Cabazitaxel Stada 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cabazitaxel Stada 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 20 mg kabazitaxelt tartalmaz.

60 mg kabazitaxelt tartalmaz 3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Egy ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 395 mg etanolt és 540 mg poliszorbát 80‑at tartalmaz.

1185 mg (39,5% m/V) etanolt és 1620 mg poliszorbát 80‑at tartalmaz 3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

Átlátszó, sárga vagy barnássárga olajos oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A kabazitaxel prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kabazitaxel alkalmazása kizárólag a citotoxikus szerek alkalmazására szakosodott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető. A súlyos túlérzékenységi reakciók, úgymint a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges feltételeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont).

Premedikáció

A túlérzékenységi reakciók kockázatának és súlyosságának csökkentésére a javasolt premedikációt a kabazitaxel minden egyes alkalmazása előtt legalább 30 perccel kell elvégezni az alábbi intravénás gyógyszerekkel:

antihisztamin (5 mg dexklórfeniramin vagy 25 mg difenhidramin vagy más, ezzel egyenértékű gyógyszer),

kortikoszteroid (8 mg dexametazon vagy más, ezzel egyenértékű gyógyszer) és

H2 antagonista (ranitidin vagy más, ezzel egyenértékű gyógyszer) (lásd 4.4 pont).

Antiemetikus profilaxis javasolt, amit szükség szerint per os vagy intravénásan lehet beadni.

Bizonyos szövődmények, mint pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében a kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Adagolás

A kabazitaxel ajánlott adagja 25 mg/m2, amit 1 órás intravénás infúzióban kell beadni, 3 hetente, napi 10 mg per os prednizon vagy prednizolon adásával kiegészítve a kezelés teljes időtartama alatt.

Dózismódosítás

A dózist módosítani kell, ha a beteg a következő mellékhatásokat tapasztalja (a súlyossági fokozatok a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia [Common Terminology Criteria for adverse Events – CTCAE 4.0] szerint kerültek meghatározásra):

1. táblázat – A mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások a kabazitaxellel kezelt betegeknél.

Amennyiben a betegeknél 20 mg/m2 dózis mellett ezek közül a reakciók közül bármelyik továbbra is fennáll, akkor megfontolható a dózis további, 15 mg/m2‑re csökkentése vagy a kabazitaxel-kezelés leállítása. A 20 mg/m2‑nél kisebb dózissal kezelt betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin a normálérték felső határának [Upper Limit of Normal, ULN] > 1 ‑ ≤ 1,5‑szerese vagy a GOT [glutamát-oxálacetát-transzamináz, ASAT] az ULN > 1,5‑szerese) a kabazitaxel dózisát 20 mg/m2‑re kell csökkenteni. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel elővigyázatosan, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható.

Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin az ULN > 1,5 ‑ ≤ 3‑szorosa) a maximális tolerálható dózis (maximum tolerated dose, MTD) 15 mg/m2 volt. Amennyiben közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kezelés lehetősége felmerül, a kabazitaxel dózisa nem haladhatja meg a 15 mg/m2‑t. Ilyen dózis mellett azonban korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre.

A kabazitaxel nem adható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (az összbilirubin az ULN > 3‑szorosa) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Hemodialízist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. A végstádiumú vesebetegségben (kreatinin clearance [CLCR] < 15 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket állapotuk és a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat miatt körültekintően kell ellátni, és szoros monitorozás alatt kell tartani a kezelés során (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Idős betegeknél a kabazitaxel alkalmazásakor nincs szükség különösebb dózismódosításra (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása

Kerülni kell azon gyógyszerek egyidejű alkalmazását, melyek a CYP3A erős induktorai vagy erős inhibitorai. Ha azonban a betegnek egy erős CYP3A-inhibitor egyidejű alkalmazására van szüksége, megfontolandó a kabazitaxel adagjának 25%‑os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A kabazitaxelnek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A Cabazitaxel Stada intravénásan alkalmazandó.

A gyógyszer elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Nem alkalmazhatóak PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek.

A kabazitaxel a 6.6 pontban felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.

4.3 Ellenjavallatok

a készítmény hatóanyagával, egyéb taxánokkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

1500/mm3 alatti neutrophilszám,

súlyos májkárosodás (összbilirubin > 3 × ULN),

sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

A kabazitaxel-infúzió beadásának megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont).

A túlérzékenységi reakciók észlelése érdekében a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és második infúzió beadása alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel infúzió elindítását követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges feltételeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált kiütések/erythema, hypotonia és bronchospasmus. Súlyos túlérzékenységi reakciók fellépése esetén a kabazitaxel-kezelés azonnali felfüggesztése és megfelelő terápia alkalmazása szükséges. A kabazitaxel-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont).

Csontvelő-szuppresszió

Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban „A neutropenia kockázata” és „Anaemia”).

A neutropenia kockázata

A kabazitaxellel kezelt betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (American Society of Clinical Oncology, ASCO) irányelveinek és/vagy a jelenlegi szakmai irányelveknek megfelelően a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a már kialakult neutropeniás szövődmények (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kezelése érdekében G‑CSF profilaxisban részesülhetnek. Megfontolandó az elsődleges G‑CSF‑profilaxis azoknál a betegeknél, akik klinikai jellemzőik alapján a nagy kockázatú csoportba tartoznak (65 év feletti életkor, gyenge teljesítménystátusz, lázas neutropenia korábbi epizódjai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb súlyos társbetegségek), amely állapotok az elhúzódó neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G‑CSF‑profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát.

A kabazitaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel végzett monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, és ezt követően minden kezelési ciklus előtt, így a dózis módosítható, amennyiben szükséges.

A megfelelő terápia ellenére kialakuló lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén csökkenteni kell a dózist (lásd 4.2 pont).

A betegeket csak akkor lehet újra kezelni, ha a neutrophil granulocyták száma ismét eléri a ≥ 1500/mm3 szintet (lásd 4.3 pont).

Emésztőrendszeri zavarok

Bizonyos tünetek, mint a hasi fájdalom és nyomásérzékenység, láz, tartós székrekedés, neutropeniával vagy anélkül jelentkező hasmenés, a súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációját jelezhetik, melyeket azonnal ki kell vizsgálni és kezelni kell. Szükségessé válhat a kabazitaxel-kezelés elhalasztása vagy leállítása.

Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció kockázata

Amennyiben a betegek kabazitaxel-kezelést követően hasmenést tapasztalnak, kezelésükhöz a hasmenés ellen általánosan használt készítményeket lehet alkalmazni. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik korábban hasi, kismedencei besugárzást kaptak. A dehidráció gyakoribb a 65 éves vagy idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérum elektrolitszintek, különösen a káliumszint ellenőrzése és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés felfüggesztése vagy a dózis csökkentése válhat szükségessé ≥ 3‑as súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan használt antiemetikumokkal kezelhetők.

Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata

A kabazitaxellel kezelt betegeknél beszámoltak gastrointestinalis (GI) vérzésről és perforációról, ileusról, colitisről, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is (lásd 4.8 pont). Elsősorban az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának fokozott kockázata miatt elővigyázatosság javasolt a neutropeniás, idős, egyidejűleg NSAID-, thrombocytaaggregáció-gátló‑ vagy véralvadásgátló‑kezelésben részesülő betegeknél, illetve olyan betegek kezelése során, akiknek anamnézisében már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gastrointestinalis megbetegedés, mint például fekély vagy GI vérzés.

Perifériás neuropathia

A kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A kabazitaxel-kezelés alatt álló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tünetek jelentkeznek, mint pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig késleltetni kell. A kabazitaxel adagját 25 mg/m2‑ről 20 mg/m2‑re kell csökkenteni > 2‑es súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont).

Anaemia

A kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél megfigyeltek anaemiát (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel-kezelés megkezdése előtt, illetve ha a betegek vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy tüneteit mutatják, ellenőrizni kell a haemoglobin- és a haematocritértéket. A 100 g/l‑nél alacsonyabb haemoglobinszinttel rendelkező betegeknél elővigyázatosság javasolt, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges.

Veseelégtelenség kockázata

Beszámoltak sepsissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval szövődött vesebetegségekről. Veseelégtelenség eseteit, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Amennyiben ez előfordul, megfelelő intézkedéseket kell tenni a kiváltó ok azonosítására, és a betegeket intenzíven kezelni kell.

A kabazitaxel-kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérumkreatinin-szintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 szerinti 3‑as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén a kabazitaxel-kezelést le kell állítani.

Légzőrendszeri rendellenességek

Beszámoltak interstitialis pneumoniáról/pneumonitisről és interstitialis tüdőbetegségről, melyek fatális kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont).

Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel-kezelés megszakítása javasolt. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel-kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell.

A szívritmuszavarok kockázata

Szívritmuszavarokat jelentettek, leggyakrabban tachycardiát és pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az idősek (≥ 65 év) nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

A kabazitaxel-kezelés ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 3 × ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1 ‑ ≤ 1,5 × ULN vagy GOT (ASAT) > 1,5 × ULN) az adagot csökkenteni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Interakciók

Együttes alkalmazás erős CYP3A-inhibitorokkal kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A‑inhibitorral történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, a toxicitás jeleinek mielőbbi felismerése érdekében a beteg megfigyelését és a kabazitaxel adagjának csökkentését meg kell fontolni (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Együttes alkalmazás erős CYP3A‑induktorokkal kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Fogamzásgátlás

A férfiaknak fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még 4 hónapig (lásd 4.6 pont).

Segédanyagok

Etanol

Ez a gyógyszer 1185 mg (1,5 ml) alkoholt (etanolt) tartalmaz 3 ml, oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

A gyógyszer 2,66 ml‑es dózisának egy 70 ttkg‑os felnőttnél történő alkalmazása 15 mg/ttkg etanol expozíciót eredményez, ami a vér alkoholkoncentrációjának (blood alcohol concentration – BAC) körülbelül 2,5 mg/100 ml‑es emelkedését okozhatja.

Összehasonlításképpen, egy felnőtt esetében, aki egy pohár bort vagy 500 ml sört iszik, a BAC valószínűleg körülbelül 50 mg/100 ml.

Olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása, melyek pl. propilénglikolt vagy etanolt tartalmaznak, az etanol felhalmozódásához vezethet, és nemkívánatos hatásokat válthat ki.

Poliszorbát 80

A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. A poliszorbátok hatással lehetnek a szívműködésre és a vérkeringésre (például szabálytalan vagy rendellenes szívverést, illetve alacsony vérnyomást okozhatnak).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok alapján a kabazitaxel főként a CYP3A rendszeren keresztül metabolizálódik (80‑90%) (lásd 5.2 pont).

CYP3A-inhibitorok

Egy erős CYP3A‑inhibitor, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance‑ének 20%‑os csökkenését eredményezte, ami az AUC-érték 25%‑os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A‑inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem befolyásolta a kabazitaxel clearance‑ét.

CYP3A-induktorok

Egy erős CYP3A‑induktor, a rifampicin (600 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance‑ének 21%‑os emelkedését eredményezte, ami az AUC-érték 17%‑os csökkenésének felel meg.

Ezért az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a betegeknek a közönséges orbáncfüvet tartalmazó orális készítmények alkalmazását is kerülniük kell.

Organikus aniontranszporter peptid 1B1 (OATP1B1)

In vitro a kabazitaxel az organikus aniontranszporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Fennáll az OATP1B1‑szubsztrátokkal (mint például: sztatinok, valzartán, repaglinid) létrejövő interakció kockázata, főleg az infúziós-kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt OATP1B1‑szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között.

Védőoltások

Súlyos vagy végzetes fertőzéseket okozhat, ha kemoterápiás szerek alkalmazása miatt immunszuppresszált betegeknél élő vagy élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltásokat alkalmaznak. Kabazitaxel-kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkent lehet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás

A kabazitaxel genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még 4 hónapig.

Terhesség

A kabazitaxel terhes nők körében történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletekben az anyára nézve toxikus dózisoknál reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá kimutatták, hogy a kabazitaxel átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a kabazitaxel-expozíció terhes nőknél magzati károsodáshoz vezethet.

A kabazitaxel alkalmazása nőknél nem javallott.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a kabazitaxel és metabolitjainak anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabazitaxel bármilyen, a termékenységre gyakorolt funkcionális hatás nélkül befolyásolta a hím patkányok és kutyák reproduktív rendszerét (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, aneugén mechanizmuson keresztüli genotoxikus potenciáljukat és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait, a férfi termékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki.

A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt kérjenek tanácsot a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát három randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD) értékelték 1092, kasztrációrezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m2 dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek 6‑7 ciklus (medián érték) kabazitaxel-kezelést kaptak.

A három vizsgálat összesített elemzéséből származó előfordulási gyakoriságokat az alábbiakban, illetve a táblázatos listában mutatjuk be.

Minden súlyossági fokozatot figyelembe véve a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%), a hasmenés (42,1%), a fáradtság (25,0%) és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ≥ 3 súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%‑ánál jelentkezett, a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12,0%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt.

A kezelést mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal szakították meg (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,5%; CARD: 19,8%) a kabazitaxelt kapó betegeknél. A leggyakoribb (> 1,0%) mellékhatás, amely a kabazitaxel-kezelés megszakításához vezetett, a haematuria, a fáradtság és a neutropenia volt.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ≥ 3 = G ≥ 3).

A gyakoriságok minden súlyossági fokra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat – Az összesített elemzésből (n = 1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során

a laboratóriumi értékek alapján

* lásd az alábbiakban részletezve

Kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia és a hozzá társuló klinikai események

A G‑CSF profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A laboratóriumi adatok alapján a ≥ 3 súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása a G‑CSF alkalmazásától függően 44,7 és 76,7% között változott. G‑CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. Hasonlóképpen, a ≥ 3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája 3,2 és 8,6% között változott.

A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), melyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G‑CSF profilaxist kapó betegek 4,0%‑ánál, míg az egyéb betegek 12,8%‑ánál jelentették.

Szívbetegségek és arrhythmiák

Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%‑ánál jelentettek, közülük 1,1%‑nál lépett fel ≥ 3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia incidenciája 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb, mint 0,1% volt ≥ 3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció incidenciája 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálók szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel.

Haematuria

Az összesített elemzések alapján a haematuria – valamennyi súlyossági fokozat – gyakorisága 25 mg/m2 dózis mellett 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az értékelést zavaró okokat (amennyiben ilyet leírtak), mint például a betegség progressziója, műszerezettség, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés, az esetek felében azonosítottak.

Egyéb laboratóriumi eltérések

Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján, a ≥ 3 súlyossági fokozatú anaemia előfordulása 12,0%, az emelkedett GOT (ASAT) előfordulása 1,3%, az emelkedett GPT (ALAT) előfordulása 1,0% és az emelkedett bilirubinérték előfordulása 0,5% volt.

Emésztőrendszeri zavarok

Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gastrointestinalis vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) is jelentettek (lásd 4.4 pont).

Légzőrendszeri rendellenességek

Interstitialis pneumonia/pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség, néha fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont).

Vese- és húgyúti betegségek

Irradiációs recall jelenség következtében kialakuló cystitisről, többek között haemorrhagiás cystitisről is beszámoltak, nem gyakori előfordulási gyakorisággal.

Gyermekek és serdülők

Lásd 4.2 pont.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A prosztatarák vizsgálatokban a 25 mg/m2‑es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették a fiatalabb betegekhez képest ≥ 5%‑kal nagyobb gyakorisággal: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%) és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%). A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása szintén 5%‑kal magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ≥ 3‑as súlyossági fokozatú neutropenia és lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%‑kal, az utóbbi pedig 4%‑kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kabazitaxelnek nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelőszuppresszió és a gyomor-bél rendszeri rendellenességek. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G‑CSF‑kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD04

Hatásmechanizmus

A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtekben lévő mikrotubuláris hálózat működésének megzavarásával fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, és egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos docetaxel‑érzékeny daganatok esetén. A kabazitaxel aktivitást mutatott emellett a kemoterápiás kezelésre, köztük a docetaxelre rezisztens tumormodellek esetén is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztrációrezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő, korábban docetaxel-tartalmú terápiában részesült betegeknél.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (Overall Survival, OS) volt.

A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (Progression Free Survival [PFS], amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén [PSA] progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb), a válaszadási arány (Tumor Response Rate) a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA‑érték ≥ 25%‑os növekedése a terápiára rezisztens, vagy > 50%‑os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%‑kal való csökkenése), a fájdalom progressziója (ezt a McGill–Melzack féle kérdőív [Present Pain Intesity, PPI] fájdalomskálája és egy fájdalomcsillapítási pontrendszer [Analgesic Score, AS] segítségével értékelték) és a fájdalom válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI‑hez képest az AS növekedése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ≥ 50%‑kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS‑hez képest a fájdalom erősödése nélkül).

Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel‑terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 12 mg/m2 dózisban alkalmazott mitoxantron-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377).

Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy mérhető volt a RECIST kritériumok alapján, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új léziók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0‑2‑es teljesítmény státusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophyl granulocyta > 1500/mm3, thrombocyta > 100 000/mm3, haemoglobin > 100 g/l, kreatinin < 1,5 × ULN, összbilirubin < 1 × ULN, GOT (ASAT) és GPT (ALAT) < 1,5 × ULN.

Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepelt vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmiák, angina pectoris és/vagy magas vérnyomás álltak fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban.

A demográfiai tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszt és az ECOG-teljesítménystátuszt (0‑2), kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel‑csoportban az átlagos életkor 68 év volt (46‑92 év közötti tartományban) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér bőrű, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% fekete bőrű és 4% egyéb.

A kezelési ciklusok medián száma 6 volt a kabazitaxel‑csoportban és 4 a mitoxantron‑csoportban. Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel‑csoportban és 13,5% a komparátorcsoportban.

A teljes túlélési idő szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel‑csoportban, mint a mitoxantron‑csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%‑kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra).

Egy 59 betegből álló alcsoport előzetesen < 225 mg/m2 kumulatív docetaxel dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel‑karon, 30 beteg a mitoxantron‑karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%‑os CI] 0,96 [0,49‑1,86]).

3. táblázat – A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztrációrezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek kezelése esetén

1A Cox‑modell segítségével becsült HR; az 1‑nél kisebb kockázati arány érték a kabazitaxel előnyét jelzi.

1. ábra – Kaplan-Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Veszélyez- 0 6 12 18 24 30

tetettek Idő (hónapok)

száma

A kabazitaxel‑karon a mitoxantron‑karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4‑3,0) hónap vs. 1,4 (1,4‑1,7), HR (95%‑os CI) 0,74 (0,64‑0,86), p < 0,0001.

A kabazitaxel-karon a 14,4%‑os (95%‑os CI: 9,6‑19,3) tumor válaszadási arány lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%‑kal összehasonlítva (95%‑os CI: 1,6‑7,2), p = 0,0005.

A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a kabazitaxel vizsgálati karon. A kabazitaxel-karon 6,4 hónap alatt (95%‑os CI: 5,1‑7,3) (medián érték) figyeltek meg PSA progressziót, míg ez a mitoxantron‑karon 3,1 hónap alatt (95%‑os CI: 2,2‑4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%‑os CI: 0,63‑0,90), p = 0,0010. A kabazitaxel‑karon 39,2%‑os volt a PSA válasz (95%‑os CI: 33,9‑44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%‑os válasszal szemben (95%‑os CI: 13,7‑22,0), p = 0,0002.

Nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között a fájdalom progressziója és a fájdalom válasz tekintetében.

Egy non‑inferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200, kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó protokollal kezelt beteget randomizáltak vagy 25 mg/m2 (n = 602) vagy 20 mg/m2 kabazitaxel dózisra (n = 598). A teljes túlélés (OS) volt az elsődleges hatásossági végpont.

A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m2 kabazitaxellel végzett kezelés nem rosszabb, mint a 25 mg/m2 kabazitaxellel végzett kezelés (lásd 4. táblázat). A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p < 0,001) volt észlelhető PSA válasz a 25 mg/m2-es dózissal kezelt kabazitaxel‑csoportban (42,9%) a 20 mg/m2-es dózissal kezelt kabazitaxel‑csoporthoz képest (29,5%). A PSA progresszió statisztikailag szignifikánsan magasabb kockázatát figyelték meg a 20 mg/m2‑es dózissal kezelteknél, mint azoknál, akiket 25 mg/m2 dózissal kezeltek (HR 1,195; 95%‑os CI: 1,025‑1,393). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (progressziómentes túlélés/PFS/, tumor- és fájdalomválasz, a tumor és a fájdalom progressziója, és a prostatacarcinoma terápiájának funkcionális felmérése [Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate, FACT-P] 4 alkategóriája) tekintetében.

4. táblázat – Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon (beválasztás szerinti elemzés, intent-to-treat analysis) – elsődleges hatásossági végpont

CBZ20: Kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25: Kabazitaxel 25 mg/m2, PRED: Prednizon/Prednizolon CI: konfidenciaintervallum, LCI: konfidenciaintervallum alsó határértéke, UCI: konfidenciaintervallum felső határértéke

a Relatív hazárd becslése a Cox‑féle arányos hazárd regressziós modellje alapján történik. Az 1‑nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m2 kabazitaxelnek a 25 mg/m2 kabazitaxelhez viszonyítva kisebb a kockázata.

A 25 mg/m2 kabazitaxel EFC11785 klinikai vizsgálatban észlelt biztonságossági profilja minőségileg és mennyiségileg hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m2‑es dózisának jobb biztonságossági profilját mutatta.

5. táblázat – A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon

CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon

a A 10%‑nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások

b 5%‑nál nagyobb gyakoriságú, ≥ 3-as súlyossági fokú mellékhatások

c Laboratóriumi értékek alapján

Egy prospektív, nemzetközi, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD vizsgálat) 255, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában (mCRPC) szenvedő olyan beteget randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgénreceptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, a kezelés megkezdését követő 12 hónapon belüli betegség progresszióval) kaptak. A randomizált betegek vagy 25 mg/m2 kabazitaxelt kaptak háromhetente és naponta egyszer 10 mg prednizont/prednizolont (n = 129), vagy pedig androgénreceptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5 mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160 mg enzalutamid naponta egyszer) (n = 126). A 2. Prosztatarák Munkacsoport (Prostate Cancer Working Group‑2, PCWG2) definíciója szerinti radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt az elsődleges végpont.

A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA-válasz és a tumorválasz.

A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év volt, a betegek 95%‑ának ECOG teljesítmény státusza 0‑1, medián Gleason pontszáma pedig 8 volt. A betegek 61%‑a kapott korábban androgénreceptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után.

A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel esetében az androgénreceptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%‑kal csökkent az androgénreceptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra).

6. táblázat – A kabazitaxel tartalmú referenciakészítmény hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] elemzés) – Radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS)

1stratifikált log-rang-próba, szignifikancia küszöb = 0,05

2. ábra – Elsődleges végpont: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbével ábrázolva (ITT populáció)

A „+” jelek a cenzorált adatokat jelölik

A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoport elemzések relatív hazárdja, az rPSF esetében 0,61 (95%‑os CI: 0,39‑0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgénreceptort célzó kezelésben részesült betegeknél és 0,48 (95%‑os CI: 0,32‑0,70) volt a docetaxel-kezelés után androgénreceptort célzó kezelésben részesült betegeknél.

A kabazitaxel tartalmú referenciakészítmény statisztikailag jobb volt az androgénreceptort célzó komparátoroknál mindegyik alfa-védett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a kabazitaxel-karon versus 11,0 hónap az androgénreceptort célzó kezelési karon, HR: 0,64, 95%‑os CI: 0,46‑0,89; p = 0,008), a progressziómentes túlélést (4,4 hónap a kabazitaxel-karon versus 2,7 hónap az androgénreceptort célzó kezelési karon, HR: 0,52; 95%‑os CI: 0,40‑0,68), a megerősített PSA választ (36,3% a kabazitaxel-karon versus 14,3% az androgénreceptort célzó kezelési karon, p = 0,0003) és a legjobb tumorválaszt (36,5% a kabazitaxel-karon versus 11,5% az androgénreceptort célzó kezelési karon, p = 0,004).

A 25 mg/m2 adagban alkalmazott kabazitaxel-tartalmú referenciakészítmény CARD vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összességében hasonló volt a TROPIC és a PROSELICA vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilhoz (lásd 4.8 pont). A ≥ 3-as súlyossági fokozatú nemkívánatos események incidenciája 53,2% volt a kabazitaxel-karon és 46,0% volt az androgénreceptort célzó kezelési karon. A ≥ 3-as súlyossági fokozatú súlyos nemkívánatos események incidenciája 31,7% volt a kabazitaxel-karon és 37,1% volt az androgénreceptort célzó kezelési karon. A kezelés nemkívánatos események miatt történő végleges abbahagyásának incidenciája 19,8% volt a kabazitaxel-karon és 8,1% volt az androgénreceptort célzó kezelési karon. A halálos kimenetelű nemkívánatos események incidenciája 5,6% volt a kabazitaxel-karon és 10,5% volt az androgénreceptort célzó kezelési karon.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a kabazitaxel tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a prostatacarcinoma indikációjában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A kabazitaxel-kezelést egy nyílt, multicentrikus I/II. fázisú vizsgálatban összesen 39 gyermek- és serdülőkorú betegnél (4‑18 éves korúak a vizsgálat I. fázisú részében, és 3–16 év közöttiek a vizsgálat II. fázisú részében) értékelték. A II. fázisú rész nem bizonyította a monoterápiában, 30 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel hatásosságát rekurrens vagy refrakter, diffúz, intrinsic ponticus gliomában (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) és high grade gliomában (high grade glioma, HGG) szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 170 beteg körében, köztük előrehaladott szolid tumoros (n = 69), metasztatizáló emlőcarcinomás (n = 34) és metasztatizáló prostatacarcinomás (n = 67) betegekkel. Ezek a betegek hetente vagy 3 hetente 10‑30 mg/m2 dózisú kabazitaxel-kezelésben részesültek.

Felszívódás

25 mg/m2 kabazitaxel 1 órás intravénás adagolását követően metasztatizáló prostata carcinomás betegeknél (n = 67) a Cmax 226 ng/ml volt (variációs együttható [CV]: 107%), és ezt az értéket az 1 órás infúzió végére érték el (Tmax). Az átlagos AUC 991 ng×h/ml volt (CV 34%).

Nem mutatkozott nagymértékű eltérés a dózisarányosságban a 10‑30 mg/m2 dózisokkal kezelt, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (n = 126).

Eloszlás

Az eloszlási térfogat (Vss) dinamikus egyensúlyi állapotban 4870 l volt (2640 l/m2 egy 1,84 m2 medián testfelszínnel [body surface area, BSA] rendelkező beteg esetén).

In vitro, a kabazitaxel humán szérum fehérjékhez való kötődése 89‑92% volt, és 50 000 ng/ml‑ig nem volt telíthető, amely magába foglalja a klinikai vizsgálatok során megfigyelt maximális koncentrációt. A kabazitaxel főleg a humán szérum albuminhoz (82,0%) és lipoproteinekhez (87,9% HDL, 69,8% LDL és 55,8% VLDL esetén) kötődik. Az in vitro vér/plazma koncentráció aránya emberi vérben 0,90‑0,99 között volt, jelezve, hogy a kabazitaxel egyenlő mértékben oszlott meg a vér és a plazma között.

Biotranszformáció

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban (> 95%), főleg a CYP3A-izoenzim által (80‑90%‑ban). A kabazitaxel a fő keringő vegyület a humán plazmában. Hét metabolitot azonosítottak a plazmában (köztük az O‑demetiláció során képződő 3 aktív metabolitot) az anyavegyület expozíciójának 5%‑áért felelős fő metabolittal együtt. A kabazitaxel kb. 20 metabolitja választódik ki a humán vizeletbe és székletbe.

In vitro vizsgálatok alapján, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott kabazitaxel esetén fennáll azon gyógyszerek gátlásának potenciális kockázata, amelyek főként a CYP3A szubsztrátjai. Egy klinikai vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a kabazitaxel (25 mg/m2 dózisban, egyszeri, egyórás infúzióban alkalmazva) nem módosította a midazolám, egy CYP3A kontrollszubsztrát plazmaszintjeit. Ezért terápiás dózisok esetén, a CYP3A szubsztrátok kabazitaxellel történő együttes alkalmazásának várhatóan semmilyen klinikai következménye nincs.

Más gyógyszerek esetében, amelyek egyéb CYP-enzimek szubsztrátjai (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 és 2D6) nem áll fenn ennek a gátlásnak a potenciális kockázata. Valamint nem áll fenn olyan gyógyszerek kabazitaxel általi indukciójának kockázata sem, amelyek a CYP1A, CYP2C9 és CYP3A szubsztrátjai. A kabazitaxel in vitro nem gátolja a warfarin CYP2C9 által mediált, 7-hidroxi warfarinná történő átalakulásának fő biotranszformációs útját. Ezért in vivo nem várható farmakokinetikai interakció a kabazitaxel és a warfarin között.

A kabazitaxel in vitro nem gátolta a multidrug‑rezisztencia fehérjéket (Multidrug-Resistant Protein, MRP): az MRP1‑et, az MRP2‑t vagy az organikus kation transzportert (OCT1). A kabazitaxel, a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk legalább 15‑szörösénél, gátolta a P‑glikoprotein (PgP) (digoxin, vinblasztin), az emlőrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) (metotrexát) és az organikus aniontranszport-polipeptid OATP1B3 (CCK8) transzportját, míg az OATP1B1(ösztradiol‑17‑béta‑glükuronid) transzportját a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk csupán 5‑szörösénél gátolta. Következésképpen 25 mg/m2 dózisnál az MRP, OCT1, PgP, BRCP és OATP1B3 szubsztrátokkal való kölcsönhatás kockázatának előfordulása in vivo nem valószínű. Lehetséges kölcsönhatás az OATP1B1-transzporterekkel, főleg az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően legfeljebb 20 percig (lásd 4.5 pont).

Elimináció

A [14C]‑kabazitaxel 25 mg/m2 dózisának 1 órás intravénás infúzióban történő alkalmazását követően az alkalmazott dózis mintegy 80%‑a 2 héten belül kiürült. A kabazitaxel főként a széklettel választódik ki nagyszámú metabolit formájában (az alkalmazott dózis 76%‑a), míg a kabazitaxel és metabolitjainak a vesén át történő kiválasztódása az alkalmazott dózisnak kevesebb, mint 4%‑át teszi ki (2,3% változatlan formában ürül a vizelettel).

A kabazitaxel 48,5 l/h magas plazma‑clearance‑et (26,4 l/h/m2 egy 1,84 m2 medián testfelszínnel [BSA] rendelkező beteg esetén) és 95 órás, hosszú terminális felezési időt mutatott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis során 70 betegnél, akik 65 évesek és annál idősebbek voltak (57 beteg 65‑75 év között és 13 beteg 75 év felett) az életkor nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

Májkárosodás

A kabazitaxel elsősorban hepaticus metabolizmus útján eliminálódik.

Egy 43, májkárosodásban szenvedő, carcinomás beteggel végzett célzott vizsgálat azt mutatta, hogy az enyhe (összbilirubin > 1‑ ≤ 1,5 × ULN vagy GOT (ASAT) > 1,5 × ULN) vagy közepes fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5‑ ≤ 3,0 × ULN) nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. A kabazitaxel maximális tolerálható dózisa 20 mg/m2, illetve 15 mg/m2 volt a két csoportban.

Három, súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél (összbilirubin > 3 × ULN) 39%‑os clearance‑csökkenést figyeltek meg az enyhe májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva, amely arra utal, hogy a súlyos májkárosodás hatással van a kabazitaxel farmakokinetikájára. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisát nem határozták meg súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján a kabazitaxel dózisát csökkenteni kell enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 pont). A kabazitaxel ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül (az adag 2,3%‑a). Egy populációs farmakokinetikai analízis, amelyet 170 beteg körében végeztek, akik közül 14 közepes fokú vesekárosodásban (30‑50 ml/perc kreatinin-clearance), és 59 enyhe vesekárosodásban (50-80 ml/perc kreatinin-clearance) szenvedett, kimutatta, hogy az enyhe‑közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolta jelentős mértékben a kabazitaxel farmakokinetikáját. Ezt megerősítette egy összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat, amelyet ép vesefunkciójú (8 beteg), valamint közepes fokú (8 beteg) vagy súlyos (9 beteg) vesekárosodásban szenvedő, szolid tumoros betegek bevonásával végeztek, akik több ciklusban kaptak legfeljebb 25 mg/m2 kabazitaxelt egyszeri intravénás infúzióban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt, de kutyáknál egyszeri dózist követően, 5 naponta, illetve hetente történő adagolás során a klinikai expozíciós szintnél alacsonyabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek potenciális klinikai jelentőséggel bírnak a következők voltak: a májban arteriolaris/periarteriolaris necrosis, epeúti hyperplasia és/vagy hepatocellularis necrosis (lásd 4.2 pont).

A klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt, de patkányokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciós szintnél magasabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: subcapsularis lencserost vizenyővel/degenerációval járó szembetegségek. Ezek a hatások 8 hét után részben reverzibilisek voltak.

Kabazitaxellel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

A kabazitaxel nem indukált mutációkat a bakteriális reverz mutációs (Ames) teszt során. Nem bizonyult klasztogénnek egy humán lymphocytákkal végzett in vitro teszt során (nem indukálta a strukturális kromoszómaaberrációt, de növelte a polyploid sejtek számát), és patkányokkal végzett in vivo teszt során fokozta a micronucleus képződést. Ezek az (aneugén mechanizmuson keresztüli) genotoxicitási eredmények együtt járnak a vegyület farmakológiai aktivitásával (a tubulin depolimerizáció gátlása).

A kabazitaxel nem érintette a párzási képességet vagy a termékenységet a kezelt hím patkányoknál. Azonban ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az ondóhólyag degenerációját és a herékben az ondócsatornácskák (tubuli seminiferi) atrophiáját figyelték meg patkányokban, és a herék degenerációját (minimális epithelialis sejt necrosis a mellékherében) kutyákban. Az expozíció az állatoknál hasonló vagy alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikailag releváns adagban kaptak kabazitaxelt.

A 6‑17. gesztációs nap során napi egyszeri intravénás kezelésben részesülő nőstény patkányokban a kabazitaxel az anyai toxicitáshoz kapcsolódó embryofoetális toxicitást okozott, amely magzati halálozás és késői csontosodással társuló, csökkent átlagos magzati testtömeg formájában mutatkozott. Az expozíció az állatoknál alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikailag releváns adagban kaptak kabazitaxelt. A kabazitaxel patkányokban átjutott a placentán.

Patkányokban a kabazitaxel és metabolitjai a beadott dózis mintegy 1,5%‑ának megfelelő mennyiségben, 24 órán át választódnak ki az anyatejbe.

Becsült környezeti kockázat

A környezeti ártalmakat értékelő vizsgálatok eredményei alapján a kabazitaxel alkalmazása nem veszélyezteti jelentős mértékben a vízi környezetet (lásd a 6.6 pontot a fel nem használt készítmény megsemmisítésére vonatkozóan).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

poliszorbát 80

vízmentes etanol

citromsav

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Az oldatos infúzió elkészítéséhez és beadásához nem alkalmazhatóak PVC infúziós tartályok vagy poliuretán infúziós szerelékek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt

4 év

Az injekciós üveg első felbontása után

Kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C‑on tárolva 4 héten át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős, és ez általános esetben 2 °C–8 ºC hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát. A kabazitaxel oldat csak egyszeri felhasználásra szolgál.

Az infúziós zsákhoz történő hozzáadás után

Kémiai és fizikai stabilitása PVC‑mentes infúziós zsákban, 2 °C–8 °C‑on tárolva 14 napon át, és 25 °C‑on 48 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős, és ez általános esetben 2 °C–8 ºC hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve,

ha a higítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3 ml koncentrátum szürke halobutil gumidugóval lezárt, alumíniumkupakkal és lepattintható műanyag védőlappal ellátott, (I‑es típusú) színtelen injekciós üvegben. Egy injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Cabazitaxel Stada elkészítését és beadását csak citotoxikus szerek kezelésére kiképzett személyzet végezheti. Várandós személy nem dolgozhat a készítménnyel. A többi daganatellenes szerhez hasonlóan a kabazitaxel oldatok kezelése és elkészítése során is óvatosság szükséges, beleértve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat. Amennyiben a kabazitaxel az elkészítés bármely fázisa során érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, akkor azt bő vízzel azonnal alaposan le kell mosni.

A felhasználásra kész infúziós oldat elkészítése

NE használjon egyéb, 2 injekciós üveget (koncentrátumot és oldószert) tartalmazó kabazitaxel készítményeket vagy más, 1 injekciós üveget (csak koncentrátumot) tartalmazó, eltérő kabazitaxel koncentrációjú (pl. 10 mg/ml) kabazitaxel készítményeket a Cabazitaxel Stada 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel együtt, amely csak 1 injekciós üveget tartalmaz 3 ml (60 mg/3 ml) koncentrátummal.

A Cabazitaxel Stada 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény NEM igényel előzetesen oldószerrel történő hígítást, hanem közvetlenül az infúziós oldathoz adható.

1. lépés

Ha az injekciós üvegeket hűtve tárolják, felhasználás előtt hagyja a szükséges számú kabazitaxel koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt tartalmazó injekciós üveget 5 percig 20 °C‑25 °C‑on állni.

Lehet, hogy egynél több injekciós üvegnyi kabazitaxel 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményre lesz szükség a beteg számára előírt adag eléréséhez. Aszeptikus módszerrel szívja fel az infúziós oldathoz szükséges mennyiségű kabazitaxel koncentrátumot egy 21G‑s tűvel ellátott, kalibrált fecskendővel.

A koncentrátum 20 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként.

2. lépés

A szükséges mennyiségű kabazitaxel oldatos infúzióhoz való koncentrátumot (20 mg/ml kabazitaxel) fecskendezze be egy 5%‑os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos infúziót tartalmazó steril, PVC‑mentes tartályba. Például, egy 45 mg‑os kabazitaxel dózishoz 2,25 ml koncentrátumra van szükség, amit közvetlenül a készítmény injekciós üvegéből kell kivenni. Az infúziós oldat koncentrációjának 0,10 mg/ml és 0,26 mg/ml között kell lennie.

3. lépés

Távolítsa el a fecskendőt, és kézzel, ringató mozdulatokkal keverje össze az infúziós tartály vagy üveg tartalmát.

4. lépés

Mint minden parenterális készítmény esetében, a kapott infúziós oldatot felhasználás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Mivel az infúziós oldat túltelített, idővel kikristályosodhat. Ebben az esetben az oldatot tilos felhasználni, és meg kell semmisíteni.

Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ugyanakkor a felhasználásig eltelt idő hosszabb is lehet, a 6.3 pontban meghatározott körülmények betartása mellett.

A beadás során 0,22 mikrométer névleges pórusméretű (más néven 0,2 mikrométeres) in-line szűrő használata kötelező.

Ne használjon PVC infúziós tartályokat vagy poliuretán infúziós szereléket a kabazitaxel elkészítéséhez és beadásához.

A kabazitaxel a felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24181/01 1×3 ml I‑es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. január 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 22.