Cabazitaxel MSN 60 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cabazitaxel MSN 60 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként a koncentrátum.

60 mg kabazitaxelt tartalmaz az 1,5 ml (névleges térfogatú) koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg.

10 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként az oldószer teljes mennyiségével végzett kezdeti hígítást követően az oldat.

Megjegyzés: Mind a Cabazitaxel MSN 60 mg/1,5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg (töltettérfogat: 73,2 mg kabazitaxel/1,83 ml), mind az oldószert tartalmazó injekciós üveg (töltettérfogat: 5,67 ml) töltetrámérést tartalmaz az elkészítés során bekövetkező folyadékveszteség kompenzálására. Ez a töltetrámérés biztosítja azt, hogy a mellékelt oldószer TELJES tartalmával történő hígítást követően az oldat 10 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag

Az oldószer 573,3 mg 96%-os etanolt tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

A koncentrátum tiszta, színtelen vagy halványsárga, viszkózus, szemmel látható idegen részecskéktől mentes oldat.

Az oldószer tiszta, színtelen, szemmel látható idegen részecskéktől mentes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cabazitaxel MSN prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban olyan kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Cabazitaxel MSN alkalmazása kizárólag a citotoxikus szerek adására specializálódott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető. A súlyos túlérzékenységi reakciók, mint a hypotensio és bronchospasmus kezeléséhez szükséges felszereléseknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont).

Premedikáció

A javasolt premedikáció a kabazitaxel minden egyes alkalmazása előtt legalább 30 perccel végzendő az alábbi intravénás készítményekkel a túlérzékenységi reakciók kockázatának és súlyosságának csökkentésére:

antihisztamin (5 mg dexklórfeniramin vagy 25 mg difenhidramin vagy ezzel egyenértékű más gyógyszer),

kortikoszteroid (8 mg dexametazon vagy ezzel egyenértékű más gyógyszer) és

H2-antagonista (ranitidin vagy ezzel egyenértékű más gyógyszer) (lásd 4.4 pont).

Antiemetikus profilaxis javasolt, amely szükség szerint per os vagy intravénás formában adható.

A kezelés során bizonyos szövődmények, pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Adagolás

A kabazitaxel ajánlott dózisa 25 mg/testfelszínm2 1 óra alatt beadott intravénás infúzió formájában háromhetente, kiegészítve napi 10 mg per os prednizon vagy prednizolon adásával a kezelés teljes időtartama alatt.

A dózis módosítása

A dózist módosítani kell a következő mellékhatások fellépése esetén (A súlyossági fokozat a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia [Common Terminology Criteria for adverse Events – CTCAE 4.0]) szerint kerül meghatározásra):

1. táblázat – A mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások kabazitaxellel kezelt betegnél

Amennyiben a betegeknél 20 mg/m2 dózis mellett ezen reakciók bármelyike továbbra is fennáll, akkor megfontolható a dózis további, 15 mg/m2-re történő csökkentése vagy a kabazitaxel-kezelés leállítása. A 20 mg/m2-nél kisebb dózissal kezelt betegek esetén korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin > 1–≤ 1,5-szerese vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT] ˃ 1,5-szerese a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN]) a kabazitaxel dózisát 20 mg/m2-re kell csökkenteni. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel körültekintően, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható.

A kabazitaxel nem adható közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (összbilirubin > 1,5 × ULN) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Haemodialysist nem igénylő, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. A végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance [CLCR] < 15 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket a betegségük és a korlátozott mennyiségű rendelkezésre álló adat miatt körültekintően kell kezelni, és a kezelés során gondos monitorozásra van szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

A kabazitaxel időseknél történő alkalmazásakor nincs szükség specifikus dózismódosításra (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása

A CYP3A-t erősen indukáló vagy erősen gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha azonban a betegeknél egy erős CYP3A-inhibitor együttes alkalmazására van szükség, megfontolandó a kabazitaxel dózisának 25%-os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A kabazitaxelnek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A kabazitaxel intravénásan alkalmazandó.

A készítmény elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek nem alkalmazhatók.

A kabazitaxel kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

4.3 Ellenjavallatok

Kabazitaxellel, egyéb taxánokkal, poliszorbát 80-nal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

1500/mm3 alatti neutrophilszám.

Közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5 × ULN).

Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

A kabazitaxel infúziós kezelés megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont).

A túlérzékenységi reakciók fellépése miatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és második infúzió alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel-infúzió elkezdését követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges feltételeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált bőrkiütések/erythema, hypotensio és bronchospasmus. Súlyos túlérzékenységi reakciók fellépése esetén a kabazitaxel-kezelés azonnali leállítása és megfelelő terápia alkalmazása szükséges. A kabazitaxel-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont).

Csontvelő-szuppresszió

Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban „A neutropenia kockázata” és „Anaemia”).

A neutropenia kockázata

A kabazitaxellel kezelt betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (American Society of Clinical Oncology, ASCO) irányelveinek és/vagy az érvényben lévő intézményi irányelveknek megfelelően, a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a neutropeniás szövődmények kezelése (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) érdekében G-CSF profilaxisban részesülhetnek. Elsődleges G-CSF profilaxis megfontolandó azoknál a betegeknél, akik nagy kockázatú klinikai jellemzőkkel rendelkeznek (65 éven felüli életkor, gyenge teljesítménystátusz, lázas neutropenia korábbi előfordulásai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb súlyos társbetegségek), amely állapotok az elhúzódó neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G-CSF profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát.

A kabazitaxel alkalmazásának leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel történő monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, azt követően pedig minden kezelési ciklus előtt, így a dózis módosítható, amennyiben szükséges.

Lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén a megfelelő terápia alkalmazásának ellenére is csökkenteni kell a kabazitaxel-dózist (lásd 4.2 pont).

A kezelést csak akkor lehet újrakezdeni, ha a neutrophilszám ismét eléri a ≥ 1500/mm3 szintet (lásd 4.3 pont).

Emésztőrendszeri zavarok

Egyes tünetek, mint a hasi fájdalom és nyomásérzékenység, láz, tartós székrekedés, hasmenés, neutropeniával vagy anélkül, súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációi lehetnek, amelyeket azonnal értékelni és kezelni kell. A kabazitaxel-kezelés elhalasztása vagy leállítása válhat szükségessé.

Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció kockázata

Amennyiben a betegek a kabazitaxel-kezelést követően hasmenést tapasztalnak, az általánosan alkalmazott hasmenés elleni készítményekkel kezelhetők. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik előzőleg hasi-kismedencei besugárzásban részesültek. A dehidráció gyakoribb 65 éves vagy annál idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérum elektrolitszintek, különösen a káliumszint ellenőrzése és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés késleltetése vagy a dózis csökkentése válhat szükségessé ≥ 3 súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan alkalmazott antiemetikumokkal kezelhetők.

Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata

Gasztrointesztinális vérzést és perforációt, ileust, colitist, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is, jelentettek kabazitaxellel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni azon betegek kezelésekor, akiknél az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának kockázata a legnagyobb: neutropeniás betegek, idősek, egyidejűleg NSAID-, thrombocyta-aggregációt gátló- vagy véralvadásgátló-kezelésben részesülő betegek, illetve olyan betegek, akiknél az anamnézisben már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gasztrointesztinális megbetegedés, például fekély vagy gasztrointesztinális vérzés.

Perifériás neuropathia

Kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A kabazitaxel-kezelés alatt álló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tünetek, pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség jelentkeznek. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig késleltetni kell. A kabazitaxel dózisát 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re kell csökkenteni ≥ 2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont).

Anaemia

Kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél anaemiát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel-kezelés megkezdése előtt, és ha a betegek vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy tüneteit mutatják, ellenőrizni kell a haemoglobin- és a haematokrit-értéket. Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a haemoglobinszint 10 g/dl-nél alacsonyabb, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges.

Veseelégtelenség kockázata

Szepszissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval összefüggő vesebetegségekről számoltak be. Halálos kimenetelű esetekkel is járó veseelégtelenséget figyeltek meg. Amennyiben ez előfordul, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket a kiváltó ok azonosítására, és a betegeket intenzíven kezelni kell.

A kabazitaxel-kezelés ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentse, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérum kreatininszintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 (nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) szerinti 3-as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén a kabazitaxel-kezelést le kell állítani.

Légzőrendszeri rendellenességek

Intersticiális pneumoniáról/pneumonitisről és intersticiális tüdőbetegségről számoltak be, melyek halálos kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont).

Amennyiben új vagy súlyosbodó pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel-kezelés megszakítása javasolt. A szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel-kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell.

A szívritmuszavarok kockázata

Szívritmuszavarokat jelentettek, leggyakrabban tachycardiát és pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az idősek (≥ 65 év) nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

A kabazitaxel-kezelés ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (összbilirubin > 1,5 × ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1–≤ 1,5 × ULN vagy GOT [ASAT] > 1,5 × ULN) a dózist módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Interakciók

A kabazitaxel erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a toxicitás jeleinek szoros monitorozását és a kabazitaxel dózisának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont).

A kabazitaxel erős CYP3A-induktorokkal történő együttes alkalmazása kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Segédanyagok:

Az oldószer 573 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény ezen dózisában található alkoholmennyiség kevesebb mint 11 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. A nagy kockázatnak kitett betegcsoportoknál, például májbetegségben, epilepsziában vagy alkoholfüggőségben szenvedő betegeknél azonban különleges óvintézkedésre van szükség.

A poliszorbátok hatással lehetnek a vérkeringésre és a szívműködésre (pl. alacsony vérnyomás, szívritmusváltozások).

Fogamzásgátlás

A férfiaknak fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig (lásd 4.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok szerint a kabazitaxel főként (80–90%-ban) a CYP3A-rendszer által metabolizálódik (lásd 5.2 pont).

CYP3A-inhibitorok

Egy erős CYP3A-inhibitor, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 20%-os csökkenését eredményezte, ami az AUC 25%-os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem befolyásolta a kabazitaxel clearance-ét.

CYP3A-induktorok

Egy erős CYP3A-induktor, a rifampicin (600 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 21%-os emelkedését eredményezte, ami az AUC 17%-os csökkenésének felel meg.

Ezért az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a betegeknek szintén mellőzniük kell a közönséges orbáncfű alkalmazását.

Organikus aniontranszporter peptid 1B1 (OATP1B1)

In vitro a kabazitaxel az organikus aniontranszporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Az OATP1B1-szubsztrátokkal (pl. sztatinok, valzartán, repaglinid) való kölcsönhatás lehetséges, nevezetesen az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra), és annak befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt az OATP1B1-szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között.

Védőoltások

Kemoterápiás szerekkel immunkompromittált betegeknél élő vagy élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzéseket eredményezhet. Kabazitaxel-kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban az ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkenhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás

A kabazitaxel genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig.

Terhesség

A kabazitaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletekben maternotoxikus dózisoknál reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá kimutatták, hogy a kabazitaxel átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Más citotoxikus szerekhez hasonlóan a kabazitaxel-expozíció terhes nőknél magzati károsodáshoz vezethet.

A kabazitaxel alkalmazása nőknél nem javallott.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a kabazitaxel és metabolitjainak az anyatejbe történő kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabazitaxel úgy gyakorolt hatást a hím patkányok és kutyák reproduktív rendszerére, hogy nem volt funkcionális hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, aneugén mechanizmuson keresztüli genotoxikus potenciáljukat, és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait, a férfi termékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki.

A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Három, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos, vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD), a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték 1092, kasztrációrezisztens metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m2 dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek 6-7 ciklus (medián érték) kabazitaxel-kezelést kaptak.

A 3 vizsgálat összesített elemzéséből származó előfordulások az alábbiakban, valamint a táblázatos felsorolásban kerülnek bemutatásra.

Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%), a hasmenés (42,1%), a fáradtság (25,0%) és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ≥ 3 súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%-ánál jelentkezett a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt.

A kabazitaxelt kapó betegeknél a kezelést mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal állították le (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,5%; CARD: 19,8%). A leggyakoribb (> 1,0%) mellékhatások, amelyek a kabazitaxel-kezelés leállításához vezettek, a haematuria, a fáradtság, és a neutropenia voltak.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ≥ 3 = G ≥ 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokozatra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Az összesített elemzésből (n = 1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során

a laboratóriumi értékek alapján

* lásd az alábbiakban részletezve

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia és azzal összefüggő klinikai események

A G-CSF profilaxis alkalmazása korlátozta a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A laboratóriumi adatok alapján a ≥ 3 súlyossági fokozatú neutropenia a G-CSF alkalmazásától függően 44,7% és 76,7% között változott. G-CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ≥ 3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2% és 8.6% között változott.

A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), amelyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF profilaxist kapó betegek 4,0%-ánál, míg a többi beteg 12,8%-ánál jelentették.

Szívbetegségek és arrhythmiák

Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%-ánál jelentettek, közülük 1,1%‑nál lépett fel ≥ 3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ≥ 3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció előfordulása 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálatot végző szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel.

Haematuria

Az összesített elemzések alapján a haematuria – valamennyi súlyossági fokozat – gyakorisága 25 mg/m2 dózis alkalmazásakor 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az értékelést zavaró okokat (amennyiben ilyet leírtak), például a betegség progressziója, műszerezettség, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés, az esetek felében azonosítottak.

Egyéb laboratóriumi eltérések

Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján a ≥ 3 súlyossági fokozatú anaemia előfordulása 12,0%, az emelkedett GOT (ASAT) előfordulása 1,3%, az emelkedett GPT (ALAT) előfordulása 1,0%, az emelkedett bilirubin-érték előfordulása 0,5% volt.

Emésztőrendszeri zavarok

Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gasztrointesztinális vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lást 4.4 pont).

Légzőrendszeri rendellenességek

Intersticiális pneumonia/pneumonitis és intersticiális tüdőbetegség, olykor fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont).

Vese- és húgyúti betegségek

Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség).

Gyermekek és serdülők

Lásd 4.2 pont.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A prosztatarák vizsgálatokban a 25 mg/m2-es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évesnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették ≥ 5%-kal nagyobb gyakorisággal a fiatalabb betegekhez képest: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%) és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%). A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása szintén 5%-kal magasabb volt a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ≥ 3 súlyossági fokozatú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%-kal, az utóbbi pedig 4%-kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kabazitaxelnek nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelő-szuppresszió és a gyomor-bélrendszeri rendellenességek.

Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G-CSF-kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD04

Hatásmechanizmus

A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek mikrotubuláris hálózatának szétszakítása által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik, és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, illetve egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos a docetaxelre érzékeny daganatokkal szemben. Továbbá, a kabazitaxel aktivitást mutatott a docetaxelt is tartalmazó kemoterápiás kezelésre rezisztens tumormodellek esetén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztrációrezisztens metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban docetaxel-tartalmú terápiában részesült betegeknél.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (Overall Survival, OS) volt.

A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS [amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén /PSA/ progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb]), a válaszadási arány (Tumor Response Rate) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – A válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ≥ 25%-os növekedése a terápiára rezisztens, vagy > 50%-os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA-válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%-kal való csökkenése), a fájdalom progressziója (ezt a McGill–Melzack féle kérdőív fájdalomskálája [Present Pain Intesity, PPI] és egy fájdalomcsillapító pontrendszer [Analgesic Score, AS] segítségével értékelték) és a fájdalom-válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI-hez képest a fájdalomcsillapítók dózisának [AS] emelése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ≥ 50%‑kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS-hez képest a fájdalom erősödése nélkül).

Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 12 mg/m2 dózisban alkalmazott mitoxantron-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377).

Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új léziók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0–2-es teljesítménystátusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophylszám > 1500/mm3, thrombocytaszám > 100 000/mm3, haemoglobinszint > 10 g/dl, kreatininszint < 1,5 × ULN, összbilirubin < 1 × ULN, GOT (ASAT) és GPT (ALAT) < 1,5 × ULN.

Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepel, vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmiák, angina pectoris és/vagy magasvérnyomás-betegség állnak fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban.

A demográfia tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszokat és az ECOG-teljesítménystátuszt (0–2), kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel-csoportban az átlagéletkor 68 év volt (46–92 közötti tartományban) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% feketebőrű és 4% egyéb.

A kezelési ciklusok száma 6 volt a kabazitaxel-csoportban és 4 a mitoxantron-csoportban (medián értékek). Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel-csoportban és 13,5% a komparátorcsoportban.

A teljes túlélési idő lényegesen hosszabb volt a kabazitaxel-csoportban, mint a mitoxantron-csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%-kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra).

Egy 59 betegből álló alcsoport előzetesen < 225 mg/m2 kumulatív docetaxel dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel-karon, 30 beteg a mitoxantron-karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%-os CI] 0,96 [0,49–1,86]).

3. táblázat – A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztrációrezisztens metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelése esetén

1A Cox-modell segítségével becsült HR; kevesebb mint 1 értékű kockázati arány a kabazitaxel javára.

1. ábra: Kaplan–Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193)

A kabazitaxel-karon a mitoxantron-karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4–3,0) hónap vs. 1,4 (1,4–1,7) hónap, HR (95%-os CI) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

A kabazitaxel-karon a 14,4%-os (95%-os CI: 9,6–19,3) tumor válaszadási arány lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%-kal összehasonlítva (95%-os CI: 1,6–7,2),

p = 0,0005.

A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a kabazitaxel vizsgálati karon. A kabazitaxel-karon 6,4 hónap alatt (95%-os CI: 5,1–7,3) (medián érték) figyeltek meg PSA-progressziót, míg ez a mitoxantron-karon 3,1 hónap alatt (95%-os CI: 2,2–4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%-os CI: 0,63–0,90), p = 0,0010. A kabazitaxel-karon 39,2%-os volt a PSA-válasz (95%-os CI: 33,9–44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%-os válasszal szemben (95%-os CI: 13,7–22,0), p = 0,0002.

A fájdalom progressziója és a fájdalom-válasz tekintetében nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között.

Egy non-inferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200 kasztrációrezisztens, metasztatizáló, prostatacarcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesült beteget randomizáltak 25 mg/m2 (n = 602) vagy 20 mg/m2 kabazitaxel-dózisra (n = 598). A teljes túlélés (OS) volt az elsődleges hatásossági végpont.

A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m2es kabazitaxellel végzett kezelés nem rosszabb, mint a 25 mg/m2 kabazitaxellel végzett kezelés (lásd 4. táblázat).

A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p < 0,001) volt észlelhető PSA-válasz a 25 mg/m2 kabazitaxel-csoportban (42,9%) a 20 mg/m2 kabazitaxel-csoporthoz képest (29,5%). A PSA-progresszió statisztikailag szignifikánsan magasabb kockázatát figyelték meg a 20 mg/m2-es dózissal kezelteknél, mint a 25 mg/m2-es dózissal kezelteknél (HR 1,195; 95%-os CI: 1,25–1,393).

Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (PFS, tumor- és fájdalom-válasz, a tumor és a fájdalom progressziója, és a FACT-P [Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate)] 4 alkategóriája) tekintetében.

4. táblázat - Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon

(Beválasztás szerinti analízis) – Hatásossági elsődleges végpont

CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednizon/Prednizolon CI = konfidenciaintervallum, LCI = konfidenciaintervallum alsó hatérértéke, UCI = konfidenciaintervallum felső hatérértéke

aRelatív hazárd becslése a Cox-féle arányos hazárd regressziós modellje alapján történik. Az 1-nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m2 kabazitaxelnek a 25 mg/m2 kabazitaxelhez viszonyítva kisebb a kockázata.

A 25 mg/m2 kabazitaxel EFC11785 klinikai vizsgálatban észlelt biztonságossági profilja minőségileg és mennyiségileg hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m2-es dózisának kedvezőbb biztonságossági profilját mutatta.

5. táblázat - A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon

CBZ20 = cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednizon/Prednizolon

a A 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások

b 5%-nál nagyobb gyakoriságú, ≥ 3 súlyossági fokú mellékhatások

c Laboratóriumi értékek alapján

Egy prospektív, nemzetközi, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD study) 255, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában szenvedő olyan beteget randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgén-receptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, és a betegség progrediált a kezelés megkezdését követő 12 hónapon belül) kaptak. A randomizált betegek vagy 25 mg/m2 kabazitaxelt kaptak 3 hetente, napi egyszeri 10 mg prednizonnal/prednizolonnal kombinálva (n = 129), vagy pedig androgén- receptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5 mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160 mg enzalutamid naponta egyszer) (n = 126). Az elsődleges végpont a 2. prosztatarák munkacsoport (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) definíciója szerinti radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt.

A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA-válasz és a tumorválasz.

A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év, a betegek 95%-ának ECOG teljesítménystátusza 0-1, a medián Gleason-pontszáma pedig 8 volt. A betegek 61%-a kapott előzőleg androgén-receptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után.

A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel esetében az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%-kal csökkent az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra).

6. táblázat - A kabazitaxel hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] elemzés) – radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS)

1stratifikált log-rang-próba, szignifikancia küszöb = 0,05

2. ábra – Elsődleges végpont: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbével ábrázolva (ITT-populáció)

A „+” jelek a cenzorált adatokat jelölik

A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoport elemzések relatív hazárdja az rPSF esetében 0,61 (95%-os CI: 0,39–0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél, és 0,48 (95%-os CI: 0,32–0,70) volt a docetaxel-kezelés után androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél.

A kabazitaxel statisztikailag jobbnak bizonyult az androgén-receptort célzó komparátoroknál mindegyik alfa-védett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a kabazitaxel-karon vs. 11,0 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, HR: 0,64, 95%-os CI: 0,46–0,89; p = 0,008), a progressziómentes túlélést (4,4 hónap a kabazitaxel-karon vs. 2,7 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, HR: 0,52; 95%-os CI: 0,40–0,68), a megerősített PSA-választ (36,3% a kabazitaxel-karon vs. 14,3% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p = 0,0003) és a legjobb tumorválaszt (36,5% a kabazitaxel-karon vs. 11,5% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p = 0,004).

A 25 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel CARD vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összességében hasonló volt a TROPIC és a PROSELICA vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilhoz (lásd 4.8 pont). A ≥ 3 súlyossági fokozatú nemkívánatos események incidenciája 53,2% volt a kabazitaxel-karon és 46,0% az androgén-receptort célzó kezelési karon. A ≥ 3 súlyossági fokozatú súlyos nemkívánatos események incidenciája 31,7% volt a kabazitaxel-karon és 37,1% az androgén-receptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegek nemkívánatos események miatt végleg abbahagyták a kezelést 19,8% volt a kabazitaxel-karon és 8,1% az androgén-receptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegeknél halálos kimenetelű nemkívánatos esemény jelentkezett 5,6% volt a kabazitaxel-karon és 10,5% az androgén-receptort célzó kezelési karon.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a kabazitaxel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prostatacarcinoma indikációjában (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

A kabazitaxel-kezelést egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, I/II. fázisú vizsgálatban összesen 39 gyermeknél és serdülőnél értékelték (4–18 évesek a vizsgálat I. fázisában, és 3‑16 év közöttiek a vizsgálat II. fázisában). A II. fázis nem bizonyította a monoterápiában, 30 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel hatásosságát rekurrens vagy refrakter, diffúz, intrinsic ponticus gliomában (DIPG = diffuse intrinsic pontine glioma) és high grade gliomában (HGG = high grade glioma) szenvedő gyermekeknél és serülőknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 170 beteg körében, köztük előrehaladott szolid tumoros (n = 69), metasztatizáló emlőcarcinomás (n = 34) és metasztatizáló prostatacarcinomás (n = 67) betegekkel. Ezek a betegek hetente vagy 3 hetente 10–30 mg/m2 dózisban részesültek kabazitaxel-kezelésben.

Felszívódás

25 mg/m2 kabazitaxel 1 órás intravénás adását követően metasztatizáló prostatacarcinomás betegeknél (n = 67) a Cmax 226 ng/ml volt (variációs együttható [CV]: 107%), és ezt az értéket az 1 órás infúzió végére érték el (tmax). Az átlagos AUC 991 ng/óra/ml volt (CV 34%).

Nem mutatkozott nagymértékű eltérés a dózis arányosságban 10–30 mg/m2 dózisokkal kezelt, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (n = 126).

Eloszlás

A megoszlási térfogat (Vss) dinamikus egyensúlyi állapotban 4870 l volt (2640 l/m2 egy 1,84 m2 medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén).

In vitro, a kabazitaxel humán szérum fehérjékhez való kötődése 89–92% volt, és 50 000 ng/ml-ig nem volt telíthető, amely megegyezik a klinikai vizsgálatok során megfigyelt maximális koncentrációval. A kabazitaxel főként a humán szérum albuminhoz (82,0%) és lipoproteinekhez (87,9% HDL, 69,8% LDL és 55,8% VLDL esetén) kötődik. Az in vitro vér-plazma koncentráció aránya emberi vérben 0,90–0,99 között volt, ami arra utal, hogy a kabazitaxel egyenlő mértékben oszlott meg a vér és a plazma között.

Biotranszformáció

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban (> 95%), főként a CYP3A-izoenzim által (80‑90%-ban). A kabazitaxel a fő keringő vegyület a humán plazmában. Hét metabolitot azonosítottak a plazmában (köztük az O-demetiláció során képződő 3 aktív metabolitot) az anyavegyület expozíciójának 5%-áért felelős fő metabolittal együtt. A kabazitaxel kb. 20 metabolitja választódik ki a humán vizeletbe és székletbe.

In vitro vizsgálatok alapján, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott kabazitaxel esetén fennáll azon gyógyszerek gátlásának potenciális kockázata, amelyek főként a CYP3A szubsztrátjai. Egy klinikai vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a kabazitaxel (25 mg/m2 egyszeri, 1 órás infúzióban alkalmazva) nem módosította a midazolam, egy CYP3A-kontroll-szubsztrát plazmaszintjeit. Ezért terápiás dózisok esetén, a CYP3A-szubsztrátok kabazitaxellel történő együttes alkalmazásának várhatóan semmilyen klinikai következménye nincs.

Olyan gyógyszerek esetében, amelyek egyéb CYP-enzimek szubsztrátjai (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 és 2D6) nem áll fenn ennek a gátlásnak a potenciális kockázata, valamint nem áll fenn olyan gyógyszerek kabazitaxel általi indukciójának kockázata sem, amelyek a CYP1A, CYP2C9 és CYP3A szubsztrátjai. A kabazitaxel in vitro nem gátolta a warfarin CYP2C9 által mediált, 7-hidroxi-warfarinná történő átalakulásának fő biotranszformációs útját. Ezért in vivo nem várható farmakokinetikai interakció a kabazitaxel és a warfarin között.

A kabazitaxel in vitro nem gátolta a multidrog-rezisztencia fehérjéket (MRP): MRP1, MRP2 vagy az organikus kationtranszportereket (OCT1). A kabazitaxel, a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk legalább 15-szörösénél gátolta a P-glikoprotein (PgP) (digoxin, vinblasztin), az emlőrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) (metotrexát) és az organikus aniontranszport polipeptid OATP1B3 (CCK8) transzportját, míg az OATP1B1(ösztradiol-17-béta-glükuronid) transzportját a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk csupán 5-szörösénél gátolta. Következésképpen 25 mg/m2 dózisnál az MRP, OCT1, PgP, BRCP és OATP1B3 szubsztrátokkal való kölcsönhatás kockázata in vivo nem valószínű. Az OATP1B1-transzporterekkel való kölcsönhatás kockázata fennállhat, nevezetesen az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig (lásd 4.5 pont).

Elimináció

A 14C-pal jelölt kabazitaxel 25 mg/m2 dózisának 1 órás intravénás infúzióban történő alkalmazását követően az alkalmazott dózis mintegy 80%-a 2 héten belül kiválasztódott. A kabazitaxel főként a széklettel választódik ki nagyszámú metabolit formájában (az alkalmazott dózis 76%-a), míg a kabazitaxel és metabolitjainak a vesén át történő kiválasztódása az alkalmazott dózisnak kevesebb, mint 4%-át teszi ki (2,3% változatlan formában a vizelettel ürül).

A kabazitaxel magas plazma-clearance-t, 48,5 l/órát (26,4 l/óra/m2 egy 1,84 m2 medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén) és 95 órás, hosszú terminális felezési időt mutatott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis során 65 éves és annál idősebb 70 betegnél (57 beteg 65–75 év között és 13 beteg 75 év felett) az életkor nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Májkárosodás

A kabazitaxel elsősorban hepatikus metabolizmus útján eliminálódik.

Egy 43, kizárólag májkárosodásban szenvedő carcinomás beteggel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az enyhe (összbilirubin > 1–≤ 1,5 × ULN vagy GOT > 1,5 × ULN) vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5–≤ 3,0 × ULN) nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisa 20 mg/m2, illetve 15 mg/m2 volt.

Három, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél (összbilirubin > 3 × ULN), 39%-os clearance-csökkenést figyeltek meg az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva, amely arra utal, hogy a súlyos fokú májkárosodás hatással van a kabazitaxel farmakokinetikájára. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisát nem határozták meg súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján a kabazitaxel dózisát csökkenteni kell enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 pont). A kabazitaxel ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül (a dózis 2,3%-a). A populációs farmakokinetikai analízis során, amelyet 170 beteg körében végeztek, akik közül 14 közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30–50 ml/perc) és 59 enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 50‑80 ml/perc) szenvedett, az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolta jelentős mértékben a kabazitaxel farmakokinetikáját. Ezt megerősítette egy normál veseműködésű (8 beteg), közepesen súlyos (8 beteg) és súlyos fokú (9 beteg) vesekárosodásban szenvedő szolid tumoros betegekkel végzett összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat, amelyben a betegek több ciklusban kaptak legfeljebb 25 mg/m2 kabazitaxelt egyszeri intravénás infúzióban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de kutyáknál egyszeri dózist követően, 5 naponta, illetve hetente történő adagolás során a klinikai expozíciós szintnél alacsonyabb szintű expozíciónál megfigyeltek, és amelyek potenciális klinikai jelentőséggel bírnak a következők voltak: arteriolaris/periarteriolaris necrosis a májban, epeúti hyperplasia és/vagy hepatocellularis necrosis (lásd 4.2 pont).

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de patkányokkal végzett, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciós szintnél magasabb szintű expozíciónál megfigyeltek, és amelyek potenciális klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: subcapsularis lencserost vizenyővel/degenerációval járó szembetegségek. Ezek a hatások 8 hét után részben reverzibilisek voltak.

A kabazitaxellel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

A kabazitaxel nem indukált mutációkat a bakteriális reverz mutációs (Ames) teszt során. Nem bizonyult klasztogénnek egy humán lymphocytákkal végzett in vitro teszt során (nem indukálta a strukturális kromoszóma-aberrációt, de növelte a polyploid sejtek számát), patkányokkal végzett in vivo teszt során pedig fokozta a micronucleus képződést. Ezek az (aneugén mechanizmuson keresztüli) genotoxicitási eredmények azonban együtt járnak a vegyület farmakológiai aktivitásával (a tubulin depolimerizáció gátlása).

A kabazitaxel nem volt hatással a párzási képességre vagy a termékenységre a kezelt hím patkányoknál. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban azonban az ondóhólyag degenerációját és a herékben az ondócsatornácskák atrophiáját figyelték meg patkányoknál, és a herék degenerációját (minimális epithelialis sejtnecrosis a mellékherében) kutyáknál. Az expozíció az állatoknál hasonló vagy alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikai jelentőséggel bíró dózisban kaptak kabazitaxelt.

A 6–17. gesztációs nap során napi egyszeri intravénás kezelésben részesülő nőstény patkányoknál a kabazitaxel az anyai toxicitással összefüggő embryofoetalis toxicitást okozott, amely magzati halálozás és késői csontosodással társuló, csökkent átlagos magzati testtömeg formájában mutatkozott. Az expozíció az állatoknál alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikai jelentőséggel bíró dózisban kaptak kabazitaxelt. A kabazitaxel patkányoknál átjutott a placentán.

Patkányoknál a kabazitaxel és metabolitjai 24 órán át a beadott dózis legfeljebb 1,5%-áig kiválasztódnak az anyatejbe.

Becsült környezeti kockázat

A környezeti kockázatértékelési vizsgálatok eredményei alapján a kabazitaxel alkalmazása nem jelent jelentős kockázatot a vízi környezetre (a fel nem használt készítmények megsemmisítésére vonatkozóan lásd 6.6 pontot).

6 GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Koncentrátum

poliszorbát 80, amely nyomokban citromsavat tartalmaz pH beállításhoz, legfeljebb pH 3,5 szintig (5%-os vizes oldatban)

Oldószer

96%-os etanol

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Az oldatos infúzió elkészítéséhez és alkalmazásához nem alkalmazhatók PVC infúziós tartályok, vagy poliuretán infúziós szerelékek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegek

Koncentrátum: 3 év

Oldószer: 3 év

A koncentrátum oldószerrel történő kezdeti hígítását követően

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása környezeti hőmérsékleten (15 ºC–30 °C) 1 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített koncentrátum-oldószer keveréket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Az infúziós zsákban/üvegben történő végső hígítást követően

Az oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása környezeti hőmérsékleten tárolva 8 órán át (beleértve az infúzió beadásának 1 órás időtartamát is), hűtőszekrényben tárolva pedig 48 órán át (beleértve az infúzió beadásának 1 órás időtartamát is) igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az infúziós oldatot azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A csomagolás 1 db koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget és 1 db oldószert tartalmazó injekciós üveget tartalmaz:

Koncentrátum: 1,5 ml koncentrátum 15 ml-es színtelen, (I-es típusú) injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval és lepattintható, műanyag védőlappal ellátott, alumíniumkupakkal lezárva.

Oldószer: 4,5 ml oldószer 15 ml-es színtelen, (I-es típusú) injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval és lepattintható, műanyag védőlappal ellátott alumíniumkupakkal lezárva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kabazitaxel elkészítése és alkalmazása kizárólag citotoxikus szerek kezelésére képzett személyzet által végezhető. Terhes nők nem kezelhetik a készítményt. A többi daganatellenes szerhez hasonlóan a kabazitaxel-oldat kezelése és elkészítése során elővigyázatosságra van szükség, beleértve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat. Amennyiben a kabazitaxel az elkészítés bármely fázisa során érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a nyálkahártyával kerül érintkezésbe, akkor azt bő vízzel azonnal alaposan le kell mosni.

Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumot mindig az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmával fel kell hígítani az infúziós oldathoz történő hozzáadás előtt.

A keverés és hígítás előtt figyelmesen olvassa el ezt az EGÉSZ bekezdést. A kabazitaxelt beadás előtt KÉTSZER kell hígítani. Kövesse az elkészítésre vonatkozó alábbi utasításokat.

Az oldatos infúzió elkészítésekor a következő kétlépéses hígítási folyamatot aszeptikus módon kell elvégezni.

Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. A felhasználhatósági idő azonban a 6.3 pontban leírt különleges tárolási körülmények között hosszabb lehet.

Az infúzió alkalmazásakor egy 0,22 mikrométer névleges pórusméretű (0,2 mikrométeresként is ismert), az infúziós szerelékbe épített szűrő alkalmazása ajánlott.

A kabazitaxel elkészítésekor és alkalmazásakor tilos PVC infúziós tartályokat vagy poliuretán infúziós szereléket használni.

Ez a gyógyszer kizárólag az itt felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park, Paola PLA 3000

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23981/01 1×1,5 ml koncentrátum I-es típusú, színtelen injekciós üvegben +

1×4,5 ml oldószer I-es típusú, színtelen injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. szeptember 15.