Calumid 150 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Calumid 150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150,0 mg bikalutamid filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 193,2 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „XL” jelzéssel, másik oldalán „RG” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Calumid 150 mg filmtabletta önmagában, illetve radikális prostatectomia vagy radioterápia mellett adjuváns terápiaként javallt lokálisan olyan előrehaladott prosztatadaganatban szenvedő betegek kezelésére, akiknél magas a betegség progressziójának kockázata (lásd 5.1 pont).

A Calumid 150 mg filmtabletta javasolt továbbá lokálisan előrehaladott, nem metasztatizáló prosztatadaganat kezelésére olyan betegek esetén, akiknél a sebészeti kasztráció vagy egyéb gyógyszeres beavatkozás nem vezet eredményre, vagy nem elfogadható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt férfiak esetén, beleértve az időskorúakat is: naponta egy alkalommal egy 150 mg-os filmtabletta per os.

A Calumid 150 mg filmtablettát legalább 2 éves kezelési periódusban, vagy a betegség progressziójáig folyamatosan kell alkalmazni.

Speciális betegcsoportok

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodás esetén fokozott akkumuláció előfordulhat (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A bikalutamid alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

4.3 Ellenjavallatok

-​ A Calumid 150 mg filmtabletta nők (lásd 4.6 pont), gyermekek és serdülők kezelésére ellenjavallt (lásd 4.2 pont).

-​ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-​ A bikalutamid együttadása terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelést szakorvos közvetlen felügyelete mellett lehet megkezdeni.

A bikalutamid nagymértékben metabolizálódik a májban. Az adatok szerint a gyógyszer eliminációja a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél lelassulhat, melynek következtében a bikalutamid fokozottan akkumulálódhat. Ezért a bikalutamid csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható a közepesen súlyos, illetve a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Időnként májfunkciós vizsgálatok elvégzése válhat szükségessé, mivel a máj működésében változások következhetnek be. A legtöbb változás a bikalutamid-kezelés első 6 hónapjában várható.

Alkalmazásakor ritkán súlyos hepaticus elváltozásokat és májelégtelenséget figyeltek meg, és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek (lásd 4.8 pont). A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben az elváltozások súlyosak.

Az LHRH-agonistákkal kezelt férfiaknál a glükóztolerancia csökkenését figyelték meg. Ez diabetes formájában, vagy már fennálló diabetes esetén a glikémiás kontroll elvesztésében is megnyilvánulhat. Ezért a bikalutamidot LHRH-agonistákkal együtt szedőknél a vércukorszint rendszeres ellenőrzése szükséges.

A bikalutamid-terápia megszakítása megfontolandó azoknál a betegeknél, akiknél a betegség kimutatható romlása és az emelkedett PSA-szint együtt jelentkezik.

A bikalutamid gátolja a citokróm P450 (CYP 3A4) enzimet, ezért a főként a CYP 3A4 rendszeren metabolizálódó gyógyszerekkel való együttadása fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Ritkán fényérzékenységi reakciókról számoltak be a bikalutamidot szedő betegek. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a bikalutamid alkalmazása ideje alatt kerülje a közvetlen napfényt vagy UV-fényt, és a napvédő készítmény használata javasolt. Azokban az esetekben, ahol a fényérzékenységi reakció sokkal tartósabb és/vagy súlyos, megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.

Az androgén-deprivációs terápia QT-megnyúlást okozhat.

A Calumid alkalmazása előtt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében QT‑megnyúlás szerepel, illetve akiknél fennáll a QT-megnyúlás kockázata, vagy akik egyidejűleg QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek (lásd 4.5 pont), az orvosnak mérlegelni kell, hogy az androgén‑deprivációs terápia előnyei felülmúlják-e a lehetséges kockázatokat, beleértve a torsade de pointes előfordulásának a lehetőségét is.

Az antiandrogén kezelés morfológiai változásokat okozhat az ondósejtekben. Noha a bikalutamidnak a sperma morfológiájára gyakorolt hatását nem vizsgálták, és a bikalutamidot kapó betegeknél ilyen változásokról nem számoltak be, a betegeknek és/vagy partnereiknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Calumid-terápia alatt és az azt követő 130 napon át.

A kumarin-típusú véralvadásgátló fokozott hatásáról számoltak be egyidejűleg alkalmazott bikalutamid-kezelésben részesülő betegeknél, ami megnövekedett protrombin-időt (PT) és a nemzetközi normalizált arányt (INR, International Normalised Ratio) eredményezhet. Egyes eseteket összefüggésbe hoztak a vérzés kockázatával. Javasolt a PT/INR szoros megfigyelése, és mérlegelni kell az antikoaguláns adagjának módosítását (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Segédanyagok

A Calumid 150 mg filmtabletta 193,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nincs bizonyíték arra, hogy bárminemű farmakodinámiás vagy farmakokinetikai interakció létezne a bikalutamid és az LHRH-analógok között.

In vitro vizsgálatok szerint az (R)-bikalutamid a CYP 3A4 inhibitora. Kevésbé fejt ki gátló hatást a CYP 2C9, a 2C19 és a 2D6 enzimekre.

Bár azok a klinikai vizsgálatok, melyekben antipirint használtak a citokróm P450 (CYP) aktivitás méréséhez, nem igazoltak potenciális gyógyszerinterakciót a bikalutamiddal, a 28 napig történő együttadását követően a midazolám-expozíció középértéke (AUC) 80%-ra emelkedett.

A szűk terápiás indexű gyógyszerek esetében az ilyen mértékű emelkedés fontos lehet. Ennek megfelelően a készítmény együttadása terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A bikalutamid együttes alkalmazása ciklosporinnal és kalciumcsatorna-gátlókkal óvatosságot igényel. Ilyen esetekben, de különösen mellékhatások megjelenésekor vagy a megnövekedett gyógyszerhatás megnyilvánulásakor a fenti gyógyszerek adagjainak csökkentésére lehet szükség. Ezért ciklosporin adása mellett a plazmakoncentrációk és a beteg klinikai állapotának szoros monitorozása javasolt a bikalutamid-terápia megkezdésekor és befejezésekor.

Óvatosan adható olyan gyógyszerekkel együtt, melyek a bikalutamid oxidációját gátolják, pl. cimetidin és ketokonazol. Elméletileg ezek emelhetik a bikalutamid plazmakoncentrációját, mely a mellékhatások fokozódásához vezethet.

In vitro kísérletekben kimutatták, hogy a bikalutamid kiszoríthatja a plazmafehérje kötődési helyekről a kumarin-típusú antikoagulánst, a warfarint. A bikalutamiddal együtt adva a warfarin és más kumarin-típusú véralvadásgátlók fokozott hatásáról számoltak be. Ezért a kumarin-típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetén a bikalutamid alkalmazásakor a PT/INR szigorú ellenőrzése szükséges és mérlegelni kell az antikoaguláns dózisának módosítását (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Mivel az androgén-deprivációs terápia QT-megnyúlást okozhat, gondosan mérlegelni kell a Calumid egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyek köztudottan QT-megnyúlást okoznak vagy torsade de pointes-ot válthatnak ki, mint például az IA. osztályú antiaritmiás gyógyszerek (pl. kinidin, dizopiramid), vagy a III. osztályú antiaritmiás gyógyszerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), valamint a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb. (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek (lásd 4.2 és 4.3 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A bikalutamid alkalmazása nők esetében ellenjavallt, így terhes nőknek sem adható.

Szoptatás

A bikalutamid alkalmazása a szoptatás alatt is ellenjavallt.

Termékenység

Állatkísérletekben a hím egyedek termékenységének reverzibilis romlását figyelték meg (lásd 5.3 pont). Az embernél csökkent termékenységet vagy meddőséget kell feltételezni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem valószínű, hogy a Calumid befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban meg kell jegyezni, hogy alkalmanként álmosság jelentkezhet. Az érintett betegeknek óvatosnak kell lenniük.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Ebben a pontban a mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint kerültek meghatározásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Melléhatások gyakorisága

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Anaemia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Túlérzékenység, Angiooedema, Urticaria
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Csökkent libido, Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Szédülés* Aluszékonyság
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Myocardialis infarctus (halálesetekről is beszámoltak)6, Szívelégtelenség6
	Nem ismert	QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont)
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Hőhullámok*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori	Interstitialis tüdőbetegség5 (halálesetekről is beszámoltak)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Alhasi fájdalom*, Székrekedés*, Hányinger*, Emésztési zavar, Flatulentia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Hepatotoxicitás, Sárgaság, Transzaminázszint-emelkedés1
	Ritka	Májelégtelenség4 (halálesetekről is beszámoltak)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrkiütés**
	Gyakori	Alopecia, Hirsutismus/szőrújranövés, Bőrszárazság3, Viszketés
	Ritka	Fényérzékenységi reakció
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Haematuria*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Gynecomastia, Emlőérzékenység2
	Gyakori	Merevedési zavar
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Gyengeség
	Gyakori	Mellkasi fájdalom, Ödéma*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Súlygyarapodás

1 A májfunkció-változások csak ritkán voltak súlyosak. Gyakran átmenetiek voltak, megszűntek vagy enyhültek a terápia folytatásával vagy a terápia befejeztével.

2 A bikalutamid 150 mg monoterápiában részesülő betegek nagy részénél jelentkezik gynecomastia és/vagy emlőfájdalom. A vizsgálatokban ezek a tünetek a betegek 5%-ánál bizonyultak súlyosnak. Előfordulhat, hogy a gynecomastia nem rendeződik spontán a terápia befejezését követően, különösen tartós kezelés után.

3 Az EPC vizsgálatokban használt nevezéktan miatt a „bőrszárazság” nemkívánatos eseményt a COSTART szerinti „bőrkiütés” kategóriába kódolták. Ezért a 150 mg-os hatáserősségnél nem határozható meg önálló frekvencia, de ugyanakkora gyakoriságot feltételeznek, mint az 50 mg-os hatáserősség esetén.

4 A forgalomba hozatalt követő adatok átvizsgálása nyomán került felsorolásra a mellékhatások között. A gyakoriságot az EPC vizsgálat 150 mg-os nyílt, bikalutamid-karjában jelentett májelégtelenség előfordulása alapján határozták meg.

5 A forgalomba hozatalt követő adatok átvizsgálása nyomán került felsorolásra a mellékhatások között. A gyakoriságát a 150 mg-mal végzett EPC vizsgálatok randomizált kezelési ideje alatt előforduló interstitialis pneumonia előfordulása alapján számították ki.

6. A prostatacarcinoma kezelésére használt LHRH-agonisták és antiandrogének farmako-epidemiologiai vizsgálata során megfigyelt mellékhatás. A kockázat csak a bikalutamid 50 mg és az LHRH-agonista kombinációjánál jelentkezett, míg a 150 mg-os bikalutamid-monoterápia esetén a kockázat nem emelkedett meg.

*​ A bikalutamid 50 mg és az LHRH-agonista kombinációjánál a következő mellékhatások a nagyon gyakori kategóriába kerültek: anaemia, szédülés, hőhullámok, alhasi fájdalom, székrekedés, hányinger, haematuria és ödéma.

** A bikalutamid 50 mg és az LHRH-agonista kombinációjánál a bőrkiütés mellékhatás a gyakori kategóriába került.

Megnövekedett PT/INR: a forgalomba hozatal utáni megfigyelések során jelentettek olyan eseteket, amelyek a kumarin-típusú véralvadásgátlók és a bikalutamid kölcsönhatásáról számoltak be (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban nincs humán tapasztalat. Nincs specifikus antidotuma, a kezelés tüneti. A dialízis valószínűleg nem vezet eredményre a bikalutamid nagyfokú plazmafehérje-kötődése miatt, valamint a vizeletben sem jelenik meg változatlan formában. Általános szupportív kezelés javallott, a vitális funkciók gyakori monitorozásával.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, antiandrogének; ATC kód: L02BB03

Hatásmechanizmus

A bikalutamid olyan nemszteroid antiandrogén, amely az egyéb endokrin hatásoktól mentes. A vad vagy normál típusú androgén receptorokhoz kötődve, a génexpresszió aktiválása nélkül gátolja az androgén hatást. Ez a gátlás eredményezi a prostatatumor regresszióját. Klinikailag a bikalutamid-terápia leállítása a betegek egy részénél ’antiandrogénelvonási szindrómát’ okozhat.

Klinikai hatékonyság és biztonság

A bikalutamid 150 mg filmtablettát lokális (T1-T2, N0 vagy NX, M0) vagy lokálisan előrehaladott (T3-T4, bármely N, M0; T1-T2, N+, M0), nem metasztatikus prosztatarákban három, 8113 betegen végzett placebo-kontrollos, kettősvak klinikai vizsgálat kombinált analízisével értékelték. Ezen vizsgálatokban a gyógyszert azonnali hormonterápiaként, vagy radikális prostatectomia, illetve radioterápia (primer külső besugárzás) mellett adjuváns kezelésként alkalmazták. 9,7 éves medián utánkövetésnél az összes, bikalutamiddal kezelt beteg 36,6%-ánál, és az összes, placebóval kezelt beteg 38,17%‑ánál észlelték a betegség objektív progresszióját.

A betegség objektív progressziója rizikójának csökkenése a legtöbb betegcsoportnál megfigyelhető volt, de különösen azoknál volt nyilvánvaló, akiknél a legmagasabb volt a betegség progressziójának kockázata. Ezért a kezelőorvos dönthet úgy, hogy azon betegek számára, akiknél alacsony a progresszió rizikója, az optimális kezelési stratégia – különösen radikális prostatectomiát követő adjuváns kezelés esetén – a hormonterápiának a progresszió tüneteinek megjelenéséig való késleltetése lehet.

Nem volt különbség a teljes túlélésben 9,7 éves medián utánkövetésnél, a mortalitás 31,4% volt (HR = 1,01; 95%-os CI 0,94–1,09), bár az előzetes alcsoportelemzések során bizonyos tendenciák nyilvánvalóvá váltak.

A lokálisan előrehaladott prosztatadaganatban szenvedő betegek Kaplan-Meier becslésen alapuló progressziómentes túlélési és teljes túlélési adatait az idő előrehaladtával a következő táblázatokban foglaltuk össze:

2. táblázat Azon betegek aránya terápiás alcsoportonként az idő előrehaladtával, akik lokálisan előrehaladott betegségben szenvednek és a betegségük progrediált

Vizsgált betegcsoport	Kezelési kar	Események (%) 3 évnél	Események (%) 5 évnél	Események (%) 7 évnél	Események (%) 10 évnél
“Figyelő várakozás” (Watchful waiting) (n=657)	Bikalutamid 150 mg	19,7%	36,3%	52,1%	73,2%
	Placebo	39,8%	59,7%	70,7%	79,1%
Radioterápia (n=305)	Bikalutamid 150 mg	13,9%	33,0%	42,1%	62,7%
	Placebo	30,7%	49,4%	58,6%	72,2%
Radikális prostatectomia (n=1719)	Bikalutamid 150 mg	7,5%	14,4%	19,8%	29,9%
	Placebo	11,7%	19,4%	23,2%	30,9%

3. táblázat Teljes túlélés lokálisan előrehaladott betegségnél terápiás alcsoportonként

Vizsgált betegcsoport	Kezelési kar	Események (%) 3 évnél	Események (%) 5 évnél	Események (%) 7 évnél	Események (%) 10 évnél
“Figyelő várakozás” (Watchful waiting) (n=657)	Bikalutamid 150 mg	14,2%	29,4%	42,2%	65,0%
	Placebo	17,0%	36,4%	53,7%	67,5%
Radioterápia (n=305)	Bikalutamid 150 mg	8,2%	20,9%	30,0%	48,5%
	Placebo	12,6%	23,1%	38,1%	53,3%
Radikális prostatectomia (n=1719)	Bikalutamid 150 mg	4,6%	10,0%	14,6%	22,4%
	Placebo	4,2%	8,7%	12,6%	20,2%

A csak bikalutamiddal kezelt lokális betegségben szenvedő betegek esetén nem volt jelentős különbség a progressziómentes túlélésben. Nem volt jelentős különbség a teljes túlélés tekintetében azoknál a lokális betegségben szenvedő betegeknél, akik a bikalutamidot kiegészítő kezelésként kapták sugárkezelést (HR = 0,98; 95%-os CI: 0,80-1,20) vagy radikális prostatectomiát (HR = 1,03; 95%-os CI: 0,85-1,25) követően. A placebocsoporttal összehasonlítva a lokális betegségben szenvedő betegeknél, akik egyébként figyelő várakozásban részesültek volna, a túlélés csökkenő trendje volt megfigyelhető (HR = 1,15; 95%-os CI 1,00–1,32).

Ennek figyelembevételével a bikalutamid alkalmazásának előny-kockázat profilja lokális betegségben szenvedő betegeknél nem bizonyult kedvezőnek.

Egy másik programban azonnali kasztrációt igénylő, lokálisan előrehaladott, nem metasztatizáló prosztatadaganatban szenvedő betegekben igazolták a készítmény hatékonyságát. Ebben a két vizsgálatból álló összesített analízisben 480, korábban kezelésben nem részesült, nem metasztatizáló prosztatadaganatban (M0) szenvedő beteg vett részt. 56%-os halálozási arány és átlagban 6 éves követés mellett, nem mutatkozott szignifikáns különbség a túlélésben (kockázati arány = 1,05 [CI = 0,81–1,36]) a bikalutamid-terápia és a kasztráció között; ugyanakkor a két kezelés egyenértékűségét nem lehetett statisztikailag meghatározni.

A filmtabletta hatékonyságát metasztatizáló prosztatadaganatban egy két vizsgálatból álló összesített analízis igazolta, melyben 805 előzetes kezelésben nem részesült, metasztatikus (M1) beteg vett részt. A halálozás 43% volt. A 150 mg bikalutamid-kezelés a túlélés tekintetében gyengébbnek bizonyult a kasztrációnál (kockázati arány = 1,30, [CI 1,04–1,65]), bár a halálozásig eltelt időben a számszerű különbség becsült értéke mindössze 42 nap (6 hét) volt az átlagos két éves túlélési idő felett.

A bikalutamid racém elegyet képez, de az antiandrogén hatása csaknem teljesen az (R)-enantiomernek tulajdonítható.

Gyermekek és serdülők

Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.2 és 4.3 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szájon át alkalmazott bikalutamid jól felszívódik. Nincs bizonyíték arra, hogy a táplálék klinikai szempontból jelentős mértékben befolyásolná a biohasznosulását.

Eloszlás

A bikalutamid nagymértékben (a racém elegy 96%-a, az (R)-enantiomer > 99%-a) kötődik a plazmafehérjékhez, és nagymértékben metabolizálódik (oxidáció és glükuronidáció). A metabolitok közel egyenlő arányban választódnak ki a vesén keresztül és az epével.

Biotranszformáció

Az (S)-enantiomer az (R)-enantiomerhez képest viszonylag gyorsan kiürül, mivel az (R)-enantiomer felezési ideje kb. 1 hét.

Napi egyszeri bikalutamid alkalmazása során az (R)-enantiomer hosszú felezési idejéből adódóan megközelítőleg 10-szeresére akkumulálódik a plazmában.

Napi egyszeri 150 mg bikalutamid adagolása során kb. 22 mikrogramm/ml (R)-enantiomer steady-state plazmakoncentrációt mértek. A steady-state állapotban a keringésben található enantiomerek 99%-a döntően az aktív (R)-enantiomer volt.

Elimináció

Klinikai vizsgálatban 150 mg bikalutamid-kezelésben részesülő férfiak spermiumában az (R)‑bikalutamid koncentrációjának középértéke 4,9 mikrogramm/ml volt. Coitus alkalmával a női partnerbe potenciálisan bejutó bikalutamid mennyisége tehát alacsony, körülbelül 0,3 mikrogramm/ttkg. Ez alatta van annak az értéknek, amely a kísérleti állatok utódjaiban elváltozásokat indukálhatna.

Speciális betegcsoportok

Az életkor, a veseelégtelenség és az enyhe vagy mérsékelt májkárosodás nem befolyásolja az (R)-enantiomer farmakokinetikáját. Azonban bizonyított, hogy súlyos májkárosodás esetén az (R)-enantiomer lassabban eliminálódik a plazmából.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bikalutamid állatokban erős hatású antiandrogén és a kevert funkciójú oxidáz enzim induktora. Ennek tulajdonítható az állatokban megfigyelt célszervváltozások, beleértve a tumorindukciót is (Leydig‑sejtek, pajzsmirigy, máj). Enzimindukciót embernél nem figyeltek meg. A seminiferosus tubulusok atrófiája az androgének gyógyszerosztályára jellemző, előre várható hatás, amit minden vizsgált fajnál megfigyeltek. Egy 6 hónapos, patkányokkal végzett kísérletben 4 hónappal az adagolás (az ajánlott humán 150 mg-os adaghoz viszonyítva a humán terápiás koncentráció körülbelül 0,6-szoros dózisa) befejezése után szűnt meg a hereatrófia. Egy 12 hónapos, patkányokkal végzett kísérletben az adagolás (az ajánlott humán 150 mg-os adaghoz viszonyítva a humán terápiás koncentráció körülbelül 3-szoros dózisa) befejezése után 24 héttel nem észleltek gyógyulást. Kutyáknál a 12 hónapos ismételt adagolást követően (az ajánlott humán 150 mg-os adaghoz viszonyítva a humán terápiás koncentráció körülbelül 0,6-szoros dózisa) a 6 hónapos gyógyulási időszakot követően a hereatrófia előfordulásának gyakorisága azonos volt a kezelt és a kontroll kutyáknál. Egy termékenységi vizsgálatban, a hím patkányoknál, közvetlenül a 11 hetes adagolás (az ajánlott 150 mg-os adaghoz viszonyítva a humán terápiás koncentráció körülbelül 0,6-szoros dózisa) után a sikeres párzásig eltelt idő megnőtt. A termékenyítőképesség helyreálltát 7 héttel az adagolás abbahagyását követően tapasztalták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Magnézium-sztearát,

Povidon K30,

Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus),

Laktóz-monohidrát.

Filmbevonat:

Opadry II. 33G28523 fehér (triacetin, makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán‑dioxid (E171), hipromellóz).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3×10 db filmtabletta átlátszó PVC/PVDC–Al buborékcsomagolásban, dobozban betegtájékoztatóval.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103, Budapest

Gyömrői út 19-21

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-9337/02 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. szeptember 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. augusztus 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. március 5.