Bugvi 5 mg/ml por diszperziós infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bugvi 5 mg/ml por diszperziós infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg paklitaxel injekciós üvegenként, albuminhoz kötött nanorészecskés formulában.

Rediszpergálást követően 5 mg paklitaxelt tartalmaz milliliterenként, albuminhoz kötött nanorészecskés formulában.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por diszperziós infúzióhoz.

Az elkészített diszperzió pH‑ja 6‑7,5 közötti és ozmolalitása 300‑360 mOsm/kg.

A por fehér vagy sárga.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bugvi‑monoterápia a metasztatikus emlőrák kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség elsővonalbeli kezelése nem volt eredményes, és akiknek a standard antraciklin tartalmú kezelés nem javallt (lásd 4.4 pont).

A Bugvi gemcitabinnal kombinációban alkalmazva metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott.

A Bugvi karboplatinnal kombinációban alkalmazva a nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél potenciálisan kuratív műtét és/vagy sugárterápia nem végezhető.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bugvi kizárólag szakképzett onkológus felügyelete mellett, citotoxikus szerek adására specializálódott osztályokon adható. Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.

Adagolás

Emlőrák

A Bugvi javasolt dózisa 260 mg/m2 intravénásan adva 30 percen keresztül, háromhetente ismételve.

A dózis módosítása az emlőrák kezelése során

Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrofilszám < 500 sejt/mm3egy hétig vagy tovább), vagy súlyos szenzoros neuropathia alakul ki a Bugvi-terápia alatt, a dózist 220 mg/m2‑re kell csökkenteni a következő ciklusokban. A súlyos neutropenia vagy súlyos szenzoros neuropathia visszatérése esetén a dózist tovább kell csökkenteni 180 mg/m2‑re. A Bugvi nem adható addig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm3‑t. Harmadfokú szenzoros neuropathia esetén a kezelést le kell állítani addig, amíg annak súlyossága első- vagy másodfokúra enyhül, és a következő ciklusokban csökkentett dózist kell alkalmazni.

Pancreas adenocarcinoma

A gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Bugvi javasolt dózisa 125 mg/m2 minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, 30 perc alatt intravénásan beadva. Az egyidejűleg alkalmazott gemcitabin javasolt dózisa 1000 mg/m2 minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, közvetlenül a Bugvi beadásának befejeződése után, 30 perc alatt intravénásan beadva.

Dózismódosítások a pancreas adenocarcinoma kezelése során

1. táblázat: Dózisszintcsökkentés pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél

2. táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél neutropenia és/vagy thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosítások a ciklus kezdetén vagy a ciklus során

Rövidítések: ANC = abszolút neutrofilszám (ANC = Absolute Neutrophil Count); FVS = fehérvérsejt (WBC = White Blood Cell)

3. táblázat: Gyógyszermellékhatások miatt szükséges dózismódosítások pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél

a A dóziscsökkentésekre vonatkozóan lásd az 1. táblázatot

Nem kissejtes tüdőrák:

A Bugvi ajánlott dózisa 100 mg/m2, amelyet 30 perces intravénás infúzió formájában kell beadni minden egyes 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatin ajánlott dózisa AUC = 6 mg×perc/ml minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, melynek beadását közvetlenül a Bugvi beadásának befejezése után kell megkezdeni.

Dózismódosítások nem kissejtes tüdőrák kezelése során:

A Bugvi nem adható be a ciklus 1. napján, amíg az abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil count – ANC) el nem éri legalább az 1500 sejt/mm3, a thrombocytaszám pedig legalább a 100 000 sejt/mm3 értéket. A Bugvi minden további heti dózisának beadásához a beteg ANC értékének el kell érnie legalább az 500 sejt/mm3 értéket, a thrombocytaszámnak pedig 50 000 sejt/mm3 felett kell lennie, vagy a dózist el kell halasztani az értékek rendeződéséig. Az értékek rendeződésekor a következő héten folytatni kell az adagolást a 4. táblázatban szereplő kritériumok szerint. A következő dózist csak abban az esetben kell csökkenteni, ha a 4. táblázatban szereplő kritériumok teljesülnek.

4. táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező hematológiai toxicitás esetén

1 A 21 napos ciklus 1. napján a Bugvi és a karboplatin dózisát egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy 15. napján a Bugvi dózisát kell csökkenteni, a karboplatin dózisa a következő ciklusban csökkenthető.

2 A következő ciklus ütemezett 1. napjától számított legfeljebb 7 napig.

2. vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás, 3. súlyossági fokú hasmenés, vagy 3. súlyossági fokú mucositis esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Legalább 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia esetén le kell állítani kezelést, amíg a perifériás neuropathia 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken. A kezelés a további ciklusokban a következő alacsonyabb dózisszinttel folytatható, az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Bármilyen egyéb 3. vagy 4. súlyossági fokú, nem hematológiai toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 2. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint.

5. táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező nem hematológiai toxicitás esetén

1 A 21 napos ciklus 1. napján a Bugvi és a karboplatin dózisát egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy 15. napján a Bugvi dózisát kell csökkenteni, a karboplatin dózisa a következő ciklusban csökkenthető.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek (összbilirubin a normálérték felső határának > 1‑szerese és ≤ 1,5‑szerese között, valamint a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT (ASAT)] a normálérték felső határának ≤ 10‑szerese) esetén nem szükséges dózismódosítás, a javallattól függetlenül. A kezelést a normál májműködésű betegekével megegyező dózisokkal kell végezni.

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (összbilirubin a normálérték felső határának > 1,5‑szerese és ≤ 5‑szöröse között, valamint a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT (ASAT)] a normálérték felső határának ≤ 10‑szerese) szenvedő, metasztatikus emlőrákos, illetve nem kissejtes tüdőrákos betegeknél 20%‑os dóziscsökkentés javasolt. A csökkentett dózis a normál veseműködésű betegeknél alkalmazott dózisra növelhető, amennyiben a beteg legalább két cikluson át tolerálja a kezelést (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Olyan betegek esetében, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepeen súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen tenni. (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó GOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy lehetővé tegye az adagolásra vonatkozó ajánlás adását (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A Bugvi kezdő dózisának módosítása enyhe-közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (számított kreatinin-clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú veseelégtelenségben (számított kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a Bugvi adagolásának módosítása javasolható legyen (lásd 5.2 pont).

Idősek

A 65 éves és idősebb betegek esetében az összes betegre vonatkozó dózismódosításokon kívül nincs további dóziscsökkentési javaslat.

A randomizált vizsgálat során emlőrák miatt albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paclitaxel-monoterápiában részesült 229 betegnek 13%‑a volt legalább 65 éves, és kevesebb mint 2%‑a volt 75 éves és idősebb. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel-kezelésben részesült, legalább 65 éves betegek körében nem volt észrevehetően gyakrabban előforduló toxikus reakció. Ugyanakkor egy későbbi elemzés – melynek során 981, metasztatikus emlőrákra albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paclitaxel-monoterápiában részesülő beteg adatait értékelték, akiknek 15%‑a volt 65 éves vagy idősebb, és 2%‑a volt 75 éves vagy idősebb – az orrvérzés, a hasmenés, a kiszáradás, a fáradtság és a perifériás oedema magasabb incidenciáját mutatta a 65 éves és idősebb betegeknél.

A randomizált vizsgálat során gemcitabinnal kombinációban adott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt, pancreas adenocarcinomában szenvedő 421 beteg 41%‑a volt 65 éves és idősebb, és 10%‑a volt 75 éves és idősebb. A 75 éves és idősebb, albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel- és gemcitabin-kezelésben részesült betegeknél gyakrabban alakultak ki a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások és súlyos mellékhatások (lásd 4.4 pont). A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeket a kezelés mérlegelése előtt gondosan ki kell vizsgálni (lásd 4.4 pont).

A randomizált vizsgálatban azon 514, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg közül, akik albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt kaptak karboplatinnal kombinációban, 31% volt a 65 éves vagy idősebb, és 3,5% volt a 75 éves vagy idősebb betegek aránya. A myelosuppressio, a perifériás neuropathia és az arthralgia előfordulása gyakoribb volt a 65 éves és idősebb betegek között, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. 75 éves és ennél idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezése az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel/karboplatin alkalmazásával kapcsolatban.

Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során.

Gyermekek és serdülők

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel biztonságosságát és hatásosságát a 0. és < 18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. A Bugvi‑nak gyermekek és serdülők esetén metasztatikus emlőrák, illetve pancreas adenocarcinoma vagy nem kissejtes tüdőrák javallatra nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az elkészített Bugvi diszperziót intravénásan, 15 µm‑es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. A beadást követően, a teljes dózis beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) NaCl oldatos injekcióval átmosni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Olyan betegek, akiknek neutrofilszáma a kiinduláskor: < 1500 sejt/mm3.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Bugvi egy olyan nanorészecskéket tartalmazó gyógyszerforma, amelyben a paklitaxel albuminhoz kötve található, és ezáltal a farmakológiai tulajdonságai jelentősen különbözhetnek más paklitaxelt tartalmazó gyógyszerformáktól (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.

Túlérzékenység

Súlyos túlérzékenységi reakciók ritka, köztük végzetes kimenetelű anaphylaxiás reakciók nagyon ritka eseményeinek megjelenéséről számoltak be. Ha egy túlérzékenységi reakció alakul ki, a gyógyszer alkalmazását azonnal meg kell szakítani, meg kell kezdeni a tüneti kezelést, és a beteg a továbbiakban nem kaphat paklitaxelt.

Hematológia

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel alkalmazása mellett gyakran alakul ki csontvelő-szupresszió (elsődleges neutropenia). A neutropenia egy dózisfüggő és dóziskorlátozó toxikus reakció. A Bugvi‑kezelés alatt a vérképet gyakran ellenőrizni kell. A betegek addig nem kaphatnak ismét Bugvi‑t, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm3‑t, a thrombocytaszám pedig a 100 000 sejt/mm3‑t (lásd 4.2 pont).

Neuropathia

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel alkalmazása során gyakran alakul ki szenzoros neuropathia, bár a súlyos tünetek megjelenése kevésbé gyakori. Az első- és másodfokú szenzoros neuropathia esetén általában nincs szükség a dózis csökkentésére. Ha a Bugvi monoterápiában történő alkalmazása mellett harmadfokú szenzoros neuropathia alakul ki, a kezelést meg kell szakítani, amíg a probléma első- vagy másodfokúra enyhül, és ezt követően a Bugvi‑t csökkentett dózisban ajánlott adni (lásd 4.2 pont). Ha a Bugvi gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett harmadfokú vagy nagyobb súlyossági fokú perifériás neuropathia alakul ki, a Bugvi‑t vissza kell tartani, a gemcitabint pedig változatlan dózisban kell tovább alkalmazni. A Bugvi‑kezelést akkor lehet – csökkentett dózissal – újrakezdeni, ha a perifériás neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra rendeződött (lásd 4.2 pont). Amennyiben a Bugvi és a karboplatin kombinált alkalmazásakor 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb perifériás neuropathia alakul ki, a kezelést le kell állítani, amíg a neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra nem csökken, majd a Bugvi és karboplatin kombinációval végzett összes további kúra során dóziscsökkentés szükséges (lásd 4.2 pont).

Sepsis

5%‑os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt gemcitabinnal kombinációban kapták. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani a Bugvi- és gemcitabin-dózist, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm3 értékre nem emelkedik, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont).

Pneumonitis

Pneumonitis a betegek 1%‑ánál alakult ki, amikor az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt monoterápiában alkalmazták, és a betegek 4%‑ánál, amikor az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt gemcitabinnal kombinációban alkalmazták. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani a Bugvi‑val és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Mivel májkárosodás esetén fokozott lehet a paklitaxel toxicitása, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknek a Bugvi óvatosan adható. Májkárosodás esetén fokozódhat a toxicitás, különösen a nagymértékű csontvelő-szupresszió kockázata, ezért ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk csontvelő-szupresszió.

A Bugvi nem ajánlott a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó bilirubinszinttel, vagy a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó GOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegeknél. A Bugvi nem javasolt olyan betegek számára, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepesen súlyos fokú májkárosodásban (normálérték felső határának 1,5‑szeresét meghaladó bilirubinszint, és a normálérték felső határának tízszeresét nem meghaladó GOT szint) is szenvednek (lásd 5.2 pont).

Kardiotoxicitás

A paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában kapó betegek körében ritka esetekben pangásos szívelégtelenségről és bal kamrai funkciózavarról számoltak be. A betegek többsége korábban kardiotoxikus gyógyszerek, például antraciklinek hatásának volt kitéve, vagy anamnézisében kardiális alapbetegség szerepelt. Ezért a Bugvi‑kezelésben részesülő betegeket az orvosnak nagyon szigorú ellenőrzés alatt kell tartania, és figyelnie kell a kardiális események előfordulását.

Központi idegrendszeri metasztázisok

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel hatékonysága és biztonságossága központi idegrendszeri áttétek esetén nem igazolt. A központi idegrendszeri áttétek általában nem kontrollálhatók megfelelően szisztémás kemoterápiával.

Gastrointestinalis tünetek

Ha a betegnél a Bugvi beadása után hányinger, hányás vagy hasmenés alakul ki, akkor a beteg általánosan alkalmazott hányáscsillapítókkal és hasmenés elleni készítményekkel kezelhető.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegeknél. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO‑t diagnosztizálnak, a Bugvi‑kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát kell elkezdeni (lásd 4.8 pont).

75 éves és idősebb betegek

A 75 éves és idősebb betegeknél nem igazolták az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel és gemcitabin kombinációs kezelés előnyét a gemcitabin monoterápiával szemben. Azoknál a nagyon idős (≥ 75 éves) betegeknél, akik albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt és gemcitabint kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások, és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások – köztük a hematológiai toxicitások, perifériás neuropathia, csökkent étvágy és dehydratio – előfordulási gyakorisága. A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell, hogy mennyire tolerálják a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Bugvi‑t, különös tekintettel a teljesítmény státuszra, a társbetegségekre és a fertőzések fokozott kockázatára (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Egyéb

Bár a rendelkezésre álló adatok korlátozottak, az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel és gemcitabinnal végzett kezelés megkezdése előtt normális CA 19‑9 szinttel rendelkező, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetében nem igazolódott egyértelmű előny a teljes túlélés meghosszabbítása tekintetében (lásd 5.1 pont).

Erlotinib nem alkalmazható együtt paklitaxel és gemcitabin kombinációjával (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként az elkészített oldatban, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A paklitaxel lebomlását részben a CYP2C8 és a CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek katalizálják (lásd 5.2 pont). Ezért, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat hiányában óvatosan kell eljárni, amikor a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. ketokonazol és egyéb imidazol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és nelfinavir), mert a magasabb paklitaxel-expozíció miatt növekedhet a paklitaxel toxicitása. Nem javasolt a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adni, amelyekről ismert, hogy serkentik a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), mert az alacsonyabb paklitaxel-expozíció miatt csökkenhet a paklitaxel hatásossága.

A paklitaxel és a gemcitabin metabolikus útja eltérő. A paklitaxel clearance‑ét elsősorban a CYP2C8 és CYP3A4 által mediált metabolizmus, majd az epével történő kiválasztás határozza meg, míg a gemcitabint a citidin-deamináz inaktiválja, majd a vizelettel választódik ki. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel és a gemcitabin közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat emberben nem vizsgálták.

Albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel és karboplatinnal végeztek egy farmakokinetikai vizsgálatot nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek bevonásával. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel és a karboplatin között.

A Bugvi monoterápiában emlőrák kezelésére, gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére, karboplatinnal kombinációban pedig nem kissejtes tüdőrák kezelésére javallott (lásd 4.1 pont). A Bugvi más rákellenes szerekkel kombinálva nem alkalmazható.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás nők és férfiak esetében

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a paklitaxel-kezelés alatt és 1 hónapig azt követően. A paklitaxellel kezelt férfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően hat hónapig hatékony fogamzásgátlás alkalmazása ajánlott, és nem javasolt a gyermeknemzés.

Terhesség

A paklitaxel terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A paklitaxel feltehetőleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes korban lévő nőknél terhességi tesztet kell végezni a paklitaxel‑kezelés megkezdése előtt. A paklitaxel nem alkalmazható terhesség idején, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert, kivéve, ha az anya klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges a paklitaxel-kezelés.

Szoptatás

A paklitaxel és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt veszélyeztető súlyos mellékhatások miatt a paklitaxel alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. A terápia alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel hím patkányokban meddőséget okozott (lásd 5.3 pont). Az állatoknál nyert adatok alapján a férfi és a női termékenység csökkenhet. A férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a sperma konzerválásával kapcsolatban, a paklitaxel‑terápia lehetséges meddőséget okozó hatása miatt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A paklitaxel kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A paklitaxel okozhat olyan mellékhatásokat, mint pl. a fáradtság (nagyon gyakori) és a szédülés (gyakori), amelyek befolyásolhatják a vezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha úgy érzik, hogy kimerültek vagy szédülnek, akkor ne vezessenek gépjárművet, illetve ne használjanak gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel alkalmazásával járó leggyakoribb, klinikailag jelentős mellékhatások a neutropenia, a perifériás neuropathia, az arthralgia/myalgia és az emésztőrendszeri betegségek voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 6. táblázat foglalja össze a klinikai vizsgálatokban monoterápiában alkalmazott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel összes alkalmazott dózisa és összes indikációja esetén jelentkező mellékhatásokat (N = 789), a paklitaxelnek a III. fázisú klinikai vizsgálatokban (N = 421) gemcitabinnal kombinációban, pancreas adenocarcinoma kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelnek a III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 514) karboplatinnal kombinációban, nem kissejtes tüdőrák kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, valamint a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatásokat.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat: A paklitaxellel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások

1 A paklitaxel forgalomba hozatala utáni megfigyelés során érkezett jelentések alapján.

2 A pneumonitis gyakoriságának számítását 1310, klinikai vizsgálatok során emlőrák vagy egyéb javallat miatt paklitaxel‑monoterápiában részesülő beteg összevont adatai alapján végezték az interstitialis tüdőbetegségre vonatkozó MedDRA SMQ alkalmazásával. Lásd 4.4 pont.

3 Laboratóriumi vizsgálatok alapján: maximális fokú myelosuppressio (kezelt populáció).

4 Azoknál a betegeknél, akik korábban kapecitabint kaptak.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Ez a bekezdés az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kapcsolatban előfordult leggyakoribb és klinikailag jelentős mellékhatásokat tartalmazza.

A mellékhatásokat 229, metasztatikus emlőrákban szenvedő, háromhetente egyszer 260 mg/m2 albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt beteg esetében értékelték, akik pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban vettek részt (albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑monoterápia).

A mellékhatásokat 421 metasztatikus hasnyálmrigyrákban szenvedő betegnél értékelték, akiket gemcitabinnel kombinációban adott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezeltek (minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 1000 mg/m2 dózisban gemcitabinnal kombinációban alkalmazott 125 mg/m2 paklitaxel), illetve 402 betegnél, akik gemcitabin-monoterápiában részesültek a metasztatikus pancreas adenocarcinoma elsővonalbeli szisztémás kezeléseként (paklitaxel/gemcitabin).

A mellékhatásokat 514 nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél értékelték, akiket karboplatinnal történő kombinációban alkalmazott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezeltek (100 mg/m2 paklitaxelt kaptak minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, minden ciklus első napján karboplatinnal kombinálva) egy III. fázisú, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban (albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel/carboplatin). A rák elleni kezelés taxánra vonatkozó funkcionális értékelő kérdőívének (Functional Assessment of Cancer Therapy [FACT]-Taxane) 4 alskálája alapján felmérték a taxán okozta toxicitást a betegek beszámolói alapján. Az ismételt mérésekre vonatkozó elemzés alapján a 4 alskála közül 3 (perifériás neuropathia, kéz-/lábfájás és hallás) esetében az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel és karboplatin előnye volt tapasztalható (p ≤ 0,002). A másik alskála (oedema) tekintetében nem volt különbség a kezelési karok között.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin

Egy pancreas adenocarcinomában végzett vizsgálat során 5%‑os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt gemcitabinnal kombinációban kapták. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel és gemcitabin kombinációjával kezelt betegeknél jelentett 22 sepsises eset közül 5 fatális kimenetelű volt. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani a Bugvi- és gemcitabin-dózist, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm3 értékre nem emelkedik, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑monoterápia metasztatikus emlőrákra

Metasztatikus emlőrákos betegeknél a neutropenia volt a legfontosabb hematológiai toxicitás (a betegek 79%‑ánál számoltak be róla), amely gyorsan rendeződött, és dózisfüggő volt; leukopeniáról a betegek 71%‑ánál számoltak be. Négyes súlyossági fokú neutropenia (< 500 sejt/mm3) az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek 9%‑ánál fordult elő. Lázas neutropenia a paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában kapó betegek közül négynél lépett fel. Anaemiát (Hgb < 10 g/dl) a paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában kapó betegek 46%‑ánál figyeltek meg, és ez három esetben volt súlyos (Hgb < 8 g/dl). Lymphopeniát a betegek 45%‑ánál figyeltek meg.

Paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin

A 7. táblázat a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑kezelésben vagy gemcitabin‑kezelésben részesülő betegeknél laboratóriumi vizsgálatok során észlelt hematológiai eltérések gyakoriságát és súlyosságát mutatja be.

7. táblázat: A pancreas adenocarcinoma vizsgálatban laboratóriumi vizsgálatokkal észlelt hematológiai eltérések

a A paklitaxel/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 405 beteg

b A gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 388 beteg

c A paklitaxel/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 404 beteg

Paklitaxel/karboplatin

Anaemiáról és thrombocytopeniáról gyakrabban számoltak be a paklitaxel és karboplatin karon, mint a Taxol és karboplatin karon (anaemia esetében 54% versus 28%, thrombocytopenia esetében 45% versus 27%).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑monoterápia metasztatikus emlőrákra

A neurotoxicitás gyakorisága és súlyossága a paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában szedő betegeknél általában dózisfüggő volt. Perifériás neuropathiát (leginkább 1. vagy 2. súlyossági fokú szenzoros neuropathiát) a paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában szedő betegek 68%‑ánál figyeltek meg, ebből 10% volt 3. súlyossági fokú, és egyik eset sem volt 4. súlyossági fokú.

Paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin

Gemcitabinnal kombinációban adott, albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegeknél a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 140 nap volt. A legalább 1 súlyossági fokot jelentő javulásig eltelt medián időtartam 21 nap, a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra történő javulásáig eltelt medián időtartam pedig 29 nap volt. A kezelést perifériás neuropathia miatt a megszakító betegek 44%‑ánál (31/70 beteg) csökkentett dózissal újra lehetett indítani a paklitaxel‑kezelést. A gemcitabinnal kombinációban adott, albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek között nem fordult elő 4. súlyossági fokú perifériás neuropathia.

Paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/karboplatin

Albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel és karboplatinnal kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetében a kezelésből eredő, 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt idő mediánja 121 nap volt, a kezelésből eredő perifériás neuropathia 3. súlyossági fokúról 1. súlyossági fokúra történt javulásáig eltelt idő mediánja pedig 38 nap volt. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel és karboplatinnal kezelt betegek egyike sem tapasztalt 4. súlyossági fokú perifériás neuropathiát.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

A forgalomba hozatal utáni megfigyelés során ritka esetekben beszámoltak a látásélesség cystoid macularis oedema okozta csökkenéséről az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel végzett kezelés során (lásd 4.4 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett 4%‑os gyakorisággal jelentettek pneumonitist. A gemcitabinnal kombinációban adott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑kezelésben részesülő betegeknél előfordult 17 pneumonitises eset közül 2 volt halálos kimenetelű. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani a Bugvi‑val és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑monoterápia metasztatikus emlőrákra

Hányinger a betegek 29%‑ánál, hasmenés pedig a betegek 25%‑ánál fordult elő.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑monoterápia metasztatikus emlőrákra

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek kevesebb, mint 80%‑ánál figyeltek meg alopeciát. Az alopeciás esetek többsége az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑kezelés megkezdését követő egy hónapon belül jelentkezett. Az alopeciát tapasztaló betegek többségénél kifejezett, legalább 50%‑os hajhullásra lehet számítani.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑monoterápia metasztatikus emlőrákra

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek 32%‑ánál fordult elő arthralgia, amely az esetek 6%‑ában volt súlyos. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek 24%‑ánál fordult elő myalgia, amely az esetek 7%‑ában volt súlyos. A tünetek általában átmenetiek voltak, és jellemzően az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel beadása után három nappal jelentkeztek, majd egy héten belül megszűntek.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑monoterápia metasztatikus emlőrákra

Gyengeség/fáradtság előfordulásáról számoltak be a betegek 40%‑ánál.

Gyermekek és serdülők

A vizsgálatba 106 beteget választottak be, amelyek közül 104 fő volt 6 hónaposnál idősebb, de 18 év alatti gyermek és serdülőkorú beteg (lásd 5.1 pont). Minden betegnél legalább 1 mellékhatás jelentkezett. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, anaemia, leukopenia és a láz voltak. A több mint 2 beteg esetében jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: láz, hátfájás, perifériás ödéma és hányás. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt korlátozott számú gyermekgyógyászati betegnél nem azonosítottak új biztonságossági szignált, és a biztonságossági profil megegyezett a felnőttekével.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A paklitaxel túladagolás esetén nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani. A kezelést a várható főbb toxicitási reakcióknak megfelelően kell alkalmazni, amelyek a következők: csontvelő-szuppresszió, mucositis és perifériás neuropathia.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, taxánok, ATC kód: L01CD01

Hatásmechanizmus

A paklitaxel egy mikrotubulus elleni hatóanyag, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin dimerekből, majd stabilizálja azokat, ezzel megelőzve a depolimerizációt. Ez a stabilizálódás gátolja a mikrotubulus hálózat normál dinamikus újjáalakulását, amely elengedhetetlen az interfázisban és a mitotikus osztódás során. Emellett a paklitaxel hatására abnormális mikrotubulus sorok vagy „kötegek” keletkeznek a sejtciklusban, valamint többszörös mikrotubulus aszterek a mitózis folyamán.

A Bugvi körülbelül 130 nm méretű humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket tartalmaz, melyekben a paklitaxel nem kristályos, amorf állapotban található. Intravénás beadáskor a nanorészecskék gyorsan disszociálnak szolubilis, körülbelül 10 nm méretű, albuminhoz kötött paklitaxel komplexekké. Az albuminról ismert, hogy a plazma alkotórészeinek endotheliális caveolaris transcytosisát mediálja, és in vitro vizsgálatok szerint az albumin jelenléte az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paclitaxelben elősegíti a paklitaxel szállítódását az endothel sejteken keresztül. A feltételezés szerint ezt a fokozott transzendoteliális caveolaris transzportot a gp‑60 albumin receptor mediálja, és a tumor területén az albumin-kötő fehérje ciszteinben gazdag savas fehérje szekrétum (secreted protein acidic rich in cysteine – SPARC) miatt fokozottan felhalmozódik a paklitaxel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Emlőrák

Két, összesen 106 beteggel elvégzett egykaros, nyílt vizsgálat, valamint egy 454 beteggel lefolytatott randomizált III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel alkalmazását metasztatikus emlőrák esetén. Ezeket az adatokat az alábbiakban mutatjuk be.

Egykaros, nyílt vizsgálatok

Az egyik vizsgálatban az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt 30 perces infúzióban adták be, 175 mg/m2 dózisban összesen 43 metasztatikus emlőrákos betegnek. A második vizsgálatban 300 mg/m2 dózist adtak be 30 perces infúzióban 63 metasztatikus emlőrákos betegnek. A betegeket szteroid előkezelés, illetve tervezett G‑CSF támogatás nélkül kezelték. A ciklusokat 3 hetes időközönként ismételték. A válaszok aránya minden beteg esetén 39,5% (95% CI: 24,9%‑54,2%), illetve 47,6% volt (95% CI: 35,3%‑60,0%). A betegség progressziójáig eltelt átlagos idő 5,3 hónap (175 mg/m2; 95% CI: 4,6‑6,2 hónap) és 6,1 hónap volt (300 mg/m2; 95% CI: 4,2‑9,8 hónap).

Randomizált összehasonlító vizsgálat

Ezt a multicentrikus vizsgálatot metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel végezték, akik háromhetente kaptak paklitaxelt monoterápiaként, vagy oldószeralapú paklitaxel formájában, 175 mg/m2 dózisban, 3 órás infúzióban, a túlérzékenységi reakciót megelőző premedikációval együtt (N = 225), vagy albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt kaptak, 260 mg/m2 dózisban, 30 perces infúzióban, premedikáció nélkül (N = 229).

A betegek 64%‑a tapasztalt teljesítőképesség csökkenést (ECOG 1 vagy 2) a vizsgálatba való belépéskor; 79%‑nak volt visceralis áttéte, és 76%‑nak volt több mint 3 helyen áttéte. A betegek 14%‑a korábban nem részesült kemoterápiás kezelésben; 27% kapott kizárólag adjuváns kezelésként, 40% metasztatikus kezelésként, 19% pedig adjuváns és metasztatikus kezelésként kemoterápiát. Ötvenkilenc százalék kapta a vizsgálati gyógyszerkészítményt másod- vagy többedvonalbeli terápiaként. A betegek 77%‑a kapott korábban antraciklineket.

Az alábbi táblázat mutatja be az összesített válaszarányt, a betegség progressziójáig eltelt időt, a progressziómentes túlélést, és a túlélést többedvonalbeli terápiában részesült betegek esetében.

8. táblázat: Az összesített válaszarány, a betegség progressziójáig eltelt medián idő, és a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés

* Ezek az adatok a Klinikai vizsgálati jelentésen alapulnak: CA012‑0 Kiegészítés dátuma, Végleges (2005. március 23.)

a Chi-négyzet próba

b Log‑rang próba

A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 229, albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt beteg biztonságossági kiértékelése történt meg. A paklitaxel neurotoxicitásának kiértékelése a harmadfokú perifériás neuropathiával rendelkező betegek neuropathiájának a kezelés ideje alatt bármikor egy fokkal történő javulásán keresztül történt. A 6 ciklusnál tovább tartó kezelés alatt mutatott kumulatív albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel‑toxicitás okozta perifériás neuropathia alapállapotra történő visszatérésének természetes menetét nem vizsgálták, ezért az továbbra is ismeretlen.

Pancreas adenocarcinoma

Egy többközpontú, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 861 beteggel a metasztatikus pancreas adenocarcinomára elsővonalbeli kezelésként alkalmazott paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin és a gemcitabin-monoterápia összehasonlítása érdekében. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt a betegeknek (N = 431) minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, 30‑40 perces intravénás infúzió formájában, 125 mg/m2 dózisban adták, melyet 30‑40 perces intravénás infúzió formájában, 1000 mg/m2 dózisban alkalmazott gemcitabin követett. A komparátor kezelési karon gemcitabin-monoterápiát alkalmaztak a betegeknél (N = 430) a javasolt dózis és adagolási rend szerint. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve nem várt toxicitás kialakulásáig folytatták. A gemcitabinnal kombinációban adott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel alkalmazására randomizált 431, pancreas adenocarcinomában szenvedő beteg közül a többség (93%) fehér volt, míg 4%‑uk fekete, 2%‑uk pedig ázsiai. A Karnofsky‑féle teljesítmény státusz (Karnofsky Performance Status – KPS) a betegek 16%‑ánál volt 100 pontos; 42%‑ánál 90 pontos; 35%‑ánál 80 pontos, 7%‑ánál 70 pontos; és a betegek kevesebb mint 1%‑a ért el 70 alatti KFS‑pontszámot. A nagy cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeket, valamint azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében perifériás verőérbetegség és/vagy kötőszöveti rendellenesség és/vagy interstitialis tüdőbetegség szerepelt, kizárták a vizsgálatból.

A betegek kezelésének medián időtartama a paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin karon 3,9 hónap, a gemcitabin karon pedig 2,8 hónap volt. A paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin karon a betegek 32%‑a részesült 6 hónapig vagy tovább tartó kezelésben, a gemcitabin karon kezelt betegek 15%‑os arányával szemben. A kezelt populációban a gemcitabin medián relatív dózisintenzitása 75% volt a paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin karon, és 85% a gemcitabin karon. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel medián relatív dózisintenzitása 81% volt. A paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin‑karon a gemcitabin magasabb medián kumulatív dózisát (11 400 mg/m2) adták a gemcitabin-karon alkalmazotthoz (9000 mg/m2) képest.

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival – OS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és az összesített válaszarány (overall response rate – ORR) volt, mindkettő a RECIST irányelvek (1.0‑ás verzió) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai vizsgálattal értékelve.

9. táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatokból származó hatásossági eredmények (kezelésbe bevont - „intent‑to‑treat” populáció)

CI = konfidencia-intervallum, HRA+G/G = az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel +gemcitabin/gemcitabin relatív hazárdja, pA+G/pG = az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel +gemcitabin/gemcitabin válaszarány hányadosa

a rétegzett Cox‑féle proporcionális kockázati modell

b rétegzett lograng-próba, földrajzi régió szerint rétegezve (Észak-Amerika a többihez képest), KPS (70‑80 vs. 90‑100), valamint májmetastasis fennálllása (igen vs. nem).

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a teljes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin‑kezelésben részesülő betegekhez képest, a medián OS 1,8 hónappal nőt, a halálozási kockázat 28%‑kal csökkent, az 1 éves túlélési arány 59%‑kal javult, a 2 éves túlélési arány pedig 125%‑kal javult.

1. ábra: A teljest túlélés Kaplan‑Meier-görbéje (kezelésbe bevont populáció)

(Kockázatnak kitett betegek)

Idő (hónapok)

A kezelés teljes túlélésre gyakorolt hatása a paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin karon volt kedvezőbb az előre meghatározott alcsoportok többségében (köztük a nem, KPS, földrajzi régió, a pancreas carcinoma elsődleges lokalizációja, stádium a diagnózis felállításakor, májmetastasis fennállása, peritonealis carcinomatosis fennállása, korábbi Whipple‑műtét, epeúti sztent jelenléte a vizsgálat megkezdésekor, tüdőmetastasis jelenléte, illetve a metastasicus gócok száma). A 75 éves és idősebb betegek esetében a paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin- és a gemcitabin-karon a túlélés relatív hazárdja (Hazard Ratio – HR) 1,08 volt (95%‑os CI 0,653; 1,797). A normál kiindulási CA 19‑9 szinttel rendelkező betegeknél a túlélés relatív hazárdja 1,7 volt (95%‑os CI 0,692; 1,661).

A paklitaxel albuminhoz kötött nanorészecskés formulában/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a progressziómentes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin‑kezelésben részesülő betegekhez képest a medián PFS 1,8 hónapos növekedésével.

Nem kissejtes tüdőrák

Egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 1052, IIIb/IV. stádiumú nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, kemoterápiában még nem részesült beteg bevonásával. A vizsgálat során a karboplatinnal kombinációban alkalmazott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt hasonlították össze a karboplatinnal kombinációban alkalmazott oldószeralapú paklitaxellel, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként adva. A betegek több mint 99%‑ának 0 vagy 1 volt az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státusza. Azokat a betegeket, akiknél már eleve 2. súlyossági fokú vagy súlyosabb neuropathia, vagy bármely fő szervrendszert érintő súlyos egészségügyi kockázati tényezők álltak fenn, kizárták a vizsgálatból. A paklitaxelt 30 perces intravénás infúzióban, 100 mg/m2‑es dózisban, szteroid premedikáció nélkül és granulocyta-kolóniastimuláló faktor profilaxis nélkül adták a betegeknek (N = 521) mindegyik 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatint mindegyik 21 napos ciklus 1. napján, intravénásan adták AUC = 6 mg×perc/ml dózisban, közvetlenül az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel beadásának befejeződése után. Az oldószeralapú paklitaxelt 200 mg/m2‑es dózisban, 3 órás intravénás infúzió formájában adták a betegeknek (N = 531) a szokásos premedikációval, közvetlenül az AUC = 6 mg×perc/ml dózisban, intravénásan alkalmazott karboplatin után. Mindegyik gyógyszert az egyes 21 napos ciklusok 1. napján adták. A kezelést mindkét vizsgálati karon a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás kialakulásáig alkalmazták. A betegeknél alkalmazott kezelési ciklusok számának mediánja mindkét vizsgálati karon 6 volt.

Az elsődleges hatásossági végpont az összesített válaszarány volt, amely meghatározás szerint azon betegek százalékos arányát jelentette, akiknél a RECIST‑kritériumok (1.0‑ás változat) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai értékelés alapján objektív, igazolt teljes választ vagy részleges választ sikerült elérni. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel/karboplatin‑kar betegeinél szignifikánsan magasabb volt az összesített válaszarány a kontroll-kar betegeihez képest: 33% versus 25%, p = 0,005 (10. táblázat). Az összesített válaszarány jelentős eltérést mutatott az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel/karboplatin kar és a kontroll kar összehasonlításakor a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (N = 450, 41% versus 24%, p < 0,001), de ez a különbség nem jelent meg a PFS vagy az OS eltérésben. A kezelési karok között az ORR vonatkozásában nem volt különbség nem laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (N = 602, 26% versus 25%, p = 0,808).

10. táblázat: Összesített válaszarány nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban (kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)

CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel/karboplatin kombináció mellett tapasztalt relatív hazárd az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest; pA/pT = az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest.

a A p‑érték a khí‑négyzet próbán alapul.

A két kezelés kar között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a progressziómentes túlélésben (radiológusok által végzett maszkolt értékelés alapján) és az összesített túlélésben. Végeztek egy non‑inferioritási elemzést a PFS‑t és az OS‑t illetően, melynek során a non‑inferioritás előre meghatározott küszöbe 15% volt. A non‑inferioritási kritérium a PFS és az OS esetében egyaránt teljesült, a vonatkozó relatív hazárdok tekintetében a 95%‑os konfidencia-intervallum felső határa 1,176‑nél alacsonyabb volt (11. táblázat).

11. táblázat: A progressziómentes túlélés és az összesített túlélés non‑inferioritási elemzései nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban (kezelésbe bevont - „intent‑to‑treat” populáció)

CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel/karboplatin kombináció mellett tapasztalt hazárd arány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest; pA/pT = a paklitaxel/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz.

a Az EMA által a PFS végpont tekintetében megfogalmazott módszertani megfontolások alapján hiányzó adatok vagy a későbbiekben alkalmazott új terápia alapján nem végeztek kizárást.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 4.2 pont).

Az ABI‑007‑PST‑001 számú, I/II. fázisú multicentrikus, nyílt elrendezésű, dóziskereső vizsgálatba, amelyet a hetente alkalmazott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel biztonságosságának, tolerálhatóságának és előzetes hatásosságának értékelésére végeztek visszatérő vagy refrakter szolid daganatban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, összesen 106 beteget választottak be, akiknek életkora ≥ 6 hónap és ≤ 24 év közötti volt.

A vizsgálat I. fázisába összesen 64, hat hónapnál idősebb és 18 évnél fiatalabb beteget választottak be, és a maximális tolerálható dózist (MTD) 240 mg/m2 dózisban határozták meg, az egyes 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján, intravénás infúzióban 30 perc alatt beadva.

A II. fázisba a Simon‑féle kétlépcsős minimax elrendezéssel összesen 42, hat hónapnál idősebb, de legfeljebb 24 éves életkorú rekurrens vagy refrakter Ewing‑szarkómában, neuroblastomában vagy rhabdomyosarcomában szenvedő beteget vontak be az általános válaszarány (ORR) alapján mért tumorellenes aktivitás értékelésére. A 42 beteg közül 1 beteg < 2 éves , 27 beteg ≥ 2 ‑ < 12 éves, 12 beteg ≥ 12 ‑ < 18 éves, és 2 beteg felnőttkorú, ≥ 18 – 24 év közötti volt.

A betegeket átlagosan 2 cikluson keresztül kezelték az MTD dózissal. Az 1. fázis hatásossági értékelésére alkalmas 41 beteg közül a rhabdomyosarcoma csoport (N = 14) egyik betege megerősített részleges választ adott, amelynek következtében a teljes válaszarány-érték 7,1% volt (95% CI: 0,2, 33,9). Sem a Ewing‑szarkómás csoportban (N = 13), sem a neuroblastoma csoportban (N = 14) nem jelentkezett igazolt teljes válasz vagy részleges válasz. Egyik vizsgálati kar sem lépett át a 2. fázisba, mivel nem teljesült az a protokollban meghatározott követelmény, hogy ≥ 2 beteg megerősített választ adjon a kezelésre.

Az átlagos túlélési eredmények, beleértve az 1 éves utánkövetési periódust is, az alábbiak voltak: 32,1 hét (95% CI: 21,4, 72,9) az Ewing‑szarkóma, 32,0 hét (95% CI: 12, nincs meghatározva) a neuroblastoma és 19,6 hét (95% CI: 4, 25,7) a rhabdomyosarcoma csoportban.

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel általános biztonságossági profilja pediátriai betegek esetében megegyezett az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel felnőtteknél megismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). Az eredmények alapján az a következtetés vonható le, hogy a monoterápiaként alkalmazott albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel nem rendelkezik klinikailag jelentős hatással vagy túlélési előnnyel, amely igazolná a gyermekkorú betegek körében történő további fejlesztést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A klinikai vizsgálatokban meghatározták az össz-paklitaxel farmakokinetikáját 30 és 180 perces 80‑375 mg/m2 dózisú albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel infúzió beadását követően. A paklitaxel expozíció (AUC) lineárisan nőtt 2653‑16 736 ng óra/ml között 80‑300 mg/m2 dózis beadása után.

Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel elvégzett vizsgálatban a paklitaxel farmakokinetikai jellemzőit hasonlították össze az intravénásan, 30 perces infúzióban alkalmazott 260 mg/m2 albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel beadása után, és a 3 óra alatt 175 mg/m2 dózisban beadott oldószeralapú paklitaxel injekció beadása után. Non‑kompartmentális farmakokinetikai elemzés alapján az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel plazmaclearance‑e nagyobb volt (43%), mint az oldószeralapú paklitaxel injekcióé, és a megoszlási térfogata is nagyobb volt (53%). Nem volt különbség a terminális felezési idők között.

Egy 12 beteg bevonásával végzett ismételt dózisú vizsgálatban, ahol a betegek az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt 260 mg/m2 dózisban, intravénásan kapták, az AUC intraindividuális variabilitása 19% volt (tartomány = 3,21%‑37,70%). Többszöri kúrát követően nem volt a paklitaxel akkumulációjára utaló bizonyíték.

Eloszlás

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel szolid tumorokban szenvedő betegeknek történő beadása után a paklitaxel egyenletesen eloszlik a vérsejtekbe és a plazmába, és erősen kötődik plazmafehérjékhez (94%).

Albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel adása után a paklitaxel fehérjekötődését ultrafiltrációval vizsgálták egy intraindividuális összehasonlító vizsgálat során. A szabad paklitaxel frakció szignifikánsan nagyobb volt az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel adása után (6,2%), mint az oldószer alapú paklitaxel esetében (2,3%). Ez albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel esetében az oldószer alapú paklitaxelhez képest szignifikánsan nagyobb expozíciót eredményezett a nem kötött paklitaxel tekintetében, bár az össz-expozíció hasonló volt. Ez talán annak köszönhető, hogy a paklitaxelt – az oldószer alapú paklitaxellel ellentétben – nem fogják be a Cremophor EL micellák. A publikált szakirodalom alapján a 0,1 és 50 µg/ml közötti koncentrációjú paklitaxel humán szérumfehérjéhez való kötődését tanulmányozó in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy cimetidin, ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin jelenléte nem befolyásolja a paklitaxel fehérjekötődését.

Populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a teljes eloszlási térfogat körülbelül 1741 l, a nagy eloszlási térfogat a paklitaxel nagymértékű extravascularis eloszlását és/vagy szöveti kötődését jelzi.

Biotranszformáció és elimináció

A publikált szakirodalom alapján a humán máj mikroszómákkal és szöveti metszetekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paklitaxel elsősorban 6α‑hidroxi‑paklitaxellé, és két kisebb jelentőségű metabolittá, a 3’‑p‑hidroxi‑paklitaxellé és a 6α‑3’‑p‑hidroxi‑paklitaxellé metabolizálódik. Ezeknek a hidroxilezett metabolitoknak a képződését a 6α‑hidroxi‑paklitaxel esetében a CYP2C8, a 3’‑p‑hidroxi‑paklitaxel esetében a CYP3A4, a 6α‑3’‑p‑hidroxi‑paklitaxel esetében pedig mindkét izoenzim katalizálja.

Metasztatikus emlőrákos betegeknél a 30 perces 260 mg/m2 albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel infúzió beadása után a változatlan hatóanyag kumulatív, vizelettel történő ürülésének átlagértéke a teljes bevitt dózis 4%‑a volt, és kevesebb, mint 1% volt a 6α‑hidroxi‑paklitaxel és a 3'‑p‑hidroxi‑paklitaxel metabolitok aránya, amely kiterjedt nem renális clearance‑re utal. A paklitaxel főként májmetabolizmus és az epével való kiválasztódás útján ürül ki a szervezetből.

A 80‑tól 300 mg/m2‑ig terjedő klinikai dózistartományban a paklitaxel átlagos plazmaclearance‑e 13 és 30 l/óra/m2 között, az átlagos terminális felezési idő pedig 13 és 27 óra között mozog.

Májkárosodás

A májkárosodásnak a paklitaxel populáció-farmakokinetikájára gyakorolt hatását előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegek esetében vizsgálták. Ebbe az elemzésbe normál májműködésű (n = 130), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 8), közepes fokú (n = 7), illetve súlyos fokú (n = 5) májkárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az NCI Organ Dysfunction Working Group kritériumainak megfelelően). Az eredmények azt mutatják, hogy az enyhe májkárosodás (összbilirubin a normálérték felső határának > 1 és ≤ 1,5‑szerese között) nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára. A közepes fokú (összbilirubin a normálérték felső határának 1,5‑szerese és ≤ 3‑szorosa között) és súlyos fokú (összbilirubin a normálérték felső határának 3‑szorosa és ≤ 5‑szöröse között) májkárosodás a normál májműködésű betegekhez képest 22‑26%‑os csökkenést idézett elő a paklitaxel maximális eliminációs sebességében, és körülbelül 20%‑os növekedést okozott a paklitaxel átlagos AUC‑értékében. A májkárosodás a paklitaxel átlagos Cmax‑értékét nem befolyásolja. Ezenkívül a paklitaxel eliminációja fordított korrelációt mutat az összbilirubinszinttel, valamint pozitív korrelációt a szérum albuminszinttel.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatja, hogy az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel-expozícióra elvégzett korrekciót követően nincs összefüggés a májműködés (a kiindulási albuminszint vagy összbilirubinszint alapján meghatározva) és a neutropenia között.

A normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó összbilirubinszinttel rendelkező, illetve metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A populáció-farmakokinetikai elemzésbe normális veseműködésű (n = 65), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 61), közepes fokú (n = 23) vagy súlyos fokú (n = 1) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az FDA 2010‑es útmutatójában foglalt kritériumnak megfelelően). Az enyhe-közepes fokú vesekárosodásnak (kreatinin‑clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nincs klinikailag jelentős hatása a paklitaxel maximális eliminációs sebességére és szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). A farmakokinetikai adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében elégtelenek, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél pedig nem állnak rendelkezésre.

Idősek

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel esetében a 24‑85 év közötti betegek bevonásával végzett populáció-farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a paklitaxel maximális eliminációs sebességét és szisztémás expozícióját (AUC és Cmax).

Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során, bár az életkor nem befolyásolja a plazma paklitaxel-expozícióját.

Gyermekek és serdülők

A paklitaxel farmakokinetikáját 30 perces intravénás alkalmazás után a 120 mg/m2‑től 270 mg/m2‑ig terjedő dózistartományban határozták meg egy I/II. fázisú vizsgálat I. fázisában 64 (2 és ≤ 18 év közötti) rekurrrens vagy refrakter gyermekkori szolid daganatos betegnél. Az adagolás 120‑ról 270 mg/m2‑re való növelése után a paklitaxel átlagos AUC(0‑inf) értéke 8867 és 14361 ng × óra/ml közötti, és Cmax értékei 3488 és 8078 ng/ml közötti volt.

A dózisra normalizált csúcskoncentráció értékei összehasonlíthatók voltak a vizsgált dózis-tartományban; azonban a dózisra normalizált teljes gyógyszerexpozíciós értékek csak 120 mg/m2 és 240 mg/m2 között voltak összehasonlíthatók; az alacsonyabb dózisra normalizált AUC∞ értékkel a 270 mg/m2‑es dózisszinten. 240 mg/m2 MTD érték mellett, az átlagos clearance 19,1 l/óra, az átlagos terminális felezési idő 13,5 óra volt.

Gyermek és serdülőkorú betegeknél a paklitaxel expozíció növekedett az dózisok emelésével, és a heti gyógyszerexpozíció magasabb volt, mint a felnőtt betegeknél.

Egyéb intrinszik tényezők

Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel esetében populáció-farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a nem, a rassz (ázsiai vs. fehérbőrű), valamint a szolid tumor típusa nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). 50 kg testtömegű betegeknél a paklitaxel AUC‑értéke körülbelül 25%‑kal alacsonyabb volt, mint 75 kg‑os betegeknél. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége bizonytalan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A paklitaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A publikált irodalom alapján azonban farmakodinámiás hatásmechanizmusa alapján a paklitaxel – klinikai dózisokban alkalmazva – egy potenciálisan karcinogén és genotoxikus szer. A paklitaxel in vitro (kromoszóma aberrációk humán lymphocitákban) és in vivo (mikronukleusz teszt egerekben) vizsgálatokban klasztogénnek mutatkozott. A paklitaxel in vivo (mikronukleusz teszt egerekben) vizsgálatokban genotoxicitást mutatott, de nem volt mutagén hatású az Ames‑teszt, illetve a kínai hörcsög petefészek/hipoxantin‑guanin foszforibozil‑transzferáz (CHO/HGPRT) génmutációs vizsgálatban.

A paklitaxel a humán terápiás dózis alatti dózisokban csökkent fertilitást eredményezett, amikor hím és nőstény patkányoknak párosodás előtt és alatt adták be, és magzati toxicitást okozott patkányokban. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel végzett állatkísérletek klinikailag releváns expozíciós szintek mellett a férfi reproduktív szervekre gyakorolt irreverzibilis toxikus hatást igazoltak.

A paklitaxel és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a szoptató patkányok tejébe. Miután a radioaktívan jelzett paklitaxelt patkányoknak a szülés utáni 9‑10. napon intravénásan adták be, a radioaktivitás koncentrációja nagyobb volt a tejben, mint a plazmában, és a plazmakoncentrációval párhuzamosan csökkent.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Humán albumin (amely a következőket tartalmazza: nátrium-kaprilát és N‑acetil‑L‑triptofán).

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegben: 3 év

Az elkészített diszperzió stabilitása az injekciós üvegben

Az elkészített diszperzió kémiai és fizikai stabilitása 2 °C‑8 °C‑on, az eredeti dobozban, fénytől védve 24 órán át igazolt.

Az elkészített diszperzió stabilitása az infúziós zsákban

Az elkészített diszperzió kémiai és fizikai stabilitását 2 °C‑8 °C‑on 24 órán át, ezt követően 25 °C‑on 4 órán át fénytől védetten tárolva bizonyítottan megőrzi.

Mikrobiológiai szempontból azonban a készítményt rögtön az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés után fel kell használni, kivéve, ha az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát.

Ha nem használják fel azonnal, az elkészítés utáni tárolási idő és körülmény a felhasználó felelőssége.

Az elkészített gyógyszer összesített tárolási időtartama az injekciós üvegben és az infúziós zsákban 24 óra, hűtőszekrényben és fénytől védetten tárolva. Ezt követően az infúziós zsákban legfeljebb 25 °C‑on 4 órán át tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Felbontatlan injekciós üvegek

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Sem a fagyasztás, sem a hűtés nem befolyásolja károsan a készítmény stabilitását. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

Elkészített diszperzió

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 mg paklitaxel, albuminhoz kötött nanorészecskés formulában, gumidugóval (bróm-butil) és rollnizott alumínium kupakkal lezárt 50 ml‑es injekciós üvegben és dobozban.

Kiszerelés: 1 injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó óvintézkedések

A paklitaxel egy citosztatikus daganatellenes szer és – más potenciálisan toxikus anyagokhoz hasonlóan – a paklitaxel kezelése esetén is óvatosan kell eljárni. Védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése ajánlott. Ha a diszperzió a bőrre kerül, azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha nyálkahártyára kerül, akkor a nyálkahártyát azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. A paklitaxelt kizárólag a citosztatikus gyógyszerek kezelésére megfelelően kiképzett személy készítheti el és adhatja be. Terhes munkatársak nem dolgozhatnak a paklitaxellel.

Tekintettel az extravasatio lehetőségére, az infúzió beadása során tanácsos gyakran ellenőrizni az infúzió beadásának helyén a lehetséges infiltráció kialakulását. A paklitaxel‑infúzió – utasításoknak megfelelően – 30 percre történő korlátozása csökkenti az infúzióval kapcsolatos reakciók valószínűségét.

A készítmény feloldása és beadása

A Bugvi steril liofilizált por, amelyet használat előtt fel kell oldani. Feloldás után a diszperzió milliliterenként 5 mg paklitaxelt tartalmaz albuminhoz kötött nanorészecskés formulában.

100 mg‑ot tartalmazó injekciós üveg: Egy steril fecskendő segítségével lassan, legalább 1 perc alatt be kell fecskendezni 20 ml 9 mg/ml‑es (0,9%‑os) nátrium-klorid oldatos infúziót a Bugvi injekciós üvegébe.

Az oldatot az injekciós üveg belső fala felé kell irányítani. Az oldatot nem szabad közvetlenül a porra fecskendezni, mert az felhabzást okozhat.

A hozzáadás után az injekciós üveget legalább 5 percig állni kell hagyni, hogy a szilárd anyag megfelelően átnedvesedjen. Ezután az injekciós üveget óvatosan és lassan körkörösen kell mozgatni és/vagy legalább két percig fel-le kell fordítani, amíg a por teljesen szuszpendálódik. Kerülni kell a habképződést. Ha a diszperzió felhabzik vagy becsomósodik, akkor az oldatnak legalább 15 percig állnia kell, amíg a habzás megszűnik.

Az elkészített diszperziónak tejszerűnek és homogénnek kell lennie, látható csapadék nélkül. Az elkészített diszperziónál előfordulhat kismértékű üledékképződés. Ha csapadék vagy üledék látható, akkor az injekciós üveget használat előtt óvatosan újra fel-le kell forgatni a teljes szuszpendálódásig.

Szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy az injekciós üvegben lévő diszperzióban látható-e szemcsés anyag. Az elkészített diszperzió nem adható be, amennyiben az injekciós üvegben szemcsés anyag észlelhető.

Az adott beteg dózisához pontosan ki kell számítani, mekkora össztérfogatnyi, 5 mg/ml koncentrációjú diszperzióra van szükség, és be kell fecskendezni a feloldott Bugvi megfelelő mennyiségét egy üres, steril, PVC vagy nem PVC típusú infúziós zsákba.

A Bugvi feloldásához és beadásához kenőanyagként szilikonolajat tartalmazó orvostechnikai eszközök (vagyis fecskendők és iv. zsákok) használata fehérjeszálak képződését eredményezheti. A szálak bejutásának elkerülése érdekében a Bugvi‑t 15 µm‑es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. 15 mikrométeres szűrő használatával eltávolíthatók a szálak, és a szűrő használata nem befolyásolja a feloldott készítmény fizikai vagy kémiai jellemzőit.

15 mikrométernél kisebb pórusméretű szűrők használata a szűrő eltömődését eredményezheti.

A Bugvi infúzió elkészítéséhez illetve beadásához nem szükséges speciális di(2‑etilhexil)ftalát (DEHP)-mentes tartályt vagy beadó szettet használni.

A beadást követően, a teljes dózis beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) NaCl oldatos injekcióval átmosni.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §-ának a) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24402/01  1x     injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 12.