Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg kapecitabint tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

25,47 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Barackszínű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, kb. 15,9 mm hosszú és 8,4 mm széles, egyik oldalán mélynyomású ‘500’ jelzéssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta a következő indikációkban javallott:

​ III. stádiumú (Dukes szerinti C stádium) vastagbélrákos betegek műtét utáni adjuváns kezelésére (lásd 5.1 pont).

​ metasztatikus colorectalis rák kezelésére (lásd 5.1 pont).

​ platina alapú sémával kombinálva az előrehaladott gyomorrák első vonalbeli kezelésére (lásd 5.1 pont).

​ docetaxellel kombinálva (lásd 5.1 pont) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére eredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának tartalmaznia kell egy antraciklint.

​ monoterápiaként lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére sikertelen taxán- és antraciklin-tartalmú kemoterápia után, vagy olyan betegeknél, akiknél további antraciklin-terápia nem javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Capecitabin Onkogen 500 mg filmtablettát csak olyan orvos rendelheti, aki megfelelő képzettséggel és gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában. Minden beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani az első kezelési ciklus alatt.

A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség súlyosbodik, vagy nem tolerálható toxicitás lép fel. A Capectabin Onkogen 500 mg filmtabletta szokásos kezdő (1250 mg/m2) és csökkentett kezdő (1000 mg/m2) dózisának kiszámítása a testfelszín alapján történik (lásd 1. és 2. táblázat).

Adagolás

Ajánlott adagolás (lásd 5.1 pont).

Monoterápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és emlőrák

Monoterápiában adva a kapecitabin szokásos kezdő dózisa a vastagbélrák adjuváns kezelésére, a metasztatikus colorectalis rák vagy a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére 1250 mg/m2 naponta kétszer (reggel és este, ez 2500 mg/m2 napi összdózist jelent) 14 napig, amelyet 7 napos szünet követ. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott összesen 6 hónapon át adjuváns kezelésben részesíteni.

Kombinációs terápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és gyomorrák

Kombinációs kezelés esetén a kapecitabin javasolt kezdő dózisát vagy 800-1000 mg/m2-re kell csökkenteni – ha naponta kétszer adják 14 napig, melyet egy 7 napos szünet követ –, vagy 625 mg/m2-re kell csökkenteni – ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1 pont). Irinotekánnal kombinációban a javasolt kezdő dózis napi kétszeri adagolás esetén 800 mg/m2 14 napig, amelyet 7 napos szünet követ; a kombinációban adott irinotekán adagja 200 mg/m2 az 1. napon. Bevazicumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a kapecitabin kezdő dózisát. A kapecitabin és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél – a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint – a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A kapecitabin és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Emlőrák

Metasztatikus emlőrák kezelésében a kapecitabin javasolt kezdő dózisa docetaxellel kombinálva 1250 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig, amelyet 7 napos szünet követ. A kombinációban alkalmazott docetaxel dózisa 75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban, minden 3. héten adva. A docetaxel alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon premedikáció megkezdése szükséges a docetaxel adása előtt a kapecitabin és docetaxel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

A Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta dózisának kiszámítása

1. táblázat: A szokásos és a csökkentett dózis kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1250 mg/m2 kezdő dózisára vonatkozóan

	Dózisszint 1250 mg/m2 (naponta kétszer)
	Teljes dózis 1250 mg/m2	A 150 mg-os és/vagy 500 mg-os tabletták száma alkalmanként (alkalmazás reggel és este)		Csökkentett dózis (75%) 950 mg/m2	Csökkentett dózis (50%) 625 mg/m2
Testfelszín (m2)	Dózis alkalmanként (mg)	150 mg	500 mg	Dózis alkalmanként (mg)	Dózis alkalmanként (mg)
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 - 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Figyelem: a hiányzó 150 mg-os hatáserősséget más készítménnyel kell pótolni!

2. táblázat: A szokásos és a csökkentett dózis kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1000 mg/m2 kezdő dózisára vonatkozóan

	Dózisszint 1000 mg/m2 (naponta kétszer)
	Teljes dózis 1000 mg/m2	A 150 mg-os és/vagy 500 mg-os tabletták száma alkalmanként (alkalmazás reggel és este)		Csökkentett dózis (75%) 750 mg/m2	Csökkentett dózis (50%) 500 mg/m2
Testfelszín (m2)	Dózis alkalmanként (mg)	150 mg	500 mg	Dózis alkalmanként (mg)	Dózis alkalmanként (mg)
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27 – 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 – 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 – 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 – 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 – 2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Figyelem: a hiányzó 150 mg-os hatáserősséget más készítménnyel kell pótolni!

Az adagolás módosítása a kezelés folyamán:

Általános

A kapecitabin-adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításásával (a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már csökkentették, az nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitás megjelenése esetén, mely a kezelőorvos megítélése szerint nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válik (pl. alopecia, megváltozott ízérzés, körömelváltozások), a kezelés ugyanazzal az adagolással folytatható, dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása nélkül. A Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta-dózisokat nem kell pótolni. Toxicitás esetén a következő dózismódosítás javasolható:

3. táblázat: Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta dóziscsökkentési séma (3 hetes ciklusos vagy folyamatos kezelés)

Toxicitási fokozatok*	A dózis változása egy terápiás cikluson belül	Dózismódosítás a következő ciklusra/dózisra (a kezdő dózis %-a)
​ 1. fokozat	Változatlan dózis	Változatlan dózis
​ 2. fokozat
1. megjelenés	A kezelést meg kell szakítani, míg a toxicitás a 0–1. fokozatba visszatér.	100%
2. megjelenés		75%
3. megjelenés		50%
4. megjelenés	A kezelést végleg abba kell hagyni.	Nem értelmezhető
​ 3. fokozat
1. megjelenés	A kezelést meg kell szakítani, míg a toxicitás a 0–1. fokozatba visszatér.	75%
2. megjelenés		50%
3. megjelenés	A kezelést végleg abba kell hagyni.	Nem értelmezhető
​ 4. fokozat
1. megjelenés	A kezelést végleg abba kell hagyni, vagy – ha az orvos úgy gondolja, hogy a beteg érdekében szükséges a kezelés folytatása – a kezelést meg kell szakítani, míg a toxicitás a 0–1. fokozatba visszatér.	50%
2. megjelenés	A kezelést végleg abba kell hagyni.	Nem értelmezhető

*A National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (1. verzió), vagy a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute (3. verzió) szerint.

A kéz-láb szindrómára és a hyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.

Hematológia

Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrofilszáma <1,5 ×109/l és/vagy thrombocytaszáma <100 ×109/l, nem kezelhetők kapecitabinnal. Ha egy előre nem tervezett laboratóriumi vizsgálat a kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrofilszám 1,0 ×109/l alá, vagy a thrombocytaszám 75 ×109/l alá esik, a Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta-kezelést meg kell szakítani.

Dózismódosítás toxicitás miatt a Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta 3 hetes ciklusában, más gyógyszerekkel való kombinált adagolás során:

A kapecitabin toxicitás miatt szükséges dózismódosítását a fenti, 3. táblázat szerint kell elvégezni – ha 3 hetes ciklusokban más gyógyszerekkel kombinálva adják; míg más gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer(ek) alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Egy kezelési ciklus kezdetén, ha a kapecitabinnal vagy más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést késleltetni kell, az összes terápia alkalmazását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek.

Egy kezelési cikluson belül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a kapecitabin-terápiával összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a kapecitabin adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer dózisát az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

Amennyiben a más gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a kapecitabin-kezelést ismét el lehet kezdeni, amikor a kapecitabin-kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek.

Ez a javaslat minden indikációban és minden különleges betegcsoportra érvényes.

A Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta dózismódosítása más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező toxicitás miatt

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező toxicitás miatti dózismódosítását a fenti, 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Az adagolás módosítása különleges betegcsoportoknál:

Májkárosodás

Nem áll rendelkezésre elegendő biztonságossági és hatásossági adat májkárosodásban szenvedő betegek esetén, így módosított adagolás nem adható meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás

A Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta ellenjavallt súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt [Cockcroft és Gault] a kezelés kezdetén). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance 30–50 ml/perc a kezelés kezdetén) gyakoribb, mint az összpopulációban. A kezelés kezdetén már meglévő, közepesen súlyos vesekárosodás esetén a dózist ajánlott az 1250 mg/m2-es kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. A kezelés kezdetén közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000 mg/m2-es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 51–80 ml/perc a kezelés kezdetén) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3. táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30 ml/perc alá csökken, a kapecitabin-kezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd alább az „Idősek” részt).

Idősek

Kapecitabin-monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 éves vagy ezt meghaladó kor felett azonban a 3. és 4. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeken.

Amikor a kapecitabint más gyógyszerekkel kombinálva adták, az idős (≥ 65 éves) betegek körében több 3. és 4. fokozatú mellékhatást – beleértve azokat is, melyek a kezelés abbahagyásához vezettek – észleltek, mint a fiatalabb betegek körében. A 60 évesnél idősebb betegek gondos megfigyelése javasolt.

Docetaxellel kombinálva: a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60 éves vagy ennél idősebb betegek esetén (lásd 5.1 pont) növekedett. A 60 éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a kapecitabin kezdő dózisát 75%-ra ajánlott csökkenteni (naponta kétszer 950 mg/m2).

Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett kezdő kapecitabin-dózissal és docetaxellel kezelt 60 éves vagy ennél idősebb betegnél, a kapecitabin-dózis óvatosan emelhető naponta kétszer 1250 mg/m2‑re.

Gyermekekés serdülők

A kapecitabinnak gyermekek esetén vastagbél-, colorectális-, gyomor- és emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A kapecitabin tablettát étkezés után legfeljebb 30 perccel, egészben, vízzel kell lenyelni.

A kapecitabin tablettát nem szabad széttörni vagy szétvágni.

4.3 Ellenjavallatok

​ Fluoropirimidin-terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.

​ A készítmény hatóanyagával, a kapecitabinnal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, valamint a fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

​ Ismert, teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) aktivitás-hiány (lásd 4.4 pont).

​ Terhesség és szoptatás.

​ Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.

​ Súlyos májkárosodás.

​ Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt).

​ Nemrégiben alkalmazott vagy együttadott brivudin-kezelés (lásd a 4.4 és 4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részeit).

​ Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dózislimitáló toxikus hatások

A dózislimitáló toxikus hatások közé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és a kéz-láb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmaris-plantaris erythrodisaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós szüneteltetését, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea

A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék- és elektrolitpótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4-6‑ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7–9 székelés, vagy incontinentia és malabsorptio. 4. fokozatú diarrhoea: ≥10 székelés naponta, vagy masszívan véres hasmenés, vagy parenterális támogatás szükséges. A dózis csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

Dehidráció

A dehidrációt meg kell előzni, vagy ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknél anorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen azoknál a betegeknél, akik eleve vesekárosodásban szenvednek, illetve azoknál, akiknél a kapecitabint ismerten nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák. A dehidráció következtében kialakult akut veseelégtelenség potenciálisan fatális kimenetelű lehet. Amennyiben 2. fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul elő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Kéz-láb szindróma

Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmaris-plantaris erythrodisaesthesia vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema).

Az 1. fokozatú kéz-láb szindróma definíciója: zsibbadás, disaesthesia/paraesthesia, bizsergés, mindkét kéz és/vagy láb fájdalommentes duzzadása vagy erythemája, és/vagy diszkomfortérzés, mely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

2. fokozatú kéz-láb szindróma: mindkét kéz és/vagy láb fájdalmas erythemája és duzzadása, és/vagy diszkomfortérzés, mely érinti a beteg napi tevékenységét.

3. fokozatú kéz-láb szindróma: mindkét kéz és/vagy láb nedves desquamatiója, ulceratiója, hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfortérzés, mely a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. A tartós vagy súlyos kéz-láb szindróma (2. fokozatú és annál súlyosabb) végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet, ami befolyásolhatja a beteg azonosítását. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb szindróma jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú intenzitás visszaálltáig. A 3. fokozatú kéz-láb szindróma után a továbbiakban csökkentett kapecitabin-dózist kell alkalmazni. Amennyiben a kapecitabint és a ciszplatint kombinációban adják, a B6‑vitamin (piridoxin) alkalmazása nem ajánlott a kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel a publikált jelentések szerint a ciszplatin hatását csökkentheti. Bizonyos jelek azt mutatják, hogy kapecitabinnal kezelt betegek esetében a dexpantenol hatásos a kéz‑láb szindróma profilaxisában.

Kardiotoxicitás

A fluoropirimidin-terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról, mint pl. myocardialis infarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen sokk, hirtelen halál és EKG-változások (beleértve a nagyon ritkán előforduló, QT-intervallum-megnyúlással járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeknél, akik anamnézisében koronáriabetegség szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeknél cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade de pointes-t és bradycardiát is), angina pectoris, myocardialis infarktus, szívelégtelenség és cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fodult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Hypo- vagy hypercalcaemia

Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség

Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok

Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin-kezelés során.

Kumarinszármazék antikoagulánsok

Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC-értéke szignifikánsan (+57%) emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, amely valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzimrendszer kapecitabin általi gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin- és oralis kumarin típusú antikoagulánssal végzett kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombinidő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont).

Brivudin

A brivudin nem adható egyidejűleg kapecitabinnal. Az együttadást követően fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudin-kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek el kell telnie. A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó kapecitabin-dózis beadását követően (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Abban az esetben, ha kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. Minden intézkedést meg kell kezdeni, amivel megelőzhető a szisztémás infekció és a dehidráció.

Májkárosodás

Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatásosságáról májkárosodásban szenvedő betegekkel, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél – függetlenül attól, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin-kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubinszint emelkedése >3‑szorosa a normálérték felső határának, vagy a kezelés következtében a májtranszaminázok emelkedése (GPT [ALAT], GOT [ASAT]) >2,5-szerese a normális felső határnak. A kezelés kapecitabin-monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normálérték felső határának ≤3-szorosáig, vagy a máj aminotranszferázai a normálérték felső határának ≤2,5-szereséig csökkennek.

Vesekárosodás

A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc) magasabb az összpopulációhoz hasonlítva (lásd 4.2 pont és 4.3 pont).

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány

A DPD aktivitása határozza meg az 5‑fluorouracil lebomlási sebességét (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely pl. stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány

A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01‑0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány

Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3‑9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni egy kisebb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutineljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdő dózis csökkentése hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem alakul ki, a következő dózisok gondos megfigyelés mellett emelhetők.

A DPD-hiány szűrése

A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a Capecitabin Onkogen 500 mg filmtablettával történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A DPD-hiány genotípusos jellemzése

A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns – a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 – a DPD-enzimaktivitás teljes vagy részleges hiányát okozhatja. Más ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Bizonyos heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között a c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fokozott a súlyos toxicitás kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben a kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%; a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%; a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6–6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07–0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U) kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a ≥16ng/ml és <150 ng/ml értékű uracilszintet a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ≥150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával.

Szemészeti komplikációk

A betegeket gondosan monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek‑e szemészeti komplikációk, pl. keratitis vagy szaruhártya-betegség, különösen abban az esetben, ha a beteg anamnézisében szerepel szembetegség. A szemészeti betegségek kezelését a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell megkezdeni.

Súlyos bőrreakciók

A kapecitabin súlyos bőrreakciókat – pl. Stevens–Johnson-szindrómát és toxikus epidermalis necrolysist – okozhat. A kapecitabin-kezelést véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrreakció jelentkezik a kezelés alatt.

Laktóz

A gyógyszer segédanyagként laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A Capecitabin Onkogen 500 mg filmtablettát nem szabad széttörni vagy szétvágni. A betegeknél vagy az egészségügyi személyzetnél a széttört vagy szétvágott kapecitabin filmtablettákból eredő esetleges expozíció esetén mellékhatások jelentkezésére lehet számítani (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakció

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel:

Brivudin:

Klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl. kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között, ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg alkalmazni kapecitabinnal (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek el kell telnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó kapecitabin-dózis beadását követően.

Citokróm P-450 2C9-szubsztrátok:

A warfarin kivételével nem végeztek hivatalos gyógyszer-interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9-szubsztrátok között. Óvatossággal kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra CYP2C9-szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarinszármazék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4 pontot.

Kumarinszármazék antikoagulánsok:

Megváltozott koagulációs paraméterek – és/vagy vérzés – fordultak elő kapecitabin és egyidejű kumarinszármazék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon, de legfeljebb néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabin-kezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő.

Egy klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatban egy egyszeri 20 mg-os warfarin-dózis beadása után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-ját, és 91%-kal az INR-értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin downregulálja a CYP2C9 izoenzimet, de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarinszármazék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változását rendszeresen ellenőrizni, és az antikoaguláns dózisát annak megfelelően módosítani kell.

Fenitoin:

A fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin-intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegek esetében a fenitoin-plazmakoncentrációt rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav:

A kapecitabin/folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára, és a kapecitabin toxicitását a folinsav fokozhatja: a kapecitabin még tolerálható maximális dózisa (MTD), önmagában, intermittáló kezelésben adva 3000 mg/m2 naponta, míg folinsavval kombinálva (30 mg per os naponta kétszer) csak 2000 mg/m2 naponta. A fokozott toxicitás olyankor lehet releváns, amikor 5‑fluorouracil/leukovorin (5-FU/LV) kezelésről kapecitabin‑sémára állnak át. Ez foláthiány miatti folsavpótláskor is releváns lehet, a folinsav és a folsav hasonlósága miatt.

Antacidok:

Az alumínium-hidroxid- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacidok hatását vizsgálták a kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FU és FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Allopurinol:

Allopurinol és 5-FU között kölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatásossága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon:

A kapecitabin még tolerálható maximális dózisa (MTD) 2000 mg/m2 volt naponta alfa‑2a-interferonnal kombinálva (3 millió NE/m2 naponta), míg önmagában adva 3000 mg/m2 volt.

Radioterápia:

Az önmagában adott kapecitabin MTD-je intermittáló kezelés esetén 3000 mg/m2 naponta, míg rectalis tumor kezelésekor radioterápiával kombinálva a kapecitabin MTD-je 2000 mg/m2 naponta a 6 hetes radioterápia alatti folyamatos adagolás vagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén.

Oxaliplatin:

Nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metaboltjai, a szabad platina, vagy az összplatina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab:

Oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnak nem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire.

Kölcsönhatás étellel

Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30 percen belül vették be a kapecitabint.

Minthogy az eddigi hatásossági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezés közben bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbeesést.

Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. A kezelés időtartama alatt és az utolsó kapecitabin-dózis bevételét követő 6 hónapban hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Genetikai toxicitási megállapítások alapján annak a férfi betegnek, akinek fogamzóképes női partnere van, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó dózis bevételét követő 3 hónapban.

Terhesség

Nem végeztek vizsgálatokat terhes nők kapecitabin-kezelésével kapcsolatban, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin-származékok várható hatásai. A kapecitabin terhesség alatt ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Nem végeztek klinikai vizsgálatot a kapecitabin tejtermelésre kifejtett hatásáról és arról, hogy a kapecitabin átjut-e az anyatejbe. Laktáló egereknél a kapecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett káros hatás kockázata nem ismert, a szoptatást fel kell függeszteni a kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó dózis bevételét követő 2 hétben.

Termékenység

Nincs adat a kapecitabin termékenységre gyakorolt hatásáról. A pivotális vizsgálatba csak olyan fogamzóképes korú nőket és férfiakat választottak be, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadható fogamzásgátló módszert használnak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig.

Állatkísérletek során megfigyeltek termékenységre gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Capecitabin Onkogen 500 mg filmtabletta kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kapecitabin összesített biztonságossági profilja több mint 3000 beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban. Metasztatikus emlőrákban, metasztatikus colorectalis rákban és vastagbélrák adjuváns kezelésében a kapecitabin-monoterápia biztonságossági profilja hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban.

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinális betegségek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmaris-plantaris erythrodysesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint trombózis/embólia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4., ill. az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat), ill. a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása (5. táblázat) esetén.

A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10) nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin-monoterápia:

A 4. táblázat a kapecitabin-monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálat), több mint 1900 betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

4. táblázat A kapecitabin-monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatások összefoglalása

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori Minden fokozat	Gyakori Minden fokozat	Nem gyakori Súlyos és/vagy életveszélyes (3–4. fokozat) vagy orvosilag lényegesnek ítélt	Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzé-sek	-	Herpeszvírus-fertőzés, nasopharyngitis, alsó légúti fertőzések	Szepszis, húgyúti fertőzések, cellulitis, tonsillitis, pharyngitis, orális candidiasis, influenza, gastroenteritis, gombás fertőzés, fertőzés, fogtályog
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	-	-	Lipoma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	-	Neutropenia, anaemia	Lázas neutropenia, pancytopenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, leukopenia, haemolyticus anaemia, megnövekedett nemzetközi normalizált arány (INR) / megnyúlt protrombinidő
Immunrendszeri betegségek és tünetek	-	-	Túlérzékenység	Angiooedema (ritka)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia	Dehidráció, testtömeg‑ csökkenés	Diabetes, hypokalaemia, étvágyzavar, alultápláltság, hyper-triglyceridaemia
Pszichiátriai kórképek	-	Insomnia, depresszió	Zavart állapot, pánikroham, depressziós hangulat, csökkent libido
Idegrendszeri betegségek és tünetek	-	Fejfájás, letargia, szédülés, paraesthesia, dysgeusia	Aphasia, memóriazavar, ataxia, syncope, egyensúlyzavar, érzékelési zavar, perifériás neuropathia	Toxikus leukoencephalo-pathia (nagyon ritka)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	-	Fokozott könnyezés, conjunctivitis, szemirritáció	Csökkent látásélesség, diplopia	Könnycsatorna-szűkület (ritka), szaruhártya-betegségek (ritka), keratitis (ritka), keratitis punctata (ritka)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	-	-	Vertigo, fülfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	-	-	Instabil angina, angina pectoris, myocardialis ischaemia/ infarktus, pitvarfibrilláció, arrhythmia, tachycardia, sinus tachycardia, palpitáció	Kamrafibrilláció (ritka), QT-szakasz-megnyúlás (ritka), torsade de pointes (ritka), bradycardia (ritka), vasospasmus (ritka)
Érbetegségek és tünetek	-	Thrombo-phlebitis	Mélyvénás thrombosis, hypertensio, petechiák, hypotonia, hőhullám, hideg végtagok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	-	Dyspnoe, epistaxis, köhögés, rhinorrhea	Tüdőembólia, pneumothorax, haemoptysis, asthma, terhelésre jelentkező nehézlégzés
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés, hányás, hányinger, stomatitis, hasi fájdalom	Gastrointesti-nalis vérzés, székrekedés, gyomortáji fájdalom, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság	Bélelzáródás, ascites, enteritis, gastritis, dysphagia, alhasi fájdalom, oesophagitis, hasi diszkomfort, gastro-oesophagealis refluxbetegség, colitis, véres széklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	-	Hyper-bilirubinaemia, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Sárgaság	Májelégtelenség (ritka), cholestaticus hepatitis (ritka)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Palmaris‑plantaris erythro-dysaesthesia szindróma**	Bőrkiütés, alopecia, erythema, bőrszárazság, pruritus, a bőr hyper-pigmentatiója, macularis bőrkiütés, bőrhámlás, dermatitis, pigmentáció zavara, körömeltérések	Hólyag, bőrfekély, bőrkiütés, urticaria, fényérzékenységi reakció, palmaris erythema, arcduzzadás, purpura, sugárzás okozta „recall” szindróma	Cutan lupus erythematosus (ritka), súlyos bőrreakciók, mint pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis (nagyon ritka) (lásd 4.4 pont)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	-	Végtagfájdalom, hátfájás, arthralgia	Ízületi duzzanat, csontfájdalom, arcfájás, izommerevség, izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	-	-	Hydronephrosis, vizelet-incontinentia, haematuria, nocturia, emelkedett kreatininszint a vérben
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	-	-	Hüvelyi vérzés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság, asthenia	Pyrexia, perifériás oedema, rossz közérzet, mellkasi fájdalom	Oedema, hidegrázás, influenzaszerű betegség, borzongás, emelkedett testhőmérséklet

** A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a tartós vagy súlyos palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).

A kapecitabin kombinációs terápiában:

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, melyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás készítmények kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint 3000 beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági kategóriába (nagyon gyakori vagy gyakori), és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin-monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket, vagy ha előfordulásuk nagyobb gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin-monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a kapecitabin-monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett mellékhatásokkal (szakirodalomban és/vagy a vonatkozó alkalmazási előírásban).

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropathia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hypertensio bevacizumabbal); azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

5. táblázat: A kapecitabin kombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek a kapecitabin-monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin-monoterápia során.

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori Minden fokozat	Gyakori Minden fokozat	Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	-	Herpes zoster, húgyúti fertőzés, orális candidiasis, felső légúti fertőzés, rhinitis, influenza, +fertőzés, orális herpesz
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	+Neutropenia, +leukopenia, +anaemia, neutropeniás láz, thrombocytopenia	Csontvelő-depresszió, +lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	-	Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés	Hypokalaemia, hyponatremia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia, hyperglykaemia
Pszichátriai kórképek	-	Alvászavar, szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Paraesthesia és dysaesthesia, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, dysgeusia, fejfájás	Neurotoxicitás, tremor, neuralgia, hypersensitivitas, hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Fokozott könnytermelés	Látászavarok, szemszárazság, szemfájdalom, látásromlás, homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	-	Tinnitus, hypacusis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	-	Pitvarfibrilláció, myocardialis ischaemia/infarctus
Érbetegségek és tünetek	Alsó végtagi oedema, hypertonia, + embólia és thrombosis	Kipirulás, hypotonia, hypertoniás krízis, hőhullámok, phlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Torokfájás, garat-dysaesthesia	Csuklás, garat- és gégefájdalom, dysphonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Székrekedés, dyspepsia	A tápcsatorna felső szakaszából eredő vérzés, orális fekélyképződés, gastritis, puffadás, gastroesophagealis refluxbetegség, szájfájdalom, nyelési fájdalom, rectalis vérzés, alhasi fájdalom, orális dysaesthesia, orális paraesthesia, orális hypaesthesia, hasi diszkomfort
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek	-	Kóros májfunkció
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hajhullás, körömelváltozás	Hyperhidrosis, erythemás kiütés, urticaria, éjszakai verejtékezés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia, arthralgia, végtagfájdalom	Állkapocsfájdalom, izomgörcs, trismus, izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	-	Haematuria, proteinuria, csökkent renalis kreatinin‑clearance, dysuria	Dehidrációt követő akut veseelégtelenség (ritka)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz, gyengeség, +letargia, hőmérséklet-intolerancia	Nyálkahártya‑gyulladás, végtagfájdalom, fájdalom, hidegrázás, mellkasi fájdalom, influenzaszerű megbetegedések, +láz, infúzióval összefüggő reakciók, injekció helyén fellépő reakciók, fájdalom az infúzió helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	-	Zúzódás

+Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembevételével történt. A „+”-tel megjelöltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Egyes kiemelt mellékhatások leírása

Kéz-láb szindróma (lásd 4.4 pont):

A kapecitabint 1250 mg/m2 dózisban 3 hetente, az 1–14. napon naponta kétszer alkalmazva 53-60% gyakorisággal figyeltek meg valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát a kapecitabin-monoterápia klinikai vizsgálataiban (a vizsgálatok vastagbélrák adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis rák, vagy emlőrák kezelésére vonatkoztak), ill. 63%-os gyakorisággal a metasztatikus emlőrák kapecitabin/docetaxel kombinációs kezelési csoportjában. A kapecitabint 1000 mg/m2 dózisban 3 hetente, az 1–14. napon naponta kétszer alkalmazva 22-30%-os gyakorisággal figyelték meg a kéz-láb szindrómát kombinációs kezelés esetén.

Egy metaanalízis szerint – amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák) – a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066 betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-kezelés megkezdésétől számított medián 239 (95%-os CI: 201–288) nap elteltével.

Az összes vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kezdő kapecitabin-dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin-dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózisintenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évente skálázva), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs. ≥1).

Diarrhoea (lásd 4.4 pont):

A kapecitabin hasmenést válthat ki, amelyet a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy metaanalízis szerint – amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült – a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kezdő kapecitabin-dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évente skálázva), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin-dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózisintenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás (lásd 4.4 pont):

Hét klinikai vizsgálatban (két III. fázisú és öt II. fázisú klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis rák és metasztatikus emlőrák esetén) 949 beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben és kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extrasystole.

Encephalopathia:

A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Széttört vagy szétvágott kapecitabin-tablettákból eredő expozíció:

A kapecitabin-tartalmú tabletták széttörése vagy szétvágása esetén a következő mellékhatásokat jelentették: szemirritáció, szemduzzanat, bőrkiütés, fejfájás, parasthesia, hasmenés, hányinger, gyomorirritáció és hányás.

Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.2 pont)

A 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin-monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin/docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások ebben a korcsoportban gyakrabban fordultak elő, mint a 60 évesnél fiatalabb betegeknél. Továbbá a 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60 évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy metaanalízis – amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült – azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10 évente skálázva) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem

Egy metaanalízis – amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült – azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont):

A kapecitabin-monoterápiával (colorectalis rák miatt) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% [n=268] a normál vesefunkciójú betegeknél, ezzel szemben 41% [n=257] az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és 54% [n=59] a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél) (lásd 5.2 pont). A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33%, ill. 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az első két ciklus alatt), mint a normál veseműködésű, ill. enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek között (5%, ill. 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az akut túladagolás tünetei az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés, csontvelő-depresszió. A kezelésnek magában kell foglalnia a szokásos terápiás és szupportív orvosi beavatkozásokat, mely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek (antimetabolitok), ATC-kód: L01BC06

A kapecitabin egy nem citotoxikus fluoropirimidin-karbamát, mely a citotoxikus hatású 5-fluorouracil (5-FU) orálisan alkalmazott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik (lásd 5.2 pont). Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin-foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, mely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, mely a timidin-foszforiláz enzim aktivitásának docetaxel kiváltotta fokozódásával (upregulation) magyarázható.

Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav metilálását timidilsavvá, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav- (DNS) szintézisbe. Az 5-FU beépülése az RNS- és a fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és az RNS elengedhetelen a sejt osztódásához és növekedéséhez, az 5-FU hatása azon alapulhat, hogy timidinhiányt idéz elő, ami a sejt szabályozatlan növekedését és végül pusztulását (sejthalál) okozza. A DNS- és az RNS-hiány hatása kifejezettebben érvényesül azokban a gyorsabban szaporodó sejtekben, amelyek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják.

Vastagbél és colorectalis rák:

Adjuváns kapecitabin-monoterápia vastagbélrák esetén

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban III. stádiumban (Dukes szerinti C stádium) lévő vastagbélrákos betegektől nyert adatok szerint a kapecitabin jól alkalmazható vastagbélrákos betegek adjuváns kezelésére (XACT vizsgálat, M66001). Ebben a vizsgálatban 1987 beteg kapott véletlen besorolás után vagy kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer, két hétig, 1 hetes gyógyszermentes periódussal, a 3 hetes ciklusok ismétlésével 24 héten keresztül), vagy 5-FU/leukovorin kezelést (a Mayo Klinika sémája szerint: 20 mg/m2 leukovorin intravénás, majd 425 mg/m2 5-FU intravénás bolusban, az 1–5. napon, 28 naponként, 24 héten át). A kapecitabin legalábbis egyenértékű volt az intravénás 5-FU/LV kezeléssel a betegségmentes túlélés tekintetében a protokoll szerinti populációban (relatív veszély [HR]: 0,92; 95%-os CI: 0,80–1,06). A teljes randomizált populációban a kapecitabin és az 5-FU/LV kezelést összehasonlítva a betegségmentes túlélés és a teljes túlélés vonatkozásában a HR-értékek a következők voltak: 0,88 (95%-os CI: 0,77–1,01; p = 0,068), ill. 0,86 (95%-os CI: 0,74–1,01; p = 0,060). A medián utánkövetési idő 6,9 év volt az elemzés elvégzésekor. Egy előre megtervezett többváltozós Cox-analízisben a kapecitabin-kezelés szuperiornak bizonyult az 5-FU-bolus/LV kezeléssel szemben. A statisztikai analízis tervezésénél a modellhez a következő faktorokat határozták meg előzetesen: kor, a műtéttől a randomizálásig eltelt idő, nem, kiindulási CEA-szint, kiindulási nyirokcsomó-státusz, ország. A teljes randomizált populációban a kapecitabin szuperiornak bizonyult az 5-FU/LV-nál a betegségmentes túlélés (HR: 0,849; 95%‑os CI: 0,739–0,976; p = 0,0212) és a teljes túlélés (HR: 0,828; 95%-os CI: 0,705–0,971; p = 0,0203) tekintetében is.

Adjuváns kombinált terápia vastagbélrák esetén

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban, III. stádiumban (Dukes C stádium) lévő vastagbélrákos betegeketől nyert adatok alátámasztják a kapecitabin oxaliplatinnal kombinációban törénő alkalmazását (XELOX) vastagbélrákos betegek adjuváns kezelése során (NO16968 vizsgálat). Ebben a vizsgálatban 944 beteget randomizáltak kapecitabin-kezelésre, 3 hetes ciklusok ismétlésével, 24 héten keresztül (1000 mg/m2, naponta kétszer, két hétig, amit 1 hetes gyógyszermentes periódus követ), oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 intravénás infúzióban, 2 órán át az 1. napon, háromhetente), ill. 942 beteget randomizáltak 5-FU-bolus/leukovorin kezelésre. A beválasztás szerinti (ITT) populációban a betegségmentes túlélés elsődleges analízise szerint a XELOX-kezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál (HR: 0,80; 95%‑os CI: 0,69–0,93; p = 0,0045). A 3 éves betegségmentes túlélés aránya 71% volt a XELOX, míg 67% az 5-FU/LV esetén. A másodlagos végpont, a relapszusmentes túlélés analízise alátámasztja ezeket az eredményeket, a XELOX-kezelés esetén az 5-FU/LV kezeléshez viszonyítva a HR-érték 0,78 (95%-os CI: 0,67–0,92; p = 0,0024). A XELOX jobb teljes túlélést jelző tendenciát mutatott, a HR értéke 0,87 (95%-os CI: 0,72–1,05; p = 0,1486), ami a halálozási kockázat 13%-os csökkenését jelenti. Az 5 éves teljes túlélési arány 78% volt a XELOX-nál, szemben az 5-FU/LV-nál észlelt 74%‑kal. A hatásossági adatokat a teljes túlélés esetén 59 hónapos, a betegségmentes túlélés tekintetében 57 hónapos medián obszervációs időtartam során nyerték. A beválasztás szerinti populációban a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának aránya nagyobb volt a XELOX kombinációs kezelési karon (21%), mint az 5-FU/LV monoterápiás karon (9%).

Kapecitabin-monoterápia metasztatikus colorectalis rák esetén

Két azonos vizsgálati elrendezésű, multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (SO14695; SO14796) adatai támasztják alá a kapecitabin első vonalbeli alkalmazását metasztatikus colorectalis rák esetén. Ezekben a vizsgálatokban 603 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2/nap 2 hétig, majd 1 hét szünet, 3 hetes ciklusokban adva). 604 beteg kapott véletlen besorolás után 5-FU-t és leukovorint (Mayo-kezelés: 20 mg/m2 leukovorin intravénásan, majd 425 mg/m2 intravénás 5-FU-bolus az 1–5. napig, 28 naponta). Az összesített objektív válaszarány a teljes, randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25,7% volt a kapecitabin, és 16,7% a Mayo-kezelési csoportban (p <0,0002). A progresszióig eltelt medián idő 140 nap volt a kapecitabin esetén, és 144 nap a Mayo-kezelés esetén. A medián túlélés 392 nap volt a kapecitabinnal, és 39 nap a Mayo-kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok colorectalis rák esetén a kapecitabin-monoterápia és az egyéb első vonalbeli kombinációs kezelések között.

Kombinációs terápia a metasztatikus colorectalis rák első vonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16966) alapján a kapecitabin alkalmazható oxaliplatinnal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák első vonalbeli kezelésére. A vizsgálat két részből állt: az első kétkarú részből, melyben 634 beteget randomizáltak két különböző kezelési csoportba, vagyis a XELOX- vagy a FOLFOX-4-csoportba; ezt követte egy 2×2 faktoriális elrendezésű rész, melyben 1401 beteget randomizáltak négy különböző kezelési csoportba, melyek a következők voltak: XELOX és placebo, FOLFOX-4 és placebo, XELOX és bevacivumab, ill. FOLFOX-4 és bevacizumab. Lásd a kezelési sémákat bemutató 6. táblázatot.

6. táblázat: Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

	Kezelés	Kezdő dózis	Séma
FOLFOX-4 vagy FOLFOX-4 + bevacizumab	oxaliplatin	85 mg/m2 iv., 2 óra	oxaliplatin az 1. napon, kéthetente
	leukovorin	200 mg/m2 iv., 2 óra	leukovorin az 1. és a 2. napon, kéthetente
	5-fluorouracil	400 mg/m2 iv. bolus, majd 600 mg/ m2 iv., 22 óra	5-fluorouracil iv. bolus/infúzió, mindegyik az 1. és a 2. napon, kéthetente
	placebo vagy bevacizumab	5 mg/kg iv., 30‑90 perc	1. nap, FOLFOX-4 adása előtt, kéthetente
XELOX vagy XELOX + bevacizumab	oxaliplatin	130 mg/m2 iv., 2 óra	oxaliplatin az 1. napon, háromhetente
	kapecitabin	1000 mg/m2 szájon át naponta kétszer	kapecitabin szájon át, naponta kétszer, 2 héten át (utána 1 hét szünet)
	placebo vagy bevacizumab	75 mg/kg iv., 30‑90 perc	1. nap a XELOX adása előtt, háromhetente
5-fluorouracil: intravénás bolusinjekció közvetlenül a leukovorin után

A progressziómentes túlélés tekintetében a XELOX-ot alkalmazó karok eredményei – a bevonható betegpopulációra és az ITT populációra vonatkozó általános összehasonlításban – noninferiornak bizonyultak a FOLFOX-4-tartalmú karokéhoz képest (lásd 7. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-gyel a teljes túlélés vonatkozásában (lásd 7. táblázat). A XELOX és bevacizumab kombináció, valamint a FOLFOX-4 és bevacizumab kombináció összehasonlítása egy előzetesen meghatározott, feltáró analízisben történt. Ebben a kezelésialcsoport-összehasonlításban a XELOX kombinációja a bevacizumabbal a progressziómentes túlélés vonatkozásában hasonló volt a FOLFOX-4 és bevacizumab kombinációhoz (HR: 1,01; 97,5%-os CI: 0,84–1,22). A medián követési idő a primer analízis elvégzésekor a beválasztás szerinti csoportban 1,5 év volt; a 7. táblázat további 1 éves követés után végzett analízis adatait is tartalmazza. Mindamellett a kezelés alatti progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó analízis nem erősítette meg a progressziómentes túlélésre és teljes túlélésre vonatkozó átfogó analízisek eredményeit. A XELOX vs. FOLFOX-4 HR-értéke 1,24-nek adódott, a 97,5%-os CI 1,07–1,44 volt. Bár az érzékenységi analízisek szerint a kezelési sémákban és a tumor értékelésének időzítésében fennálló különbségek befolyásolják a kezelés alatti PFS-analízist, teljes magyarázatot erre az eredményre vonatkozóan nem találtak.

7. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az NO16966 vizsgálat összehasonlító analízisében

PRIMER ANALÍZIS
	XELOX / XELOX + P / XELOX + BV (EPP*: N = 967; ITT**: N = 1017)	FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P / FOLFOX-4 + BV (EPP*: N = 937; ITT**: N = 1017)
Populáció	Medián idő az eseményig (nap)		HR (97,5%-os CI)
Paraméter: progressziómentes túlélés
EPP ITT	241 244	259 259	1,05 (0,94–1,18) 1,04 (0,93–1,16)
Paraméter: teljes túlélés
EPP ITT	577 581	549 553	0,97 (0,84–1,14) 0,96 (0,83–1,12)
TOVÁBBI 1 ÉVES KÖVETÉS
Populáció	Medián idő az eseményig (napok)		HR (97,5%-os CI)
Paraméter: progressziómentes túlélés
EPP ITT	242 244	259 259	1,02 (0,92–1,14) 1,01 (0,91–1,12)
Paraméter: teljes túlélés
EPP ITT	600 602	594 596	1,00 (0,88–1,13) 0,99 (0,88–1,12)

*EPP = bevonható betegpopuláció; **ITT = beválasztás szerinti populáció

Egy randomizált, kontrollos III. fázisú vizsgálatban (CAIRO) a kapecitabin alkalmazásának hatását vizsgálták a metasztatikus colorectalis rák első vonalbeli kezelése során, 3 hetente 2 hétig adott 1000 mg/m2 kezdő dózisban, irinotekánnal kombinálva. 820 beteg kapott véletlen besorolás után szekvenciális kezelést (n=410) vagy kombinációs kezelést (n=410). A szekvenciális kezelés a következőket tartalmazta: első vonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig), másodvonalbeli irinotekán (350 mg/m2 az 1. napon) és harmadvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). A kombinációs kezelés a következőket tartalmazta: első vonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/m2 az 1. napon) és másodvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3 hetes intervallumokban alkalmaztak. Az első vonalbeli kezelés során a medián progressziómentes periódus a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95%-os CI: 5,1–6,2 hónap) kapecitabin-monoterápia esetén és 7,8 hónap (95%-os CI: 7,0–8,3 hónap; p = 0,0002) a XELIRI esetén. Ez azonban a gastrointestinalis toxicitás és a neutropenia megnövekedett incidenciájával járt az első vonalbeli XELIRI‑kezelés során (26% és 11% a XELIRI, ill. az első vonalbeli kapecitabin-terápia esetében).

Három, metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban hasonlították össze a XELIRI-kezelést az 5-FU + irinotekán kombinációs kezeléssel (FOLFIRI). A XELIRI‑kezelés 1000 mg/m2 kapecitabint tartalmazott naponta kétszer az 1–14. napig, 3 hetes ciklusokban, 250 mg/m2 irinotekánal kombinálva az 1. napon. A legnagyobb vizsgálatban (BICC-C vizsgálat) a betegek véletlen besorolás után, nyílt elrendezés keretében kaptak FOLFIRI-t (n=144), bolusban 5-FU-t (mIFL) (n=145) vagy XELIRI-t (n=141), valamint kettős vak elrendezés keretében celekoxibot vagy placebót. A medián PFS 7,6 hónap volt a FOLFIRI, 5,9 hónap az mIFL (p = 0,004 a FOLFIRI-vel való összehasonlításkor) és 5,8 hónap az XELIRI esetében (p = 0,015). A medián teljes túlélés (OS) 23,1 hónap volt a FOLFIRI, 17,6 hónap az mIFL (p = 0,09) és 18,9 hónap a XELIRI esetében (p = 0,27). A XELIRI-vel kezelt betegeknél a FOLFIRI-kezeléssel összehasonlítva jelentős gastrointestinalis toxicitást tapasztaltak (hasmenés 48% a XELIRI-re és 4% a FOLFIRI-re vonatkozóan).

Az EORTC vizsgálatban a betegeket nyílt elrendezésben vagy FOLFIRI- (n=41), vagy XELIRI- (n=44) kezelésre, ill. egy további – vagy celekoxibbal vagy placebóval történő – kettős vak kezelésre randomizálták. A progressziómentes túlélés (PFS) mediánértéke és a teljes túlélés (OS) rövidebb volt a XELIRI-kezelés, mint a FOLFIRI-kezelés esetén (PFS: 5,9 hónap vs. 9,6 hónap; OS: 14,8 hónap vs. 19,9 hónap), ezenkívül a XELIRI-kezelésben részesülő betegeknél lényegesen nagyobb arányban jelentettek hasmenést (41% vs.5,1%).

A Skof és munkatársai által publikált vizsgálatban a betegek véletlen besorolás után FOLFIRI- vagy XELIRI-kezelést kaptak. A teljes válaszarány 49% volt a XELIRI-karon, míg 48% a FOLFIRI-karon (p = 0,76).

A kezelés végén a XELIRI-karon a betegek 37%-a, míg a FOLFIRI-karon a betegek 26% volt bizonyítottan betegségmentes (p = 0,56). A kezelések toxicitása hasonlónak bizonyult, kivéve a neutropeniát, melyet gyakrabban jelentettek a FOLFIRI-vel kezelt betegeknél.

Montagnani és munkatársai a fenti három vizsgálat eredményeit használták fel arra, hogy a metasztatikus colorectalis rák terápiájára vonatkozóan a FOLFIRI- és a XELIRI-kezelést összehasonlító, randomizált vizsgálatokról összesített analízist végezzenek. A FOLFIRI-kezelésnél (HR: 0,76; 95%-os CI: 0,62–0,95; p <0,01) a progresszió kockázatának szignifikáns csökkenését észlelték, mely részben annak is tulajdonítható, hogy a betegek a XELIRI-kezelést rosszabbul tolerálták.

Egy randomizált klinikai vizsgálatból származó adatok szerint (Souglakos és mtsai, 2012), mely a FOLFIRI + bevacizumab kombinációt hasonlította össze a XELIRI + bevacizumab kombinációval, a kezelések nem különböztek egymástól lényegesen a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés tekintetében. A betegek véletlen besorolás után kaptak FOLFIRI + bevacizumab kombinációt („A” kar, n=167), vagy XELIRI + bevacizumab kombinációt („B” kar, n=166). A “B” karon a XELIRI-kezelésben 1000 mg/m2 kapecitabint alkalmaztak naponta kétszer, 14 napon keresztül, plusz 250 mg/m2 irinotekánt az 1. napon.

A medián progressziómentes túlélés (PFS) 10,0 vs. 8,9 hónap (p = 0,64), a teljes túlélés (OS) 25,7 vs. 27,5 hónap (p = 0,55) és a válaszarány 45,5% vs. 39,8% (p = 0,32) volt a FOLFIRI + bevacizumab, ill. XELIRI + bevacizumab karokon. A XELIRI + bevacizumab kombinációval kezelt betegek lényegesen magasabb incidenciával jelentettek hasmenést, lázas neutropeniát és kéz-láb bőrreakciókat, mint a FOLFIRI + bevacizumab kombinációval kezelt betegek, továbbá esetükben jelentősen növekedett a kezeléshalasztások, dóziscsökkentések és kezelésmegszakítások száma is.

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK0604) adatai megerősítik a 800 mg/m2 kezdő dózisban, 3 hetente 2 hétig, irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva adott kapecitabin alkalmazását a metasztatikus colorectalis rák első vonalbeli kezelésére. 120 beteg került véletlen besorolás szerint a „módosított XELIRI” kezelési csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (800 mg/m2 naponta kétszer két hétig adva, amelyet hétnapos szünet követ), irinotekán (200 mg/m2 30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). 127 beteg került véletlen besorolás szerint a következő kezelésben részesülő csoportba: kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer két hétig adva, amelyet hétnapos szünet követ), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzió az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzió az 1. napon, minden 3. héten). A vizsgálati populáció – 26,6 hónapos átlagos követési periódusát követő – terápiás válaszait az alábbi táblázat mutatja:

8. táblázat Az AIO KRK0604 vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei

	XELOX +  bevacizumab (ITT: N = 127)	Módosított XELIRI + bevacizumab (ITT: N = 120)	Relatív veszély (HR) 95%-os CI P-érték
Progressziómentes túlélés 6 hónap után
ITT 95%-os CI	76% 69–84%	84% 77–90%	-
A progressziómentes túlélés mediánértéke
ITT 95%-os CI	10,4 hónap 9,0–12,0	12,1 hónap 10,8–13,2	0,93 0,82–1,07 P = 0,30
A teljes túlélés mediánértéke
ITT 95%-os CI	24,4 hónap 19,3–30,7	25,5 hónap 21,0–31,0	0,90 0,68–1,19 P = 0,45

Kombinációs terápia metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16967) adatai megerősítik a kapecitabin oxaliplatinnal kombinált alkalmazását a metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében. Ebben a vizsgálatban XELOX- vagy FOLFOX-4-kezelésre randomizáltak 627, olyan metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteget, akiket előzetesen első vonalbeli terápiaként fluoropirimidinnel kombinált irinotekánnal kezeltek. A XELOX és a FOLFOX-4 (placebo vagy bevacizumab hozzáadása nélkül) adagolási sémáját lásd a 6. táblázatban. A XELOX legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a FOLFOX-4 a progressziómentes túlélés vonatkozásában, a protokoll szerinti populációban és a beválasztás szerinti populációban (lásd 9. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-kezeléssel a teljes túlélés tekintetében. (lásd 9. táblázat). A medián követési idő az elsődleges analízis idején a beválasztás szerinti populációban 2,1 év volt; a 9. táblázatban egy további hathónapos követés utáni analízis adatai is szerepelnek.

9. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények a NO16967 vizsgálat összehasonlító analízisében

ELSŐDLEGES ANALIZIS
	XELOX (PPP*: N = 251; ITT**: N = 313)	FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N = 314)
Populáció	Az eseményig eltelt medián idő (nap)		HR (95%-os CI)
Paraméter: progressziómentes túlélés
PPP ITT	154 144	168 146	1,03 (0,87–1,24) 0,97 (0,83–1,14)
Paraméter: teljes túlélés
PPP ITT	388 363	401 382	1,07 (0,88–1,31) 1,03 (0,87–1,23)
TOVÁBBI 6 HÓNAPOS KÖVETÉS
Populáció	Az eseményig eltelt medián idő (nap)		HR (95%-os CI)
Paraméter: progressziómentes túlélés
PPP ITT	154 143	166 146	1,04 (0,87–1,24) 0,97 (0,83–1,14)
Paraméter: teljes túlélés
PPP ITT	393 363	402 382	1,05 (0,88–1,27) 1,02 (0,86–1,21)

*PPP=protokoll szerinti populáció; **ITT= beválasztás szerinti populáció

Előrehaladott gyomorrák:

Egy, előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegekkel végzett, multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák első vonalbeli kezelésében (ML17032). Ebben a vizsgálatban 160 beteget randomizáltak a kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 2 hétig, 7 nap szünet) és ciszplatin (80 mg/m2 2 órás infúzióban, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. Összesen 156 beteget randomizáltak az 5-FU (800 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban az 1–5. napon, 3 hetente) és ciszplatin (80 mg/m2 2 órás infúzióban az első napon, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. A kapecitabin ciszplatinnal kombinálva a protokoll szerinti analízisben a progressziómentes túlélés vonatkozásában az 5-FU és ciszplatin kombinációhoz képest noninferiornak bizonyult (HR: 0,81; 95%-os CI: 0,63–1,04). A progressziómentes túlélés mediánértéke kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor 5,6 hónap, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 5 hónap volt. A teljes túlélésre vonatkozó relatív veszély hasonló volt a progressziómentes túlélésre vonatkozó relatív veszélyhez (HR: 0,85; 95%-os CI: 0,64–1,13). A túlélés mediánértéke kapecitabin/és ciszplatin kombináció alkalmazásakor 10,5 hónap; míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 9,3 hónap volt.

Egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú, előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat adatai – melyben a kapecitabint az 5-FU-hoz, az oxaliplatint a ciszplatinhoz hasonlították – alátámasztják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák első vonalbeli terápiájában (REAL-2). Ebben a vizsgálatban 1002 beteget randomizáltak egy 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálati terv szerint a következő 4 csoport egyikébe:

-​ ECF: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente) és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális katéteren keresztül).

-​ ECX: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan).

-​ EOF: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális katéteren keresztül).

-​ EOX: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan).

A protokoll szerinti populációval végzett elsődleges hatásossági analízis szerint a teljes túlélés tekintetében a kapecitabin-tartalmú kezelés az 5-FU tartalmú kezeléshez képest noninferior volt (HR: 0,86; 95%-os CI: 0,8–0,99), ill. az oxaliplatin-tartalmú kezelés a ciszplatin-tartalmú kezeléshez képest volt noninferior (HR: 0,92; 95%-os CI: 0,80–1,1). A medián teljes túlélés a kapecitabin-tartalmú kezelési sémák esetében 10,9 hónap, míg az 5‑FU-t tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során 9,6 hónap volt. A medián teljes túlélés a ciszplatin-tartalmú kezelési sémák esetében 10 hónap, míg oxaliplatint tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során 10,4 hónap volt.

A kapecitabint oxaliplatinnal kombinálva is alkalmazták előrehaladott gyomorrák kezelésére. A kapecitabin-monoterápiával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kapecitabin hatásos előrehaladott gyomorrákban.

Vastagbélrák, colorectalis rák és előrehaladott gyomorrák: metaanalízis

Hat klinikai vizsgálat (SO14695, SO 14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalízise alapján a kapecitabin helyettesítheti az 5-FU-t a gastrointestinális carcinomák monoterápiás és kombinációs kezelésében. Az összesített analízis 3097 kapecitabin alapú kezelésben részesített beteg és 3074 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesített beteg adatait tartalmazta. A medián teljes túlélés a kapecitabin-tartalmú kezelésben részesült betegeknél 703 nap (95%-os CI: 671–745), és az 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesült betegeknél 683 nap (95%-os CI: 646–715) volt. A relatív veszély a teljes túlélésre vonatkozóan 0,94 (95%-os CI: 0,89–1,00, p = 0,0489) volt, jelezvén, hogy a kapecitabin-tartalmú kezelések az 5-FU tartalmú kezelésekhez képest noninferior kezelések.

Emlőrák

Kapecitabin/docetaxel kombinációs terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák esetén

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a kapecitabint docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákja volt, és az antraciklint is tartalmazó kemoterápia sikertelennek bizonyult. Ebben a vizsgálatban 255 beteg kapott kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer, 2 hétig, majd 1 hét szünet) docetaxellel kombinálva (75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). 256 beteg kapott docetaxel-monoterápiát (100 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). A túlélés jobb volt a kapecitabin és docetaxel csoportban (p = 0,0126). A medián túlélés a kapecitabin és docetaxel csoportban 442 nap volt, a docetaxel monoterápiás csoportban pedig 352 nap. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41,6% (kapecitabin + docetaxel) és 29,7% (docetaxel önmagában) volt (p = 0,0058). A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a kapecitabin és docetaxel csoportban (p <0,0001). A progresszióig eltelt medián idő a kapecitabin + docetaxel csoportban 186 nap, a csak docetaxelt kapók csoportjában pedig 128 nap volt.

Kapecitabin-monoterápia sikertelen taxán- és antraciklin-tartalmú kemoterápiát követően és abban az esetben, amikor az antraciklin-terápia nem javasolt

Két multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a kapecitabin-monoterápia alkalmazását olyan betegeknél, akiknél a taxán- és az antraciklin-tartalmú kemoterápia sikertelen volt, vagy akiknek a további antraciklin-terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet). Az összesített objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% (első vizsgálat), ill. 25% (második vizsgálat) volt. A progresszióig eltelt medián idő 93, ill. 98 nap volt, míg a medián túlélés 384, ill. 373 nap.

Minden indikáció:

Egy metaanalízis – amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő, több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor- és emlőrák) – azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kéz-láb szindróma kialakult, hosszabb volt a teljes túlélés, mint azoknál, akiknél kéz-láb szindróma nem alakult ki (medián OS: 1100 nap [95%-os CI: 1007–1200] vs. 691 nap [95%-os CI: 638–754]; HR: 0,61 [95%-os CI: 0,56–0,66]).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint attól a kötelezettségtől, hogy a kapecitabinnal vizsgálatokat végezzenek a végbél- és vastagbél-adenocarcinoma, gyomor-adenocarcinoma és emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kapecitabin farmakokinetikáját 502–3514 mg/m2/nap dózisokkal elemezték. A kapecitabin, az 5’‑dezoxi-5-fluorocitidin (5’-DFCR) és az 5’-dezoxi-5-fluorouridin (5’-DFUR) paraméterei az 1. és 14. napon mérve hasonlóak voltak. Az 5-FU AUC-je 30-35%-kal magasabb volt a 14. napon. A kapecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5-FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert az aktív metabolit farmakokinetikája nemlineáris.

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazás után a kapecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5’-DFCR és 5’-DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a kapecitabin felszívódásának sebessége, de ez csak kismértékben hat az 5’-DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5-FU metabolit AUC-jére. A 14. napon 1250 mg/m2 dózisban, étkezés után adva a plazma-csúcskoncentrációk (Cmax) az alábbiak voltak: kapecitabin 4,67 μg/ml; 5’-DFCR 3,05 μg/ml; 5’-DFUR 12,1 μg/ml; 5‑FU 0,95 μg/ml és FBAL 5,46 μg/ml. A plazma-csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) a következő volt: kapecitabin 1,50 óra; 5’-DFCR 2 óra; 5’-DFUR 2 óra; 5‑FU 2 óra és FBAL 3,3 óra. Az AUC0-∞ értékek az alábbiak voltak: kapecitabin 7,75 μg×óra/ml; 5’-DFCR 7,24 μg×óra/ml; 5’-DFUR 24,6 μg×óra/ml; 5‑FU 2,03 μg×óra/ml és FBAL 36,3 μg×óra/ml.

Eloszlás

In vitro humánplazma-vizsgálatokban megállapították, hogy a – leginkább az albuminhoz történő – fehérjekötődés mértéke az alábbi: kapecitabin 54%, 5’-DFCR 10%, 5’-DFUR 62% és 5‑FU 10%.

Biotranszformáció

A kapecitabint először a máj karboxil-észteráz enzimje 5’-DFCR-ré alakítja, ez 5’-DFUR-rá alakul a citidin-dezamináz révén, mely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5’-DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz (ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimei megtalálhatók, mind a tumor-, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban általában kisebb mennyiségben. A kapecitabin 5-FU-vá történő szekvenciális enzimatikus biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5-FU-képződés nagyrészt a tumorstromasejtekre lokalizálódik. Colorectalis rákban szenvedő betegek esetében a kapecitabin szájon át történő alkalmazása után az 5-FU-koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3,2 volt (0,9–8). Az 5-FU-koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21,4 volt (3,9–59,9; n=8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8,9 volt (3–25,8; n=8). A timidin-foszforiláz aktivitása 4-szer nagyobb volt a primer colorectalis tumorban, mint a szomszédos normál szövetben. Immunhisztokémiai vizsgálatok szerint a timidin-foszforiláz nagyrészt a tumorstromasejtekre lokalizálódik.

Az 5-FU-t a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim tovább bontja a sokkal kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracillá (FUH2). A dihidropirimidináz hasítja a pirimidingyűrűt, és így 5‑fluoroureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a β-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t, és α‑fluoro-β-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel ürül. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány a kapecitabin toxicitását fokozhatja (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Elimináció

A kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL eliminációs felezési ideje (t1/2) a következő volt: kapecitabin 0,85 óra; 5’-DFCR 1,11 óra; 5’-DFUR 0,66 óra; 5-FU 0,76 óra és FBAL 3,23 óra. A kapecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel választódnak ki, a beadott kapecitabin dózisának 95,5%-a mérhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés minimális (2,6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-át képviseli. A beadott dózis kb. 3%-a ürül a vizelettel változatlan formában.

Kombinációs terápia

Az I. fázisú vizsgálatokban értékelték a kapecitabin hatását a docetaxel vagy paklitaxel farmakokinetikájára és fordítva: a kapecitabinnak nem volt hatása a docetaxel vagy paklitaxel farmakokinetikájára (Cmax és AUC), és a docetaxelnek vagy paklitaxelnek nem volt hatása az 5’‑DFUR farmakokinetikájára.

Farmakokinetika különleges populációkban

Kapecitabin-kezelés után populációs farmakokinetikai analízist végeztek 505, colorectalis rákban szenvedő betegnél, akik naponta kétszer 1250 mg/m2 dózist kaptak. A nem, a májmetasztázis megléte ill. hiánya a kezelés kezdetekor, a Karnofsky-index (Karnofsky Performance Status), összbilirubin, szérumalbumin, GOT (ASAT) és GPT (ALAT) nem befolyásolta szignifikánsan az 5’-DFUR, 5-FU és FBAL farmakokinetikáját.

Májmetasztázis miatti májkárosodásban szenvedő betegek:

Májmetasztázis miatt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a kapecitabin biohasznosulása és az 5-FU vérszintje növekedhet a májkárosodásban nem szenvedő betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegektől.

Vesekárosodásban szenvedő betegek:

Enyhe–súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő rákos betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5-FU farmakokinetikájára. A kreatinin-clearance befolyásolta az 5’-DFUR (az AUC 35%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) és a FBAL (az AUC 114%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) vérszintjét. Az FBAL egy antiproliferatív hatás nélküli metabolit.

Idősek:

Különböző korú betegek (27–86 éves) – akik közül 234 (46%) 65 éves vagy ennél idősebb volt – populációs farmakokinetikai analízise alapján a kornak nem volt hatása az 5’-DFUR és az 5-FU farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC-jének 15%-os emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés megváltozásának tulajdonítható.

Etnikai tényezők:

825 mg/m2 kapecitabin napi kétszeri, 14 napos, szájon át történő alkalmazását követően a japán betegeknél (n=18) a kapecitabin Cmax értéke 36%-kal és az AUC értéke 24%-kal alacsonyabb volt, mint a kaukázusi betegek (n=22) esetében. Japán betegek esetében a FBAL Cmax értéke is 25%-kal, AUC-értéke 34%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez hasonlítva. Az említett különbségek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb metabolitok esetében (5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU) nem tapasztaltak jelentős vérszintkülönbségeket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású toxicitásvizsgálatokban naponta adtak szájon át kapecitabint makákóknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző, az emésztőrendszerrel, a nyirok- és vérképző rendszerrel kapcsolatos toxikus hatásokat figyeltek meg. A hatások reverzibilisek voltak. A kapecitabin bőrt érintő toxikus hatását is megfigyelték, mely degeneratív/regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj- és központi idegrendszeri toxicitást a kapecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR- és a QT-intervallum megnyúlása) figyeltek meg makákóknál intravénás alkalmazás után (100 mg/kg), de ismétlődő, szájon át történő alkalmazás után nem (1379 mg/m2/nap).

Egerekkel végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a kapecitabin nem bizonyult karcinogénnek.

A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg kapecitabinnal kezelt nőstény egereknél, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy 13 hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrophiás és degeneratív változásokat figyeltek meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak a gyógyszer abbahagyása után (lásd 4.6 pont).

Embryotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egérnél, dózisfüggő foetalis reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majomnál spontán vetélés és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg.

A kapecitabin nem volt mutagén in vitro baktériumok esetén (Ames-teszt) vagy emlős sejteken (Kínai hörcsög V79 / HPRT génmutációt vizsgáló teszt). Azonban, hasonlóan más nukleozid-analógokhoz (azaz 5-FU) a kapecitabin clastogen volt humán lymphocyták esetén (in vitro), és pozitív tendenciát figyeltek meg egereknél a csontvelő micronucleus-tesztje kapcsán (in vivo).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz,

mikrokristályos cellulóz,

kroszkarmellóz-nátrium,

hipromellóz,

magnézium-sztearát.

Tablettabevonat:

hipromellóz,

talkum

titán-dioxid (E171),

vörös vas-oxid (E172),

sárga vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

120 db filmtabletta PVC/Al/OPA//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésésvel kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.

1037 Budapest, Bécsi út 77-79.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24606/01 120× PVC/Al/OPA//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. augusztus 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 8.