1. A GYÓGYSZER NEVE
Candezek Plus 8 mg/5 mg kemény kapszula
Candezek Plus 8 mg/10 mg kemény kapszula
Candezek Plus 16 mg/5 mg kemény kapszula
Candezek Plus 16 mg/10 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Candezek Plus 8 mg/5 mg kemény kapszula:
8 mg kandezartán-cilexetilt és 5 mg amlodipint tartalmaz kapszulánként, amely 6,935 mg amlodipin‑bezilátnak felel meg.
Candezek Plus 8 mg/10 mg kemény kapszula:
8 mg kandezartán-cilexetilt és 10 mg amlodipint tartalmaz kapszulánként, amely 13,87 mg amlodipin-bezilátnak felel meg.
Candezek Plus 16 mg/5 mg kemény kapszula:
16 mg kandezartán-cilexetilt és 5 mg amlodipint tartalmaz kapszulánként, amely 6,935 mg amlodipin-bezilátnak felel meg.
Candezek Plus 16 mg/10 mg kemény kapszula:
16 mg kandezartán-cilexetilt és 10 mg amlodipint tartalmaz kapszulánként, amely 13,87 mg amlodipin‑bezilátnak felel meg.
Ismert hatású segédanyag:
Candezek Plus 8 mg/5 mg kemény kapszula:
101,95 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként.
Candezek Plus 8 mg/10 mg kemény kapszula:
211,90 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként.
Candezek Plus 16 mg/5 mg kemény kapszula:
203,90 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként.
Candezek Plus 16 mg/10 mg kemény kapszula:
203,90 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula
Candezek Plus 8 mg/5 mg kemény kapszula:
Fehér vagy csaknem fehér granulátummal töltött 3-as méretű kemény zselatin kapszula, fehér, átlátszatlan alsó résszel és sötétsárga felső résszel.
Candezek Plus 8 mg/10 mg kemény kapszula:
Fehér vagy csaknem fehér granulátummal töltött 1-es méretű kemény zselatin kapszula, fehér, átlátszatlan alsó résszel és sárga felső résszel. Az alsó rész „CAN 8” és a felső rész „AML 10” fekete jelöléssel ellátva.
Candezek Plus 16 mg/5 mg kemény kapszula:
Fehér vagy csaknem fehér granulátummal töltött 1-es méretű kemény zselatin kapszula, fehér, átlátszatlan alsó résszel és halványsárga felső résszel. Az alsó rész „CAN 16” és a felső rész „AML 5” fekete jelöléssel ellátva.
Candezek Plus 16 mg/10 mg kemény kapszula:
Fehér vagy csaknem fehér granulátummal töltött 1-es méretű kemény zselatin kapszula, fehér, átlátszatlan alsó és felső résszel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Candezek Plus esszenciális hypertonia szubsztitúciós kezelésére javallt olyan felnőtt betegeknél, akiknél a vérnyomást már megfelelően szabályozzák kandezartán és amlodipin egyidejű adásával, a Candezek Plus-szal megegyező dózisokban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Szubsztitúciós terápia felnőttek számára
Naponta 1 kapszula. A betegeknek a korábbi kezelésüknek, a külön készítményekként szedett kandezartán és amlodipin dózisának megfelelő dózist kell alkalmazniuk.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra az idős betegek esetén. A dózis emelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni. Nagyon idős betegek esetében kevés információ áll rendelkezésre.
Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont)
A dózis módosítása nem szükséges az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén ajánlott a kálium-szintek és a kreatinin-szint megfigyelése. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance < 15 ml/perc) szenvedő betegek vagy hemodialízis esetén a rendlkezésre álló klinikai tapasztalat korlátozott. Fokozott elővigyázatosság javasolt. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével, ezért a szokásos adagolás ajánlott. Az amlodipin és a kandezartán-cilexetil nem dializálható.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Candezek Plus alkalmazása során körültekintően kell eljárni. A Candezek Plus ellenjavallt súlyos májkárosodásban és/vagy cholestasisban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Candezek Plus biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Candezek Plus étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A Candezek Plus-t célszerű folyadékkal bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
• Cholestasis és súlyos májkárosodás.
• Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve).
• Súlyos hypotonia.
• A bal kamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. szignifikáns aortastenosis).
• Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.
• A cukorbetegségben szenvedő, vagy károsodott veseműködésű (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) betegek esetén a Candezek Plus és aliszkirén hatóanyag-tartalmú gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 és az 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Terhesség
Angiotenzin II-receptor-antagonistákkal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az angiotenzin II-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihypertensiv kezelésre kell átállítani, amelynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az angiotenzin II-receptor-antagonisták szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC értékek magasabbak; pontos adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Ezért a Candezek Plus alkalmazása során ezeknél a betegeknél fokozott körültekintéssel kell eljárni. A Candezek Plus ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).
Renovascularis hypertonia
A súlyos hypotonia és veseelégtelenség kockázata fokozódik, ha a betegnél kétoldali arteria renalis stenosis vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisa áll fenn és a beteget renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható gyógyszerrel kezelik.
Vesekárosodás
Úgy, mint egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló szerek esetében, a kandezartánnal való kezelés során az arra hajlamos betegekben a vesefunkció megváltozására lehet számítani.
Amikor kandezartánt alkalmaznak vesekárosodásban szenvedő hypertoniás betegeknél, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének időszakos ellenőrzése. A nagyon súlyos, illetve végstádiumú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 15 ml/perc) szenvedő betegek kezelésére vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezeknél a betegeknél a kandezartán óvatos titrálása szükséges, a vérnyomás szoros monitorozása mellett.
A szívelégtelenségben szenvedő betegek gondozása során a vesefunkció időszakos ellenőrzése szükséges, különösképpen a 75 éves vagy idősebb betegek és a károsodott vesefunkciójú betegek esetében. A kandezartán dózistitrálása során a szérum kreatinin- és kálium-szintjének megfigyelése javasolt. A szívelégtelenség kezelésében végzett klinikai vizsgálatok során nem kerültek bevonásra olyan betegek, akiknek a szérumkreatinin-értéke > 265 mikromol/l (> 3 mg/dl) volt.
Hemodialízis
A dialízis ideje alatt, a csökkent plazmavolumen, valamint a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódásának következtében a vérnyomás különösen érzékeny lehet az AT1-receptor-blokádra. Ezért a hemodialízisben részesülő betegekben a kandezartán óvatos titrálása javasolt a vérnyomás szoros monitorozása mellett.
Vesetranszplantáció
Nincs tapasztalat a közelmúltban veseátültetésen átesett betegek kandezartán-kezelésével kapcsolatban.
Intravascularis hypovolaemia
Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő, különösen az első dózis után azoknál a betegeknél, akiknél volumencsökkenés és/vagy a nátriumszint csökkenése áll fenn pl. nagy dózisú diuretikumok szedése, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás következtében. Ezeket az állapotokat kezelni kell a kandezartán adagolását megelőzően. Ha hypotonia következik be a Candezek Plus-szal történő kezelés hatására, a beteget le kell fektetni, és amennyiben szükséges, intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adagolni. Amint a vérnyomás helyreállt, a kezelés folytatható.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget) kialakulásának kockázatát. Ezért az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával létrejövő RAAS kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Amennyiben a kettősblokád-kezelést feltétlenül szükségesnek ítélik, azt csak szakorvosi felügyelet alatt, a vesefunkció, az elektrolitok és a vérnyomás gyakori, szoros monitorozása mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatóak egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok
Olyan betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos congestiv szívelégtelenség vagy háttérben lévő vesebetegség esetén, ideértve az arteria renalis stenosisát), az e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont). Mint bármely egyéb antihypertensiv gyógyszer esetében, a vérnyomás nagymértékű csökkenése ischaemiás cardiomyopathiaban vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szenvedő betegek esetén myocardialis infarktus, illetve stroke kialakulásához vezethet.
Primer hyperaldosteronismus
A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a kandezartán alkalmazása nem javasolt ebben a populációban.
Az aorta és a mitralis billentyű stenosisa, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia
Egyéb vazodilatátorokhoz hasonlóan, különös óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél aorta- vagy mitralis billentyűstenosis, vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia áll fenn.
Instabil angina pectoris, akut myocardialis infarctus
Nem állnak rendelkezésre adatok, amelyek alátámasztják a Candezek Plus alkalmazását instabil angina pectoris fennállásakor és myocardialis infarctus során vagy az utána következő egy hónap folyamán.
Hypertensiv krízis
Hypertensiv krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.
Szívelégtelenségben szenvedő betegek
A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollált klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.
ACE-gátlókkal egyidejűleg alkalmazott terápia szívelégtelenség esetén
A Candezek Plus-t ACE‑gátlókkal együtt alkalmazva, a nemkívánatos hatások, különösképpen a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget) kialakulásának kockázata fokozódik. ACE-gátlóból, mineralokortikoid-receptor antagonistából és kandezartánból álló hármas kombinált terápia szintén ellenjavallt. Ezeket a kombinált terápiákat csak szakorvosi felügyelet alatt, a vesefunkció, az elektrolitok és a vérnyomás gyakori, szoros monitorozása mellett lehet alkalmazni.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatóak egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Hyperkalaemia
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek használata emelheti a káliumszintet. Időseknél, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, cukorbetegeknél, egyidejűleg más, a szérumkálium-szintet esetleg emelő gyógyszert szedő betegeknél és/vagy más egyidejű események esetén a hyperkalaemia halálos is lehet.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásának mérlegelése előtt fel kell becsülni az előny-kockázat arányt. A hyperkalaemia főbb rizikófaktorai:
- cukorbetegség;
- vesekárosodás,
- > 70 év életkor;
- a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló és/vagy kálium-pótló egy vagy több gyógyszer egyidejű alkalmazása;
- káliumtartalmú sópótló készítmények;
- káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok, beleértve a szelektív COX-2-gátlókat), heparin, immunszuppresszív szerek (ciklosporin vagy takrolimusz), valamint a trimetoprim;
- egyidejű események, különösképpen dehidratáció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, vesefunkció-romlás, a vese állapotának hirtelen romlása (pl. fertőző megbetegedések), sejtszétesés (pl. akut végtagi ischaemia, rhabdomyolisis, kiterjedt trauma).
Az ilyen betegek esetében a szérumkálium-szintjének fokozott ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont).
Anesztézia és műtéti beavatkozás
Angiotenzin II-antagonista terápiában részesülő, műtéti beavatkozáson áteső betegekben és anesztézia alkalmazása során hypotonia alakulhat ki, aminek oka a renin-angiotenzin rendszer blokádja. Nagyon ritkán előfordulhat, hogy olyan súlyos hypotonia alakul ki, amely intravénás folyadékpótlás és/vagy vazopresszorok alkalmazását teszi indokolttá.
Óvintézkedések a gyógyszer alkalmazása előtt
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg interakciókat a fix dózisú kombinációk két hatóanyaga között.
Gyakori interakciók ebben a kombinációban
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Egyidejű adagolás esetén megfontolandó
Egyéb antihypertensiv gyógyszerek
A Candezek Plus vérnyomáscsökkentő hatása növekedhet egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásával.
Lehetséges vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerek
A következő gyógyszerek farmakológiai tulajdonságaik alapján várhatóan erősítik az összes vérnyomáscsökkentő gyógyszer hatását, beleértve a Candezek Plus-ét, pl.: baklofén, amifosztin, neuroleptikumok vagy antidepresszánsok. Továbbá, az orthostaticus hypotonia rosszabbodhat alkohol hatására.
Kortikoszteroidok (szisztémás kezelés)
A vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése várható.
A kandezartánhoz köthető interakciók
A klinikai farmakokinetikai vizsgálatok során a következő hatóanyagokat tanulmányozták: hidroklorotiazid, warfarin, digoxin, orális fogamzásgátlók (azaz etinilösztradiol/levonorgesztrel), glibenklamid, nifedipin és enalapril. Klinikai jelentőséggel bíró farmakokinetikai kölcsönhatásokat ezekkel a gyógyszerekkel nem mutattak ki.
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb olyan gyógyszerek, amelyek növelhetik a káliumszintet (pl. heparin).
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb gyógyszerek (pl. heparin) egyidejű alkalmazása a káliumszint növekedéséhez vezethet. Ennek megfelelően a káliumszint monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).
Lítium
A szérumlítium-koncentrációjának reverzibilis növekedését, illetve toxicitást írták le a lítium és ACE‑gátlók együttes alkalmazása során. Hasonló hatás lehetőségét nem lehet kizárni AIIRA-k (angiotenzin II-receptor-antagonisták) esetében sem. A kandezartán és a lítium együttes adagolása nem ajánlott. Ha együttes alkalmazásuk bizonyítottan szükséges, a szérum lítiumszintjének gondos ellenőrzése javasolt.
NSAID-ok
Előfordulhat, hogy AIIRA-k és nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok) (azaz szelektív COX‑2‑gátlók, acetilszalicilsav (> 3 g/nap) és nem szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazásakor a vérnyomáscsökkentő hatás gyengül.
Mint az ACE-gátlók esetében, az AIIRA-k és NSAID-ok egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérumkálium-szintjének emelkedését, különösen olyan betegeknél, akik korábban csökkent veseműködéssel rendelkeztek. A kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen idős betegeknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell, és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdésekor, valamint azt követően rendszeresen.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja
Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált használatával létrehozott kettős blokádja esetén nagyobb gyakorisággal fordultak elő nemkívánatos események, például hypotonia, hyperkalaemia és csökkent vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget) a RAAS-ra ható, monoterápiában alkalmazott gyógyszerhez képest (lásd 4.3, 4.4, 5.1 pont)
Az amlodipinhez köthető interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre:
CYP3A4-inhibitorok
Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteázinhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót. Ezen farmakokinetikai (PK) változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózismódosításra lehet szükség.
A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.
CYP3A4-induktorok
Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.
Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén.
Dantrolén (infúzió)
Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil, valamint intravénásan adott dantrolén adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint pl. az amlodipin alkalmazását kerülni kell.
Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre:
Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihypertensiv hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához.
Takrolimusz
Fennáll a kockázata a megnövekedett takrolimusz-szintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimusz szintjének monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli.
mTOR (mammalian target of rapamycin)-gátlók
Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin egy gyenge CYP3A-inhibitor, mTOR-gátlókkal történő egyidejű adása fokozhatja az mTOR-gátlók expozícióját.
Ciklosporin
Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkénteseknél vagy más populációkban, kivéve a vesetranszplantáción átesett betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0% –40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporin-szintek monitorozását, és szükség szerint csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.
Szimvasztatin
10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%‑kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. A szimvasztatin napi dózisát amlodipint szedő betegeknél 20 mg-ra kell korlátozni.
Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Kandezartánnal kapcsolatos információk
Az AIIRA-k alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4. pont). Az AIIRA-k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Míg az AIIRA-k alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az AIIRA-kkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan másik antihypertensiv kezelésre kell átállítani, amelynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az AIIRA-k szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni.
Az AIIRA-kezelés a terhesség második és harmadik trimeszterében ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).
Amennyiben az AIIRA expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdődött, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.
Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja AIIRA-kat szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Amlodipinnel kapcsolatos információk
Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították.
Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).
Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.
Szoptatás
Kandezartánnal kapcsolatos információk
Mivel nem áll rendelkezésre információ a kandezartán szoptatás alatt történő alkalmazásáról, ezért alkalmazása nem javasolt, és másik, a szoptatásra vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelés választandó, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.
Amlodipinnel kapcsolatos információk
Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról vagy az amlodipinnel történő kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést a szoptatás előnyének a csecsemő szempontjából, valamint az amlodipin-kezelés előnyének az anya szempontjából történő figyelembevételével kell meghozni.
Termékenység
Amlodipinnel kapcsolatos információk
Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímeknél a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A kandezartánnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban figyelembe kell venni, hogy kandezartánnal való kezelés során időnként szédülés, fáradtság jelentkezhet.
Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Fix dózisú kombináció
Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az egyes hatóanyagoknál megfigyelt nemkívánatos hatásokat az alábbiakban ismertetjük.
Az egyes hatóanyagok (kandezartán vagy amlodipin) esetében korábban jelentett nemkívánatos reakciók lehetséges nemkívánatos reakciókként jelentkezhetnek a Candezek Plus alkalmazásakor is, még akkor is, ha azokat nem írták le klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatalt követően.
Kandezartán:
Hypertonia kezelése
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások enyhék és átmenetiek voltak. A nemkívánatos események összesített előfordulási gyakorisága nem mutatott összefüggést sem a dózissal, sem a korral. Nemkívánatos esemény következtében a kezelés megszakítására hasonló arányban került sor kandezartán-cilexetil (3,1%) és placebo (3,2%) esetében.
Magas vérnyomásban szenvedő betegek klinikai vizsgálati adatainak összevont analízisében a kandezartán-cilexetillel összefüggésbe hozható mellékhatásokat úgy határozták meg, hogy a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága kandezartán-cilexetil alkalmazása mellett legalább 1%-kal magasabb volt, mint placebo adásakor. Ezzel a meghatározással a leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés/vertigo, fejfájás és légúti infekció voltak.
Az alábbi táblázatban találhatók azok a mellékhatások, amelyekről klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok alapján számoltak be.
A 4.8 pontban található táblázatokban felsorolt nemkívánatos események előfordulási gyakorisági kategóriái a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).
|
Szervrendszer |
Gyakoriság |
Nemkívánatos hatás |
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Gyakori |
Légúti infekció |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
Hyperkalaemia, hyponatraemia |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Szédülés/vertigo, fejfájás |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
Köhögés |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon ritka Nem ismert |
Hányinger Hasmenés |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Nagyon ritka |
Emelkedett májenzim-értékek, májfunkció-zavar vagy hepatitis |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nagyon ritka |
Angioedema, bőrkiütések, csalánkiütés, pruritus |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Nagyon ritka |
Hátfájás, arthralgia, myalgia |
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
Vesekárosodás, beleértve a veseelégtelenséget is a fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) |
Laboratóiumi vizsgálatok eredményei
Mint egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható inhibitorok esetében is, a haemoglobin-érték kismértékű csökkenését figyelték meg. Általában nem szükséges a laboratóriumi paraméterek rutinellenőrzése kandezartán-kezelés során. Azonban vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szérum kálium- és kreatinin-szintjének rendszeres ellenőrzése javasolt.
A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak.
A nemkívánatos hatások, mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
Leukopenia thrombocytopenia |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
Allergiás reakciók |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
Hyperglykaemia |
|
Pszichiátriai kórképek |
Nem gyakori |
Insomnia, hangulatváltozások (beleértve a szorongást), depresszió |
|
Ritka |
Zavartság |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) |
|
Nem gyakori |
Tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, paraesthesia |
|
|
Nagyon ritka |
Fokozott izomtónus, perifériás neuropathia |
|
|
Nem ismert |
Extrapyramidalis zavar |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Nem gyakori |
Látászavarok (beleértve a kettőslátást) |
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Nem gyakori |
Tinnitus |
|
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek |
Gyakori |
Palpitáció |
|
Nem gyakori |
Arrythmiák (beleértve a bradycardiát, kamrai tachycardiát és a pitvarfibrillációt) |
|
|
Nagyon ritka |
Myocardialis infarctus |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Gyakori |
Arckipirulás |
|
Nem gyakori |
Hypotonia |
|
|
Nagyon ritka |
Vasculitis |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Gyakori |
Nehézlégzés |
|
Nem gyakori |
Köhögés, rhinitis |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (hasmenés és székrekedés) |
|
Nem gyakori |
Hányás, szájszárazság |
|
|
Nagyon ritka |
Pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Nagyon ritka |
Hepatitis, sárgaság, májenzimszint-emelkedés* |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nem gyakori |
Alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, pruritus, bőrkiütés, exanthema, urticaria |
|
Nagyon ritka |
Angiooedema, erythema multiforme, urticaria, exfoliatív dermatitis, Stevens–Johnson‑szindróma, Quincke-ödéma, fényérzékenység |
|
|
Nem ismert |
Toxicus epidermalis necrolysis |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Gyakori |
Bokaduzzanat |
|
Nem gyakori |
Arthralgia, myalgia, izomgörcsök, hátfájás |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Nem gyakori |
Vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés |
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Nem gyakori |
Impotencia, gynaecomastia |
|
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
Ödéma |
|
Gyakori |
Fáradékonyság, asthenia |
|
|
Nem gyakori |
Mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Nem gyakori |
Testsúlynövekedés, testsúlycsökkenés |
*az esetek többségében cholestasissal
Extrapyramidalis szindróma kivételes eseteit jelentették.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Embernél a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.
Tünetek
A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az amlodipin nagymértékű túladagolása fokozott perifériás értágulatot és valószínűleg reflex-tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról – beleértve a halálos kimenetelű sokkot is – számoltak be.
Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.
Farmakológiai megfontolások alapján a kandezartán túladagolásának fő megjelenési formája a symptomás hypotonia és szédülés lehet. A túladagolással kapcsolatos egyedi esetleírások (672 mg kandezartán-cilexetil-dózisig) komplikációmentes gyógyulásról számoltak be.
Kezelés
Symptomás hypotonia kialakulásakor tüneti kezelést kell alkalmazni az életfunkciók monitorozása mellett. A beteget le kell fektetni és lábait fel kell emelni. Amennyiben ez nem elégséges, a plazmatérfogatot növelni kell infúzió, például izotóniás sóoldat adásával. Ha a fenti intézkedések nem vezetnek eredményre, szimpatomimetikus szerek adása ajánlott.
A kandezartán hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.
Amlodipin-túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra emelése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges.
Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vasoconstrictor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet.
Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.
Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II-antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók; ATC-kód: C09DB07.
A Candezek Plus két antihipertenzív hatóanyag kombinációja, egy angiotenzin II-receptor-antagonistát, kandezartán-cilexetilt, és egy dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolót, amlodipint tartalmaz, amelyek egymás hatását kiegészítve szabályozzák a vérnyomást esszenciális hypertoniában szenvedő betegeknél.
E hatóanyagok kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, azaz nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást, mint egyik vagy másik szer külön alkalmazva.
Kandezartán-cilexetil
Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vasoactiv hormonja és szerepet játszik a hypertonia, a szívelégtelenség és egyéb cardiovascularis kórképek kialakulásában. Szerepe van a célszervek hipertrófiájának és károsodásának patogenezisében is. Az angiotenzin II legfontosabb élettani hatásai, például a vasoconstrictio, az aldoszteronstimuláció, a só- és vízháztartás homeosztázisának szabályozása, valamint a sejtnövekedés serkentése, az 1-es típusú angiotenzin receptorok (AT1) közvetítésével valósulnak meg.
A kandezartán-cilexetil egy „prodrug”, szájon át történő alkalmazásra. A gyomor-béltraktusból történő felszívódás folyamán észter hidrolízissel gyorsan alakul át aktív metabolittá, kandezartánná. A kandezartán egy AIIRA, szelektíven hat az AT1 receptorokra, amelyekhez szorosan kötődik és róluk lassan disszociál. Agonista hatása nincs.
A kandezartán nem gátolja az angiotenzin-konvertáló enzimet (ACE), ami az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakításáért és a bradikinin lebontásáért felelős. Nem befolyásolja az ACE működését, nem erősíti fel a bradikinin vagy a P-anyag hatását. Kontrollos klinikai vizsgálatok során, amelyekben a kandezartánt hasonlították össze ACE-gátlókkal, a köhögés gyakorisága kisebb volt a kandezartán-cilexetilt szedő betegek esetén. A kandezartán nem gátol olyan egyéb hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat, vagy nem kötődik hozzájuk, amelyekről ismert, hogy a cardiovascularis szabályozásban fontos szerepet töltenek be. Az angiotenzin II (AT1)-receptorok antagonizmusa dózisfüggő emelkedést idéz elő a plazma renin-, angiotenzin I- és angiotenzin II-szintjeiben, és csökkenti a plazma aldoszteronkoncentrációját.
Hypertonia
Hypertoniában a kandezartán dózisfüggő, hosszantartó artériás vérnyomáscsökkenést okoz. Az antihypertensiv hatás a csökkent szisztémás perifériás ellenállás következtében alakul ki, a szívfrekvencia reflexes emelkedése nélkül. Nincs arra utaló adat, hogy az első dózis súlyos vagy túlzott hypotoniát váltana ki vagy a kezelés abbahagyása után „rebound” (visszacsapás) effektus következne be.
A kandezartán-cilexetil egyszeri dózisának bevétele után a vérnyomáscsökkenés általában 2 órán belül elkezdődik. Folyamatos kezeléssel a maximális vérnyomáscsökkentő hatás, bármely dózis alkalmazása esetében négy hét alatt érhető el, ami a hosszú távú kezelés során sem csökken. Egy metaanalízis szerint a napi 16 mg-os dózis 32 mg-ra történő emelésének eredményeképp az átlagos hatáserősödés csak kismértékű volt. Azonban az egyének közötti variabilitást figyelembe véve néhány betegnél az átlagnál erősebb hatás várható. A naponta egyszer bevett kandezartán-cilexetil 24 órán át tartó hatásos és egyenletes vérnyomáscsökkenést biztosít, és az adagolási intervallumban mérhető maximális és minimális hatás között kicsi a különbség.
A kandezartán és a lozartán antihypertensiv hatását és tolerálhatóságát két randomizált, kettős vak vizsgálatban hasonlították össze, összesen 1268, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával. A vérnyomáscsökkenés maradványértéke (systolés/diastolés) napi egyszer adagolt 32 mg kandezartán-cilexetil esetében 13,1/10,5 Hgmm, míg napi egyszer 100 mg lozartán-kálium esetében 10,0/8,7 Hgmm volt (a vérnyomáscsökkenésben mért különbség 3,1/1,8 Hgmm, p < 0,0001/p < 0,0001).
A kandezartán-cilexetil hidroklorotiaziddal történő egyidejű adagolásakor a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik. Megnövekedett vérnyomáscsökkentő hatás akkor is tapasztalható, amikor kandezartán-cilexetilt amlodipinnel vagy felodipinnel kombinációban alkalmaznak.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert blokkoló gyógyszerek kevésbé kifejezett antihypertensiv hatást fejtenek ki fekete bőrű betegeknél (rendszerint alacsony reninszinttel rendelkező populáció), mint a nem fekete bőrű betegeknél. Ez a kandezartán esetében is így van. 5156, diastolés hypertoniában szenvedő beteg bevonásával elvégzett nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a kandezartán-terápia ideje alatt mért vérnyomáscsökkenés jelentősen kisebb volt a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél (14,4/10,3 Hgmm vs 19,0/12,7 Hgmm, p < 0,0001/p < 0,0001).
A kandezartán fokozza a vese vérátáramlását, és nem befolyásolja vagy emeli a glomeruláris filtrációs rátát a renalis vascularis rezisztencia és a filtrációs frakció csökkentése mellett. Egy 3 hónapos klinikai vizsgálatban hypertoniás, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és microalbuminuriás betegeknél a kandezartán-cilexetillel végzett vérnyomáscsökkentő terápia csökkentette a vizeletbe kiválasztott albumin mennyiségét (albumin–kreatinin arány, középérték 30%, 95%-os CI 15–42%). Jelenleg nem áll rendelkezésre adat a kandezartán diabeteses nephropathia progressziója esetén kifejtett hatásáról.
Napi egyszeri 8-16 mg (átlagos dózis 12 mg) kandezartán-cilexetil hatását vizsgálták cardiovascularis morbiditás és mortalitás tekintetében, randomizált klinikai vizsgálatban 4937 időskorú, (70–89 éves, 21%-uk 80 éves vagy annál idősebb) enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával, amelyben az utánkövetési idő átlaga 3,7 év volt (SCOPE– Study on Cognition and Prognosis in the Elderly [Kognitív funkciók és a prognózis vizsgálata idős betegeknél]). A betegek kandezartán-cilexetilt vagy placebót kaptak, szükség szerint egyéb antihypertensiv kezeléssel kiegészítve. A kandezartán-csoportban a vérnyomásérték 166/90 Hgmm-ről 145/80 Hgmm-re csökkent, a kontrollcsoportban 167/90 Hgmm-ről 149/82 Hgmm-re. Az elsődleges végpont, a súlyos cardiovascularis események (cardiovascularis mortalitás, nem halálos stroke, nem halálos myocardialis infarctus) tekintetében a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kandezartán-csoportban 26,7 esemény/1000 betegév, míg a kontrollcsoportban 30 esemény/1000 betegév következett be (a relatív kockázat 0,89, 95%-os CI 0,75–1,06, p = 0,19).
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy bizonyítottan szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetes mellitusban és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a kezelés nemkívánatos hatásainak kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős nemkívánatos események, illetve súlyos nemkívánatos eseményeket (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakrabban jelentettek az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Amlodipin
Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, a kalcium-ionok beáramlását gátló (lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalciumion-antagonista) szer és gátolja a kalcium-ionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.
Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának közvetlen elernyesztése révén fejti ki. Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:
1) Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload, utóterhelés), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.
2) Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg az is hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariaerek spasmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina).
Farmakodinámiás tulajdonságok
Hypertoniás betegeknél a napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.
Anginában szenvedő betegek esetén az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a gliceril-trinitrát tabletta szükségletet.
Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, és asthmában, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.
Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél
Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél terheléssel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin klinikailag nem rontotta a betegek állapotát a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek megítélése alapján.
Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumokat és ACE-gátlókat szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.
Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos, utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III. és IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összesített cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipinnel összefüggésben a pulmonalis oedémáról szóló jelentések száma növekedett.
„Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” című vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT)
Az „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” (ALLHAT) elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepesen súlyos hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiákat: 2,5–10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy 10–40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint első vonalbeli szereket a tiazid típusú diuretikummal: 12,5–25 mg/nap klórtalidonnal szemben. Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniában szenvedő beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknél legalább egy további coronaria-betegségre (CHD) hajlamosító kockázati állapot vagy rizikófaktor állt fenn: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztás előtt fél évnél korábban) vagy egyéb más, dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (CVD, összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy echokardiográfiával diagnosztizált bal kamra hypertrophia (20,9%), illetve dohányzás a vizsgálat ideje alatt (21,9%).
Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között: RR 0,98, 95%-os CI [0,90–1,07] p = 0,65.
A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardiovascularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz viszonyítva (10,2% szemben 7,7%-kal, RR 1,38, 95%-os CI [1,25–1,52] p < 0,001). Azonban nem volt szignifikáns különbség a bármilyen okú mortalitás tekintetében az amlodipin- és a klórtalidon‑alapú kezelés között (RR 0,96, 95%-os CI [0,89–1,02] p = 0,20).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Kandezartán-cilexetil
Felszívódás és eloszlás
A szájon át történő bevételt követően a kandezartán-cilexetil az aktív hatóanyaggá, kandezartánná alakul át. A kandezartán-cilexetil szájon át bevehető oldat formájában való alkalmazását követően a kandezartán abszolút biológiai hasznosíthatósága körülbelül 40%. Szájon át adagolt, ugyanolyan oldattal összevetve a kapszulában beadott mennyiség relatív biohasznosulása mintegy 34%, nagyon csekély változékonysággal. Tehát a kapszula becsült abszolút biohasznosulása 14%. A szérum-csúcskoncentráció (cmax) a kapszula bevételét követően átlagosan 3-4 órával alakul ki. A kandezartán szérumkoncentrációja a terápiás dózistartományon belül az emelkedő dózisokkal arányosan nő. A kandezartán farmakokinetikájában nemektől függő különbség nem volt megfigyelhető. A kandezartán szérumkoncentrációjának idő függvényében történő ábrázolásakor a görbe alatti terület (Area Under the Curve = AUC) nem változik szignifikánsan étkezés hatására.
A kandezartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (több mint 99%). A kandezartán látszólagos megoszlási térfogata 0,1 l/kg. A kandezartán biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.
Biotranszformáció és elimináció
A kandezartán túlnyomórészt változatlan formában ürül a vizelettel és az epével, és csak kis mértékben eliminálódik a májban (CYP2C9). A rendelkezésre álló interakciós vizsgálatok adatai szerint nincs hatással a CYP2C9 és a CYP3A4 enzimekre. In vitro adatok alapján, nem várható kölcsönhatás in vivo körülmények között sem olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa a citokróm P450 izoenzimektől, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4-től függ. A kandezartán terminális felezési ideje körülbelül 9 óra. A kandezartán többszöri dózis adagolása után sem akkumulálódik.
A kandezartán teljes plazma clearance értéke körülbelül 0,37 ml/perc/kg, a renalis clearance értéke hozzávetőleg 0,19 ml/perc/kg. A kandezartán veséből történő ürülése a glomerulusfiltráció és az aktív tubuláris szekréció útján megy végbe. 14C-izotóppal jelzett kandezartán-cilexetil dózis szájon át történő beadását követően a dózis mintegy 26%-a ürül a vizelettel kandezartán formájában, 7%-a inaktív metabolitként, míg a székletből a dózis 56%-a azonosítható kandezartán formájában, 10%-a pedig inaktív metabolitként.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Idős korban (65 éves kor felett) a kandezartán cmax-értéke körülbelül 50%-kal, AUC értéke pedig mintegy 80%-kal magasabb, mint fiatal személyeknél. Ugyanakkor a vérnyomásban bekövetkező változás és a nemkívánatos események előfordulásának gyakorisága adott dózisú kandezartán beadását követően hasonló volt az idős és fiatal betegek esetében (lásd 4.2 pont).
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban a kandezartán cmax és AUC értékei ismételt adagolás esetén mintegy 50%-kal, illetve 70%-kal emelkedtek, de összehasonlítva a normál vesefunkciójú betegekkel a t½ nem változott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ezek az értékek kb. 50%, illetve 110% voltak. A kandezartán terminális felezési ideje (t½) súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél mintegy megkétszereződött. Haemodialízisben részesülő betegeknél a kandezartán AUC értéke hasonló volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkéhez. Két vizsgálatban, amelyek mindegyikében enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek vettek részt, a kandezartán átlagos AUC értékében növekedést tapasztaltak, az egyik vizsgálatban körülbelül 20%‑kal, a másik vizsgálatban körülbelül 80%-kal (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban történő alkalmazást illetően nincs tapasztalat.
Amlodipin
Felszívódás, eloszlás, kötődés plazmafehérjékhez
Terápiás dózisok szájon át történő adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6–12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása a becslések szerint 64–80% közötti. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel.
Biotranszformáció/elimináció
A terminális plazma felezési ideje mintegy 35–50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%‑a és a metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.
Alkalmazása májkárosodás esetén
Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC értéket eredményez.
Alkalmazása idős betegeknél
A plazma-csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance valamelyest csökken, aminek eredményeképpen az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A fix dózisú kombináció összetevőinek rendelkezésre álló preklinikai adatait az alábbiakban írjuk le.
Kandezartán
Klinikailag hatásos adagok alkalmazása mellett nem bizonyított a rendellenes szisztémás vagy célszervi toxicitás kialakulása. Preklinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy dózisokban adott kandezartán hatással volt a vesére és vörösvértest-paraméterekre egerekben, patkányokban, kutyákban és majmokban. A kandezartán csökkenést okozott a vörösvértest-paraméterekben (erythrocyták, haemoglobin és haematocrit). A kandezartán vesére gyakorolt hatásai (mint például interstitialis nephritis, tubularis distensio, basophil tubulus, megemelkedett plazma urea- és kreatininszintek) a vérnyomáscsökkentő hatás következtében másodlagosan kialakult renalis perfúzió megváltozásából adódhatnak. Továbbá, állatkísérletekben a kandezartán a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját, illetve hypertrophiáját idézte elő. Ezeket a változásokat a kandezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. A kandezartán embereknél alkalmazott terápiás dózisainak alkalmazásakor úgy tűnik, a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiájának/hypertrophiájának nincs jelentősége.
A terhesség későbbi szakaszában magzatkárosító hatást figyeltek meg (lásd 4.6 pont).
In vitro és in vivo mutagenitási tesztek adatai alapján a kandezartánt terápiás dózisban alkalmazva, a szer nem mutatott sem mutagén, sem clastogén hatást.
Karcinogén hatás nem volt kimutatható.
Amlodipin
Reprodukciós toxicitás
Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták az ember számára maximálisan javasolt dózis körülbelül 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.
Fertilitás károsodása
Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt 10 mg maximálisan javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányok (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) esetében a termékenységre gyakorolt hatás nem volt kimutatható. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli-sejtek számának csökkenését tapasztalták.
Karcinogenitás, mutagenitás
Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5; 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon 10 mg-os javasolt maximális klinikai dózisnak) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.
Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.
*50 kg-os testtömeget véve alapul.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma:
laktóz-monohidrát;
kukoricakeményítő;
karmellóz-kalcium;
makrogol 8000;
EXF típusú hidroxipropilcellulóz (250-800 cps, 10%-os oldatokhoz);
LF típusú hidroxipropilcellulóz (65-175 cps, 5%-os oldatokhoz);
magnézium-sztearát;
tisztított víz.
Kapszulahéj (8 mg/ 5 mg, 8 mg/ 10 mg):
kinolinsárga (E104);
sárga vas-oxid (E172);
titán-dioxid (E171);
zselatin.
Kapszulahéj (16 mg/ 5 mg):
kinolinsárga (E104);
titán-dioxid (E171);
zselatin;
sárga vas-oxid (E172).
Kapszulahéj (16 mg/ 10 mg):
titán-dioxid (E171);
zselatin.
Jelölőfesték (8 mg/ 10 mg, 16 mg/ 5 mg):
sellak (E904);
fekete vas-oxid (E172);
propilénglikol;
kálium-hidroxid.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PA/Alumínium/PVC//Alumínium fólia dobozban.
A csomag tartalma 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 90 db, 98 db, 100 db kemény kapszula.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egykeresztes)
Osztályozás: II. csoport,
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Lengyelország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Candezek Plus 8 mg/5 mg kemény kapszula
OGYI-T-23045/01 14× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/02 28× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/03 30× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/04 56× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/05 60× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/06 90× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/07 98× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/08 100× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
Candezek Plus 8 mg/10 mg kemény kapszula
OGYI-T-23045/09 14× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/10 28× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/11 30× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/12 56× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/13 60× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/14 90× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/15 98× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/16 100× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
Candezek Plus 16 mg/5 mg kemény kapszula
OGYI-T-23045/17 14× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/18 28× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/19 30× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/20 56× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/21 60× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/22 90× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/23 98× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/24 100× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
Candezek Plus 16 mg/10 mg kemény kapszula
OGYI-T-23045/25 14× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/26 28× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/27 30× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/28 56× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/29 60× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/30 90× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/31 98× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
OGYI-T-23045/32 100× PA/Alumínium/PVC//Alumínium fóliában
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. június 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. július 19.