Capecitabin Sandoz 500 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Capecitabin Sandoz 150 mg filmtabletta

Capecitabin Sandoz 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Capecitabin Sandoz 150 mg filmtabletta:

150 mg kapecitabint tartalmaz filmtablettánként

Ismert hatású segédanyag(ok):

13,1 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Capecitabin Sandoz 500 mg filmtabletta:

500 mg kapecitabint tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

43,7 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Capecitabin Sandoz 150 mg filmtabletta:

Halványrózsaszín, hosszúkás filmtabletta (5,5 × 11 mm), egyik oldalán “150” jelöléssel.

Capecitabin Sandoz500 mg filmtabletta:

Rózsaszín, hosszúkás filmtabletta (8,4 × 16 mm), egyik oldalán “500” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Capecitabin Sandoz III. stádiumú (Dukes szerinti C stádium) vastagbélrákos betegek műtét utáni adjuváns kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

A Capecitabin Sandoz a metasztatikus colorectalis rák kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

A Capecitabin Sandoz platina-alapú sémával kombinálva az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

A Capecitabin Sandoz docetaxellel kombinálva (lásd 5.1 pont) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javallott eredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának tartalmaznia kell egy antraciklint. A Capecitabin Sandoz monoterápiában is javallott, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére sikertelen taxán- és antraciklin-tartalmú kemoterápia után vagy olyan betegek esetében, akiknek további antraciklin-terápia nem javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Capecitabin Sandozt csak a daganatellenenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvos írhatja fel. Minden beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani az első kezelési ciklus alatt.

A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség súlyosbodik, vagy nem tolerálható toxicitás lép fel. A Capectabin Sandoz kezdő szokásos (1250 mg/m2) és csökkentett (1000 mg/m2) dózisainak a kiszámítása a testfelszín alapján történik (lásd 1. és 2. táblázat).

Adagolás

Ajánlott adagolás (lásd 5.1 pont).

Monoterápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és emlőrák

Monoterápiában adva a Capecitabin Sandoz szokásos kezdő dózisa a vastagbélrák adjuváns kezelésére metasztatikus colorectalis rák, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére 1250 mg/m2 naponta kétszer (reggel és este, ez 2500 mg/m2 napi összdózist jelent) 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott összesen 6 hónapon át adjuváns kezelésben részesíteni.

Kombinációs terápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és gyomorrák

Kombinációs kezelés esetén a Capecitabin Sandoz javasolt kezdő dózisát vagy 800-1000 mg/m2-re kell csökkenteni, amennyiben 14 napig naponta kétszer adják, melyet egy 7 napos szünet követ, vagy 625 mg/m2-re kell csökkenteni, ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1 pont). Irinotekánnal való kombinációban a javasolt kezdő dózis napi kétszeri adagolás esetén 800 mg/m2 14 napig, amelyet 7 napos szünet követ, az 1. napon 200 mg/m2 irinotekánnal kombinálva. Bevazicumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a Capecitabin Sandoz kezdő dózisát. A Capecitabin Sandoz és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél – a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint – a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A Capecitabin Sandoz és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Emlőrák

Metasztatikus emlőrák kezelésében a Capecitabin Sandoz javasolt kezdő dózisa docetaxellel kombinálva1250 mg/m2 naponta kétszer 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A kombinációban alkalmazott docetaxel dózisa 75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban, minden 3. héten adva. A docetaxel alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon-premedikáció kezdése szükséges a docetaxel adása előtt a Capecitabin Sandozzal és docetaxellel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

A Capecitabin Sandoz dózis kiszámítása

1. táblázat: A szokásos és a csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a Capecitabin Sandoz 1250 mg/m2 kezdő dózisára vonatkozóan

	Dózisszint 1250 mg/m2 (naponta kétszer)
	Teljes dózis 1250 mg/m2	A 150 mg-os és/vagy 500 mg-os tabletták száma alkalmazásonként (alkalmazás reggel és este)		Csökkentett dózis (75%) 950 mg/m2	Csökkentett dózis (50%) 625 mg/m2
Testfelszín (m2)	Dózis alkalmazásonként (mg)	150 mg	500 mg	Dózis alkalmazásonként (mg)	Dózis alkalmazásonként (mg)
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 - 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

2. táblázat: A szokásos és a csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a Capecitabin Sandoz 1000 mg/m2 kezdő dózisára vonatkozóan

	Dózisszint 1000 mg/m2 (naponta kétszer)
	Teljes dózis 1000 mg/m2	A 150 mg-os és/vagy 500 mg-os tabletták száma alkalmazásonként (alkalmazás reggel és este)		Csökkentett dózis (75%) 750 mg/m2	Csökkentett dózis (50%) 500 mg/m2
Testfelszín (m2)	Dózis alkalmazásonként (mg)	150 mg	500 mg	Dózis alkalmazásonként (mg)	Dózis alkalmazásonként (mg)
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27 – 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 – 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 – 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 – 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 – 2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Az adagolás módosítása a kezelés folyamán:

Általános

A Capecitabin Sandoz-adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításásával (a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már csökkentették, nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitások megjelenése esetén, melyek a kezelőorvos megítélése szerint nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízlelés, körömelváltozások esetén a kezelés ugyanazzal az adagolással folytatható, dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása nélkül. A Capecitabin Sandoz-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott Capecitabin Sandoz-adagokat nem kell pótolni. Toxicitás esetén a következő dózismódosítások javasolhatók:

3. táblázat: Capecitabin Sandoz dóziscsökkentési séma (3 hetes ciklusos vagy folyamatos kezelés)

Toxicitás fokozatok*	A dózis változása egy terápiás cikluson belül	Dózismódosítás a következő ciklusra/dózisra (a kezdő dózis %-a)
​ 1. fokozat	Változatlan dózis	Változatlan dózis
​ 2. fokozat
-1. megjelenés	Megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba visszatér	100%
-2. megjelenés		75%
-3. megjelenés		50%
-4. megjelenés	A kezelést végleg abbahagyni	Nem értelmezhető
3. fokozat
-1. megjelenés	Megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba visszatér	75%
-2. megjelenés		50%
-3. megjelenés	A kezelést végleg abbahagyni	Nem értelmezhető
​ 4. fokozat
-1. megjelenés	Végleg abbahagyni, vagy – ha az orvos úgy gondolja, hogy a beteg érdekében folytatni kell a kezelést – megszakítani, míg 0 ‑ 1. fokozatba visszatér	50%
-2. megjelenés	A kezelést végleg abbahagyni	Nem értelmezhető

*A National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (1. verzió), vagy a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, (3. verzió) szerint.

A kéz-láb szindrómára és a hyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.

Hematológia

Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrofilszáma <1,5 ×109/l és/vagy thrombocytaszáma <100 ×109/l, nem kezelhetők Capecitabin Sandozzal. Ha egy előre nem tervezett laboratóriumi vizsgálat a kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrofilszám 1,0 ×109/l alá, vagy a vérlemezkeszám 75 ×109/l alá esik, a Capecitabin Sandozzal való kezelést meg kell szakítani.

Dózismódosítás toxicitás miatt, a Capecitabin Sandoz 3-hetes ciklusban, más gyógyszerekkel való kombinált adagolása során:

A Capecitabin Sandoz toxicitás miatt szükséges dózismódosítását, ha 3 hetes ciklusokban más gyógyszerekkel kombinálva adják, a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg más gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer(ek) alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Egy kezelési ciklus kezdetén, ha Capecitabin Sandozzal vagy más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést késleltetni kell, az összes terápia alkalmazását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek.

Egy kezelési cikluson belül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a Capecitabin Sandoz-terápiával összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a Capecitabin Sandoz adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer dózisát az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

Amennyiben a másik gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a Capecitabin Sandozzal való kezelést ismét el lehet kezdeni, amikor a Capecitabin Sandoz-kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek.

Ez a javaslat minden indikációban és minden speciális betegcsoportra érvényes.

A Capecitabin Sandoz más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítása

A Capecitabin Sandoz más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítását a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Az adagolás módosítása különleges betegcsoportoknál:

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre elegendő biztonságossági és hatásossági adatok májkárosodásban szenvedő betegeknél, így módosított adagolás nem adható meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás

A Capecitabin Sandoz filmtabletta ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/min alatt [Cockcroft és Gault] a kezelés kezdetén). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-50 ml/min a kezelés kezdetén) gyakoribb, mint az összpopulációban. A kezelés kezdetén már meglévő közepesen súlyos vesekárosodás esetén a dózist ajánlott az 1250 mg/m2-es kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. A kezelés kezdetén közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000 mg/m2-es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 51‑80 ml/min a kezelés kezdetén) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3. táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30 ml/min alá csökken, a Capecitabin Sandozzal folytatott kezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd alább az „Idősek” részt).

Idősek

Capecitabin Sandoz-monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 éves vagy ezt meghaladó kor felett azonban a 3. és 4. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeknél.

Amikor a Capecitabin Sandozt más gyógyszerekkel kombinálva adták, az idős (≥65 éves) betegek körében több 3. és 4. fokozatú mellékhatást tapasztaltak, mint a fiatalabb betegek körében, beleértve azokat is, melyek a kezelés abbahagyásához vezettek. A 60 évesnél idősebb betegek gondos megfigyelése javasolt.

​ Docetaxellel kombinálva: a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60 éves vagy ennél idősebb betegek esetén (lásd 5.1 pont) növekedett. A 60 éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a Capecitabin Sandoz kezdő dózisát 75%-ára ajánlott csökkenteni (950 mg/m2 naponta kétszer).

Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett Capecitabin Sandoz kezdő dózissal és docetaxellel kezelt 60 éves vagy ennél idősebb betegnél, a Capecitabin Sandoz-dózis óvatosan emelhető naponta kétszer 1250 mg/m2‑re.

Gyermekek

A kapecitabinnak gyermekek esetén vastagbél-, colorectalis, gyomor- és emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A kapecitabin tablettát étkezés után 30 percen belül, egészben, vízzel kell lenyelni.

A kapecitabin tablettát nem szabad széttörni, vagy szétvágni.

4.3 Ellenjavallatok

​ Fluoropirimidin-terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.

​ A készítmény hatóanyagával, a kapecitabinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, valamint fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

​ Ismert, teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) aktivitás-hiány (lásd 4.4 pont).

​ Terhesség és szoptatás.

​ Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.

​ Súlyos májkárosodás.

​ Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/min alatt).

​ Nemrégiben alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

​ Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dózislimitáló toxikus hatások

A dózislimitáló toxikus hatások közé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kéz-láb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmaris-plantaris erythrodisaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea

A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék- és elektrolitpótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4-6‑ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7-9 székelés, vagy inkontinencia és malabsorptio. 4. fokozatú diarrhoea: ≥10 székelés naponta vagy nagymértékben véres hasmenés, vagy parenteralis támogatás szükséges. A dózis csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

Dehidráció

A dehidrációt meg kell előzni, vagy ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknél anorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen azoknál a betegeknél, akiknek már eleve csökkent volt a vesefunkciójuk, illetve amikor a kapecitabint ismerten nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák. A dehidráció következtében kialakult akut veseelégtelenség potenciálisan fatális kimenetelű lehet. Amennyiben 2. fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul elő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Kéz-láb szindróma

Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmaris-plantaris erythrodisaesthesia vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema).

Az 1. fokozatú kéz-láb szindróma definíciója: zsibbadás, disaesthesia/paraesthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája, és/vagy diszkomfortérzés, mely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

2. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak fájdalmas erythemája és duzzadása, és/vagy diszkomfortérzés, mely érinti a beteg napi tevékenységét.

3. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulceratiója, hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfortérzés, mely a beteget munkaképtelenné teszi, és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. A tartós vagy súlyos kéz-láb szindróma (2. fokozatú és annál súlyosabb) végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet, ami befolyásolhatja a beteg azonosítását. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb szindróma jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb szindróma után a továbbiakban csökkentett kapecitabin-dózisokat kell alkalmazni. Amennyiben a kapecitabint és a ciszplatint kombinációban adják, a B6‑vitamin (piridoxin) alkalmazása nem ajánlott a kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel a publikált jelentések szerint a ciszplatin hatását csökkentheti. Bizonyos jelek azt mutatják, hogy kapecitabinnal kezelt betegek esetében a dexpantenol hatásos a kéz‑láb szindróma profilaxisában.

Kardiotoxicitás

A fluoropirimidin-terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról, mint szívizominfarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások (beleértve a nagyon ritkán előforduló, QT-intervallum-megnyúlással járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeknél, akik anamnézisében koronáriabetegség szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeknél cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade de pointes-t és bradycardiát is), angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség és cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fodult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Hypo- vagy hypercalcaemia

Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség

Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok

Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin-kezelés során.

Kumarin-származék antikoagulánsok

Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC értéke (+57%) szignifikánsan emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzimrendszer kapecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin- és oralis kumarin-típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombinidő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns-dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont).

Brivudin

A brivudin nem adható egyidejűleg kapecitabinnal. Az együttadást követően fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek el kell telnie. A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó kapecitabin-adag beadását követően (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Abban az esetben, ha kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. Minden intézkedést el kell kezdeni, amivel megelőzhető a szisztémás infekció és a dehidráció.

Májkárosodás

Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatásosságáról májkárosodásban szenvedő betegekkel, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes májműködési zavarban szenvedő betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin-kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubin emelkedése >3‑szorosa a normális felső határnak, vagy a kezelés következtében a máj-transzaminázok emelkedése (GPT, GOT) >2,5-szerese a normális felső határnak. A kezelés kapecitabin-monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normális felső határ ≤3-szorosáig, vagy a máj transzaminázai a normális felső határ ≤2,5-szereséig csökkennek.

Vesekárosodás

A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30–50 ml/min) magasabb az összpopulációhoz hasonlítva (lásd 4.2 pont és 4.3 pont).

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány

A DPD aktivitása határozza meg az 5‑fluorouracil lebomlási sebességét (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány

A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01‑0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a Capecitabin Sandoz ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány

Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3‑9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutineljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel, a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

A DPD-hiány szűrése

A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a Capecitabin Sandoz-zal történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A károsodott vesefunkció az uracil vérszintjének emelkedéséhez vezethet, ami a DPD-hiány téves diagnózisának kockázatával jár a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A DPD-hiány genotípusos jellemzése

A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns – a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 – a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6‑6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07‑0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a ≥16 ng/ml és <150 ng/ml értékű uracilszintet a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ≥150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával.

Az uracil vérszintjét elővigyázatossággal kell kiértékelni károsodott vesefunkciójú betegek esetében (lásd fentebb „A DPD-hiány szűrése” című pontot).

Szemészeti komplikációk

A betegeket gondosan monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek‑e szemészeti komplikációk, például keratitis vagy szaruhártya-betegség, különösen abban az esetben, ha a beteg kórelőzményében szerepel szembetegség. Klinikailag szükséges esetben, a szembetegségek megfelelő kezelését meg kell kezdeni.

Súlyos bőrreakciók

A kapecitabin súlyos bőrreakciókat – például Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist – válthat ki. A kapecitabint véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrreakció jelentkezik a kezelés alatt.

Mivel a gyógyszer segédanyagként laktóz-monohidrátot tartalmaz, nem adható olyan betegeknek, akik a ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvednek.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A kapecitabin tablettát nem szabad széttörni vagy szétvágni. A betegeknél vagy az egészségügyi személyzetnél a széttört vagy szétvágott kapecitabin tablettákból eredő esetleges expozíció esetén mellékhatások jelentkezésére lehet számítani lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakció

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel:

Brivudin: egy klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl.: kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között, ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg alkalmazni kapecitabinnal (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek el kell telnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően.

Citokróm P-450 2C9 szubsztrátok: Warfarin kivételével nem végeztek hivatalos gyógyszer interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9 szubsztrátok között. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra CYP2C9 szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarin-származék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4 pontot.

Kumarin származék antikoagulánsok: megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult elő kapecitabin és egyidejű kumarin származék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon és legfeljebb néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabin-kezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő.

Egy klinikai farmakokinetikai interakció vizsgálatban egyetlen 20 mg-os warfarin dózis beadása után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-ját és 91%-kal az INR értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin „down”‑regulálja a CYP2C9 izoenzimet, de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarin származék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változásait rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns dózisát megfelelően módosítani kell.

Fenitoin: a fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegek esetében a fenitoin plazmakoncentrációt rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav: a kapecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára, és a kapecitabin toxicitását a folinsav fokozhatja: a kapecitabin maximális tolerált dózisa (MTD), önmagában, intermittáló kezelésben adva 3000 mg/m2 naponta, míg folinsavval kombináltan (30 mg per os naponta kétszer) csak 2000 mg/m2 naponta. A fokozott toxicitás olyankor lehet releváns, amikor 5‑fluorouracil/leukovorin (5-FU/LV)‑kezelésről kapecitabin‑sémára állnak át. Ez foláthiány miatti folsavpótláskor is releváns lehet, a folinsav és a folsav hasonlósága miatt.

Antacidok: az alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid tartalmú antacidok hatását vizsgálták a kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FU és FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Allopurinol: allopurinol és 5-FU között kölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatékonysága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon: a kapecitabin maximálisan tolerálható dózisa (MTD) 2000 mg/m2 volt naponta alfa‑2a interferonnal kombinálva (3 millió NE/m2 naponta), míg önmagában adva 3000 mg/m2 volt.

Radioterápia: Az önmagában adott kapecitabin MTD-a 3000 mg/m2 naponta intermittáló kezelés esetén, míg radioterápiával kombinálva rectalis tumor kezelésekor a kapecitabin MTD-a 2000 mg/m2 naponta folyamatos adagolás vagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén, a 6 hetes radioterápia alatt.

Oxaliplatin: nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metaboltjai, a szabad platina, vagy az össz platina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab: oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnak nem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire.

Kölcsönhatás étellel

Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30 percen belül vették be a kapecitabint.

Minthogy az eddigi hatékonysági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezés közben bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbeesést.

Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. A kezelés időtartama alatt és az utolsó kapecitabin adag bevételét követő 6 hónapban hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Genetikai toxicitási megállapítások alapján, annak a férfibetegnek, akinek fogamzóképes női partnere van, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 3 hónapban.

Terhesség

Nem végeztek vizsgálatokat terhes nők kapecitabin-kezelésével kapcsolatban, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin származékok várható hatásai. A kapecitabin terhességben ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a kapecitabin tejtermelésre kifejtett hatásáról és arról, hogy átjut-e az anyatejbe. Laktáló egereknél a kapecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett káros hatás kockázata nem ismert, a szoptatást fel kell függeszteni a kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 2 hétben.

Termékenység

Nincs adat a kapecitabin termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. A pivotalis vizsgálatában csak olyan fogamzóképes korú nők és férfiak voltak beválasztva, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadható fogamzásgátló módszert használnak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig.

Állatkísérletek során termékenységre gyakorolt hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont)

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Capecitabin Sandoz kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A kapecitabin összesített biztonságossági profilja több mint 3000 beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőrákban, metasztatikus colorectalis rákban és vastagbélrák adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban.

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinális betegségek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmaris-plantaris erythrodysesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint trombózis/embólia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. illetve az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat), illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása (5. táblázat) esetén.

A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10) nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin monoterápia:

A 4. táblázat a kapecitabin monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900 betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

4. táblázat A kapecitabin monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatások összefoglalása

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori Minden fokozat	Gyakori Minden fokozat	Nem gyakori Súlyos és/vagy életveszélyes (3.–4. fokozat) vagy orvosilag lényegesnek ítélt	Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzé-sek	-	Herpeszvírus fertőzés, nasopharyngitis, alsó‑légúti fertőzések	Sepsis, húgyúti fertőzések, cellulitis, tonsillitis, pharyngitis, orális candidiasis, influenza, gastroenteritis, gombás fertőzés, fertőzés, fogtályog
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok	-	-	Lipoma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	-	Neutropenia, anaemia	Lázas neutropenia, pancytopenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, leukopenia, haemolyticus anaemia, megnövekedett nemzetközi normalizált arány (INR)/megnyúlt protrombinidő
Immunrendszeri betegségek és tünetek	-	-	Hypersensitivitás	Angiooedema (ritka)
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia	Dehidráció, testtömeg‑ csökkenés	Diabetes, hypokalaemia, étvágyzavar, alultápláltság, hypertri-glyceridaemia,
Pszichiátriai kórképek	-	Álmatlanság, depresszió	Zavart állapot, pánikroham, depressziós hangulat, csökkent libidó
Idegrendszeri betegségek és tünetek	-	Fejfájás, letargia, szédülés, paraesthesia, dysgeusia	Aphasia, memóriazavar, ataxia, syncope, egyensúlyzavar, érzékelési zavar, perifériás neuropathia	Toxikus leukoence-phalopathia (nagyon ritka)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	-	Fokozott könnyezés, conjunctivitis, szem irritáció	Csökkent látásélesség, diplopia	Könnycsatorna szűkület (ritka), szaruhártya betegségek (ritka), keratitis (ritka), keratitis punctata (ritka)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	-	-	Vertigo, fülfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	-	-	Instabil angina, angina pectoris, myocardialis ischaemia/ szívinfarktus, pitvarfibrilláció, arrhythmia, tachycardia, sinus tachycardia, palpitáció	Kamrafibrilláció (ritka), QT-szakasz megnyúlás (ritka), Torsade de pointes (ritka), Bradycardia (ritka), Vasospasmus (ritka)
Érbetegségek és tünetek	-	Thrombophle-bitis	Mélyvénás thrombosis, hypertonia, petechiák, hypotonia, hőhullám, hideg végtagok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	-	Dyspnoea, epistaxis, köhögés, rhinorrhea	Tüdőembólia, pneumothorax, haemoptysis, asthma, terhelésre jelentkező nehézlégzés
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Hasmenés, hányás, hányinger, stomatitis, hasi fájdalom	Gastrointesti-nalis vérzés, székrekedés, felhasi fájdalom, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság	Bélelzáródás, ascites, enteritis, gastritis, dysphagia, alhasi fájdalom, oesophagitis, hasi diszkomfort, gastrooesopha-gealis reflux betegség, colitis, véres széklet
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	-	Hyperbilirubinaemia, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Sárgaság	Májelégtelenség (ritka), cholestaticus hepatitis (ritka)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Palmaris‑plantaris erythrodysaesthe-sia szindróma	Bőrkiütés, alopecia, erythema, bőrszárazság, pruritus, bőr hyperpigmen-tatio, macularis bőrkiütés, bőrhámlás, dermatitis, pigmentáció zavara, köröm eltérések	Hólyag, bőrfekély, bőrkiütés, urticaria, fényérzékenységi reakció, palmaris erythema, arcduzzadás, purpura, sugárzás okozta „recall” szindróma	Cutan lupus erythematosus (ritka), Súlyos bőrreakciók, mint pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis (nagyon ritka) (lásd 4.4 pont)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	-	Végtagfájdalom, hátfájás, arthralgia	Ízületi duzzanat, csontfájdalom, arcfájás, izommerevség, izomgyengeség
Vese és húgyúti betegségek és tünetek	-	-	Hydronephrosis, vizelet incontinentia, haematuria, nocturia, emelkedett kreatininszint a vérben
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	-	-	Hüvelyi vérzés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság, asthenia	Pyrexia, perifériás oedema, rossz közérzet, mellkasi fájdalom	Oedema, hidegrázás, influenzaszerű betegség, borzongás, emelkedett testhőmérséklet

** A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a tartós vagy súlyos palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).

A kapecitabin kombinációs terápiában:

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, melyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás készítmények kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint 3000 beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági csoportba (nagyon gyakori vagy gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a kapecitabin monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett mellékhatásokkal (szakirodalomban és/vagy a vonatkozó alkalmazási előírásban).

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropátia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hipertenzió bevacizumabbal); azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

5. táblázat: A kapecitabin kombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek a kapecitabin-monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin-monoterápia során.

Szervrendszer	Nagyon gyakori Minden fokozat	Gyakori Minden fokozat	Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	-	Herpes zoster, húgyúti fertőzés, candidiasis a szájban, felső‑légúti fertőzés, rhinitis, influenza, +fertőzés, herpes a szájban
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	+Neutropenia, +leukopenia, +anaemia, neutropéniás láz, thrombocytopenia	Csontvelő depresszió, +lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	-	Hypersensitivitás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés	Hypokalaemia, hyponatremia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia, hyperglycemia
Pszichátriai kórképek	-	Alvászavar, szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Paraesthesia és dysaesthesia, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, dysgeusia, fejfájás	Neurotoxicitás, tremor, neuralgia, hypersensitivitás, hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Fokozott könnytermelés	Látászavarok, szemszárazság, szemfájdalom, látásromlás, homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	-	Tinnitus, hypacusis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	-	Pitvarfibrilláció, myocardialis ischaemia/infarctus
Érbetegségek és tünetek	Alsó végtagi oedema, hypertonia, + embólia és thrombosis	Kipirulás, hypotonia, hypertoniás krízis, hőhullámok, phlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Torokfájás garat dysaesthesia	Csuklás, garat és gégefájdalom, dysphonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Székrekedés, dyspepsia	A tápcsatorna felső szakaszából eredő vérzés, száj kifekélyesedés, gastritis, puffadás, gastroesophagealis reflux betegség, szájfájdalom, nyelési fájdalom, rectalis vérzés, alhasi fájdalom, orális dysaesthesia, orális paraesthesia, orális hypaesthesia, hasi diszkomfort
Máj-és epebetegségek illetve tünetek	-	Kóros májfunkció
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Hajhullás, körömelváltozás	Hyperhidrosis, erythemás kiütés, urticaria, éjszakai verítékezés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia, arthralgia, végtagfájdalom	Állkapocs‑fájdalom, izomgörcs, trismus, izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	-	Haematuria, proteinuria, Csökkent renális kreatinin‑clearance, dysuria	Dehidrációt követő akut veseelégtelenség (ritka)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz, gyengeség,+letargia, Hőmérséklet‑intolerancia	Nyálkahártya‑gyulladás, végtagfájdalom, fájdalom, hidegrázás, mellkasi fájdalom, influenzaszerű megbetegedések, +láz, infúzióval összefüggő reakciók, injekció helyén fellépő reakciók, fájdalom az infúzió helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	-	Zúzódás

+Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembe vételével történt. A „+”-tel megjelöltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Kiemelt mellékhatások leírása

Kéz-láb szindróma (lásd 4.4 pont):

A kapecitabint 1250 mg/m2 dózisban 3-hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53-60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok vastagbélrák adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis rák, vagy emlőrák kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággal a metasztatikus emlőrák kezelés kapecitabin/docetaxel kombinációs csoportjában. A kapecitabint 1000 mg/m2 dózisban 3-hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz-láb szindrómát 22-30%-os gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

Egy meta-analízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több, mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák), a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066 betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-kezelés megkezdésétől számított 239 [95%-os CI: 201, 288] napos medián idő elteltével.

Az összes vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs ≥1).

Hasmenés (lásd 4.4 pont):

A kapecitabin hasmenést válthat ki, amit a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy meta-analízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700 kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás (lásd 4.4 pont):

Hét klinikai vizsgálatban (két fázis-III és öt fázis-II klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis rákban és metasztatikus emlőrákban) 949 beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extraszisztolé.

Encephalopathia:

A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Összetört vagy összevágott kapecitabin tablettákból eredő expozíció:

A kapecitabin tartalmú tabletták széttörése vagy szétvágása esetén a következő mellékhatásokat jelentették: szem irritáció, szem duzzanat, bőrkiütés, fejfájás, parasthesia, hasmenés, hányinger, gyomor irritáció és hányás.

Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.2 pont)

A 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások ebben a korcsoportban gyakrabban fordultak elő, mint a 60 évesnél fiatalabb betegeknél. Továbbá a 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60 évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont):

A kapecitabin monoterápiával (colorectalis rákban) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n=268, ezzel szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=257, és 54% a közepes vesekárosodású betegeknél, n=59) (lásd 5.2 pont). A közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az akut túladagolás tünetei az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés, csontvelő depresszió. A kezelésnek magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, mely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek (antimetabolitok), ATC kód: L01B C06

A kapecitabin egy nem-citotoxikus fluoropirimidin karbamát, mely a citotoxikus hatású 5-fluorouracil (5-FU) orálisan alkalmazott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik (lásd 5.2 pont). Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, mely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, mely a timidin foszforiláz enzim aktivitásának docetaxellel kiváltott fokozódásával (upregulation) magyarázható.

Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintézisbe. Az 5-FU beépülése az RNS- és a fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és az RNS elengedhetelen a sejt osztódásához ésnövekedéséhez, az 5-FU hatása azon alapulhat, hogy timidin hiányt idéz elő, ami a sejt szabályozatlan növekedését és végül pusztulását (sejthalál) okozza. A DNS és az RNS hiány hatása kifejezettebben érvényesül azokban a gyorsabban szaporodó sejtekben, amelyek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják.

Vastagbél és colorectalis rák:

Adjuváns kapecitabin monoterápia vastagbélrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban III. stádiumban (Dukes szerinti C stádium) lévő vastagbélrákos betegektől nyert adatok szerint a kapecitabin jól alkalmazható vastagbélrákos betegek adjuváns kezelésére (XACT vizsgálat, M66001). Ebben a vizsgálatban 1987 beteg kapott random módon vagy kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer két hétig, 1 hetes gyógyszermentes periódussal, a 3 hetes ciklusok ismétlésével 24 héten keresztül), vagy 5-FU és leukovorin kezelést (a Mayo Klinika sémája szerint: 20 mg/m2 leukovorin intravénás, majd 425 mg/m2 5-FU intravénás bolusban, az 1-5. napon, 28 naponként, 24 héten át). A kapecitabin legalábbis egyenértékű volt az intravénás 5-FU/LV kezeléssel a betegségmentes túlélés tekintetében a protokoll szerinti populációban (kockázati arány 0,92; 95%-os CI: 0,80 - 1,06). A teljes randomizált populációban a kapecitabin és az 5-FU/LV kezelést összehasonlítva a betegségmentes túlélés és az teljes túlélés vonatkozásában a kockázati arányok a következők voltak: 0,88 (95%-os CI: 0,77 - 1,01; p=0,068), ill. 0,86 (95%-os CI: 0,74 - 1,01; p=0,060). A medián utánkövetési idő 6,9 év volt az elemzés elvégzésekor. Egy előre megtervezett többváltozós Cox analízisben a kapecitabin-kezelés jobbnak bizonyult a bolus 5-FU/LV kezelésnél. A statisztikai analízis tervezésénél a modellhez a következő faktorokat határozták meg előzetesen: kor, a műtéttől a randomizálásig eltelt idő, nem, kiindulási CEA-szintek, kiindulási nyirokcsomó-státusz, ország. A teljes randomizált populációban a kapecitabin jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál a betegségmentes túlélés (kockázati arány 0,849, 95%‑os CI: 0,739 - 0,976; p=0,0212) és a teljes túlélés (kockázati arány 0,828; 95%-os CI: 0,705 - 0,971; p=0,0203) tekintetében is.

Adjuváns kombinált terápia vastagbélrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban, III. stádiumban (Dukes C stádium) lévő vastagbélrákos betegeketől nyert adatok alátámasztják a kapecitabin oxaliplatinnal törénő kombinált alkalmazását (XELOX) vastagbélrákos betegek adjuváns kezelése során (NO16968 vizsgálat). Ebben a vizsgálatban 944 beteget randomizáltak kapecitabin-kezelésre, 3-hetes ciklusok ismétlésével, 24 héten keresztül (1000 mg/m2, naponta kétszer két hétig, amit 1-hetes gyógyszermentes periódus követ), oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 intravénás infúzióban, 2 órán át az 1. napon, háromhetente), illetve 942 beteget randomizáltak bolus 5-FU és leukovorin kezelésre. A kezelni-szándékozott (ITT) populációban a betegségmentes túlélés elsődleges analízise szerint a XELOX-kezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál (kockázati arány 0,80, 95%‑os CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). A 3-éves betegségmentes túlélés aránya 71% volt a XELOX, míg 67% az 5-FU/LV esetén. A másodlagos végpont, a relapszusmentes túlélés analízise alátámasztja ezeket az eredményeket, a XELOX-kezelés esetén az 5-FU/LV-kezeléshez viszonyítva a kockázati arány 0,78 (95%-os CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024). A XELOX jobb teljes túlélést jelző tendenciát mutatott, kockázati arány 0,87 (95%-os CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), ami a halálozási rizikó 13%-os csökkenését jelenti. Az 5 éves teljes túlélési arány 78% volt a XELOX-nál, szemben az 5-FU/LV-nál észlelt 74%‑kal. A hatásossági adatokat a teljes túlélés esetén 59 hónapos, a betegségmentes túlélés tekintetében 57 hónapos medián obszervációs időtartam során nyerték. A kezelni-szándékozott populációban a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának aránya nagyobb volt a XELOX kombinációs kezelési karon (21%), mint az 5-FU/LV monoterápiás karon (9%).

Kapecitabin monoterápia metasztatikus colorectalis rákban

Két, azonosan tervezett, multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálat (SO14695; SO14796) adatai támasztják alá a kapecitabin elsővonalbeli használatát metasztatikus colorectalis rákban. Ezekben a vizsgálatokban 603 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2/nap 2 hétig, majd 1 hét szünet, 3 hetes ciklusokban adva). 604 beteg kapott random módon 5-FU-t és leukovorint (Mayo kezelés: 20 mg/m2 leukovorin intravénás, majd 425 mg/m2 intravénás 5-FU bolus az 1 – 5 napig, 28 naponta). Az összesített objektív válaszarány a teljes, randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25,7% volt a kapecitabin, és 16,7% a Mayo kezelési csoportban; p <0,0002. A progresszióig eltelt medián idő 140 nap volt kapecitabin esetén, és 144 nap a Mayo kezelés esetén. A medián túlélés 392 nap volt kapecitabinnal, és 39  nap a Mayo kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok colorectalis rák esetén a kapecitabin monoterápia és az egyéb elsővonalbeli kombinációs kezelések között.

Kombinációs terápia a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16966) alapján a kapecitabin alkalmazható oxaliplatinnal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. A vizsgálat két részből állt:az első két-karú részből, melyben 634 beteget randomizáltak két különböző kezelési csoportba, vagyis a XELOX vagy a FOLFOX-4 csoportba; ezt követte egy 2 × 2 faktoriális rész, melyben 1401 beteget randomizáltak négy különböző kezelési csoportba, melyek a következők voltak: XELOX és placebo, FOLFOX-4 és placebo, XELOX és bevacivumab, illetve FOLFOX-4 és bevacizumab. Lásd a kezelési sémákat bemutató 6. táblázatot.

6. táblázat: Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

	Kezelés	Kezdő dózis	Séma
FOLFOX-4 vagy FOLFOX-4 + Bevacizumab	Oxaliplatin	85 mg/m2 IV 2 óra	Oxaliplatin az 1. napon kéthetente
	Leucovorin	200 mg/m2 IV 2 óra	Leukovorin az 1. és a 2. napon kéthetente
	5-Fluorouracil	400 mg/m2 IV bolus, majd 600 mg/ m2 IV 22 óra	5-fluorouracil IV bolus/infúzió, mindegyik az 1. és a 2. napon kéthetente
	Placebo vagy Bevacizumab	5 mg/kg IV 30‑90 perc	1. nap, FOLFOX-4 adása előtt, kéthetente
XELOX vagy XELOX+ Bevacizumab	Oxaliplatin	130 mg/m2 IV 2 óra	Oxaliplatin az 1. napon, háromhetente
	Kapecitabin	1000 mg/m2szájon át naponta kétszer	Kapecitabin szájon át, naponta kétszer 2 héten át (utána 1 hét szünet)
	Placebo vagy Bevacizumab	75 mg/kg IV 30‑90 perc	1. nap a XELOX adása előtt, háromhetente
5-Fluorouracil: intravénás bolus injekció közvetlenül a leukovorin után

A progresszió-mentes túlélés tekintetében a XELOX-ot alkalmazó karok eredményei a bevonható betegpopulációra és a beválasztás szerinti populációra vonatkozó általános összehasonlításban nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-tartalmú karoké (lásd 7. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-gyel a teljes túlélés vonatkozásában (lásd 7. táblázat). A XELOX és bevacizumab kombináció, valamint a FOLFOX-4 és bevacizumab kombináció összehasonlítása egy előzetesen meghatározott, feltáró analízisben történt. Ebben a kezelési alcsoport összehasonlításban a XELOX kombinációja a bevacizumabbal a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában hasonló volt a FOLFOX-4 és bevacizumab kombinációhoz (kockázati arány 1,01; 97,5%-os CI: 0,84 - 1,22). A medián követési idő a primer analízis végzésekor a kezelni szándékozott csoportban 1,5 év volt; egy további 1 éves követés után végzett analízis adatait is tartalmazza a 7. táblázat. Mindamellett a kezelés alatti progressziómentes túlélésre vonatkozó (PFS) analízis nem erősítette meg a progressziómentes túlélésre és teljes túlélésre vonatkozó átfogó analízisek eredményeit. A XELOX vs. FOLFOX-4 kockázati arány1,24-nek adódott, 97,5%-os CI: 1,07 - 1,44. Bár az érzékenységi analízisek szerint a kezelési sémákban és a tumor értékelésének időzítésében fennálló különbségek befolyásolják a kezelés alatti PFS analízist, teljes magyarázatot erre az eredményre vonatkozóan nem találtak.

7. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az NO16966 vizsgálat összehasonlító analízisében

PRIMER ANALÍZIS
	XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populáció	Medián idő az eseményig (napok)		HR (97,5%-os CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
EPP ITT	241 244	259 259	1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)
Paraméter: Teljes túlélés
EPP ITT	577 581	549 553	0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)
TOVÁBBI 1 ÉVES KÖVETÉS
Populáció	Medián idő az eseményig (napok)		HR (97,5%-os CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
EPP ITT	242 244	259 259	1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Paraméter: Teljes túlélés
EPP ITT	600 602	594 596	1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=bevonható betegpopuláció; **ITT=kezelni-szándékozott populáció

Egy randomizált, kontrollos III.fázisú vizsgálatban (CAIRO) a kapecitabin alkalmazásának hatását vizsgálták a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelése során, 3 hetente 2 hétig adott 1000 mg/m2 kezdő dózisban, irinotekánnal kombinálva. 820 beteg kapott random módon szekvenciális kezelést (n=410) vagy kombinációs kezelést (n=410). A szekvenciális kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig), másodvonalbeli irinotekán (350 mg/m2 az 1. napon) és harmadvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). A kombinációs kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/m2 az 1. napon) és másodvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3 hetes intervallumokban alkalmaztak. Az elsővonalbeli kezelés során a medián progresszió-mentes periódus a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95%-os CI: 5,1‑6,2 hónap) kapecitabin monoterápia esetén és 7,8 hónap (95%-os CI: 7,0 - 8,3 hónap; p=0,0002) a XELIRI esetén. Ez azonban gastrointestinalis toxicitás és neutropenia megnövekedett incidenciájával járt az elsővonalbeli XELIRI‑kezelés során (26% és 11% a XELIRI, illetve az elsővonalbeli kapecitabin terápia esetében).

Metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegekkel végzett 3, randomizált vizsgálatban hasonlították össze a XELERI kezelést az 5-FU+irinotekán kombinációs kezeléssel (FOLFIRI). A XELIRI‑kezelés 1000 mg/m2 kapecitabint tartalmazott naponta kétszer az 1–14. napig 3 hetes ciklusokban, 250 mg/m2 irinotekánal kombinálva az 1. napon. A legnagyobb vizsgálatban (BICC-C vizsgálat) a betegek random módon, nyílt elrendezésben kaptak FOLFIRI-t (n=144), bolusban 5-FU-t (mIFL) (n=145) vagy XELIRI-t (n=141), valamint kettős-vak elrendezésben celekoxibot vagy

placebót. A medián PFS 7,6 hónap volt a FOLFIRI, 5,9 hónap az mIFL (p=0,004 a FOLFIRI-vel való

összehasonlításkor) és 5,8 hónap az XELIRI esetében (p=0,015). A medián teljes túlélés (OS)

23,1 hónap volt a FOLFIRI, 17,6 hónap az mIFL (p=0,09) és 18,9 hónap a XELIRI esetében

(p=0,27). A XELIRI-vel kezelt betegeknél a FOLFIRI kezeléssel összehasonlítva jelentős

gastrointestinalis toxicitást tapasztaltak (hasmenés 48% és 14% a XELIRI-re, illetve a FOLFIRI-re

vonatkozóan).

Az EORTC vizsgálatban a betegeket nyílt elrendezésben, vagy FOLFIRI (n=41), vagy XELIRI

(n=44) kezelésre, illetve egy további, vagy celekoxibbal, vagy placebóval történő kettős-vak kezelésre randomizálták. A progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke és a teljes túlélési idő (OS) rövidebb volt a XELIRI-kezelés esetén, mint a FOLFIRI-kezelés során (PFS 5,9 hónap szemben a 9,6 hónappal és OS 14,8 hónap szemben a 19,9 hónappal), ezen kívül a XELIRI-kezelésben részesülő betegeknél lényegesen nagyobb arányban jelentettek hasmenést (41% XELIRI, míg 5,1% FOLFIRI).

A Skof és munkatársai által publikált vizsgálatban a betegek random módon kaptak FOLFIRI-t vagy

XELIRI-t. A teljes válaszarány 49% volt a XELIRI-karon, míg 48% a FOLFIRI-karon (p=0,76).

A kezelés végén a XELIRI-karon a betegek 37%-a, míg a FOLFIRI-karon a betegek 26% volt

bizonyítottan betegségmentes (p=0,56). A kezelések toxicitása hasonlónak bizonyult, kivéve a

neutropeniát, melyet gyakrabban jelentettek a FOLFIRI-vel kezelt betegeknél.

Montagnani és munkatársai a fenti három vizsgálat eredményeit használták fel arra, hogy a

metasztatikus colorectalis rák terápiájára vonatkozóan a FOLFIRI- és a XELIRI-kezeléseket

összehasonlító, randomizált vizsgálatokról összesített analízist végezzenek. A FOLFIRI-kezelésnél

(HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01) a progresszió kockázatának szignifikáns csökkenését észlelték,

mely részben annak is tulajdonítható, hogy a betegek a XELIRI-kezelést rosszabbul tolerálták.

Egy randomizált klinikai vizsgálatból származó adatok szerint (Souglakos et al, 2012), mely a

FOLFIRI+bevacizumab kombinációt hasonlította össze a XELIRI+bevacizumab kombinációval, a

kezelések nem különböztek egymástól lényegesen a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés

tekintetében. A betegek random módok kaptak FOLFIRI-t plusz bevacizumabot (A-kar, n=167),

vagy XELIRI-t plusz bevacizumabot (B-kar, n=166). A B-karon A XELIRI kezelésben 1000 mg/m2

kapecitabint alkalmaztak naponta kétszer 14 napon keresztül plusz 250 mg/m2 irinotekánt az 1. napon.

A medián progressziómentes túlélés (PFS) 10,0 vs. 8,9 hónap; p=0,64, a teljes túlélés 25,7 vs.

27,5 hónap; p=0,55 és a válaszarány 45,5% vs. 39,8% volt; p=0,32 a FOLFIRI+bevacizumab,

illetve XELIRI+bevacizumab karokon. A XELIRI+bevacizumabbal kezelt betegek lényegesen

magasabb incidenciával jelentettek hasmenést, lázas neutropéniát és kéz-láb bőrreakciókat, mint a

FOLFIRI+bevacizumabbal kezelt betegek, jelentősen megnövekedett kezelés késleltetéssel,

dóziscsökkentéssel és kezelés megszakítással.

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK0604) adatai megerősítik a

800 mg/m2 kezdő dózisban, 3-hetente 2 hétig, irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva adott

kapecitabin alkalmazását a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. 120 beteg került

random módon a módosított XELIRI csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin

(800 mg/m2 naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet követ), irinotekán (200 mg/m2

30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces

infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). 127 beteg került random módon a következő kezelésben

részesülő csoportba: kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet

követ), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzió az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab

(7,5 mg/kg 30-90 perces infúzió az 1. napon, minden 3. héten). A vizsgálati populáció 26,6 hónapos

átlagos követési periódusát követő a kezelési válaszokat az alábbi táblázat mutatja:

8. táblázat AIO KRK vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei

	XELOX + bevacizumab (ITT: N=127)	Módosított XELIRI+ bevacizumab (ITT: N=120)	Kockázati arány 95%-os CI P-érték
Progresszió-mentes túlélés 6 hónap után
ITT 95%-os CI	76% 69–84%	84% 77–90%	-
Progresszió-mentes túlélés mediánértéke
ITT 95%-os CI	10,4 hónap 9,0–12,0	12,1 hónap 10,8–13,2	0,93 0,82–1,07 P=0,30
Teljes túlélés mediánértéke
ITT 95%-os CI	24,4 hónap 19,3–30,7	25,5 hónap 21,0–31,0	0,90 0,68–1,19 P=0,45

Kombinációs terápia metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16967) adatai megerősítik a kapecitabin alkalmazását oxaliplatinnal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében. Ebben a vizsgálatban 627, olyan metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteget, akiket előzetesen elsővonalbeli terápiaként fluoropirimidinnel kombinált irinotekánnal kezeltek, XELOX- vagy FOLFOX-4-kezelésre randomizáltak. A XELOX és a FOLFOX-4 (placebo vagy bevacizumab hozzáadása nélkül) adagolási sémáját lásd a 6. táblázatban. A XELOX legalább olyan hatásosnak bizonyult mint a FOLFOX-4 a progressziómentes túlélés vonatkozásában, a protokoll szerinti populációban és a beválasztás szerinti populációban (lásd 9. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4 kezeléssel a teljes túlélés tekintetében. (lásd 9. táblázat). A medián követési idő az elsődleges analízis idején a beválasztás szerinti populációban 2,1 év volt; egy további hathónapos követés utáni analízis adatai is szerepelnek a 9. táblázatban.

9. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények a NO16967 vizsgálat összehasonlító analízisében

ELSŐDLEGES ANALIZIS
	XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)	FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populáció	Populáció Medián idő az eseményig (napok)		HR (95%-os CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
PPP ITT	154 144	168 146	1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Paraméter: Teljes túlélés
PPP ITT	388 363	401 382	1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)
TOVÁBBI 6 HÓNAPOS KÖVETÉS
Paraméter:	Progressziómentes túlélés		HR (95%-os CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
PPP ITT	154 143	166 146	1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Paraméter: Teljes túlélés
PPP ITT	393 363	402 382	1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=protokoll szerinti populáció; **ITT= beválasztás szerinti populáció

Előrehaladott gyomorrák:

Egy előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett, multicentrikus, randomizált, kontrollált III. fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésében (ML17032). Ebben a vizsgálatban 160 beteget randomizáltak a kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 2 hétig, 7 nap szünet) és ciszplatin (80 mg/m2 2 órás infúzióban, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. Összesen 156 beteget randomizáltak az 5-FU (800 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban az 1-5. napon, 3 hetente) és ciszplatin (80 mg/m2 2 órás infúzióban az első napon, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. A kapecitabin ciszplatinnal kombinálva a protokoll szerinti analízisben a progressziómentes túlélés vonatkozásában nem volt rosszabb, mint az 5-FU és ciszplatin kombináció (kockázati arány: 0,81; 95%-os CI: 0,63-1,04). A progressziómentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 5 hónap volt. A túlélési időtartamra vonatkozó kockázati arány (teljes túlélés) hasonló volt a progresszió-mentes túlélésre vonatkozó kockázati arányhoz (kockázati arány 0,85; 95%-os CI: 0,64-1,13). A túlélési időtartam medián értéke 10,5 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 9,3 hónap volt.

Egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú, előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat adatai, melyben a kapecitabint 5-FU-hoz, az oxaliplatint ciszplatinhoz hasonlították, alátámasztják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli terápiájában (REAL-2). Ebben a vizsgálatban 1002 beteget randomizáltak egy 2×2 faktoriális vizsgálati terv szerint a következő 4 csoport egyikébe:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente) és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

- ECX: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan)

- EOF: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

- EOX: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan).

A protokoll szerinti populáción végzett elsődleges hatásossági analízis szerint a teljes túlélés tekintetében a kapecitabin tartalmú kezelés nem volt rosszabb, mint az 5-FU tartalmú kezelés (kockázati arány: 0,86; 95%-os CI: 0,8-0,99), illetve az oxaliplatin tartalmú kezelés nem volt rosszabb, mint a ciszplatin tartalmú kezelés (kockázati arány 0,92; 95%-os CI: 0,80-1,1). A medián teljes túlélés 10,9 hónap volt a kapecitabin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 9,6 hónap volt az 5‑FU-t tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során. A medián teljes túlélés 10 hónap volt a ciszplatin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 10,4 hónap volt oxaliplatint tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során.

A kapecitabint oxaliplatinnal kombinálva is alkalmazták előrehaladott gyomorrák kezelésére. A kapecitabin monoterápiával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kapecitabin hatásos előrehaladott gyomorrákban.

Vastagbélrák, colorectalis rák és előrehaladott gyomorrák: meta-analízis

Hat klinikai vizsgálat (SO14695, SO 14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) meta-analízise alapján a kapecitabin helyettesítheti az 5-FU-t a gastrointestinális carcinomák monoterápiás és a kombinációs kezelésében. Az összesített analízis 3097 kapecitabin-alapú kezelésben részesített beteg és 3074 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesített beteg adatait tartalmazta. A medián teljes túlélési idő 703 nap (95% CI: 671; 745) volt a kapecitabin tartalmú kezelésben részesült betegeknél és 683 nap (95% CI: 646; 715) volt az 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A kockázati arány a teljes túlélésre vonatkozóan 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) volt, jelezvén, hogy a kapecitabin tartalmú kezelések nem rosszabbak az 5-FU tartalmú kezeléseknél.

Emlőrák

Kapecitabin és docetaxel kombinációs terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a kapecitabint docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákja volt, és az antraciklint is tartalmazó kemoterápia sikertelennek bizonyult. Ebben a vizsgálatban 255 beteg kapott kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet) docetaxellel kombinálva (75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). 256 beteg kapott docetaxel monoterápiát (100 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). A túlélés jobb volt a kapecitabin és docetaxel csoportban (p=0,0126). A medián túlélés 442 nap volt a kapecitabin és docetaxel csoportban, és 352 nap a docetaxel monoterápiás csoportban. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41,6% (kapecitabin + docetaxel) és 29,7% (docetaxel önmagában) volt, p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a kapecitabin és docetaxel csoportban (p<0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap volt a kapecitabin + docetaxel csoportban, és 128 nap a csak docetaxelt kapók csoportjában.

Kapecitabin monoterápia sikertelen taxán és antraciklin tartalmú kemoterápiát követően, és abban az esetben, amikor az antraciklin terápia nem javasolt

Két multicentrikus II. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a kapecitabin monoterápia alkalmazását olyan betegeken, akiknél a taxán és az antraciklin tartalmú kemoterápia sikertelen volt, vagy akiknek további antraciklin terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 étig, majd 1 hét szünet). Az összesített objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% (első vizsgálat), ill. 25% (második vizsgálat) volt. A progresszióig eltelt medián idő 93, ill. 98 nap volt. A medián túlélés 384, ill. 373 nap volt.

Minden indikáció:

Egy meta-analízis – amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák) – azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kéz-láb szindróma kialakult, hosszabb volt a teljes túlélés, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki kéz-láb szindróma: medián teljes túlélés 1100 nap (95%-os CI: 1007; 1200) szemben a 691 nappal (95%-os CI: 638; 754), a kockázati arány érték 0,61 (95%-os CI: 0,56; 0,66).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint attól a kötelezettségtől, hogy a kapecitabinnal vizsgálatokat végezzenek a végbél- és vastagbél adenokarcinoma, gyomor adenokarcinoma és emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kapecitabin farmakokinetikáját 502–3514 mg/m2/nap adagokkal elemezték. A kapecitabin, az 5’‑dezoxi-5-fluorocitidin (5’-DFCR) és az 5’-dezoxi-5-fluorouridin (5’-DFUR) paraméterei az 1. és 14. napon mérve hasonlóak voltak. Az 5-FU AUC-je 30% - 35%-kal magasabb volt a 14. napon. A kapecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5-FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert az aktív metabolit farmakokinetikája nem lineáris.

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazás után a kapecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5’-DFCR és 5’-DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a kapecitabin felszívódásának sebessége, de ez csak kismértékben hat az 5’-DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5-FU metabolit AUC-jére. A 14. napon 1250 mg/m2 dózisban adva étkezés után, a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5‑FU és FBAL plazma csúcskoncentrációja (Cmax μg/ml-ben megadva) 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 és 5,46 volt. A plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax órában kifejezve) 1,50; 2; 2; 2 és 3,34 volt. Az AUC0-∞ értékek μg•h/ml-ben megadva 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 és 36,3 volt.

Eloszlás

In vitro humán plazma vizsgálatokban megállapították, hogy a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR és 5‑FU 54%, 10%, 62% és 10%-ban kötődik fehérjékhez, leginkább az albuminhoz.

Biotranszformáció

A kapecitabint először a máj karboxilészteráz enzimje 5’-DFCR-ré alakítja, ez 5’-DFUR-rá alakul a citidin-deamináz révén, mely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5’-DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz (ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimjei megtalálhatók, mind a tumor-, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban általában kisebb mennyiségben. A kapecitabin 5-FU-vá történő szekvenciális enzimatikus biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5-FU képződés nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik. Colorectalis rákban szenvedő betegek esetében a kapecitabin szájon át történő alkalmazása után az 5-FU koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3,2 volt (0,9 – 8). Az 5-FU koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21,4 volt (3,9 – 59,9, n=8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8,9 volt (3–25,8, n=8). A timidin-foszforiláz aktivitása 4-szer magasabb volt a primer colorectalis tumorban, mint a szomszédos normál szövetben. Immunohisztokémiai vizsgálatok szerint a timidin-foszforiláz nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik.

Az 5-FU-t a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim tovább bontja a sokkal kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracillá (FUH2). A dihidropirimidináz hasítja a pirimidin gyűrűt, és így 5‑fluoroureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a β-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t, és α‑fluoro-β-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel ürül. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány a kapecitabin toxicitását fokozhatja (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Elimináció

A kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL eliminációs felezési ideje (t1/2 órában kifejezve) 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 és 3,23 volt. A kapecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel választódnak ki, a beadott kapecitabin dózisának 95,5%-a nyerhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés minimális (2,6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-át képviseli. A beadott adag kb. 3%-a ürül a vizelettel változatlan formában.

Kombinációs terápia

Az I. fázisú vizsgálatokban értékelték a kapecitabin hatását a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára és fordítva: a kapecitabinnak nem volt hatása a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára (Cmax és AUC), és nem volt hatása a docetaxelnek vagy paclitaxelnek az 5’‑DFUR farmakokinetikájára.

Farmakokinetika speciális populációban

Kapecitabin-kezelés után populációs farmakokinetikai analízist végeztek 505 colorectalis rákban szenvedő betegen, akik naponta kétszer 1250 mg/m2 dózist kaptak. A nem, a májmetasztázis megléte ill. hiánya a kezelés kezdetekor, Karnofsky Performance Status, összbilirubin, szérum albumin, ASAT és ALAT nem befolyásolta szignifikánsan az 5’-DFUR, 5-FU és FBAL farmakokinetikáját.

Májmetasztázis miatt májkárosodott betegek: májmetasztázis miatt enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a kapecitabin biológiai hasznosulása és az 5-FU vérszintje növekedhet a májkárosodás nélküli betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek: enyhe - súlyos vesekárosodásban szenvedő rákos betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5-FU farmakokinetikájára. A kreatinin-clearance befolyásolta az 5’-DFUR (az AUC 35%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) és a FBAL (az AUC 114%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) vérszintjét. Az FBAL egy antiproliferatív hatás nélküli metabolit.

Idősek: különböző korú betegek (27 – 86 éves), akik közül 234 (46%) 65 éves vagy ennél idősebb volt, populációs farmakokinetikai analízise alapján a kornak nem volt hatása az 5’-DFUR és az 5-FU farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC 15%-os emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés megváltozásának köszönhető.

Etnikai tényezők: 825 mg/m2 kapecitabin napi kétszeri, 14 napos szájon át történő alkalmazását követően a japán betegeken (n=18) mért kapecitabin Cmax 36%-kal és az AUC 24%-kal alacsonyabb volt, mint kaukázusi betegek (n=22) esetében. Japán betegek esetében a FBAL Cmax értéke is 25%-kal, AUC értéke 34%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez hasonlítva. Az említett különbségek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb metabolitok esetében (5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU) nem tapasztaltak jelentős vérszintkülönbségeket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban naponta adtak szájon át kapecitabint cynomolgus majmoknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző toxikus hatásokat figyeltek meg az emésztőrendszerre, nyirok- és vérképző rendszerre. A hatások reverzibilisek voltak. A kapecitabin bőrt érintő toxikus hatását figyelték meg, mely degeneratív/regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj és központi idegrendszeri toxicitást a kapecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR és a QT intervallum megnyúlása) figyeltek meg cynomolgus majmon intravénás adás után (100 mg/kg), de ismételt szájon át történő alkalmazás után nem (1379 mg/m2/nap).

Egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a kapecitabin nem bizonyult karcinogénnek.

A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg kapecitabinnal kezelt nőstény egereken, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy 13 hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrófiás és degeneratív változásokat figyeltek meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak a gyógyszer abbahagyása után (lásd 4.6 pont).

Embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egéren, dózisfüggő foetalis reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majmon abortus és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg.

A kapecitabin nem volt mutagen baktériumokon in vitro (Ames test) vagy emlős sejteken (Kínai hörcsög V79 / HPRT génmutációt vizsgáló teszt). Azonban, hasonlóan más nukleozid analógokhoz (azaz 5-FU) a kapecitabin clastogen volt humán lymphocytákon (in vitro), és pozitív tendenciát figyeltek meg egereken a csontvelő micronucleus tesztekben (in vivo).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

laktóz-monohidrát,

mikrokristályos cellulóz,

kroszkarmellóz-nátrium,

hipromellóz,

magnézium-sztearát.

Tabletta bevonat:

hipromellóz,

talkum

titán-dioxid (E171),

vörös vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Típusa: PVC/PVDC // Al, vagy Al // Al buborékcsomagolás 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120 és 180 db filmtablettát tartalmazó dobozban.

Nem feltétlenül minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésésvel kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft

1114 Budapest,

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Capecitabin Sandoz 150 mg filmtabletta

OGYI-T-22472/01 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/02 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/03 120× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/07 30× Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/08 60× Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/09 120× Al//Al buborékcsomagolás

Capecitabin Sandoz 500 mg filmtabletta

OGYI-T-22472/04 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/05 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/06 120× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/10 30× Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/11 60× Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22472/12 120× Al//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 30.