Caduet 10 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Caduet 10 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) és 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin‑kalcium‑trihidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kék, ovális, egyik oldalán sima, másik oldalán „CDT” és „101” jelöléssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Caduet cardiovascularis események prevenciójára javallott három, egyidejűleg fennálló cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, normális ill. mérsékelten emelkedett koleszterinszintű hypertoniás betegek esetében, akiknél a coronaria‑betegség klinikailag nem bizonyított, és a jelenlegi kezelési irányelveknek megfelelően az amlodipin és az alacsony dózisú atorvasztatin kombinációja megfelelőnek tekinthető (lásd 5.1 pont).

Caduet akkor alkalmazható, ha a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres beavatkozásokra adott válasz eredménye nem kielégítő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Caduet szájon át alkalmazandó.

Szokásos kezdő dózisa naponta 1-szer egy Caduet 5 mg/10 mg filmtabletta.

Ha a betegnek jelentősebb vérnyomáscsökkentésre van szüksége, naponta 1-szer egy Caduet 10 mg/10 mg filmtabletta adható.

A gyógyszer bármely napszakban, étkezéstől függetlenül bevehető.

A Caduet önmagában vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva is alkalmazható, azonban másik kalciumcsatorna-blokkolóval vagy sztatinnal kombinálva nem alkalmazható.

Vesekárosodás

Károsodott vesefunkciójú betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Caduet aktív májbetegségben szenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A Caduet biztonságosságát és hatásosságát gyermekekben és serdülőkben nem igazolták. Ezért a Caduet alkalmazása ezen betegcsoportokban nem ajánlott.

Idősek

Időskorú betegek esetében a dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Egyidejű alkalmazása egyéb gyógyszerekkel

Ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazása esetén az atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a 10 mg‑ot (lásd 4.5 pont).

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A Caduet ellenjavallt azoknál a betegeknél:

​ akiknél dihidropiridinekkel*, a készítmény hatóanyagaival, az amlodipinnel és atorvasztatinnal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn;

​ akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát;

​ terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont);

​ itrakonazollal, ketokonazollal és telitromicinnel való kombinációban (lásd 4.5 pont);

​ akiknél súlyos hypotensio áll fenn;

​ akiknél shock áll fenn (beleértve a cardiogen shockot);

​ akiknél a bal kamra kiáramlási pályájának obstructiója áll fenn (pl. súlyos aortastenosis);

​ akiknél akut myocardialis infarctust követő, haemodinamikailag instabil szívelégtelenség áll fenn;

​ akiket hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelnek.

* az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumcsatorna-blokkoló

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szívelégtelenség

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest, ez azonban nem függött össze a szívelégtelenség súlyosbodásával (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Májkárosodás

A kezelés kezdete előtt és azt követően rendszeresen, valamint májkárosodásra utaló bármely jelet vagy tünetet mutató beteg esetében májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Emelkedett transzaminázszintek esetében a kóros értékek rendeződéséig a monitorozást folytatni kell.

Amennyiben az ALAT (GPT), ill. az ASAT (GOT) szintje a normál tartomány felső határértékének (ULN, upper limit of normal) háromszorosát tartósan meghaladja, a kezelést fel kell függeszteni.

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC‑értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs.

Az atorvasztatin összetevő miatt a Caduet óvatosan alkalmazható olyan betegek esetében, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak, májkárosodásban szenvednek és/vagy akiknek kórtörténetében májbetegség szerepel.

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Mint más HMG-CoA-reduktáz‑gátlóknak, az atorvasztatinnak is lehet hatása a vázizmokra és okozhat myalgiát, myositist és myopathiát, amely ritkán rhabdomyolysissé fokozódhat – amit jelentősen megemelkedett CK-szintek (> 10×ULN), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez –, amely veseelégtelenséghez és ritkán halálhoz vezethet.

A CK-szintek vagy más vázizom-enzimek rendszeres ellenőrzése nem javasolt tünetmentes, sztatinnal kezelt betegeknél. A CK monitorozása bármilyen sztatin‑kezelés megkezdése előtt és során javasolt a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezővel vagy izomtünetekkel rendelkező betegeknél (lásd alább).

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t klinikailag tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak, jellemző még az anti-HMG CoA reduktáz antitestek jelenléte és az immunszuppresszáns szerek hatására tapasztalt javulás is.

A kezelés előtt

A Caduet óvatosan rendelhető olyan betegeknek, akik rhabdomyolysisre hajlamosító tényezőkkel rendelkeznek. A sztatin‑kezelés megkezdése előtt az alábbi esetekben mérni kell a kreatin-kináz (CK) szintet:

​ vesekárosodás;

​ hypothyreosis;

​ örökletes izombetegségek egyéni vagy családi előfordulása;

​ korábbi sztatin- vagy fibrát‑kezelés esetén kialakult izomtoxicitás;

​ májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben;

​ időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége;

​ olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációkban, beleértve a genetikai szubpopulációkat is (lásd 5.2 pont).

Ilyen esetekben mérlegelni kell a kezelés kockázatait a várható terápiás előnyökhöz képest, és klinikai monitorozás ajánlott.

Ha a kiindulási CK-szintek jelentősen emelkedettek (> 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

Kreatin-kinázszint mérés

A kreatin-kináz (CK) ‑szintet nem szabad megerőltető fizikai aktivitást követően, vagy a CK‑emelkedés más valószínű okának fennállása esetén végezni, mert ez a kapott érték értelmezését nehézzé teszi. Ha a kiindulási CK-szint jelentősen emelkedett (> 5×ULN), az eredmény megerősítése érdekében a mérést 5–7 napon belül rendszeresen meg kell ismételni, hogy az értéket igazoljuk.

Kezelés során

​ A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal jelentsék, ha ismeretlen eredetű izomfájdalmat, izomgörcsöt vagy gyengeséget tapasztalnak, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri.

​ Ha ilyen tünetek fordulnak elő, miközben a beteg Caduet-kezelést kap, CK-szint mérést kell végezni. Ha a mért értékek jelentősen emelkedettek (> 5×ULN), a kezelést le kell állítani.

​ Ha az izomzattal kapcsolatban jelentkező tünetek súlyosak és napi kellemetlenséget okoznak, a kezelés leállítását akkor is meg kell fontolni, ha a CK‑szintek emelkedése ≤ 5×ULN.

​ Ha a tünetek megszűnnek és a CK-szint visszatér a normál tartományba, szoros monitorozás mellett mérlegelhető a Caduet‑kezelés legalacsonyabb dózisokkal történő újbóli elindítása.

​ A Caduet-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-szint klinikailag jelentős mértékben (a > 10×ULN) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni ill. feltételezni.

Az amlodipin a laboratóriumi értékeket nem befolyásolja.

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Mint a sztatin osztály egyéb gyógyszerei esetében is, a rhabdomyolysis kockázatát fokozza a Caduet olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek az atorvasztatin plazmakoncentrációját megnövelhetik: mint a CYP3A4 vagy a transzportproteinek erős gátlói (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV‑proteáz‑gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt, stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (pl. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin, ezetimib vagy kolchicin egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek, a gyógyszereknek a Caduet-tel történő egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Caduet-et tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelés abbahagyása után 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél fuzidinsav szisztémás alkalmazása elengedhetetlen, a sztatin-kezelést abba kell hagyni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt. Rhabdomyolysis eseteket (köztük néhány halálos esetet is) jelentettek olyan betegeknél, akik fuzidinsavat és sztatinokat kombinációban kaptak (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha az izomgyengeség, -fájdalom, -érzékenység bármilyen tünetét tapasztalja.

A sztatin-kezelést újra lehet indítani 7 nappal a fuzidinsav utolsó adagját követően.

Kivételes körülmények között, amikor a szisztémás fuzidinsav tartós alkalmazása szükséges (például, súlyos fertőzések kezelése), a Caduet és fuzidinsav együttes adásának szükségességét mindig egyedileg kell megfontolni, és csak szigorú orvosi felügyelet mellett lehet alkalmazni.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint koszorúér-betegségben (coronary heart disease - CHD) nem szenvedő és a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transient ischaemic attack – átmeneti ischaemiás roham) átesett betegek vizsgálatában a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél, a placebocsoporttal összehasonlítva. A megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat/haszon aránya bizonytalan az előzetesen haemorrhagiás stroke-on vagy lacunaris infarctuson átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát gondosan mérlegelni kell a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktiv köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Myastehnia gravis

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A(z) [gyógyszer neve] alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Segédanyagα

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kombinációs gyógyszerrel kapcsolatos kölcsönhatások

Egy egészséges résztvevőkkel végzett, 10 mg amlodipint és 80 mg atorvasztatint vizsgáló gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási tanulmány adatai azt mutatják, hogy az amlodipin farmakokinetikája nem változik abban az esetben, ha e gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák. Nem mutatták ki, hogy befolyása lenne az amlodipinnek az atorvasztatin Cmax-értékére, de amlodipin jelenlétében az atorvasztatin AUC-értéke 18%-kal emelkedett [IC90% (109-127%)].

Nem folytattak gyógyszerinterakciós vizsgálatokat Caduet‑tel és egyéb gyógyszerekkel, de az amlodipinnel és az atorvasztatinnal külön-külön végeztek tanulmányokat az alábbiak szerint:

Amlodipinnel kapcsolatos kölcsönhatások

Nem javasolt kombinációk

Dantrolén (infúzió): állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés‑összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Extrapolálva, az amlodipin és a dantrolén kombinációja kerülendő (lásd 4.4 pont).

Elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Baklofén: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. Szükséges lehet az artériás vérnyomás monitorozása és a vérnyomáscsökkentő gyógyszer dózisának módosítása.

CYP3A4‑inhibitorok: az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

CYP3A4‑induktorok: ismert CYP3A4‑induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4‑induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén.

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegben az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz: amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.

mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók: az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin egy gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.

Mérlegelést igénylő kombinációk

Az urológiában használt alfa1‑receptor‑gátlók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamszulozin, terazozin): a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. Súlyos orthostaticus hypotonia kockázata áll fenn.

Amifosztin: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódása a nemkívánatos hatások hozzáadódása révén.

Imipramin antidepresszánsok, neuroleptikumok: vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia fokozott kockázata (additív hatás).

Szívelégtelenségben használt béta-receptor‑blokkolók (bizoprolol, karvedilol, metoprolol): hypotonia és szívelégtelenség kockázata latens vagy nem kontrollált szívelégtelenség esetén (a dihidropiridinek konkrét készítményektől függően változó in vitro negatív inotróp hatása, amely hozzáadódhat a béta-receptor‑blokkolók negatív inotróp hatásához). A béta-receptor‑blokkoló-kezelés hozzáadása csökkentheti a túlzott hemodinamikai hatás következtében kialakuló reflexes szimpatikus reakciót.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid: az antihipertenzív hatás csökkenése (a kortikoszteroidok víz- és nátriumretenciót okozó hatása miatt).

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: az amlodipin más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel (béta‑receptor‑blokkoló, angiotenzin II‑receptor‑gátló, diuretikum, ACE‑gátló) való egyidejű alkalmazása fokozhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását. A trinitráttal, nitrátokkal és más értágítókkal való kezelésnél óvatosság szükséges.

Szildenafil: a szildenafil egyszeri 100 mg-os dózisának essentialis hypertonia esetén nem volt hatása az amlodipin farmakokinetikai paramétereire. Amikor az amlodipint és a szildenafilt kombinációban alkalmazták, mindkét hatóanyag egymástól függetlenül fejtette ki vérnyomáscsökkentő hatását.

Ciklosporin: ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a cimetidin, az atorvasztatin, az alumínium-/magnéziumsók és a digoxin nem befolyásolták az amlodipin farmakokinetikáját.

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P‑glikoprotein (P‑gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét (lásd 5.2 pont).

A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.3 és 4.4 pont).

CYP3A4-inhibitorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek [pl. elbasvir/grazoprevir] és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4‑aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően

CYP3A4-induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A‑indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnak az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzporter-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (pl. OATP1B1/1B3, P‑gp) és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat)). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil/fibrinsav-származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin‑koncentráció aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt az atorvasztatinnal egyidejűleg adták. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

A myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, növekedhet a szisztémás fuzidinsav sztatinokkal történő egyidejű alkalmazásakor. A kölcsönhatás mechanizmusa (hogy az farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteket (köztük néhány halálos esetet is) jelentettek olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták. Ha szisztémás fuzidinsav adás szükséges, az atorvasztatin-kezelést abba kell hagyni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt (lásd 4.4 pont).

Kolchicin

Bár atorvaszatinnal és kolchicinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, az atorvasztatin és kolchicin együttes alkalmazása mellett myopathia eseteit jelentették, ezért az atorvasztatin és kolchicin egyidejű rendelése esetén különös körültekintéssel kell eljárni.

Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása

Digoxin

Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.

Warfarin

Krónikus warfarin‑terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása, az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni az atorvasztatin dózis módosításakor, vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend	Atorvasztatin
	Adag (mg)	AUC-arány&	Klinikai javaslat#
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer / pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig	Naponta egyszer 10 mg, 7 napig	8,3	A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Tipranavir naponta kétszer 500 mg / ritonavir naponta kétszer 200 mg, 8 napig (a 14‑21. napokon)	40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	9,4	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Telaprevir 750 mg 8 óránként, 10 napig	20 mg, egyszeri adag	7,9
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis	Naponta egyszer 10 mg, 28 napig	8,7
Lopinavir naponta kétszer 400 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 14 napig	Naponta egyszer 20 mg, 4 napig	5,9	Nincs specifikus javaslat. A Caduet 10 mg atorvasztatint tartalmaz.
Klaritromicin naponta kétszer 500 mg, 9 napig	Naponta egyszer 80 mg, 8 napig	4,5
Szakvinavir naponta kétszer 400 mg / ritonavir (naponta kétszer 300 mg az 5‑7. naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve) 4‑18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után	Naponta egyszer 40 mg, 4 napig	3,9	Nincs specifikus javaslat. A Caduet 10 mg atorvasztatint tartalmaz.
Darunavir naponta kétszer 300 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 9 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	3,4
Itrakonazol naponta egyszer 200 mg, 4 napig	40 mg, egyszeri adag	3,3
Fozamprenavir naponta kétszer 700 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	2,5
Fozamprenavir naponta kétszer 1400 mg, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	2,3
Elbasvir 50 mg naponta egyszer / grazoprevir 200 mg naponta egyszer, 13 napig	10 mg, egyszeri adag	1,95	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Letermovir 480 mg naponta egyszer, 10 napig	20 mg, egyszeri adag	3,29	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Nelfinavir naponta kétszer 1250 mg, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 28 napig	1,74	Nincs specifikus javaslat.
Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer*	40 mg, egyszeri adag	1,37	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és az atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt.
Diltiazem naponta egyszer 240 mg, 28 napig	40 mg, egyszeri adag	1,51	A diltiazem adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Eritromicin naponta négyszer 500 mg, 7 napig	10 mg, egyszeri adag	1,33	Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Cimetidin naponta négyszer 300 mg, 2 hétig	Naponta egyszer 10 mg, 2 hétig	1,00	Nincs specifikus javaslat.
Kolesztipol naponta kétszer 10 g, 24 hétig	Naponta egyszer 40 mg, 8 hétig	0,74**	Nincs specifikus javaslat.
Magnézium- és alumínium‑hidroxid antacid szuszpenziók, naponta négyszer 30 ml, 17 napig	Naponta egyszer 10 mg, 15 napig	0,66	Nincs specifikus javaslat.
Efavirenz naponta egyszer 600 mg, 14 napig	10 mg, 3 napig	0,59	Nincs specifikus javaslat.
Rifampicin naponta egyszer 600 mg, 7 napig (együtt adva)	40 mg, egyszeri adag	1,12	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt.
Rifampicin naponta egyszer 600 mg, 5 napig (szétválasztott adagok)	40 mg, egyszeri adag	0,20
Gemfibrozil naponta kétszer 600 mg, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	1,35	Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Fenofibrát naponta egyszer 160 mg, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	1,03	Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Boceprevir naponta háromszor 800 mg, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	2,3	Alacsonyabb kezdő dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg-ot.

& Kezelési arányokat jelent (együttesen alkalmazva a gyógyszert plusz atorvasztatint vs. egyedül alkalmazva az atorvasztatint).

# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi‑metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC‑jét emelte.

** Az arány egyetlen mintán alapul, amelyet 8–16 órával a bevételt követően vettek le.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Atorvasztatin és adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
	Gyógyszer/Adag (mg)	AUC-arány&	Klinikai javaslat
Naponta egyszer 80 mg, 10 napig	Naponta egyszer 0,25 mg digoxin, 20 napig	1,15	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
Naponta egyszer 40 mg, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil‑ösztradiol	1,28 1,19	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 80 mg, 15 napig	*600 mg fenazon, egyszeri adag	1,03	Nincs specifikus javaslat.
10 mg egyszeri adag	Naponta kétszer 500 mg tipranavir / naponta kétszer 200 mg ritonavir, 7 napig	1,08	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig	0,73	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	0,99	Nincs specifikus javaslat.

& Kezelési arányokat jelent (együttesen alkalmazva a gyógyszert plusz atorvasztatint vs. egyedül alkalmazva az atorvasztatint).

* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Caduet ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt, a Caduet nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Caduet‑kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Ha a terhesség a kezelés során derül ki, a Caduet-kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Szoptatás

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartillis tartományban található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert. Nem ismert, hogy az atorvasztatin (és metabolitjai) kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, a Caduet-et szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkányokkal végzett kísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek tanulmányt a Caduet gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásainak megállapítására.

A Caduet atorvasztatin komponense csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Mindazonáltal a Caduet amlodipin összetevőjének farmakodinámiás tulajdonságai alapján a szédülés, fejfájás, fáradtság vagy hányinger potenciális előfordulását figyelembe kell venni a gépjárművezetés és a gépek kezelése során (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Caduet gyógyszerbiztonságát 1092, egyidejűleg hypertoniás és dyslipidaemiás betegen vizsgálták kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. A Caduet‑tel végzett klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg erre a kombinációra specifikus nemkívánatos eseményeket. A nemkívánatos események azokra korlátozódtak, amelyeket előzőleg már jelentettek az amlodipinnel és/vagy az atorvasztatinnal kapcsolatban (lásd az adott nemkívánatos eseményt az alábbi táblázatban).

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a klinikai nemkívánatos események illetve a laboratóriumi eltérések miatt az amlodipinnel és atorvasztatinnal egyidejűleg kezelt betegeknek csak az 5,1%-a esetében kellett felfüggeszteni a kezelést, szemben a placebót kapó betegek körében megfigyelt 4,0%‑kal.

Az alábbi, MedDRA rendszer szerint szervrendszerenként és gyakoriságok alapján felsorolt mellékhatások külön-külön vonatkoznak az amlodipinre és az atorvasztatinra.

Nagyon gyakori: ≥ 1/10, gyakori: ≥ 1/100 – < 1/10, nem gyakori: ≥ 1/1000 – < 1/100, ritka: ≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000, nagyon ritka: < 1/10 000, nem ismert (a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA rendszer szerinti szervrendszerek	Mellékhatások	Gyakoriság
		Amlodipin	Atorvasztatin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nasopharyngitis	-	Gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Leukopenia	Nagyon ritka	-
	Thrombocytopenia	Nagyon ritka	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Nagyon ritka	Gyakori
	Anaphylaxia	-	Nagyon ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglycaemia	-	Nem gyakori
	Hyperglycaemia*	Nagyon ritka	Gyakori
	Testtömeg-növekedés	Nem gyakori	Nem gyakori
	Testtömegcsökkenés	Nem gyakori	-
	Anorexia	-	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Nem gyakori	Nem gyakori
	Hangulatváltozások (köztük szorongás)	Nem gyakori	-
	Rémálmok	-	Nem gyakori
	Depresszió	Nem gyakori	Nem ismert
	Zavartság	Ritka	-
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somnolentia	Gyakori	-
	Szédülés	Gyakori	Nem gyakori
	Fejfájás (különösen a kezelés megkezdésekor)	Gyakori	Gyakori
	Tremor	Nem gyakori	-
	Hypaesthesia, paraesthesia	Nem gyakori	Nem gyakori
	Syncope	Nem gyakori	-
	Hypertonia	Nagyon ritka	-
	Perifériás neuropathia	Nagyon ritka	Ritka
	Amnesia	-	Nem gyakori
	Ízérzékelés zavara	Nem gyakori	Nem gyakori
	Extrapiramidális szindróma	Nem ismert
	Myasthenia gravis	-	Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás	-	Nem gyakori
	Látászavarok (köztük kettőslátás)	Gyakori	Ritka
	Ocularis myasthenia	-	Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Nem gyakori	Nem gyakori
	Halláscsökkenés	-	Nagyon ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Gyakori	-
	Arrhythmia (ezen belül bradycardia, kamrai tachycardia és pitvarfibrillatio)	Nem gyakori	-
	Angina pectoris	Ritka	-
	Myocardialis infarctus	Nagyon ritka	-
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	Gyakori	-
	Hypotensio	Nem gyakori	-
	Vasculitis	Nagyon ritka	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Pharyngolaryngealis fájdalom	-	Gyakori
	Orrvérzés	-	Gyakori
	Dyspnoe	Gyakori	-
	Rhinitis	Nem gyakori	-
	Köhögés	Nem gyakori	-
	Interstitialis tüdőbetegség, különösen hosszú távú terápia esetén	-	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gingiva hyperplasia	Nagyon ritka	-
	Hányinger	Gyakori	Gyakori
	Felső és alsó hasi fájdalom	Gyakori	Nem gyakori
	Hányás	Nem gyakori	Nem gyakori
	Dyspepsia	Gyakori	Gyakori
	Megváltozott székletürítési szokások (beleértve a hasmenést és az obstipatiot)	Gyakori	-
	Szájszárazság	Nem gyakori	-
	Megváltozott ízérzékelés	Nem gyakori	-
	Diarrhoea, obstipatio, flatulentia	-	Gyakori
	Gastritis	Nagyon ritka	-
	Pancreatitis	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Eructatio	-	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Hepatitis	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Cholestasis	-	Ritka
	Májelégtelenség	-	Nagyon ritka
	Sárgaság	Nagyon ritka	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Dermatitis bullosa, beleértve erythema multiformét	Nagyon ritka	Ritka
	Quincke‑oedema	Nagyon ritka	-
	Erythema multiforme	Nagyon ritka	-
	Alopecia	Nem gyakori	Nem gyakori
	Purpura	Nem gyakori	-
	Bőrelszíneződés	Nem gyakori	-
	Pruritus	Nem gyakori	Nem gyakori
	Bőrkiütés	Nem gyakori	Nem gyakori
	Hyperhidrosis	Nem gyakori	-
	Exanthema	Nem gyakori	-
	Urticaria	Nem gyakori	Nem gyakori
	Angioneuroticus oedema	Nagyon ritka	Ritka
	Exfoliatív dermatitis	Nagyon ritka	-
	Fényérzékenység	Nagyon ritka	-
	Stevens–Johnson-szindróma	Nagyon ritka	Ritka
	Toxicus epidermalis necrolysis	Nem ismert	Ritka
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Ízületi duzzanat (beleértve a bokaduzzanatot)	Gyakori	Gyakori
	Izomgörcsök, izomspazmus	Gyakori	Gyakori
	Arthralgia, myalgia (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Gyakori
	Hátfájdalom	Nem gyakori	Gyakori
	Nyakfájdalom	-	Nem gyakori
	Végtagfájdalom	-	Gyakori
	Izmok fáradékonysága	-	Nem gyakori
	Myositis (lásd 4.4 pont)	-	Ritka
	Rhabdomyolysis, myopathia (lásd 4.4 pont)	-	Ritka
	Izomszakadás	-	Ritka
	Tendonopathia, ritka esetekben ínszakadás	-	Ritka
	Lupus-szerű szindróma	-	Nagyon ritka
	Immunmediált nekrotizáló myopathia	-	Nem ismert (lásd 4.4 pont)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vizeletürítési rendellenesség, nocturia, fokozott vizeletürítési gyakoriság	Nem gyakori	-
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia	Nem gyakori	Nem gyakori
	Gynecomastia	Nem gyakori	Nagyon ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Ödéma	Nagyon gyakori	Nem gyakori
	Perifériás ödéma	-	Nem gyakori
	Fáradtságérzet	Gyakori	Nem gyakori
	Asthenia	Gyakori	Nem gyakori
	Mellkasi fájdalom	Nem gyakori	Nem gyakori
	Fájdalom	Nem gyakori	-
	Rossz közérzet	Nem gyakori	Nem gyakori
	Pirexia	-	Nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Májenzimszint-emelkedés, alanin‑aminotranszferáz (GPT) és aszpartát‑aminotranszferáz (GOT) emelkedés (leginkább cholestasisnak megfelelő)	Nagyon ritka	Gyakori
	Emelkedett CK-szint a vérben (lásd 4.4 pont)	-	Gyakori
	Fehérvérsejtek a vizeletben	-	Nem gyakori

* Diabetes mellitus-ról számoltak be bizonyos sztatinokkal kapcsolatban: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Caduet humán túladagolásáról nincs információ.

Amlodipin

Az amlodipin esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az emberen történt szándékos túladagolásról. A nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós szisztémás hypotensióról – beleértve a halálos kimenetelű sokkot is ‑ számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Bármely amlodipin‑túladagolás következtében kialakult hypotensio kardiológiai intenzív osztályon végzett monitorozást igényel. Érszűkítő segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin-túladagolás esetében nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. Amennyiben túladagolás fordul elő, a beteget tüneti terápiában kell részesíteni és szükség szerint támogató kezeléseket kell végezni. Májfunkciós teszteket kell végezni és ellenőrizni kell a szérum CK-értékeket. Mivel a hatóanyag jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a hemodialízis várhatóan nem növeli jelentős mértékben az atorvasztatin clearance-ét.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók, egyéb kombinációk (atorvasztatin és amlodipin), ATC kód: C10BX03

A Caduet kettős hatásmechanizmussal rendelkezik: az amlodipin dihidropiridin‑típusú kalcium‑antagonista (kalciumion‑antagonista avagy lassú kalciumcsatorna-gátló), és az atorvasztatin HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló hatásával. A Caduet amlodipin összetevője gátolja a kalciumionok sejtmembránon át az erek simaizomsejtjeibe és a szívizomsejtekbe történő beáramlását. A Caduet atorvasztatin összetevője a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív gátlója. Ez az a sebesség‑meghatározó enzim, amely a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A-t mevalonáttá alakítja, mely utóbbi a szterolok, köztük a koleszterin prekurzora.

A Caduet esetében, az önmagában alkalmazott amlodipinhez képest, nem figyelték meg az amlodipin összetevő szisztolés vérnyomásra gyakorolt hatásának változását.

Ugyanígy a Caduet esetében, az önmagában alkalmazott atorvasztatinhoz képest, nem figyelték meg az atorvasztatin összetevő LDL-koleszterin-szintre gyakorolt hatásának változását.

Az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) olyan randomizált, 2×2 faktoriális elrendezésű tanulmány, amelyben két antihipertenzív kezelést hasonlítottak össze összesen 19 257 betegben (vérnyomáscsökkentő ág – ASCOT-BPLA), továbbá az azt kiegészítő 10 mg-os atorvasztatin‑kezelésnek a fatális és nem fatális coronaria eseményekre kifejtett hatását vizsgálták placebóhoz képest (lipid csökkentő ág - ASCOT-LLA) 10 305 betegnél.

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos (ASCOT-LLA) vizsgálattal értékelték az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű coronaria-eseményekre gyakorolt hatását 10 305 hypertóniás, 40–79 éves beteg bevonásával, akiknek kórtörténetében nem szerepelt myocardialis infarctus, angina miatti kezelés, és az összkoleszterinszint (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden beteg legalább 3 előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkezett az alábbiak közül: férfi nem, életkor (≥ 55 év), dohányzás, diabetes mellitus, korai coronaria‑betegség előfordulása elsőfokú rokonoknál, összkoleszterin/HDL ≥ 6, perifériás érbetegség, bal kamra hypertrophia, cerebrovascularis esemény a kórtörténetben, specifikus EKG-rendellenességek, proteinuria/albuminuria.

A betegek amlodipin- (5-10 mg) vagy atenolol‑alapú antihipertenzív kezelésben részesültek. A kitűzött vérnyomás (BP) értékeket (< 140/90 Hgmm a nem diabeteses, ill. < 130/80 Hgmm a diabetess betegekben) elérése érdekében, a kezelést az amlodipincsoportban perindoprillal (4‑8 mg) lehetett kiegészíteni, az atenololcsoportban bendroflumetiazid-káliummal (1,25‑2,5 mg). A harmadik vonalbeli kezelés mindkét csoportban doxazozin retard (4-8 mg) volt. Az atorvasztatincsoportban 5168 beteg volt (2584 beteg kapott amlodipint és 2584 beteg atenololt). A placebocsoportba 5137 beteget vontak be (2554 beteg kapott amlodipint és 2583 beteg atenololt).

A halálos kimenetelű coronaria‑betegség és a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus által alkotott összetett elsődleges végpontot nézve, az amlodipin+atorvasztatin kombináció alkalmazása a kockázat szignifikáns csökkenését eredményezte:

​ 53%-kal csökkent (95% konfidencia-intervallum: 31%-tól 68%-ig, p < 0,016) összehasonlítva az amlodipin+placebo kombinációval;

​ 39%-kal csökkent (95% konfidencia-intervallum: 8%-tól 59%-ig, p < 0,016) összehasonlítva az atenolol+atorvasztatin kombinációval.

A vérnyomás mindkét kezelési csoportban szignifikánsan csökkent, és szignifikánsan nagyobb mértékben az atorvasztatinnal kiegészített amlodipin‑alapú kezelési csoportban, mint az atenolol‑alapú atorvasztatinnal kiegészített csoportban (-26,5/-15,6 Hgmm a -24,7/-13,6 Hgmm-el szemben). A két csoport közötti különbségekre vonatkozó p‑értékek 0,0036 (SBP) és < 0,0001 (DBP) voltak.

Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) klinikai vizsgálat:

Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), azaz a vérnyomás- és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében elnevezésű randomizált, kettős vak tanulmányt azért végezték, hogy az enyhe, ill. közepesen súlyos hypertonia első vonalbeli terápiájaként összehasonlítsák az amlodipin, ill. a lizinopril hatásait a klórtalidonéval.

Összesen 33 357 magas vérnyomásban szenvedő, 55 éves vagy idősebb beteget randomizáltak és állapotukat átlagban 4,9 évig követték. A betegeknek legalább még egy coronaria-betegségre hajlamosító rizikófaktoruk volt: köztük korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%), HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG‑val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%) ill. jelenlegi dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-eredetű szívbetegség vagy a nem halálos myocardialis infarctus által alkotott összetett végpont volt. Az amlodipincsoportban a betegek 11,3%‑ában következett be az elsődleges végpont, szemben a klórtalidoncsoport 11,5%-ával (RR: 0,98, 95% CI: 0,90–1,07, p = 0,65).

Másodlagos végpontok közt:

·​ az összmortalitási ráta a klórtalidoncsoportban 17,3%, míg az amlodipincsoportban 16,8% volt (amlodipin vs. klórtalidon RR: 0,96, 95% CI: 0,89–1,02, p = 0,20);

·​ a szívelégtelenség incidenciája (egy kombinált cardiovascularis végpont egyik összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipincsoportban a klórtalidoncsoporthoz képest (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38, 95% CI: 1,25–1,52, p < 0,001).

A tanulmány nem mutatta ki egyik gyógyszer előnyösebb voltát sem az elsődleges végpontban. Az eredmények utólagosan elvégzett analízise azt mutatta, hogy az amlodipin a klórtalidonhoz képest hasonló mértékben csökkenti a halálos kimenetelű coronaria‑betegségek és a nem halálos myocardialis infarctusok összesítéséből képzett elsődleges végpontot, valamint a másodlagos végpontként vizsgált összmortalitást.

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transient ischemic attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (coronary heart disease-CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C‑szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus középértéke 4,9 év volt.

A napi 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette a halálos vagy nem halálos stroke, mint elsődleges végpont, kockázatát (kockázati arány 0,85; 95%-os CI: 0,72-1,00; p = 0,05, illetve 0,84; 95,5%-os CI: 0,71-0,99; p = 0,03). Az össz-halálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebocsoporttal összehasonlítva.

​ A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 4,06; 95%-os CI: 0,84‑19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 1,64; 95%-os CI: 0,27‑9,82).

​ A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; kockázati arány 4,99; 95%-os CI: 1,71‑14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; kockázati arány 0,76; 95%-os CI: 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke- kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél az össz-halálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Caduet‑re vonatkozó adatok

Per os alkalmazást követően két elkülönülő plazma csúcskoncentrációt figyeltek meg. Az első, amely a gyógyszer bevétele után 1-2 órával jelentkezett, az atorvasztatinhoz rendelhető, míg a másik, amelyik a gyógyszer adagolását 6-12 órával követte, az amlodipinhez rendelhető. Az amlodipin és az atorvasztatin Caduet‑ből mért felszívódási aránya és mennyisége (biohasznosulás) nem különbözik szignifikánsan az amlodipin és az atorvasztatin biohasznosulásától, amelyet amlodipint ill. atorvasztatint tartalmazó tabletták egyidejű bevételét követően mértek.

A Caduet‑ben jelenlévő amlodipin biohasznosulását az étkezés nem befolyásolta. Bár a táplálék kb. 32%‑kal csökkentette az atorvasztatin Caduet‑ből mért felszívódási arányát és 11%-kal a felszívódott mennyiséget, a Cmax és az AUC értékelése alapján, a táplálék hasonló plazmakoncentráció‑csökkenést eredményezett az atorvasztatin esetében anélkül, hogy csökkent volna az LDL-koleszterin-szintre gyakorolt hatás (lásd lentebb).

Amlodipinre vonatkozó adatok

Felszívódás

Az önmagában, per os alkalmazott amlodipin terápiás dózisai esetében a bevétel után 6‑12 órával jelentkeznek a plazma csúcskoncentrációk. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke 64‑80%. Az eloszlási térfogat kb. 21 l/kg. Az amlodipin biohasznosulását táplálék jelenléte nem befolyásolja.

Eloszlás

Amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatokban hypertoniás betegek esetében a gyógyszer vérben keringő mennyiségének kb. 97,5%-a kötődött plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az amlodipin nagyon jelentős mértékben (kb. 90%-ban) a májban történő metabolizmus során inaktív metabolitokká alakul.

Elimináció

Az amlodipin plazmából történő kiürülése kétfázisú, a terminális eliminációs felezési idő kb. 30‑50 óra. Az egyensúlyi plazmaszint 7–8 napos folyamatos gyógyszerszedést követően alakul ki. A vizeletbe 10%-ban változatlan amlodipin és 60%-ban metabolitok választódnak ki.

Atorvasztatinra vonatkozó adatok

Felszívódás

Az atorvasztatin gyorsan felszívódik, maximális plazmakoncentrációja 1-2 órán belül alakul ki. Az abszorpció mértéke az atorvasztatin dózisával arányosan növekszik. Az atorvasztatin (anyavegyület) abszolút biohasznosulása kb. 12%, míg a szisztémásan fennálló HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulást a tápcsatorna nyálkahártyájában végbemenő preszisztémás clearence-nek és/vagy a májban zajló first-pass metabolizmusnak tulajdonítják. Bár a táplálék kb 25%-kal csökkenti a gyógyszer felszívódási arányát és 9%-kal a felszívódott mennyiséget a Cmax és AUC értékelése alapján, az LDL-koleszterin-szint csökkenésének mértéke hasonló, akár táplálékkal, akár anélkül történik az atorvasztatin bevétele. Az esti gyógyszeradagolást követően az atorvasztatin plazmakoncentrációi alacsonyabbak (a Cmax és az AUC kb. 30%-kal), mint a reggeli bevételt követően. Ugyanakkor az LDL-koleszterin-szint csökkenése azonos mértékű, függetlenül attól, hogy melyik napszakban történik a gyógyszerszedés.

Eloszlás

Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata kb. 381 liter. Az atorvasztatin ≥ 95%-os arányban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatin nagymértékben metabolizálódik orto- és parahidroxilált származékokká, valamint különféle béta-oxidációs termékekké. In vitro az orto- és parahidroxilált metabolitok HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló hatása azonos az atorvasztatinéval. A keringő HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás mintegy 70%-a tulajdonítható az aktív metabolitoknak.

Elimináció

Az atorvasztatin és metabolitjai elsősorban az epével eliminálódnak a májban és/vagy a májon kívül történt metabolizációt követően. Ugyanakkor a hatóanyag nem vesz részt jelentős mértékű enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos, humán plazma eliminációs felezési ideje kb. 14 óra, de a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló‑aktivitás felezési ideje az aktív metabolitok hatása miatt 20‑30 óra. Per os bevételt követően az atorvasztatin dózisának kevesebb, mint 2%-a mutatható ki a vizeletben.

Az atorvasztatin a májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét.

Amlodipin és atorvasztatin speciális betegcsoportokban

Idősek

Az amlodipin plazma csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges időtartam időskorban hasonló a fiatalabb személyek esetében tapasztalthoz. Az amlodipin‑clearance idős betegek körében gyakorta csökken, amelynek következtében emelkedik az AUC és az eliminációs felezési idő. Az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése pangásos szívelégtelenség esetén a vizsgált beteg-korcsoportban vártnak megfelelő volt.

Az atorvasztatin plazmakoncentrációk magasabbak voltak (a Cmax kb. 40%-kal, az AUC kb. 30%-kal) egészséges idős személyekben (életkor ≥ 65 év), mint fiatal felnőttek esetében. A klinikai adatok bármely atorvasztatin dózisnál nagyobb LDL-csökkenést mutatnak az idős populációban, mint a fiatal felnőttek körében (lásd 4.4 pont).

Nem

Nők körében az atorvasztatin plazmakoncentrációk különböznek (a Cmax kb. 20%-kal magasabb és az AUC 10%-kal alacsonyabb) a férfiaknál mért értékektől. E különbségeknek nem volt klinikai jelentőségük, nem eredményeztek a férfiak és a nők között klinikailag jelentős eltéréseket a lipidekre gyakorolt hatásokban.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodás nem befolyásolja jelentősen az amlodipin farmakokinetikáját. Az amlodipin nem dializálható. Ennek megfelelően, a vesekárosodásban szenvedő betegeknek adható a szokásos amlodipin kezdő dózis.

Atorvasztatinnal végzett tanulmányokban a vesebetegségnek nem volt hatása a plazmakoncentrációkra, ill. az atorvasztatin LDL-koleszterin-szintre gyakorolt hatására, így a veseműködés zavara esetén nem szükséges az atorvasztatin dózisának módosítása.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin clearence-e csökkent, amelynek következtében az AUC kb. 40-60%-kal emelkedett. Az atorvasztatin-kezelésre adott terápiás válasz közepesen súlyos, ill. súlyos májműködési zavarban nem változik, de a gyógyszer-expozíció jelentősen fokozódik. Krónikus alkoholos eredetű májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin plazmakoncentrációi jelentősen emelkedettek (a Cmax kb. 16-szoros, míg az AUC 11-szeres mértékben).

SLCO1B1 polimorfizmus

Minden HMG-CoA-reduktáz-gátló, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin‑expozíció kockázata, amely a rhabdomyolisis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin‑expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az amlodipin-atorvasztatin fix kombinációval nem végeztek nemklinikai vizsgálatokat. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Amlodipinnel végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban, patkányokon az ellés időtartamának meghosszabbodását és nagyobb perinatalis mortalitást figyeltek meg.

Az atorvasztatin patkányokban (in vitro és in vivo) nem volt genotoxikus vagy karcinogén. Egy egereken végzett 2 éves tanulmányban a legnagyobb vizsgált dózisnál – amely esetében a szisztémás expozíció az AUC (0–24) alapján 6–11-szer magasabb volt a legnagyobb humán dózisnál – hímekben hepatocellularis adenoma, míg nőstényekben hepatocellularis carcinoma nagyobb incidenciáját tapasztalták. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a HMG-CoA-reduktázt gátlók az embryo és a foetus fejlődését befolyásolhatják. Vemhes patkányok atorvasztatin-kezelésekor 20 mg/ttkg/nap adagolásnál (klinikai szisztémás expozíció) az utódok fejlődésének késleltetését és csökkent postnatalis túlélést figyeltek meg. Patkányok anyatejében a plazmáéhoz hasonló atorvasztatin- és aktív metabolit- koncentrációkat mértek. 175 ill. 225 mg/ttkg/nap adagolásnál az atorvasztatin nem volt hatással a hím ill. nőstény állatok fertilitására, illetve nem mutatott teratogén hatást.

Reproduktív toxicitás:

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása:

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon (FSH) és tesztoszteron szintje, valamint a spermium sűrűsége, illetve az érett spermiumok számának és a Sertoli- sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás:

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése, 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál, nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kalcium-karbonát,

Kroszkarmellóz-nátrium,

Mikrokristályos cellulóz,

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

Poliszorbát 80,

Hidroxipropilcellulóz,

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Magnézium-sztearát.

Filmbevonat

Opadry II Blue 85F10919 [részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol), titán-dioxid (E 171), makrogol 3000, indigókármin alumínium lakk (E 132) és talkum].

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, ill. 200 db filmtabletta poliamid/alumínium/PVC buborékcsomagolásban és dobozban.

30, ill. 90 db filmtabletta gyermekzáras biztonsági kupakkal és szárítószerrel ellátott HDPE tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. A gyógyszerek megsemmisítésére vonatkozó általános szabályokat kell alkalmazni.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart,

Dublin 15

DUBLIN

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-10 613/02 30 db (buborékcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. december 08.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. november 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 3.