Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg kabazitaxelt tartalmaz a koncentrátum milliliterenként.

60 mg kabazitaxelt tartalmaz 3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

A készítmény 395 mg 96%-os etanolt tartalmaz milliliterenként, azaz a koncentrátum 1,185 mg 96%‑os etanolt tartalmaz 3 ml-es injekciós üvegenként.

540 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Átlátszó, színtelen vagy halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cabazitaxel Fresenius Kabi prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Cabazitaxel Fresenius Kabi alkalmazása kizárólag a citotoxikus szerek adására specializálódott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető. A súlyos túlérzékenységi reakciók, mint a hypotonia és bronchospasmus kezeléséhez szükséges háttérkörülményeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont).

Premedikáció

A javasolt premedikáció a kabazitaxel minden egyes alkalmazása előtt legalább 30 perccel végzendő az alábbi intravénás készítményekkel a túlérzékenységi reakciók súlyosságának és kockázatának csökkentésére:

• antihisztamin (5 mg dexklórfeniramin vagy 25 mg difenhidramin vagy ezzel egyenértékű gyógyszer),

• kortikoszteroid (dexametazon 8 mg vagy ezzel egyenértékű gyógyszer) és

• H2-antagonista (ranitidin vagy ezzel egyenértékű gyógyszer) (lásd 4.4 pont).

Antiemetikus profilaxis javasolt, amely szükség szerint per os vagy intravénás formában adható.

A kezelés során bizonyos szövődmények, mint pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében a kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Adagolás

A kabazitaxel ajánlott dózisa 25 mg/m2 1 órás intravénás infúzió formájában 3 hetente, kiegészítve napi 10 mg per os prednizon vagy prednizolon adásával a kezelés teljes időtartama alatt.

Dózismódosítás

A dózist módosítani kell a következő mellékhatások fellépése esetén (A súlyossági fokozat a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia [Common Terminology Criteria for adverse Events, CTCAE 4.0] szerint került meghatározásra):

1. táblázat – Kabazitaxellel kezelt betegnél, a mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások.

Amennyiben a betegeknél 20 mg/m2 dózis mellett ezek közül a reakciók közül bármelyik továbbra is fennáll, akkor megfontolható a dózis további, 15 mg/m2-re történő csökkentése vagy a kabazitaxel-kezelés felfüggesztése. A 20 mg/m2-nél kisebb dózissal kezelt betegek esetén korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása

A CYP3A-t erősen serkentő vagy erősen gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha azonban a betegeknek egy erős CYP3A-inhibitor együttadására van szükségük, megfontolandó a kabazitaxel dózisának 25%-os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Májkárosodásban szenvedő betegek

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin >1 – ≤1,5-szerese vagy a GOT [glutamát-oxálacetát-transzamináz, ASAT] ≥1,5-szerese a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN]) a kabazitaxel dózisát 20 mg/m2-re kell csökkenteni. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel elővigyázatosan, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható.

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin >1,5 – ≤3-szorosa az ULN-nek) a maximálisan tolerálható dózis (MTD) 15 mg/m2 volt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelése esetén a kabazitaxel dózisa nem lépheti át a 15 mg/m2-t. Ilyen dózis mellett azonban korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre.

A kabazitaxel nem adható súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (összbilirubin >3‑szorosa az ULN-nek) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Hemodialízist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Végstádiumú vesebetegségben (kreatinin clearance [CrCL] <15 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket betegségük és a korlátozott mennyiségű rendelkezésre álló adat alapján körültekintően kell ellátni, és a kezelés során gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

A kabazitaxel alkalmazásakor nem szükséges speciális dózismódosítás idős betegek esetén (lásd még

4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A kabazitaxelnek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A Cabazitaxel Fresenius Kabi intravénásan alkalmazandó.

A gyógyszer elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Nem alkalmazhatóak PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek.

A Cabazitaxel Fresenius Kabi kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

4.3 Ellenjavallatok

Kabazitaxellel, egyéb taxánokkal, poliszorbát 80-nal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

1500/mm3 alatti neutrophilgranulocyta-szám.

Súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin >3-szorosa az ULN-nek).

Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

A kabazitaxel infúziós kezelés megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont).

A túlérzékenységi reakciók fellépése miatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és második infúzió alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel infúzió elkezdését követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotonia és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges háttérkörülményeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált kiütések/erythema, hypotonia és bronchospasmus. Súlyos túlérzékenységi reakciók fellépése esetén a kabazitaxel-kezelés azonnali felfüggesztése és megfelelő terápia alkalmazása szükséges. A kabazitaxel-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont).

Csontvelő-szuppresszió

Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban „A neutropenia kockázata” és „Anaemia”).

A neutropenia kockázata

A kabazitaxellel kezelt betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (American Society of Clinical Oncology, ASCO) irányelveinek és/vagy a jelen szakmai irányelveknek megfelelően a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a már kialakult neutropeniás szövődmények kezelése (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) érdekében G-CSF-profilaxisban részesülhetnek. Elsődleges G-CSF-profilaxis megfontolandó azoknál a betegeknél, akik nagy kockázatú klinikai jellemzőkkel rendelkeznek (65 éven felüli életkor, gyenge teljesítménystátusz, lázas neutropenia korábbi epizódjai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb súlyos társbetegségek), amely állapotok az elhúzódó neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G-CSF-profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia incidenciájának gyakoriságát és súlyosságát.

A kabazitaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel történő monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, és ezt követően minden kezelési ciklus előtt, így a dózis módosítható, amennyiben szükséges.

Lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén a megfelelő terápia ellenére csökkenteni kell a dózist (lásd 4.2 pont).

A betegeket csak akkor lehet újra kezelni, ha a neutrophil granulocyták száma ismét eléri a ≥1500/mm3 szintet (lásd 4.3 pont).

Emésztőrendszeri zavarok

Bizonyos tünetek, mint a hasi fájdalom és nyomásérzékenység, láz, tartós székrekedés, hasmenés, neutropeniával vagy anélkül, súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációját jelezhetik, melyeket azonnal értékelni és kezelni kell. A kabazitaxel-kezelés elhalasztása vagy leállítása lehet szükséges.

Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció kockázata

Amennyiben a betegek kabazitaxel-kezelést követően hasmenést tapasztalnak, az általánosan alkalmazott hasmenés elleni készítményekkel kezelhetők. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik megelőzően hasi, kismedencei besugárzásban részesültek. A dehidráció gyakoribb 65 éves vagy idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérumelektrolit-szintek, különösen a káliumszint ellenőrzése és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés késleltetése vagy a dózis csökkentése válhat szükségessé ≥3 súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan alkalmazott antiemetikumokkal kezelhetők.

Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata

Gastrointestinalis (GI) vérzést és perforációt, ileust, colitist, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is, jelentettek kabazitaxellel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Elsősorban az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának fokozott kockázata miatt elővigyázatosság javasolt a neutropeniás, idős, egyidejűleg NSAID-, thrombocytaaggregáció-gátló- vagy véralvadásgátló-kezelésben részesülő betegeknél, illetve olyan betegek kezelése során, akiknél az anamnézisben már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gastrointestinalis megbetegedés, mint például fekély vagy GI vérzés.

Perifériás neuropathia

A kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A kabazitaxel-kezelés alatt álló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tünetek, mint pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség jelentkeznek. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig fel kell függeszteni. A kabazitaxel dózisát 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re kell csökkenteni >2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont).

Anaemia

Anaemiát figyeltek meg kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel-kezelés megkezdése előtt, és ha a betegek vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy tüneteit mutatják, ellenőrizni kell a hemoglobin- és a hematokritértéket. A 100 g/l-nél alacsonyabb hemoglobinszintű betegeknél elővigyázatosság javasolt, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges.

Veseelégtelenség kockázata

Szepszissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval szövődött vesebetegségekről számoltak be. Halálos kimenetelű esetekkel is járó veseelégtelenségről számoltak be. Amennyiben ez előfordul, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket a kiváltó ok azonosítására, és a betegeket intenzíven kezelni kell.

A kabazitaxel-kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérumkreatinin-szintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 szerinti 3-as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén, a kabazitaxel-kezelést meg kell szakítani.

Légzőrendszeri rendellenességek

Interstitialis pneumoniáról/pneumonitisről és interstitialis tüdőbetegségről számoltak be, melyek fatális kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont).

Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel-kezelés megszakítása javasolt. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel-kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell.

A szívritmuszavarok kockázata

Szívritmuszavarokról, leggyakrabban tachycardiáról és pitvarfibrillációról számoltak be (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az idősek (≥65 év) nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

A Cabazitaxel Fresenius Kabi-kezelés ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (összbilirubin >3× ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin >1 – ≤1,5× ULN vagy GOT (ASAT) >1,5× ULN) a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Interakciók

Együttes alkalmazása erős CYP3A-inhibitorokkal kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, a beteget gondosan figyelni kell a toxicitás jeleinek észlelése érdekében és meg kell fontolni a kabazitaxel dózisának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Segédanyagok

Ez a készítmény 395 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz milliliterenként, amely egyenértékű 39,5% m/V% alkohollal. A készítmény 2,25 ml dózisában található alkoholmennyiség 23 ml sörnek vagy 9 ml bornak felel meg.

A készítmény 45 mg dózisát 70 testtömegkilogrammú felnőtt esetén alkalmazva, a szervezetben 12,7 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 2,12 mg/100 ml-es véralkoholszint-emelkedéshez vezethet.

A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. Ugyanakkor, magas rizikófaktorú betegeknél, például májbetegségben vagy epilepsziában szenvedőknél, vagy akiknek a kórtörténetében alkoholizmus szerepel, elővigyázatosság szükséges.

Poliszorbát 80

Ez a gyógyszer 540 mg poliszorbát 80‑at tartalmaz milliliterenként. A QT-/QTc-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, illetve a veleszületett hosszú QT szindrómában szenvedő betegek esetén fennáll a QT-intervallum megnyúlásának és a torsades de pointes kialakulásának kockázata.

Fogamzásgátlás

A férfiaknak fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig (lásd 4.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok alapján a kabazitaxel főként a CYP3A rendszeren metabolizálódik (80–90%) (lásd 5.2 pont).

CYP3A-inhibitorok

Egy erős CYP3A-inhibitor, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 20%-os csökkenését eredményezte, ami az AUC-érték 25%-os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem befolyásolta a kabazitaxel clearance-ét.

CYP3A-induktorok

Egy erős CYP3A-induktor, a rifampicin (600 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 21%-os emelkedését eredményezte, ami az AUC-érték 17%-os csökkenésének felel meg.

Ezért az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a betegeknek a közönséges orbáncfüvet tartalmazó orális készítmények alkalmazását is kerülniük kell.

Organikusanion-transzporter polipeptid 1B1 (OATP1B1)

In vitro a kabazitaxel az organikusanion-transzporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1-szubsztrátokkal (mint például: sztatinok, valzartán, repaglinid), nevezetesen az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt OATP1B1-szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között.

Védőoltások

Súlyos vagy végzetes fertőzéseket okozhat, amennyiben kemoterápiás szerek alkalmazása miatt immunszupprimált betegeknél élő vagy élő attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltásokat alkalmaznak. Kabazitaxel-kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban az ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkent lehet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás

A kabazitaxel genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig.

Terhesség

A kabazitaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletekben az anyára nézve toxikus dózisoknál reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá kimutatták, hogy a kabazitaxel átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a kabazitaxel-expozíció terhes nőknél magzati károsodáshoz vezethet.

A kabazitaxel alkalmazása nőknél nem javasolt.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a kabazitaxel és metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabazitaxel úgy gyakorolt hatást a hím patkányok és kutyák reproduktív rendszerére, hogy nem volt semmilyen funkcionális hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal – figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, aneugén mechanizmuson keresztüli genotoxikus potenciálját és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait – a férfi termékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki.

A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Három, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD), a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték 1092, kasztrációrezisztens metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m2 dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek 6-7 ciklus (mediánérték) kabazitaxel-kezelést kaptak. A 3 vizsgálat összesített elemzéséből származó incidenciákat az alábbiakban, illetve a táblázatos listában mutatjuk be.

Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%), a hasmenés (42,1%), a fáradtság (25,0%), és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ≥3 súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%-ánál jelentkezett a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt.

A kezelést mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal szakították meg (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,5%; CARD: 19,8%) a kabazitaxelt kapó betegeknél. A leggyakoribb (>1,0%) mellékhatás, amely a kabazitaxel-kezelés megszakításához vezetett, a haematuria, a fáradtság,és a neutropenia volt.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade, G] ≥3 = G ≥3). A gyakoriságok minden súlyossági fokozatra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Az összesített elemzésből (n=1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során

a laboratóriumi értékek alapján

* lásd az alábbiakban részletezve

Kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia és a hozzá társuló klinikai események

A G-CSF-profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A laboratóriumi adatok alapján a ≥3 súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása a G-CSF alkalmazásától függően 44,7 és 76,7% között változott. G-CSF-profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ≥3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2 és 8,6% között változott.

A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), melyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF-profilaxist kapó betegek 4,0%-ánál, míg az egyéb betegek 12,8%-ánál jelentették.

Szívbetegségek és arrhythmiák

Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%-ánál jelentettek, közülük 1,1%-nál lépett fel ≥3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ≥3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció incidenciája 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálók szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel.

Haematuria

Az összesített elemzések alapján a haematuria – valamennyi súlyossági fokozat – gyakorisága 25 mg/m2 dózis mellett 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az esetek felében értékelést zavaró okokat azonosítottak (amennyiben dokumentálták), mint például a betegség progressziója, műszer okozta sérülés, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés.

Egyéb laboratóriumi eltérések

Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján a ≥3 súlyossági fokozatú anaemia incidenciája 12,0%, az emelkedett GOT (ASAT) incidenciája 1,3%; az emelkedett GPT (ALAT) incidenciája1,0% és az emelkedett bilirubin érték incidenciája 0,5% volt.

Emésztőrendszeri zavarok

Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gastrointestinalis vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lásd 4.4 pont).

Légzőrendszeri rendellenességek

Interstitialis pneumonia/pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség, néha fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont).

Vese- és húgyúti betegségek

Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség).

Gyermekek és serdülők

Lásd 4.2 pont

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A prosztatarák-vizsgálatokban a 25 mg/m2-es dózissal történő kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették a fiatalabb betegekhez képest ≥5%-kal nagyobb gyakorisággal: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%), és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%) A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása 5%-kal magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ≥3 súlyossági fokozatú neutropenia és lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%-kal, az utóbbi pedig 4%-kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kabazitaxelnek nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelő-szuppresszió és a gyomor-bél rendszeri rendellenességek.

Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G-CSF-kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC-kód: L01CD04

Hatásmechanizmus

A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek microtubularis hálózatának szétszakítása által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik, és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, ezzel egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a microtubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos docetaxel-érzékeny daganatok esetén. A kabazitaxel aktivitást mutatott emellett a kemoterápiás kezelésre, köztük a docetaxelre rezisztens tumormodellek esetén is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt elrendezésű, multinacionális, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztrációrezisztens metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban docetaxel-tartalmú terápiában részesült betegeknél.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS; amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén [PSA] progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb), a tumorválasz aránya (Tumor Response Rate) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, a válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ≥25%-os növekedése a terápiára rezisztens, vagy >50%-os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA-válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%-kal való csökkenése), a fájdalom progressziója (ezt a McGill–Melzack-féle kérdőív PPI [Present Pain Intesity] fájdalomskálája és egy fájdalomcsillapítási pontrendszer [Analgesic Score, AS] segítségével értékelték) és a fájdalomcsökkenés-válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI-hez képest a fájdalomcsillapítási pontszám [AS] növekedése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ≥50%-kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS-hez képest a fájdalom erősödése nélkül).

Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 12 mg/m2 dózisban alkalmazott mitoxantron-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377).

Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új laesiók jelentek meg, és az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) szerinti 0–2-es teljesítménystátusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophilgranulocyta-szám >1500/mm3, thrombocytaszám >100 000/mm3, hemoglobin >100 g/l, kreatinin <1,5× ULN, összbilirubin <1× ULN, GOT és GPT <1,5× ULN.

Azok a betegek, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepelt vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmia, angina pectoris és/vagy magasvérnyomás-betegség állt fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban.

A demográfiai jellemzők, beleértve az életkort, a rasszt és az ECOG-teljesítménystátuszt (0–2), kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel-csoportban az átlagéletkor 68 év (tartomány: 46–92), a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér bőrű, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% fekete bőrű és 4% egyéb.

A kezelési ciklusok medián száma 6 volt a kabazitaxel-csoportban és 4 a mitoxantron-csoportban. Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel-csoportban és 13,5% a komparátorcsoportban.

A teljes túlélés lényegesen hosszabb volt a kabazitaxel-csoportban, mint a mitoxantron-csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%-kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra).

Egy 59 betegből álló alcsoport előzetesen <225 mg/m2 kumulatív docetaxel-dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel-karon, 30 beteg a mitoxantron-karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd, [hazard ratio, HR] [95%-os CI] 0,96 [0,49–1,86]).

3. táblázat – A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztrációrezisztens metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelése esetén

1 A Cox-modell segítségével becsült HR; kevesebb mint 1 értékű relatív hazárd a kabazitaxel javára.

1. ábra: Kaplan–Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Veszélyez- 0 6 12 18 24 30

tetettek Idő (hónap)

száma

A kabazitaxel-karon a mitoxantron-karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4–3,0) hónap vs. 1,4 (1,4–1,7), HR (95%-os CI) 0,74 (0,64–0,86), p <0,0001.

A kabazitaxel-karon a 14,4%-os (95%-os CI: 9,6–19,3) tumorválaszarány lényegesen nagyobb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%-kal összehasonlítva (95%-os CI: 1,6–7,2), p = 0,0005.

A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a kabazitaxel vizsgálati karon. A kabazitaxel-karon medián 6,4 hónap alatt (95%-os CI: 5,1–7,3) figyeltek meg PSA progressziót, míg ez a mitoxantron-karon medián 3,1 hónap alatt (95%-os CI: 2,2–4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%-os CI: 0,63–0,90), p = 0,0010. A kabazitaxel-karon 39,2%-os volt a PSA-válasz (95%-os CI: 33,9–44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%-os válasszal szemben (95%-os CI: 13,7–22,0), p = 0,0002.

Nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között a fájdalom progressziója és a fájdalomcsökkenés-válasz tekintetében.

Egy noninferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200 kasztrációrezisztens, metasztatizáló, prostatacarcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó kezelési séma szerint kezelt beteget randomizáltak vagy 25 mg/m2 (n = 602) vagy 20 mg/m2 kabazitaxel-dózisra (n = 598). A teljes túlélés (overall survival, OS) volt az elsődleges hatásossági végpont.

A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m2-es dózisú kabazitaxellel végzett kezelés noninferior a 25 mg/m2-es dózisú kabazitaxellel végzett kezeléshez hasonlítva (lásd 4. táblázat).

A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p <0,001) volt észlelhető PSA-válasz a 25 mg/m2 kabazitaxel-csoportban (42,9%) a 20 mg/m2 kabazitaxel-csoporthoz képest (29,5%). A PSA progresszió statisztikailag szignifikánsan nagyobb kockázatát figyelték meg a 20 mg/m2-es dózissal kezelteknél, mint a 25 mg/m2-es dózissal kezelteknél (HR 1,195; 95%-os CI: 1,25–1,393). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (PFS-, tumor- és fájdalomcsökkenés-válasz, a tumor és fájdalom rosszabbodása, és a FACT-P [Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate] 4 alkategóriája) tekintetében.

4. táblázat – Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon

(Beválasztás szerinti analízis) – Elsődleges hatásossági végpont

CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednizon/Prednizolon CI = konfidenciaintervallum, LCI = konfidenciaintervallum alsó hatérértéke, UCI = konfidenciaintervallum felső hatérértéke

a Relatív hazárd becslése a Cox-féle arányos hazárd regressziós modell alapján történik. Az 1-nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m2-es dózisú kabazitaxel-kezelésnek a 25 mg/m2-es dózisú kabazitaxel-kezeléshez viszonyítva kisebb a kockázata.

A 25 mg/m2 kabazitaxel EFC11785 klinikai vizsgálatban észlelt biztonságossági profilja minőségileg és mennyiségileg hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m2-es dózisának jobb biztonságossági profilját mutatta.

5. táblázat – A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon

CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednizon/Prednizolon

aA 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások

b5%-nál nagyobb gyakoriságú, ≥3 súlyossági fokozatú mellékhatások

cLaboratóriumi értékek alapján

Egy prospektív, multinacionális, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD vizsgálat) 255, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában szenvedő olyan beteget randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgénreceptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, és a betegség progrediált a kezelés megkezdését követő 12 hónapon belül) kaptak. A randomizált betegek vagy 25 mg/m2 kabazitaxelt kaptak háromhetente és naponta egyszer 10 mg prednizont/prednizolont (n = 129), vagy pedig androgénreceptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5 mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160 mg enzalutamid naponta egyszer) (n = 126). A 2. prosztatarák munkacsoport (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) definíciója szerinti radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt az elsődleges végpont. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA-válasz és a tumorválasz. A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év volt és a betegek 95%-ának ECOG teljesítménystátusza 0–1, medián Gleason-pontszáma pedig 8 volt. A betegek 61%-a kapott korábban androgénreceptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után.

A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel esetében az androgénreceptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%-kal csökkent az androgénreceptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra).

6. táblázat – A kabazitaxel hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] elemzés) – radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS)

1stratifikált log-rank próba, szignifikanciaküszöb = 0,05

2. ábra – Elsődleges végpont: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbével ábrázolva (ITT populáció)

A „+” jelek a cenzorált adatokat jelölik

A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoportelemzések relatív hazárdja, az rPSF esetében 0,61 (95%-os CI: 0,39–0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgénreceptort célzó kezelésben részesült betegeknél, és 0,48 (95%-os CI: 0,32–0,70) volt a docetaxel-kezelés után androgénreceptort célzó kezelésben részesült betegeknél.

A kabazitaxel statisztikailag szuperior volt az androgénreceptort célzó komparátoroknál mindegyik alfa-védett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a kabazitaxel-karon vs. 11,0 hónap az androgénreceptort célzó kezelési karon, HR: 0,64, 95%-os CI: 0,46–0,89; p = 0,008), a progressziómentes túlélést (4,4 hónap a kabazitaxel-karon vs. 2,7 hónap az androgénreceptort célzó kezelési karon, HR: 0,52; 95%-os CI: 0,40–0,68), a megerősített PSA-választ (36,3% a kabazitaxel-karon vs. 14,3% az androgénreceptort célzó kezelési karon, p = 0,0003) és a legjobb tumorválaszt (36,5% a kabazitaxel-karon vs. 11,5% az androgénreceptort célzó kezelési karon, p =0 ,004).

A 25 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel CARD vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összességében hasonló volt a TROPIC és a PROSELICA vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilhoz (lásd 4.8 pont). A ≥3 súlyossági fokozatú nemkívánatos események incidenciája 53,2% volt a kabazitaxel-karon és 46,0% volt androgénreceptort célzó kezelési karon. A ≥3 súlyossági fokozatú súlyos nemkívánatos események incidenciája 31,7% volt a kabazitaxel-karon és 37,1% volt androgénreceptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegek nemkívánatos események miatt végleg abbahagyták a kezelést 19,8% volt a kabazitaxel-karon és 8,1% volt androgénreceptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegeknél halálos kimenetelű nemkívánatos esemény jelentkezett 5,6% volt a kabazitaxel-karon és 10,5% volt androgénreceptort célzó kezelési karon.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a kabazitaxel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prostatacarcinoma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A kabazitaxel-kezelést egy nyílt, multicentrikus I/II. fázisú vizsgálatban összesen 39 gyermeknél és serdülőnél (4–18 évesek a vizsgálat I. fázisában, és 3–16 év közöttiek a vizsgálat II. fázisában) értékelték. A II. fázisú rész nem bizonyította a monoterápiában 30 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel hatásosságát rekurrens vagy refrakter, diffúz, intrinsic ponticus gliomában (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) és high grade gliomában (high grade glioma, HGG) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 170 beteg körében, köztük előrehaladott szolid tumoros (n = 69), metasztatizáló emlőcarcinomás (n = 34) és metasztatizáló prostatacarcinomás (n = 67) betegekkel. Ezek a betegek hetente vagy 3 hetente 10–30 mg/m2 dózisú kabazitaxel-kezelésben részesültek.

Felszívódás

25 mg/m2 kabazitaxel 1 órás intravénás adagolását követően metasztatizáló prostatacarcinomás betegeknél (n = 67) a Cmax 226 ng/ml volt (variációs együttható, [coefficient of variation (CV)]: 107%), és ezt az értéket az 1 órás infúzió végére érték el (tmax). Az átlagos AUC-érték 991 ng×h/ml volt (CV: 34%).

Nem mutatkozott nagymértékű eltérés a dózisarányosságban 10–30 mg/m2 dózissal kezelt, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (n = 126).

Eloszlás

Az eloszlási térfogat (volume of distribution, Vss) dinamikus egyensúlyi állapotban 4870 l volt (2640 l/m2 egy 1,84 m2 medián kiindulási testfelülettel [body surface area, BSA] rendelkező beteg esetén).

In vitro, a kabazitaxel humán szérumfehérjékhez való kötődése 89–92% volt, és 50 000 ng/ml-ig nem volt telíthető, amely magába foglalja a klinikai vizsgálatok során megfigyelt maximális koncentrációt. A kabazitaxel főleg a humán szérumalbuminhoz (82,0%) és lipoproteinekhez (87,9% HDL, 69,8% LDL és 55,8% VLDL esetén) kötődik. Az in vitro vér/plazma koncentrációarány emberi vérben 0,90–0,99 között volt, jelezve, hogy a kabazitaxel egyenlő mértékben oszlott meg a vér és a plazma között.

Biotranszformáció

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban (>95%), főleg a CYP3A izoenzim által (80–90%-ban). A kabazitaxel a fő keringő vegyület a humán plazmában. Hét metabolitot azonosítottak a plazmában (köztük az O-demetiláció során képződő 3 aktív metabolitot) az anyavegyület expozíciójának 5%-áért felelős fő metabolittal együtt. A kabazitaxel kb. 20 metabolitja választódik ki a humán vizeletbe és székletbe.

In vitro vizsgálatok alapján, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott kabazitaxel esetén fennáll azon gyógyszerek gátlásának potenciális kockázata, amelyek főként a CYP3A szubsztrátjai. Egy klinikai vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a kabazitaxel (25 mg/m2 egyszeri, egyórás infúzióban alkalmazva) nem módosította a midazolám, egy CYP3A tesztszubsztrát, plazmaszintjeit. Ezért terápiás dózisok esetén, a CYP3A szubsztrátok kabazitaxellel történő együttes alkalmazásának várhatóan semmilyen klinikai következménye nincs.

Más gyógyszerek esetében, amelyek egyéb CYP enzimek szubsztrátjai (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 és 2D6) nem áll fenn ennek a gátlásnak a potenciális kockázata. Valamint nem áll fenn olyan gyógyszerek kabazitaxel általi indukciójának kockázata sem, amelyek a CYP1A, CYP2C9 és CYP3A szubsztrátjai. A kabazitaxel in vitro nem gátolja a warfarin CYP2C9 által mediált, 7-hidroxi-warfarinná történő átalakulásának fő biotranszformációs útját. Ezért in vivo nem várható farmakokinetikai interakció a kabazitaxel és a warfarin között.

A kabazitaxel in vitro nem gátolta a multidrog-rezisztenciafehérjéket (Multidrug-Resistant Protein, MRP): MRP1, MRP2 vagy az organikuskation-transzportereket (OCT1). A kabazitaxel, a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk legalább 15-szörösénél gátolta a P-glikoprotein (PgP) (digoxin, vinblasztin), az emlőrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) (metotrexát) és az organikusanion-transzporter polipeptid OATP1B3 (CCK8) transzportját, míg az OATP1B1(ösztradiol-17-béta-glükuronid) transzportját a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk csupán 5-szörösénél gátolta. Következésképpen 25 mg/m2 dózisnál az MRP, OCT1, PgP, BRCP és OATP1B3 szubsztrátokkal való kölcsönhatás kockázatának előfordulása in vivo nem valószínű. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1-transzporterekkel, főleg az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően legfeljebb 20 percig (lásd 4.5 pont).

Elimináció

A 14C-pal jelölt kabazitaxel 25 mg/m2 dózisának 1 órás intravénás infúzióban történő alkalmazását követően az alkalmazott dózis mintegy 80%-a 2 héten belül kiválasztódott. A kabazitaxel főként a széklettel választódik ki nagyszámú metabolit formájában (az alkalmazott dózis 76%-a), míg a kabazitaxel és metabolitjainak a vesén át történő kiválasztódása az alkalmazott dózisnak kevesebb mint 4%-át teszi ki (2,3% változatlan formában a vizelettel ürül).

A kabazitaxel 48,5 l/h magas plazma clearance-t (26,4 l/h/m2 egy 1,84 m2 medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén) és 95 órás, hosszú terminális felezési időt mutatott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis során 65 éves és annál idősebb 70 betegnél (57 beteg 65–75 év között és 13 beteg 75 év felett) az életkor nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

Májkárosodás

A kabazitaxel elsősorban hepaticus metabolizmus útján eliminálódik.

Egy 43, májkárosodásban szenvedő carcinomás beteggel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az enyhe (összbilirubin >1 – ≤1,5× ULN vagy GOT >1,5× ULN) vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin >1,5 – ≤3,0× ULN) nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisa a két csoportban 20 mg/m2 illetve 15 mg/m2 volt.

Három, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél (összbilirubin >3× ULN), 39%-os clearance-csökkenést figyeltek meg az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva, amely arra utal, hogy a súlyos fokú májkárosodás hatással van a kabazitaxel farmakokinetikájára. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisát nem határozták meg súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján a kabazitaxel dózisát csökkenteni kell enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 pont). A Cabazitaxel Fresenius Kabi ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül (a dózis 2,3%-a). A populációs farmakokinetikai analízis során, amelyet 170 beteg körében végeztek, akik közül 14 közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (30–50 ml/perc kreatinin-clearance) és 59 enyhe vesekárosodásban (50–80 ml/perc kreatinin-clearance) szenvedett, az enyhe – közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta jelentős mértékben a kabazitaxel farmakokinetikáját. Ezt megerősítette egy normál vesefunkciójú (8 beteg), valamint közepesen súlyos (8 beteg) vagy súlyos (9 beteg) vesekárosodásban szenvedő szolid tumoros betegekkel végzett összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat, amelyben a betegek több ciklusban kaptak legfeljebb 25 mg/m2 kabazitaxelt egyszeri intravénás infúzióban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem, de kutyáknál egyszeri dózist követően, 5 naponta, illetve hetente történő adagolás során a klinikai expozíciós szintnél alacsonyabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások – amelyek potenciális klinikai jelentőséggel bírnak – a következők voltak: a májban arteriolaris/periarteriolaris necrosis, epeúti hyperplasia és/vagy hepatocellularis necrosis (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálatok során nem, de patkányokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciós szintnél magasabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások – amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak – a következők voltak: subcapsularis lencserostvizenyővel/-degenerációval járó szembetegségek. Ezek a hatások 8 hét után részben reverzibilisek voltak.

Kabazitaxellel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

A kabazitaxel nem indukált mutációkat a bakteriális reverz mutációs (Ames-) teszt során. Nem bizonyult clastogennek egy humán lymphocytákkal végzett in vitro teszt során (nem indukálta a strukturális kromoszómaaberrációt, de növelte a polyploid sejtek számát) és patkányokkal végzett in vivo teszt során fokozta a micronucleusképződést. Ezek az (aneugén mechanizmuson keresztüli) genotoxicitási eredmények együtt járnak a vegyület farmakológiai aktivitásával (a tubulindepolimerizáció gátlása).

A kabazitaxel nem érintette a párzási képességet vagy a termékenységet a kezelt hím patkányoknál. Azonban ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban az ondóhólyag degenerációját és a herékben az ondócsatornácskák (tubuli seminiferi) atrophiáját figyelték meg patkányoknál, és a herék degenerációját (minimális epithelialissejt-necrosis a mellékherében) kutyáknál. Az expozíció az állatoknál hasonló vagy alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikai jelentőséggel bíró dózisban kaptak kabazitaxelt.

A 6–17. gesztációs nap során napi egyszeri intravénás kezelésben részesülő nőstény patkányoknál a kabazitaxel az anyai toxicitáshoz kapcsolódó embryofoetalis toxicitást okozott, amely magzati halálozás és késői csontosodással társuló, csökkent átlagos magzati testtömeg formájában mutatkozott. Az expozíció az állatoknál alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikai jelentőséggel bíró dózisban kaptak kabazitaxelt. A kabazitaxel patkányoknál átjutott a placentán.

Patkányoknál a kabazitaxel és metabolitjai az alkalmazott dózis legfeljebb 1,5%-ának megfelelő mennyiségben, 24 óra alatt választódnak ki az anyatejbe.

Környezeti kockázatbecslés

A környezeti ártalmakat értékelő vizsgálatok eredményei alapján a kabazitaxel alkalmazása nem veszélyezteti jelentős mértékben a vízi környezetet (lásd 6.6 pontot a fel nem használt készítmények megsemmisítésére vonatkozóan).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

poliszorbát 80

vízmentes etanol

citromsav

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év

Felbontást követően

Mindegyik injekciós üveg egy adag koncentrátumot tartalmaz, amelyet felbontást követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Hígítást követően, infúziós zsákban vagy üvegben

Az oldatos infúzió fizikai és kémiai stabilitása 15–30 °C-on tárolva 8 órán át (beleértve az 1 órás infúziós időt), és hűtőben tárolva 48 órán át (beleértve az 1 órás infúziós időt) igazolt PVC-mentes infúziós tartályban.

Mikrobiológiai szempontból az oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3 ml koncentrátum klórbutil gumidugóval lezárt, lepattintható, narancssárga alumínium védőlemezzel ellátott, 6 ml-es I-es típusú, színtelen injekciós üvegben.

1 db egyszer használatos injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Cabazitaxel Fresenius Kabi elkészítése és adagolása csak citotoxikus szerek kezelésére kiképzett személyzet által végezhető. Terhes nő nem dolgozhat a készítménnyel. A többi daganatellenes szerhez hasonlóan a kabazitaxel oldatok kezelése és elkészítése során elővigyázatosságra van szükség, beleértve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat. Amennyiben a kabazitaxel az elkészítés bármely fázisa során érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a nyálkahártyával kerül érintkezésbe, akkor azt bő vízzel azonnal alaposan le kell mosni.

Előkészítés intravénás beadáshoz

A Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot beadás előtt NEM kell hígítani, a készítmény oldatos infúzióhoz adható.

NE használja együtt más, eltérő koncentrációjú kabazitaxel-tartalmú gyógyszerrel. A Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz (legalább 3 ml beadható mennyiség). Minden injekciós üveg egyszer használatos, és azonnal fel kell használni.

Gondoskodjon a fel nem használt oldat megsemmisítéséről.

A felírt dózis beadásához egynél több Cabazitaxel Fresenius Kabi injekciós üveg felhasználására is szükség lehet.

A következő hígítási folyamatot aszeptikus módon kell elvégezni az oldatos infúzió elkészítésekor.

Az oldatos infúzió elkészítése

Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Mindazonáltal a felhasználhatóság ideje a 6.3 pontban leírt különleges tárolási körülmények között hosszabb lehet.

Egy 0,22 mikrométer névleges pórusméretű (0,2 mikrométeresként is ismert), infúziós szerelékbe épített szűrő alkalmazása ajánlott az infúzió adásakor.

Ne használjon PVC infúziós tartályt vagy poliuretán infúziós szereléket a kabazitaxel elkészítéséhez és alkalmazásához.

A Cabazitaxel Fresenius Kabi kizárólag a felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Bármilyen fel nem használt gyógyszert és az oldatos infúzió elkészítéséhez, hígításához és beadásához használt összes eszközt a citotoxikumok kezelésére vonatkozó kórházi előírásoknak, valamint a helyi jogszabályoknak megfelelően VESZÉLYES HULLADÉKKÉNT kell megsemmisíteni.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

H-1025 Budapest, Szépvölgyi út 6. III. em.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24119/01 1×3 ml I-es típusú, színtelen injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 4.