Calcium folinate Kalceks 10 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Calcium folinate Kalceks 10 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 10 mg folinsavat tartalmaz milliliterenként (kalcium-folinát-hidrát formájában).

50 mg folinsavat tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként (kalcium-folinát-hidrát formájában).

100 mg folinsavat tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként (kalcium-folinát-hidrát formájában).

200 mg folinsavat tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként (kalcium-folinát-hidrát formájában).

300 mg folinsavat tartalmaz 30 ml-es injekciós üvegenként (kalcium-folinát-hidrát formájában).

500 mg folinsavat tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként (kalcium-folinát-hidrát formájában).

1000 mg folinsavat tartalmaz 100 ml-es injekciós üvegenként (kalcium-folinát-hidrát formájában).

1 mg folinsav 1,08 mg kalcium-folinátnak felel meg.

Ismert hatású segédanyag

Az oldat 3,15 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió (injekció/infúzió).

Tiszta, színtelen vagy sárgás színű, látható részecskéktől mentes oldat.

pH: 6,5–8,5.

Ozmolalitás: 260–310 mOsmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A kalcium-folinát a következő esetekben javallott:

a folsav-antagonisták, például a metotrexát, toxicitásának kivédésére és hatásának semlegesítésére citosztatikus kezelésekben, továbbá folsav-antagonista túladagolása esetén felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél. A citosztatikus kezelés során ezt kalcium-folinát-rescue-terápiának nevezik.

5-fluorouracillal kombinálva citosztatikus kezelésben.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kalcium-folinát-rescue-kezelés metotrexát-terápiában

Mivel a kalcium-folinát-rescue-kezelés adagolási rendje erősen függ a közepes vagy nagy dózisú metotrexát adagolásától és alkalmazásának módjától, a metotrexát adagolási protokollja fogja meghatározni a kalcium-folinát-rescue-kezelés adagolási rendjét. Ezért célszerű az alkalmazott közepes vagy nagy dózisú metotrexát adagolási protokollját követni a kalcium-folinát adagolásával és alkalmazásának módjával kapcsolatban.

A következő útmutatás példaként szolgálhat a felnőtteknél, időseknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél alkalmazandó kezelési rendhez:

A kalcium-folinát-rescue-kezelést parenteralis úton kell végezni malabszorpciós szindrómában vagy más emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, akiknél az enteralis felszívódás nem biztosított. A 25–50 mg feletti dózisokat parenteralisan kell alkalmazni a kalcium-folinát enteralis felszívódásának telítődése miatt.

Kalcium-folinát-rescue-kezelés akkor szükséges, ha a metotrexát dózisa meghaladja az 500 mg/testfelület m2-t, illetve megfontolandó, ha a metotrexát alkalmazott dózisa 100‑500 mg/testfelület m2.

A kalcium-folinát dózisa és az alkalmazás időtartama elsősorban a metotrexát-terápia típusától és dózisától, a toxicitási tünetek előfordulásától, és a beteg egyéni metotrexát-kiválasztó kapacitásától függ. A kalcium-folinát első dózisa rendszerint 15 mg (6–12 mg/m2), amelyet a metotrexát-infúzió beadásának megkezdését követő 12–24 órában (legkésőbb 24 óra múlva) kell beadni. Ugyanezt a dózist kell beadni 6 óránként, 72 órán keresztül. Több parenteralis kezelést követően át lehet térni az orális adagolásra.

A kalcium-folinát alkalmazásán kívül, az azonnali metotrexát-kiválasztást biztosító intézkedések (a nagymértékű vizeletkiválasztás és a vizelet alkalizálásának fenntartása) a kalcium-folinát-rescue-kezelés szerves részei. A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell a szérum-kreatininszint naponkénti mérésével.

A metotrexát-infúzió beadásának megkezdését követő 48. órában ellenőrizni kell a maradék metotrexát szintjét. Ha a maradék metotrexát szintje > 0,5 mikromol/l, akkor a kalcium-folinát dózisát a következő táblázatnak megfelelően kell módosítani:

5-fluorouracillal kombinálva citosztatikus kezelésben

Különböző kezelési rendeket és dózisokat szoktak alkalmazni, az optimális adagolást még nem állapították meg.

A következőkben példaként leírt kezelési rendeket előrehaladott vagy metasztatizáló colorectalis karcinóma kezelésére alkalmazták felnőtteknél és időseknél. Ezen kombinációk gyerekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Kéthetenkénti adagolási rend: 200 mg/m2 kalcium-folinát intravénás infúzió formájában 2 óra alatt beadva, amelyet 400 mg/m2 bolusban adott 5-fluorouracil, majd (600 mg/m2) intravénás infúzióban 22 óra alatt beadott 5-fluorouracil követ 2 egymást követő napon, kéthetente, az 1. és 2. napokon.

Hetenkénti adagolási rend: 20 mg/m2 kalcium-folinát intravénás bolus injekció formájában vagy 200‑500 mg/m2 intravénás infúzióban 2 óra alatt, plusz 500 mg/m2 5-fluorouracil intravénás bolus injekcióban a kalcium-folinát-infúzió beadásának közepén vagy végén.

Havonkénti adagolási rend: 20 mg/m2 kalcium-folinát intravénás bolus injekció formájában vagy 200–500 mg/m2 intravénás infúzióban 2 óra alatt, amelyet azonnal 425 mg/m2 vagy 370 mg/m2 5‑fluorouracil követ intravénás bolus injekcióban beadva, 5 egymást követő napon keresztül.

Az 5-fluorouracillal történő kombinációs kezelés során a beteg állapotától, a klinikai válaszreakciótól és a dózist korlátozó toxicitástól függően az 5-fluorouracil dózisának módosítására és kezelésmentes időszak közbeiktatására lehet szükség, az 5-fluorouracil alkalmazási előírásában megadottak szerint. A kalcium-folinát dózisát nem szükséges csökkenteni.

Az ismételt ciklusok számát a szakorvosnak kell meghatároznia.

A folsav-antagonista trimetrexát, trimetoprim és pirimetamin antidotumaként

Trimetrexát-toxicitás:

Megelőzés: A kalcium-folinátot a trimetrexáttal történő kezelés minden napján, továbbá az utolsó trimetrexát-dózis beadását követő 72 órában kell alkalmazni. A kalcium-folinát alkalmazható intravénásan, 20 mg/m2-es dózisban, 5–10 perc alatt beadva, 6 óránként, a teljes, napi 80 mg/m2-es dózisig, vagy orálisan, 20 mg/m2-es dózisokban 4 alkalommal, az egyes dózisok között egyenlő időintervallumokkal. A kalcium-folinát napi dózisa a trimetrexát hematológiai toxicitásától függően módosítandó.

Túladagolás (ami 90 mg/m2 trimetrexát-dózis felett, kalcium-folinát egyidejű alkalmazása nélkül fordulhat elő): a trimetrexát adásának leállítását követően 3 napon keresztül 6 óránként 40 mg/m2 kalcium-folinátot kell alkalmazni intravénásan.

Trimetoprim-toxicitás:

A trimetoprim alkalmazásának abbahagyását követően 3–10 mg/nap kalcium-folinátot kell alkalmazni a normál vérsejtszám visszatéréséig.

Pirimetamin-toxicitás:

Nagy dózisú vagy tartós, kis dózisú pirimetamin-kezelés esetében egyidejűleg 5–50 mg/nap kalcium-folinátot kell alkalmazni, a perifériás vérsejtszám alakulásának függvényében.

Az alkalmazás módja

Intravénás vagy intramuscularis alkalmazásra.

Intravénás alkalmazás esetén percenként legfeljebb 160 mg kalcium-folinát adható be az oldat kalciumtartalma miatt.

Intravénás infúzió alkalmazása előtt a Calcium folinate Kalceks hígítható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Anaemia perniciosa vagy más, B12-vitamin-hiány okozta vérszegénység.

A kalcium-folinát metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal együtt, terhesség és szoptatás alatt történő alkalmazását illetően lásd a 4.6 pontot, illetve a metotrexátot és 5-fluorouracilt tartalmazó gyógyszerek alkalmazási előírását.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kalcium-folinát csak intramuscularis vagy intravénás injekcióban adható, tilos intrathecalisan alkalmazni! Metotrexát intrathecalis túladagolását követően történt intrathecalis kalcium-folinát-alkalmazással kapcsolatban halálos kimenetelről számoltak be.

Általános figyelmeztetések

A kalcium-folinát metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal történő alkalmazása csak a daganatellenes kemoterápiában jártas orvos közvetlen felügyelete alatt történhet.

A kalcium-folinát-kezelés elfedheti az anaemia perniciosa és más, B12-vitamin-hiány okozta anaemia tüneteit.

Sok citotoxikus – direkt vagy indirekt DNS-szintézis-gátló – gyógyszer (pl. hidroxikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tioguanin) macrocytosist okoz. Az ilyen típusú macrocytosist nem szabad kalcium-folináttal kezelni.

Fenobarbitállal, fenitoinnal, primidonnal és szukcinimiddel kezelt, epilepsziában szenvedő betegeknél az antiepileptikus gyógyszerek plazmakoncentrációinak csökkenése következtében fokozódhat a rohamok gyakorisága. Klinikai monitorozás, lehetőleg a plazmakoncentrációk ellenőrzése, és szükség esetén az antiepileptikum dózisának módosítása javasolt a kalcium-folinát alkalmazása alatt, és a kezelés leállítása után (lásd 4.5 pont).

Kalcium-folinát/5-fluorouracil

A kalcium-folinát fokozhatja az 5-fluorouracil-toxicitás kockázatát, különösen idős vagy legyengült betegeknél. A leggyakoribb tünetek, amelyek miatt a dózis módosítására lehet szükség, a leukopenia, mucositis, stomatitis, és/vagy a hasmenés. A kalcium-folinát és az 5-fluorouracil kombinációban történő alkalmazásakor az 5-fluorouracil dózisát toxicitás esetén jobban kell csökkenteni, mint az 5‑fluorouracil önmagában történő alkalmazása esetén.

A kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát-kezelést sem elkezdeni, sem folytatni nem szabad az emésztőrendszeri toxicitás tüneteit mutató betegeknél, függetlenül a tünetek súlyosságától, mindaddig, amíg ezek a tünetek teljesen meg nem szűnnek.

Mivel a hasmenés az emésztőrendszeri toxicitás egyik jele lehet, a hasmenésben szenvedő betegeket a tünetek teljes megszűnéséig gondosan monitorozni kell, mivel gyors, halálhoz vezető klinikai állapotromlás következhet be. Hasmenés és/vagy stomatitis esetén ajánlatos az 5-fluorouracil dózisát csökkenteni a tünetek teljes megszűnéséig.

Elsősorban idős, és betegség miatt alacsony teherbíró-képességgel rendelkező betegek fogékonyak az ilyen toxikus hatásokra, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése különös figyelmet igényel.

Idős, illetve korábban sugárterápiás kezelésben részesülő betegeknél ajánlatos csökkentett 5‑fluorouracil-dózissal kezdeni a kezelést.

A kalcium-folinátot nem szabad 5-fluorouracillal keverni ugyanabban az intravénás injekcióban vagy infúzióban.

A kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát-kezelésben részesülő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a kalciumszintet, és alacsony kalciumszint esetén a kalciumot pótolni kell.

Kalcium-folinát/metotrexát

A metotrexát-toxicitás csökkentésére vonatkozó részletes információkat lásd a metotrexát alkalmazási előírásában.

A kalcium-folinát nem befolyásolja a metotrexát nem hematológiai toxikus hatásait, például a metotrexát és/vagy metabolitjainak vesében történő kicsapódása miatt kialakuló nephrotoxicitást. Azoknál a betegeknél, akiknél késleltetett korai metotrexát-elimináció figyelhető meg, nagyobb a valószínűsége a reverzibilis veseelégtelenség, és minden, metotrexáttal összefüggő toxicitás kialakulásának (kérjük, olvassa el a metotrexát alkalmazási előírását). A korábban már fennálló vagy metotrexát által kiváltott veseelégtelenség késleltetett metotrexát-kiválasztással járhat, és nagyobb dózisú, vagy hosszabb időtartamú kalcium-folinát-kezelést tehet szükségessé.

A kalcium-folinát túlságosan nagy dózisban történő alkalmazása kerülendő, mivel ez ronthatja a metotrexát tumorellenes hatását, különösképpen a központi idegrendszeri daganatok esetén, mert a kalcium-folinát az ismételt kezelési ciklusok során felhalmozódik.

A csökkent membrántranszport eredményeképpen kialakuló metotrexát-rezisztencia a kalcium-folinát-rescue-terápiával szembeni rezisztenciával járhat, mivel mindkét gyógyszer ugyanazt a transzportrendszert használja.

Folsav-antagonista, például a metotrexát, véletlenszerű túladagolása sürgősségi ellátást igényel. Minél több idő telik el a metotrexát alkalmazása és a kalcium-folinát-rescue-terápia között, annál kevésbé hatékony a kalcium-folinát a toxicitás semlegesítésében.

Laboratóriumi eltérések vagy klinikai toxicitások esetén mindig figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg esetleg más, a metotrexáttal kölcsönhatásba lépő gyógyszereket szed (például olyan gyógyszereket, amelyek befolyásolják a metotrexát eliminációját vagy a szérumalbuminhoz való kötődését).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 3,15 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,16%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ha a kalcium-folinát folsav-antagonistával (pl. ko-trimoxazol, pirimetamin, más folsavellenes hatású antibiotikum, metotrexát) együtt kerül alkalmazásra, akkor a folsav-antagonista hatása csökkenhet, vagy teljesen megszűnhet.

A kalcium-folinát csökkentheti az antiepileptikumok (fenobarbitál, fenitoin, primidon és a szukcinimidek) hatását, és fokozhatja a rohamok gyakoriságát (az enziminduktor hatású görcsoldó szerek plazmaszintjének csökkenése figyelhető meg, mivel a folátok kofaktorok, és így a májban történő metabolizáció fokozódik) (lásd 4.4 pont).

A kalcium-folinát és az 5-fluorouracil együttes alkalmazásáról kimutatták, hogy fokozza az 5‑fluorouracil hatásosságát és toxicitását (lásd a 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokat terhes vagy szoptató nőkkel nem végeztek. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a reprodukciós toxicitás megítéléséhez (lásd 5.3 pont), azonban semmi nem utal a kalcium-folinát terhesség alatt történő alkalmazásának káros hatásaira. Terhesség alatt a metotrexát csak szigorúan indokolt esetben alkalmazható, a gyógyszeralkalmazás anyára gyakorolt előnyei, és a magzatra gyakorolt lehetséges káros hatások mérlegelését követően. Ha a terhesség ellenére metotrexát- vagy más folát-antagonista-kezelést végeznek, a toxicitás kivédésére vagy a hatás semlegesítésére adott kalcium-folinát alkalmazásával kapcsolatban nincsenek korlátozások.

5-fluorouracil adása terhesség és szoptatás ideje alatt általában ellenjavallt, ez vonatkozik a kalcium-folinát/5-fluorouracil kombinációs kezelésre is.

Kérjük, olvassa el a metotrexátot, más folát-antagonistát és 5-fluorouracilt tartalmazó gyógyszerek alkalmazási előírását is.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kalcium-folinát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A kalcium-folinát alkalmazható szoptatás során, ha a terápiás indikációk szerint erre szükség van.

Termékenység

A kalcium-folinát a folsav metabolizmusának egy köztes terméke, amely természetes módon előfordul a szervezetben. A kalcium-folináttal nem végeztek fertilitási vizsgálatokat állatoknál.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a kalcium-folinát befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gyakoriság a következő MedDRA szerinti kategóriákban kerül meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az összes terápiás indikációban előforduló lehetséges mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka: allergiás reakciók, beleértve az anafilaktoid/anafilaxiás reakciókat is, urticaria.

Pszichiátriai kórképek

Ritka: álmatlanság, nyugtalanság és depresszió nagy dózisok alkalmazása után.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: epilepsziás rohamok gyakoriságának fokozódása (lásd 4.5 pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: emésztőrendszeri rendellenességek nagy dózis alkalmazását követően.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem ismert: Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxikus epidermalis necrolysis (TEN) azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg folinsavat és más olyan készítményeket alkalmaznak, amelyek ismerten összefüggenek ezekkel az állapotokkal; néhány ilyen eset halálos kimenetelű lehet. Nem lehet kizárni, hogy a folinsav hozzájárul az SJS vagy TEN kialakulásához.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: láz.

5-fluorouracillal történő kombinációs kezelés

Általánosságban, a biztonságossági profil az alkalmazott 5-fluorouracil adagolási rendjén múlik, az 5‑fluorouracil által kiváltott toxicitás fokozódása miatt.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: csontvelő-elégtelenség, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem ismert: hyperammonaemia.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: palmo-plantaris erythrodysesthesia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: mucositis, beleértve a stomatitist és cheilitist is. Mucositis következtében halálesetek is előfordultak.

Havonkénti adagolás esetén

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: hányinger, hányás és hasmenés.

Az 5-fluorouracil által kiváltott más toxikus hatás (pl. a neurotoxicitás) nem fokozódik.

Hetenkénti adagolás esetén

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: hasmenés magasabb fokú toxicitással és dehidrációval, amely kórházi kezelést igényel, és akár halált is okozhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem számoltak be súlyos következményekről azoknál a betegeknél, akik az ajánlott dózisnál lényegesen több kalcium-folinátot kaptak. A túlzott mennyiségű kalcium-folinát azonban teljesen semlegesítheti a folsav-antagonisták kemoterápiás hatását.

5-fluorouracil és kalcium-folinát kombinációjának túladagolása esetén az 5-fluorouracil túladagolására vonatkozó utasításokat kell követni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Detoxikáló szerek daganatellenes kezeléskor.

ATC-kód: V03AF03

A kalcium-folinát az 5-formil-tetrahidrofolsav kalciumsója. Ez a folinsav aktív metabolitja és a nukleinsav-szintézis alapvető koenzime a citotoxikus kezelés során.

A kalcium-folinátot gyakran alkalmazzák a folát-antagonisták, pl. a metotrexát, toxicitásának csökkentésére és hatásának semlegesítésére. A kalcium-folinát és a folát-antagonisták kompetitív módon ugyanazt a transzportrendszert használják a sejtbe történő bejutáshoz, fokozva ezáltal a folát-antagonista kiáramlását. A csökkent folátraktárak feltöltésével továbbá megvédi a sejteket a folát-antagonisták hatásaitól. A kalcium-folinát a H4-folát preredukált forrásaként szolgál, ezért ki tudja kerülni a folát-antagonista-blokádot, és folsavforrást biztosít számos koenzim számára.

A kalcium-folinátot szintén gyakran alkalmazzák a fluoropirimidin (5-fluorouracil) biokémiai modulálásához, annak citotoxikus hatásának fokozására. Az 5-fluorouracil gátolja a timidilát-szintázt, a pirimidin-bioszintézis egyik kulcsenzimét, a kalcium-folinát pedig fokozza a timidilát-szintáz-gátlást az intracellularis folátraktárak növelésével, így stabilizálva az 5-fluorouracil-timidilát-szintáz komplexet, és erősítve a hatást.

Végezetül, az intravénás kalcium-folinát alkalmazható a foláthiány megelőzésére és kezelésére is, ha az orálisan alkalmazott folsavval ez nem megoldható. Ez teljes parenteralis táplálás és súlyos malabszorpciós rendellenességek esetén fordulhat elő. A kalcium-folinát a folsavhiány miatt kialakult megaloblastos anaemia kezelésére szintén alkalmazható, ha az orális adagolás nem lehetséges.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A vizes oldat intramuscularis alkalmazását követően a szisztémás biohasznosulás hasonló az intravénás alkalmazásnál tapasztaltakhoz. A csúcs-szérumszint (Cmax) azonban alacsonyabb.

Eloszlás

A folinsav eloszlási térfogata nem ismert. Az anyavegyület (D/L-5-formil-tetrahidrofolsav, folinsav) a csúcs-szérumkoncentrációt az intravénás alkalmazást követően 10 perc múlva éri el.

25 mg-os dózis beadását követően az L-5-formil-tetrahidrofolsav (L-5-formil-THF) AUC-értéke 28,4 ± 3,5 mg × perc/l, míg az 5-metil-tetrahidrofolsav (5-metil-THF) AUC-értéke 129 ± 112 mg × perc/l volt. Az inaktív D-izomer nagyobb koncentrációban van jelen, mint az L‑5‑formil-tetrahidrofolát.

Biotranszformáció

A kalcium-folinát egy racemát, amelyben az L-forma (L-5-formil-THF) az aktív enantiomer. A folsav fő metabolitja az 5-metil-THF, amely elsősorban a májban és a bél nyálkahártyájában termelődik.

Elimináció

Az aktív L-forma eliminációs felezési ideje 32–35 perc, az inaktív D-formáé pedig 352–485 perc.

Az aktív metabolitok összességének terminális felezési ideje körülbelül 6 óra (intravénás és intramuscularis alkalmazást követően). 80–90%-a a vizelettel (5- és 10-formil-tetrahidrofolát – inaktív metabolitok), 5–8%-a a széklettel választódik ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kalcium-folináttal genotoxicitási, karcinogenitási, valamint a termékenységre és a születés előtti/utáni fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

Patkányokkal és nyulakkal embryo-foetalis reprodukciós toxicitási vizsgálatokat végeztek. A patkányoknál legfeljebb 1800 mg/m2 (a maximálisan javasolt humán dózis 9-szerese), a nyulaknál pedig legfeljebb 3600 mg/m2 (a maximálisan javasolt humán dózis 18-szorosa) kalcium-folinát-dózisokat alkalmaztak. A patkányoknál nem észleltek embryo-foetalis toxicitást. Nyulaknál a maximális dózis alkalmazásakor gyakoribb volt az embriófelszívódás előfordulása, és más, embryo-foetalis fejlődésre kifejtett káros hatás nem volt megfigyelhető. A maximálisan javasolt humán dózis 6-szorosának megfelelő dózisokkal kezelt csoportokban nem észleltek embriófelszívódást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Összeférhetetlenségről számoltak be a kalcium-folinát injekciós formája, valamint a droperidol, az 5‑fluorouracil, a foszkarnet és a metotrexát injekciós formái között.

Droperidol

1,25 mg/0,5 ml droperidolt és 5 mg/0,5 ml kalcium-folinátot 25 °C-on, ugyanabba a fecskendőbe felszívva, 5 percig együtt tartva, majd ezt követően 8 percig centrifugálva azonnali kicsapódás észlelhető a fecskendőben.

2,5 mg/0,5 ml droperidol és 10 mg/0,5 ml kalcium-folinát együttes alkalmazásakor azonnali kicsapódást észleltek, amikor a gyógyszereket egymás után Y-csatlakozóba injektálták az Y‑csatlakozó két injekció közötti átmosása nélkül.

Fluorouracil

Kalcium-folinátot tilos ugyanabban az infúzióban 5-fluorouracillal keverni, mivel csapadék képződhet. Az 50 mg/ml fluorouracil és 20 mg/ml kalcium-folinát elegye – 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval hígítva vagy anélkül – inkompatibilitást mutatott, amikor a készítményeket különböző mennyiségekben keverték és 4 °C-on, 23 °C-on, illetve 32 °C-on tárolták poli(vinil-klorid)-tartályokban.

Foszkarnet

A 24 mg/ml-es foszkarnetet 20 mg/ml-es kalcium-folináttal vegyítve zavaros, sárga oldat megjelenését tapasztalták.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Az injekciós üveg felbontása után: a készítményt azonnal fel kell használni.

Hígítás után

A 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (25 °C) és hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C), fénytől védve tárolva 4 napon át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Az 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (2 °C – 8 °C) tárolva 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml vagy 100 ml oldatos injekció vagy infúzió brómbutil gumidugóval és lepattintható alumínium védőlappal lezárt, színtelen injekciós üvegben, dobozban.

Kiszerelések:

1 db, 5 db vagy 10 db 5 ml-es injekciós üveg

1 db vagy 10 db 10 ml-es injekciós üveg

1 db vagy 10 db 20 ml-es injekciós üveg

1 db vagy 10 db 30 ml-es injekciós üveg

1 db vagy 10 db 50 ml-es injekciós üveg

1 db vagy 10 db 100 ml-es injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Felhasználás előtt az oldatot szabad szemmel meg kell vizsgálni. Az oldat nem használható fel, ha a bomlás látható jelei (pl. szemcsék) észlelhetők benne. Kizárólag tiszta, látható részecskéktől mentes oldat használható fel.

Intravénás infúzió elkészítéséhez történő hígítás

A dózis beadásához aszeptikus körülmények között szívja fel a megfelelő mennyiségű Calcium folinate Kalceks 10 mg/ml oldatos injekciót/infúziót az injekciós üvegből, majd hígítsa a lent felsorolt, kompatibilis oldatok valamelyikével.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására, valamint eltarthatóságára vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Az intravénás infúzió elkészítéséhez a készítmény az alábbi oldatokkal hígítható:

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció;

50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AS KALCEKS

Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057

Lettország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24326/01 1 × 5 ml

OGYI-T-24326/02 5 × 5 ml

OGYI-T-24326/03 10 × 5 ml

OGYI-T-24326/04 1 × 10 ml

OGYI-T-24326/05 10 × 10 ml

OGYI-T-24326/06 1 × 20 ml

OGYI-T-24326/07 10 × 20 ml

OGYI-T-24326/08 1 × 30 ml

OGYI-T-24326/09 10 × 30 ml

OGYI-T-24326/10 1 × 50 ml

OGYI-T-24326/11 10 × 50 ml

OGYI-T-24326/12 1 × 100 ml

OGYI-T-24326/13 10 × 100 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024 január 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. január 15.