracetámmal és egy szerkezetileg hasonló vegyülettel kapcsolatban összegyűjtött toxikológiai adatok azonban azt mutatják, hogy a kutya májában észlelt változások olyan mechanizmusok révén jöttek létre, amelyek emberre nem jellemzőek. Patkányoknál és majmoknál nem figyeltek meg nemkívánatos változásokat a májban a brivaracetám krónikus, a klinikai AUC- expozíció 5-szörösével és 42-szeresével történt alkalmazását követően. Majmok esetében központi idegrendszeri hatásokat (elesés, egyensúlyvesztés, ügyetlen mozgások) észleltek a klinikai Cmax 64-szeresének alkalmazásakor, és ezek a hatások az idő függvényében enyhültek.

Genotoxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatásokat. Patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok nem utaltak onkogén potenciálra, a hepatocelluláris tumorok előfordulási gyakoriságának hím egerekkel észlelt növekedését azonban egy olyan, nem-genotoxikus hatásmód eredményének tekintik, amely egy fenobarbiton-szerű májenzim indukciójával kapcsolatos, és amely ismert, rágcsáló-specifikus jelenség.

A brivaracetám nem befolyásolta a hím-, illetve a nőstény termékenységet, és sem patkánynál, sem nyúlnál nem okozott teratogén hatást. Nyulaknál embriotoxicitást figyeltek meg a brivaracetám olyan anyai toxikus dózisa esetében, amelynek az expozíciós szintje a maximális ajánlott dózis alkalmazásakor fellépő klinikai AUC-expozíció 8-szorosa. Patkányoknál kimutatták, hogy a brivaracetám könnyen átjut a placentán, és az anyai plazmaszintekhez hasonló koncentrációban választódik ki a szoptató patkányok anyatejével.

A brivaracetám nem mutatott függőségi potenciált patkányoknál.

Vizsgálatok fiatal állatokkal

Fiatal patkányoknál a maximális ajánlott dózis alkalmazásakor fellépő klinikai AUC-expozíció 6‑15‑szörösének megfelelő brivaracetám expozíciós értékek fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásokat okoztak (azaz mortalitást, klinikai tüneteket, testtömegcsökkenést és az agy tömegének csökkenését). Nem észleltek nemkívánatos eseményeket a központi idegrendszer működésével kapcsolatban, a neuropatológiai és az agy hisztopatológiai vizsgálata során. Fiatal kutyáknál a klinikai AUC-expozíció 6-szorosa esetében a brivaracetám által okozott változások hasonlóak voltak a felnőtt állatoknál megfigyeltekhez. A standard fejlődési, illetve érési vizsgálati végpontok egyikénél sem észleltek nemkívánatos hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Bevonat

Brivaracetam Rivopharm 10 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

kalcium-karbonát

makrogol

talkum

Brivaracetam Rivopharm 25 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

kalcium-karbonát

makrogol

talkum

fekete vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

Brivaracetam Rivopharm 50 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

kalcium-karbonát

makrogol

talkum

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

Brivaracetam Rivopharm 75 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

kalcium-karbonát

makrogol

talkum

fekete vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Brivaracetam Rivopharm 100 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

kalcium-karbonát

makrogol

talkum

sárga vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban, dobozban.

14, 28 vagy 56 filmtablettát tartalmazó csomagolásban

A 10 mg-os, 25 mg-os, 50 mg-os és 75 mg-os 168 (2  doboz 84) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban is forgalomba kerül.

A 100 mg-os 168 (3 doboz 56) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban is forgalomba kerül.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Holsten Pharma GmbH

Hahnstraße 31-35

60528 Frankfurt am Main

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Brivaracetam Rivopharm 10 mg filmtabletta

OGYI-T-24647/01 14× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

Brivaracetam Rivopharm 25 mg filmtabletta

OGYI-T-24647/02 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

Brivaracetam Rivopharm 50 mg filmtabletta

OGYI-T-24647/03 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

Brivaracetam Rivopharm 75 mg filmtabletta

OGYI-T-24647/04 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

Brivaracetam Rivopharm 100 mg filmtabletta

OGYI-T-24647/05 56× Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. november 05.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 05.