Capecitabine Zentiva 500 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Capecitabine Zentiva 150 mg filmtabletta

Capecitabine Zentiva 500 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Capecitabine Zentiva 150 mg filmtabletta:

150 mg kapecitabint tartalmaz filmtablettánként.

Capecitabine Zentiva 500 mg filmtabletta:

500 mg kapecitabint tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Capecitabine Zentiva 150 mg filmtabletta:

Halvány barack színű, ovális, kb. 11,4×5,9 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „150” jelzéssel.

Capecitabine Zentiva 500 mg filmtabletta:

Barack színű, hosszúkás, kb. 17,1×8,1 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „500” jelzéssel.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

A Capecitabine Zentiva javallott:

III. stádiumú (Dukes szerinti C stádium) coloncarcinomás betegek műtét utáni adjuváns kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

a metasztatikus colorectalis carcinoma kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

platina-alapú sémával kombinálva az előrehaladott gyomorkarcinóma első vonalbeli kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

docetaxellel kombinálva (lásd 5.1 pont) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére javasolt eredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának tartalmaznia kell egy antraciklint. A Capecitabine Zentiva monoterápiaként javasolt még lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére sikertelen taxán- és antraciklin-tartalmú kemoterápia után vagy olyan betegeken, akiknek további antraciklin-terápia nem javallt.

Adagolás és alkalmazás

A kapecitabint csak olyan orvos rendelheti, aki megfelelő képzettséggel és gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában. Az első kezelési ciklus alatt minden beteg esetén gondos megfigyelés javasolt.

A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség progrediál vagy elviselhetetlen toxicitás lép fel. A szokásos és a csökkentett adagok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1250 mg/m2 és 1000 mg/m2 kezdő dózisaira vonatkozóan az 1. illetve a 2. táblázatban találhatók.

Adagolás

Ajánlott adagolás (lásd 5.1 pont).

Monoterápia

Coloncarcinoma, colorectalis carcinoma és emlőkarcinóma

Monoterápiában adva a kapecitabin szokásos kezdő adagja a coloncarcinoma adjuváns kezelésére, a metasztatikus colorectalis carcinoma, vagy lokálisan előrehaladott, illetve metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére 1250 mg/m2 naponta kétszer (reggel és este, ez 2500 mg/m2 napi összadagot jelent) 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A III. stádiumban lévő coloncarcinomás betegeket ajánlott összesen 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Kombinációs terápia

Coloncarcinoma, colorectalis carcinoma és gyomorkarcinóma

Kombinációs kezelés esetén a kapecitabin javasolt kezdő adagját vagy 800‑1000 mg/m2-re kell csökkenteni, ha 14 napig naponta kétszer adják, utána 7 napos szünet, vagy 625 mg/m2-re kell csökkenteni, ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1 pont). Irinotekánnal kombinálva a javasolt kezdő adag 800 mg/ m2, ha 14 napig naponta kétszer adják, amit 7 napos szünet követ, a kombinációban adott irinotekán adagja 200 mg/ m2 az 1. napon. A bevacizumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a kapecitabin kezdő dózisát. A kapecitabin és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél – a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint – a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A kapecitabin és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási elő írásában leírtak szerint. A III. stádiumban lévő coloncarcinomás betegeket ajánlott 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Emlőkarcinóma

Metasztatikus emlőkarcinóma kezelésében a kapecitabin javasolt kezdő adagja docetaxellel kombinálva 1250 mg/m2 naponta kétszer 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A kombinációban alkalmazott docetaxel adagja 75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban, minden 3. héten adva. A docetaxel alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon, premedikáció megkezdése szükséges a docetaxel adása előtt a kapecitabin és docetaxel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

A kapecitabin dózis kiszámítása

1. táblázat: A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1250 mg/m2 kezdő adagjára vonatkozóan

2. táblázat: A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1000 mg/m2 kezdő adagjára vonatkozóan

Az adagolás módosítása a kezelés folyamán:

Általános

A kapecitabin-adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításával (a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már csökkentették, ez nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitások megjelenése esetén, amelyek a kezelőorvos megítélése szerint nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízlelés, körömelváltozások, a kezelés ugyanazzal az adagolással folytatható, a dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása nélkül. A kapecitabin-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott kapecitabin adagokat nem kell pótolni. Toxicitás esetén a következő dózismódosítások javasolhatók:

3. táblázat: Kapecitabin dóziscsökkentési séma (3 hetes ciklusos vagy folyamatos kezelés)

* A National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1), vagy a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0 szerint. A kéz-láb szindrómára és hyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.

Hematológia: Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrophil száma < 1,5×109/l és/vagy thrombocyta száma < 100×109/l, nem kezelhetők kapecitabinnal. Ha egy előre nem tervezett laboratóriumi vizsgálat a kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrophilszám 1,0×109/l alá, vagy a vérlemezkeszám 75×109/l alá esik, a kapecitabin kezelést meg kell szakítani.

Dózismódosítás toxicitás miatt, a kapecitabin 3 hetes ciklusban, más gyógyszerekkel való kombinált adagolása során:

A kapecitabin toxicitás miatt szükséges dózismódosítását, ha a kapecitabint 3 hetes ciklusokban, más gyógyszerekkel kombinálva adják, a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer(ek) alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Egy kezelési ciklus kezdetén, ha a kapecitabinnal vagy a más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést késleltetni kell, az összes gyógyszer adagolását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek.

Egy kezelési cikluson belül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a kapecitabin-terápiával összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a kapecitabin adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer adagját az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

Amennyiben a más(ik) gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a kapecitabin-kezelést ismét el lehet kezdeni, amikor a kapecitabin-kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek.

Ez a javaslat minden indikációban és minden speciális betegcsoportra érvényes.

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítás:

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítását a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Az adagolás módosítása speciális betegcsoportok esetén

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre elegendő biztonságossági és hatásossági adatok májbetegeken, így módosított adagolás nem adható meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás

A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kiindulási kreatinin‑clearance 30 ml/perc alatt [Cockcroft és Gault]). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 30‑50 ml/perc induláskor) gyakoribb, mint a teljes populációban. A kiinduláskor már meglévő közepes vesekárosodás esetén az adagot ajánlott az 1250 mg/m2–es kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. A kiinduláskor közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000 mg/m2–es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe vesekárosodásban (kiindulási kreatinin‑clearance 51‑80 ml/perc) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3. táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30 ml/perc alá csökken, a kapecitabin‑kezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd az „Idősek” bekezdést).

Idősek

Kapecitabin-monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 éves kor felett azonban a 3. és 4. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeken. Ha a kapecitabint más szerekkel kombinálva adták, az idős betegek (≥ 65 éves) több 3. fokozatú és 4. fokozatú mellékhatást tapasztaltak, mint a fiatalabb betegek, beleértve azokat is, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek. A 60 évesnél idősebb betegek gondos megfigyelése javasolt.

Docetaxellel kombinálva: a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60 éves vagy ennél idősebb betegek esetén (lásd 5.1 pont) növekedett. A 60 éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a kapecitabin kezdő dózisát 75%‑ára ajánlott csökkenteni (950 mg/m2 naponta kétszer). Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett kapecitabin kezdő dózissal és docetaxellel kezelt 60 éves vagy ennél idősebb betegen, a kapecitabin dózis óvatosan emelhető naponta kétszer 1250 mg/m2-re.

Gyermekek és serdülők

A kapecitabinnak nincs releváns alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél vastagbél-, colorectalis, gyomor- és emlőrák javallatok esetén.

Az alkalmazás módja

A Capecitabin-Zentiva tablettát étkezés után 30 percen belül egészben, vízzel kell lenyelni. A kapecitabin tablettákat nem szabad széttörni vagy szétvágni.

Ellenjavallatok

Fluoropirimidin-terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.

A készítmény hatóanyagával vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, valamint fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

Ismert teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD-)hiány (lásd 4.4 pont).

Terhesség és szoptatás.

Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.

Súlyos májkárosodás.

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt).

Nemrégiben alkalmazott vagy egyidejű brivudin-kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei)

Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dózislimitáló toxikus hatások

Dózislimitáló toxikus hatások közé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kéz‑láb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmaris-plantaris erythrodysaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea

A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék- és elektrolitpótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4‑6-ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7‑9 székelés, vagy inkontinencia és malabszorpció. 4. fokozatú diarrhoea: ≥ 10 székelés naponta vagy masszívan véres hasmenés, vagy parenterális támogatás szükséges. Az adag csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

Dehidráció

A dehidrációt meg kell előzni, vagy ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknél anorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen az eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél vagy azoknál, akik a kapecitabint ismerten nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg kapják. A dehidráció következtében kialakuló akut veseelégtelenség potenciálisan halálos kimenetelű is lehet. Amennyiben 2. fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul el ő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Kéz-láb szindróma

Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmaris-plantaris erythrodysaesthesia vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema).

Az 1. fokozatú kéz-láb szindróma definíciója: zsibbadás, dysaesthesia/paraesthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája és/vagy diszkomfortérzés, amely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

2. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak fájdalmas erythemája és duzzadása, és/vagy diszkomfortérzés, amely érinti a beteg napi tevékenységét.

3. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulceratiója, hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfortérzés, amely a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. A tartós vagy súlyos kéz-láb szindróma (2. fokozatú és annál súlyosabb) végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet, ami befolyásolhatja a beteg azonosítását. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz‑láb szindróma jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb szindróma után a továbbiakban csökkentett kapecitabin adagokat kell adni. Ha a kapecitabint és a ciszplatint kombinációban adják, a B6-vitamin (piridoxin) alkalmazása nem ajánlott a kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel a publikált jelentések szerint a ciszplatin hatását csökkentheti. Van rá néhány bizonyíték, hogy a kapecitabinnal kezelt betegeknél a dexpantenol hatásos a kéz-láb szindróma profilaxisára.

Kardiotoxicitás

A fluoropirimidin-terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról, mint szívinfarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások (beleértve a nagyon ritkán előforduló, QT‑intervallum megnyúlásával járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeken, akiknek az anamnézisében coronaria-betegség szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeken cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade de pointes-t és bradycardiát is), angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség és cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fodult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Hypo- vagy hypercalcaemia

Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség

Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok

Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin-kezelés során.

Kumarin-származék antikoagulánsok

Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC-je szignifikáns mértékben (+57%) emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzim rendszer kapecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin és oralis kumarin-típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombinidő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont).

Brivudin

A brivudin nem adható a kapecitabinnal egyidejűleg. Az együttadást követően fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie. A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Abban az esetben, ha a kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. Minden intézkedést el kell kezdeni, amivel megelőzhető a szisztémás infekció és a dehidratáció.

Májkárosodás

Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatásosságáról májkárosodott betegeken, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes májműködési zavarban szenvedő betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin‑kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubin emelkedése > 3,0‑szorosa a normálérték felső határának, vagy a kezelés következtében a májtranszaminázok emelkedése (ALAT, ASAT) > 2,5-szerese a normálérték felső határának. A kezelés kapecitabin‑monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normálérték felső határának ≤ 3,0‑szorosáig, vagy a máj aminotranszferázai a normálérték felső határának ≤ 2,5‑szereséig csökkennek.

Vesekárosodás

A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc) magasabb az összpopulációhoz hasonlítva (lásd 4.2 pont és 4.3 pont).

Dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD)-hiány

A DPD aktivitása határozza meg az 5-FU lebontásának sebességét (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány

A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01‑0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a Capecitabine Zentiva ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány

Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel, a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

DPD-hiány szűrése

A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a Capecitabine Zentiva-val történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A DPD-hiány genotípusos jellemzése

A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns – a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 – a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6‑6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07‑0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, hogy a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a vér ≥ 16 ng/ml és < 150 ng/ml értékű uracilszintjét a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ≥ 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával.

Szemészeti szövődmények

A betegeknél a szemészeti szövődmények, mint például a keratitis vagy a szaruhártya-betegségek szoros monitorozása szükséges, különösen akkor, ha kórtörténetükben szemészeti megbetegedések szerepelnek. A szemészeti betegségek kezelését a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell megkezdeni.

Súlyos bőrreakciók: a kapecitabin súlyos bőrreakciókat okozhat, mint pl. Stevens-Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis. A kapecitabin adását véglegesen be kell fejezni azoknál a betegeknél, akiknél a kapecitabin-kezelés alatt súlyos bőrreakciót tapasztalnak.

A kapecitabin tablettákat nem szabad széttörni vagy szétvágni. Abban az esetben, ha a beteg vagy a gondozó ki van téve annak a veszélynek, hogy széttörje vagy szétvágja a kapecitabin tablettát, a gyógyszer mellékhatásai jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Brivudin

Egy klinikailag jelentős gyógyszerinterakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoropiridinek (pl.: kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között, ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin‑dehidrogenázt. Ez a fluoropirimidin toxicitásához vezető interakció akár fatális kimenetelű is lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg alkalmazni kapecitabinnal (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően.

Citokróm P450 2C9-szubsztrátok

Warfarin kivételével nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9‑szubsztrátok között. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra 2C9-szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarin-származék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4 pontot.

Kumarin‑származék antikoagulánsok

Megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult elő kapecitabin és egyidejű kumarin‑származék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon vagy néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabin-kezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő.

Egy klinikai farmakokinetikai interakció vizsgálatban egyetlen 20 mg-os warfarin dózis beadása után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-jét és 91%-kal az INR-értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin „down”‑regulálja a 2C9 izoenzimet de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarin‑származék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változásait rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns adagját megfelelően módosítani kell.

Fenitoin

A fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin-intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegeken a fenitoin plazmakoncentrációt rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav

A kapecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára, továbbá a folinsav fokozhatja a kapecitabin toxicitását: az önmagában, intermittáló kezelésként adott kapecitabin maximális tolerált dózisa (MTD) naponta 3000 mg/m2, míg folinsavval (30 mg orálisan naponta kétszer) kombináltan csak naponta 2000 mg/m2. A fokozott toxicitás lényeges lehet az 5-FU/LV-ről kapecitabin-kezelésre való váltáskor, valamint a folsav és folinsav közötti hasonlóság miatt akkor is, amikor a foláthiányos állapotra folsavpótlást alkalmaznak.

Antacidok

Az alumínium-hidroxid- és magnézium- hidroxid-tartalmú antacidok hatását vizsgálták a kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FU és FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Allopurinol

Allopurinol és 5-FU között kölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatásossága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon

A kapecitabin maximális tolerálható dózisa (MTD) 2000 mg/m2 volt naponta alfa‑2a‑interferonnal (3 millió NE/m2 naponta) kombinálva, míg önmagában adva 3000 mg/m2 volt.

Radioterápia

Az önmagában adott kapecitabin MTD-je naponta 3000 mg/m2 intermittáló kezelés esetén, míg radioterápiával kombinálva, rectalis tumor kezelésekor a kapecitabin MTD-je naponta 2000 mg/m2 folyamatos adagolás, vagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén, a 6 hetes radioterápia alatt.

Oxaliplatin

Nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metaboltjai, a szabad platina, vagy az összplatina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab

Oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnak nem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire.

Kölcsönhatás étellel: az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30 percen belül vették be a kapecitabint. Minthogy az eddigi hatásossági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezéskor bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2 pont).

Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbeesést. Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. A kezelés időtartama alatt és az utolsó kapecitabin adag bevételét követő 6 hónapban egy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Genetikai toxicitási megállapítások alapján, annak a férfibetegnek, akinek fogamzóképes női partnere van, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 3 hónapban.

Terhesség

Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőkön kapecitabinnal, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin-származékok várható hatásai. A kapecitabin terhességben ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a kapecitabin tejtermelésre kifejtett hatásáról és arról, hogy átjut-e az anyatejbe. Laktáló egereken a kapecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. Mivel nem ismert az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett kockázata, a szoptatást a kapecitabin-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételét követő 2 hétben fel kell függeszteni.

Termékenység

Nincs adat a kapecitabin termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. A kapecitabin kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatában csak olyan fogamzóképes nők és férfiak voltak beválasztva, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadható fogamzásgátló módszert használnak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig.

Állatkísérletek során termékenységre gyakorokolt hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kapecitabin kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A kapecitabin összesített biztonságossági profilja több mint 3000 beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin-monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőkarcinómában, metasztatikus colorectalis carcinomában és coloncarcinoma adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban.

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszer-mellékhatások a következők voltak: gastrointestinális betegségek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmaris-plantaris erythrodysaesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, cardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint thrombosis/embolia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 4. illetve az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin, illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása esetén. A gyógyszer-mellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin-monoterápia

A 4. táblázat a kapecitabin-monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900 betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszer-mellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

4. táblázat: A kapecitabin-monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatások összefoglalása

** A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a tartós vagy súlyos palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).

A kapecitabin kombinációs terápiában:

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel - több mint 3000 beteg biztonságossági adatai alapján - amelyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás szerek kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági csoportba (Nagyon gyakori vagy Gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin‑monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin-monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a kapecitabin-monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett mellékhatásokkal (irodalomban és/vagy a vonatkozó alkalmazási előírásban).

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropathia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hypertensio bevacizumabbal); azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

5. táblázat: A kapecitabin kombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek a kapecitabin-monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin-monoterápia során.

+ Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembe vételével történt. A „+”-tel megjelöltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Kiemelt mellékhatások leírása

Kéz-láb szindróma (lásd 4.4 pont):

A kapecitabint 1250 mg/m2 dózisban 3 hetente, az 1‑14. napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53‑60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin‑monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok coloncarcinoma adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis carcinoma, vagy emlőkarcinóma kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággal a metasztatikus emlőkarcinóma kezelés kapecitabin/docetaxel kombinációs csoportjában. A kapecitabint 1000 mg/m2 dózisban 3 hetente, az 1‑14. napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz-láb szindrómát 22‑30%-os gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

Egy metaanalízis eredményei szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (coloncarcinoma, colorectalis carcinoma, gyomor- és emlőkarcinóma), a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066 betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-kezelés megkezdésétől számított 239 [95%‑os CI: 201‑288] napos medián idő elteltével. Az összes vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózisintenzitás az első 6 hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 versus ≥ 1).

Hasmenés (lásd 4.4 pont)

A kapecitabin hasmenést válthat ki, amit a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy metaanalízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózisintenzitás az első 6 hétben.

Cardiotoxicitás (lásd 4.4 pont)

Hét klinikai vizsgálatban (két III. fázisú és öt II. fázisú. klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis carcinomában és metasztatikus emlőkarcinómában) 949 beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extrasystole.

Encephalopathia

A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Kapecitabintartalmú tabletták széttörésének vagy szétvágásának veszélye

A kapecitabintartalmú tabletták széttörése vagy szétvágása esetén a következő mellékhatásokat jelentették: szemirritáció, szemduzzanat, bőrkiütés, fejfájás, paraesthesia, hasmenés, hányinger, gyomorirritáció és hányás.

Különleges betegcsoportok

Időskorú betegek (lásd 4.2 pont)

A 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin-monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint a 60 évesnél fiatalabb betegeken. Továbbá a 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60 évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy metaanalízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem

Egy metaanalízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont)

A kapecitabin-monoterápiával (colorectalis carcinomában) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n= 268, ezzel szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n= 257, és 54% a közepes vesekárosodású betegeknél, n= 59) (lásd 5.2 pont). A közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Az akut túladagolás tünetei az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés, csontvelő-depresszió. A kezelésnek magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, amely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek (antimetabolitok);

ATC kód: L01B C06

A kapecitabin egy nem-citotoxikus fluoropirimidin‑karbamát, amely a citotoxikus hatású 5‑fluorouracil (5-FU) orálisan adott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik (lásd 5.2 pont). Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin‑foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, amely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, amely a timidin-foszforiláz enzim aktivitásának docetaxellel kiváltott fokozódásával (upregulation) magyarázható.

Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav- (DNS) szintézisbe. Az 5-FU beépülése az RNS- és fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és RNS elengedhetetlen a sejtosztódáshoz és növekedéshez, az 5-FU timidinhiányt idéz elő, amely a sejt szabályozatlan növekedését és végül sejthalált okoz. A DNS- és RNS-hiány hatása azokban a gyorsabban szaporodó sejtekben kifejezettebb, amelyek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják.

Colon- és colorectalis carcinoma

Adjuváns kapecitabin-monoterápia coloncarcinomában

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a III. stádiumban (Dukes szerinti C stádium) lévő coloncarcinomás betegeken nyert adatok szerint a kapecitabin jól alkalmazható coloncarcinomás betegek adjuváns kezelésére (XACT vizsgálat, M66001). Ebben a vizsgálatban 1987 beteg kapott random módon vagy kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, 1 hetes gyógyszermentes periódussal, a 3 hetes ciklusok ismétlésével 24 héten keresztül), vagy 5-FU és leukovorin-kezelést (a Mayo Klinika sémája szerint: 20 mg/m2 leukovorin intravénás, majd 425 mg/m2 5-FU intravénás bólusban az 1-5. napon, 28 naponként, 24 héten át). A kapecitabin legalábbis egyenértékű volt az intravénás 5-FU/LV-kezeléssel a betegségmentes túlélés tekintetében, a protokoll szerinti populációban (HR: 0,92; 95%-os CI: 0,80‑1,06). A teljes randomizált populációban a kapecitabin- és az 5-FU/LV-kezelést összehasonlítva, a betegségmentes túlélés és az teljes túlélés vonatkozásában a HR-értékek a következők voltak: 0,88 (95%-os CI: 0,77‑1,01; p= 0,068), ill. 0,86 (95%-os CI: 0,74‑1,01; p= 0,060). A medián utánkövetési idő 6,9 év volt az elemzés elvégzésekor. Egy előre megtervezett többváltozós Cox-analízisben a kapecitabin-kezelés jobbnak bizonyult a bólus 5-FU/LV-kezelésnél. A statisztikai analízis tervezésénél a modellhez a következő faktorokat határozták meg előzetesen: kor, a műtéttől a randomizálásig eltelt idő, nem, kiindulási CEA-szintek, kiindulási nyirokcsomó-státusz, ország. A teljes randomizált populációban a kapecitabin jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál a betegségmentes túlélés (HR: 0,849; 95%-os CI: 0,739‑0,976; p= 0,0212) és a teljes túlélés (HR: 0,828; 95%-os CI: 0,705‑0,971; p= 0,0203) tekintetében is.

Adjuváns kombinált terápia coloncarcinomában

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a III. stádiumban (Dukes C stádium) lévő coloncarcinomás betegeken nyert adatok alátámasztják a kapecitabin oxaliplatinnal történő kombinált alkalmazását (XELOX) coloncarcinomás betegek adjuváns kezelésére (NO16968 vizsgálat). Ebben a vizsgálatban 944 beteget randomizáltak kapecitabin-kezelésre, 3 hetes ciklusok ismétlésével, 24 héten keresztül (1000 mg/m2 naponta kétszer, 2 hétig, amit 1 hetes gyógyszermentes periódus követ), oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 intravénás infúzióban, 2 órán át az 1. napon, háromhetente), illetve 942 beteget randomizáltak bólus 5-FU és leukovorin‑kezelésre. A kezelni szándékozott (ITT) populációban a betegségmentes túlélés elsődleges analízise szerint a XELOX-kezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál (HR: 0,80; 95%-os CI:0,69‑0,93; p= 0,0045). A 3 éves betegségmentes túlélés aránya 71% volt a XELOX, míg 67% az 5-FU/LV esetén. A másodlagos végpont, a relapszusmentes túlélés analízise alátámasztja ezeket az eredményeket, a XELOX-kezelés esetén az 5-FU/LV-kezeléshez viszonyítva a HR: 0,78; 95%-os CI:0,67‑0,92; p= 0,0024). A XELOX jobb teljes túlélést jelző tendenciát mutatott (HR: 0,87; 95%-os CI: 0,72‑1,05; p= 0,1486) ami a halálozási rizikó 13%-os csökkenését jelenti. Az 5 éves teljes túlélési arány 78% volt a XELOX-nál, szemben az 5-FU/LV-nál észlelt 74%-kal. A hatásossági adatokat a teljes túlélés esetén 59 hónapos, a betegségmentes túlélés tekintetében 57 hónapos medián obszervációs időtartam során nyerték. A kezelni szándékozott populációban a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának aránya nagyobb volt a XELOX kombinációs kezelési karon (21%), mint az 5-FU/LV monoterápiás karon (9%).

Kapecitabin-monoterápia metasztatikus colorectalis carcinomában

Két, azonosan tervezett, multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (SO14695; SO14796) adatai támasztják alá a kapecitabin első vonalbeli használatát metasztatikus colorectalis carcinomában. Ezekben a vizsgálatokban 603 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2/nap 2 hétig, majd 1 hét szünet, 3 hetes ciklusokban adva). 604 beteg kapott random módon 5-FU-t és leukovorint (Mayo-kezelés: 20 mg/m2 leukovorin intravénás, majd 425 mg/m2 intravénás 5-FU bólus az 1–5. napig, 28 naponta). Az összesített objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25,7% volt a kapecitabin, és 16,7% a Mayo kezelési csoportban; p< 0,0002. A progresszióig eltelt medián idő 140 nap volt kapecitabin esetén, és 144 nap a Mayo-kezelés esetén. A medián túlélés 392 nap volt kapecitabinnal, és 391 nap a Mayo-kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok colorectalis carcinoma esetén a kapecitabin-monoterápia és az egyéb első vonalbeli kombinációs kezelések között.

Kombinációs terápia a metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16966) alapján a kapecitabin alkalmazható oxaliplatinnal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal kombinálva a metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésére. A vizsgálat két részből állt: az első kétkarú részből, amelyben 634 beteget randomizáltak két különböző kezelési csoportba, vagyis a XELOX- vagy a FOLFOX-4-csoportba; ezt követte egy 2×2 faktoriális rész, amelyben 1401 beteget randomizáltak négy különböző kezelési csoportba, amelyek a következők voltak: XELOX és placebo, FOLFOX-4 és placebo, XELOX és bevacivumab, illetve FOLFOX-4 és bevacizumab. Lásd a kezelési sémákat bemutató 6. táblázatot.

6. táblázat: Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

A progressziómentes túlélés tekintetében a XELOX-ot alkalmazó karok eredményei a bevonható betegpopulációra és a beválasztás szerinti populációra vonatkozó általános összehasonlításban nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-tartalmú karoké, (lásd 8. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-gyel a teljes túlélés vonatkozásában (lásd 8. táblázat). A XELOX+bevacizumab kombináció és a FOLFOX-4+bevacizumab kombináció összehasonlítása egy előzetesen meghatározott, feltáró analízisben történt. Ebben a kezelési alcsoport-összehasonlításban a XELOX kombinációja a bevacizumabbal a progressziómentes túlélés vonatkozásában hasonló volt a FOLFOX-4+bevacizumab kombinációhoz (HR: 1,01; 97,5%-os CI: 0,84‑1,22). A medián követési idő a primer analízis végzésekor a kezelni szándékozott csoportban 1,5 év volt; egy további 1 éves követés után végzett analízis adatait is tartalmazza a 7. táblázat.

Mindamellett a kezelés alatti progressziómentes túlélésre vonatkozó (PFS) analízis nem erősítette meg a progressziómentes túlélésre és teljes túlélésre vonatkozó átfogó analízisek eredményeit. A XELOX vs. FOLFOX-4 relatív hazárd 1,24-nek adódott, 97,5%-os CI: 1,07‑1,44. Bár az érzékenységi analízisek szerint a kezelési sémákban és a tumor értékelésének időzítésében fennálló különbségek befolyásolják a kezelés alatti PFS analízist, teljes magyarázatot erre az eredményre vonatkozóan nem találtak.

*EPP = bevonható betegpopuláció; **ITT = kezelni.szándékozott populáció

Egy randomizált, kontrollos III. fázisú vizsgálatban (CAIRO) a kapecitabin alkalmazásának hatását vizsgálták a metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelése során, 3 hetente 2 hétig adott 1000 mg/m2 kezdő adagban, irinotekánnal kombinálva. Nyolcszázhúsz beteg kapott random módon szekvenciális kezelést (n= 410) vagy kombinációs kezelést (n= 410). A szekvenciális kezelés a következőket tartalmazta: első vonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig), második vonalbeli irinotekán (350 mg/m2 az 1. napon) és harmadik vonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). A kombinációs kezelés a következőket tartalmazta: első vonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/m2 az 1. napon) (XELIRI) és második vonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3 hetes intervallumokban alkalmaztak. Az első vonalbeli kezelés során a medián progressziómentes periódus a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95%‑os CI: 5,1‑6,2 hónap) a kapecitabin-monoterápia esetén és 7,8 hónap (95%-os CI: 7,0 8,3 hónap; p= 0,0002) volt a XELIRI esetén. Azonban ez a gastrointestinalis toxicitás és neutropenia megnövekedett incidenciájával járt az első vonalbeli XELIRI-terápia során (26% és 11% a XELIRI és első vonalbeli kapecitabin-terápiánál).

Metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegekkel végzett 3 randomizált vizsgálatban hasonlították össze a XELIRI-kezelést az 5-FU+irinotekán kombinációs kezeléssel (FOLFIRI). A XELIRI-kezelés 1000 mg/m2 kapecitabint tartalmazott naponta kétszer az 1-14. napon, háromhetes ciklusokban, 250 mg/m2 irinotekánnal kombinálva az 1. napon. A legnagyobb vizsgálatban (BICC-C vizsgálat) a betegek random módon, nyílt elrendezésben kaptak FOLFIRI-t (n= 144), bólusban 5-FU-t (mIFL) (n= 145) vagy XELIRI-t (n= 141), valamint kettős vak elrendezésben celekoxibot vagy placebót. A medián PFS 7,6 hónap volt a FOLFIRI, 5,9 hónap az mIFL (p= 0,004 a FOLFIRI-vel való összehasonlításkor) és 5,8 hónap az XELIRI esetében (p= 0,015). A medián teljes túlélés (OS) 23,1 hónap volt a FOLFIRI, 17,6 hónap az mIFL (p= 0,09) és 18,9 hónap a XELIRI esetében (p= 0,27). A XELIRI-vel kezelt betegeknél a FOLFIRI-kezeléssel összehasonlítva jelentős gastrointestinalis toxicitást tapasztaltak (hasmenés 48% és 14% aXELIRI-re és FOLFIRI-re vonatkozóan).

Az EORTC vizsgálatban a betegeket nyílt elrendezésben vagy FOLFIRI (n= 41) vagy XELIRI (n= 44) kezelésre, illetve egy további, vagy celekoxibbal vagy placebóval történő kettős vak kezelésre randomizálták. A progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke és a teljes túlélési idő (OS) rövidebb volt a XELIRI-kezelés esetén, mint a FOLFIRI-kezelés során (PFS 5,9 hónap szemben a 9,6 hónappal és OS 14,8 hónap szemben a 19,9 hónappal), ezen kívül a XELIRI-kezelésben részesülő betegeknél lényegesen nagyobb arányban jelentettek hasmenést (41% XELIRI, míg 5,1% FOLFIRI).

A Skof és munkatársai által publikált vizsgálatban a betegek random módon kaptak FOLFIRI-t vagy XELIRI-t. A teljes válaszarány 49% volt a XELIRI-karon míg 48% volt a FOLFIRI-karon (p= 0,76). A kezelés végén a XELIRI-karon a betegek 37%-a, míg a FOLFIRI-karon a betegek 26% volt bizonyítottan betegségmentes (p= 0,56). A kezelések toxicitása hasonlónak bizonyult, kivéve a neutropeniát, melyet gyakrabban jelentettek a FOLFIRI-vel kezelt betegeknél.

Montagnani és munkatársai a fenti három vizsgálat eredményeit használták fel arra, hogy a metasztatikus colorectalis carcinoma terápiájára vonatkozóan a FOLFIRI- és a XELIRI-kezeléseket összehasonlító, randomizált vizsgálatokról összesített analízist végezzenek. A FOLFIRI-kezelésnél (HR: 0,76; 95% CI: 0,62‑0,95; P< 0,01) a progresszió kockázatának szignifikáns csökkenését észlelték, mely részben annak is tulajdonítható, hogy a betegek a XELIRI-kezelést rosszabbul tolerálták.

Egy randomizált klinikai vizsgálatból származó adatok szerint (Souglakos et al, 2012), mely a FOLFIRI+bevacizumab kombinációt hasonlította össze a XELIRI+bevacizumab kombinációval, a kezelések nem különböztek egymástól lényegesen a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés tekintetében. A betegek random módok kaptak FOLFIRI-t plusz bevacizumabot (A-kar, n= 167), vagy XELIRI-t plusz bevacizumabot (B-kar, n= 166). A B-karon A XELIRI-kezelésben 1000 mg/m2 kapecitabint alkalmaztak naponta kétszer 14 napon keresztül plusz 250 mg/m2 irinotekánt az 1. napon. A medián progressziómentes túlélés (PFS) 10,0 vs. 8,9 hónap; p= 0,64, a teljes túlélés 25,7 vs. 27,5 hónap; p= 0,55 és a válaszarány 45,5% vs. 39,8% volt; p= 0,32 a FOLFIRI+bevacizumab, illetve XELIRI+bevacizumab karokon. A XELIRI+bevacizumabbal kezelt betegek lényegesen magasabb incidenciával jelentettek hasmenést, a lázas neutropeniát és kéz-láb bőrreakciókat, mint a FOLFIRI+bevacizumabbal kezelt betegek, jelentősen megnövekedett kezelés késleltetéssel, dóziscsökkentéssel és kezelés megszakítással.

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK0604) adatai megerősítik a kapecitabin alkalmazását 800 mg/m2 kezdő dózisban, 3 hetente 2 hétig adva irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva, metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésében. 120 beteg került random módon a módosított XELIRI-csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (800 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig adva, amit 7 napos szünet követ), irinotekán (200 mg/m2 30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30‑90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten).Összesen 127 beteg került random módon a következő kezelésben részesülő csoportba: kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig adva, amit 7 napos szünet követ), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzió az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30‑90 perces infúzió az 1. napon, minden 3. héten). A vizsgálati populáció 26,6 hónapos átlagos követési periódusát követő kezelési válaszokat az alábbi táblázat mutatja.

8. táblázat: AIO KRK vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei

Kombinációs terápia metasztatikus colorectalis carcinoma második vonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16967) adatai megerősítik a kapecitabin alkalmazását oxaliplatinnal kombinálva a metasztatikus colorectalis carcinoma második vonalbeli kezelésében. Ebben a vizsgálatban 627, olyan metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteget, akiket előzetesen első vonalbeli terápiaként fluoropirimidinnel kombinált irinotekánnal kezeltek, XELOX- vagy FOLFOX-4-kezelésre randomizáltak. A XELOX és a FOLFOX-4 (placebo vagy bevacizumab hozzáadása nélkül) adagolási sémáját lásd a 6. táblázatban. A XELOX legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a FOLFOX-4 a progressziómentes túlélés vonatkozásában, a protokoll szerinti populációban és a beválasztás szerinti populációban (lásd 9. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX- egyenértékű a FOLFOX-4-kezeléssel a teljes túlélés tekintetében. A medián követési idő az elsődleges analízis idején a beválasztás szerinti populációban 2,1 év volt; egy további hathónapos követés utáni analízis adatai is szerepelnek a 9. táblázatban.

9. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények a NO16967 vizsgálat összehasonlító analízisében

*PPP = protokoll szerinti populáció; **ITT = beválasztás szerinti populáció

Előrehaladott gyomorkarcinóma

Egy előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő betegeken végzett, multicentrikus, randomizált, kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorkarcinóma első vonalbeli kezelésében (ML17032). Ebben a vizsgálatban 160 beteget randomizáltak a kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 2 hétig, 7 nap szünet) és ciszplatin (80 mg/m2 2 órás infúzióban, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. Összesen 156 beteget randomizáltak az 5-FU (800 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban az 1-5. napon, 3 hetente) és ciszplatin (80 mg/m2 2 órás infúzióban az első napon, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. A kapecitabin ciszplatinnal kombinálva a protokoll szerinti analízisben a progressziómentes túlélés vonatkozásában nem volt rosszabb, mint az 5-FU és ciszplatin kombináció (HR: 0,81; 95%‑os CI: 0,63‑1,04). A progressziómentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 5,0 hónap volt. A túlélési időtartamra vonatkozó relatív hazárd (teljes túlélés) hasonló volt a progressziómentes túlélésre vonatkozó relatív hazárdhoz (HR: 0,85; 95%-os CI: 0,64‑1,13). A túlélési időtartam medián értéke 10,5 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5‑FU és ciszplatin kombináció esetében 9,3 hónap volt.

Egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú, előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat adatai, amelyben a kapecitabint 5-FU-hoz, az oxaliplatint ciszplatinhoz hasonlították, alátámasztják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorkarcinóma első vonalbeli terápiájában (REAL-2). Ebben a vizsgálatban 1002 beteget randomizáltak egy 2×2 faktoriális vizsgálati terv szerint a következő 4 csoport egyikébe:

ECF: epirubicin (50 mg/m2 bólusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente) és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

ECX: epirubicin (50 mg/m2 bólusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan)

EOF: epirubicin (50 mg/m2 bólusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

EOX: epirubicin (50 mg/m2 bólusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan).

A protokoll szerinti populáción végzett elsődleges hatásossági analízis szerint a teljes túlélés tekintetében a kapecitabin-tartalmú kezelés nem volt rosszabb, mint az 5-FU-tartalmú kezelés (HR: 0,86; 95%-os CI: 0,8‑0,99), illetve az oxaliplatin-tartalmú kezelés nem volt rosszabb, mint a ciszplatin-tartalmú kezelés (HR: 0,92; 95%-os CI: 0,80‑1,1). A medián teljes túlélés 10,9 hónap volt a kapecitabin-tartalmú kezelési sémák esetében, míg 9,6 hónap volt az 5-FU-t tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során. A medián teljes túlélés 10,0 hónap volt a ciszplatin-tartalmú kezelési sémák esetében, míg 10,4 hónap volt oxaliplatint tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során.

A kapecitabint oxaliplatinnal kombinálva is alkalmazták előrehaladott gyomorkarcinóma kezelésére. A kapecitabin-monoterápiával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kapecitabin hatásos előrehaladott gyomorkarcinómában.

Coloncarcinoma, colorectalis carcinoma és előrehaladott gyomorkarcinóma: metaanalízis

Hat klinikai vizsgálat (SO14695, SO 14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalízise alapján a kapecitabin helyettesítheti az 5-FU-t a gastrointestinalis carcinomák monoterápiás és a kombinációs kezelésében. Az összesített analízis 3097 kapecitabin-alapú kezelésben részesített beteg és 3074 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesített beteg adatait tartalmazta. A medián teljes túlélési idő 703 nap (95% CI: 671‑745) volt a kapecitabin-tartalmú kezelésben részesült betegeknél és 683 nap (95% CI: 646‑715) volt az 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A relatív hazárd a teljes túlélésre vonatkozóan 0,94 (95% CI: 0,89‑1,00, p= 0,0489) volt, jelezvén, hogy a kapecitabin‑tartalmú kezelések hatásossága non-inferior az 5-FU-tartalmú kezelésekhez képest.

Emlőkarcinóma

Kapecitabin és docetaxel kombinációs terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a kapecitabint docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómája volt, és az antraciklint is tartalmazó kemoterápia sikertelennek bizonyult. Ebben a vizsgálatban 255 beteg kapott kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet) docetaxellel kombinálva (75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). 256 beteg kapott docetaxel-monoterápiát (100 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). A túlélés jobb volt a kapecitabin + docetaxel-csoportban (p= 0,0126). A medián túlélés 442 nap volt a kapecitabin + docetaxel-csoportban, és 352 nap a docetaxel-monoterápiás csoportban. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41,6% (kapecitabin + docetaxel) és 29,7% (docetaxel önmagában) volt, p= 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a kapecitabin + docetaxel-csoportban (p< 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap volt a kapecitabin + docetaxel-csoportban, és 128 nap a docetaxel önmagában csoportban.

Kapecitabin-monoterápia sikertelen taxán- és antraciklin-tartalmú kemoterápiát követően, és abban az esetben, amikor az antraciklin-terápia nem javasolt

Két multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a kapecitabin-monoterápia alkalmazását olyan betegeken akiknél a taxánok- és az antraciklin-tartalmú kemoterápia sikertelen volt, vagy akiknek további antraciklin-terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet). Az összesített objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% (első vizsgálat), ill. 25% (második vizsgálat) volt. A progresszióig eltelt medián idő 93, ill. 98 nap volt. A medián túlélés 384, ill. 373 nap volt.

Minden indikáció:

Egy metaanalízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő , több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (coloncarcinoma, colorectalis carcinoma, gyomor- és emlőkarcinóma) azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kéz-láb szindróma kialakult, hosszabb volt a teljes túlélés, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki kéz-láb szindróma: medián teljes túlélés 1100 nap (95%-os CI: 1007‑1200) szemben a 691 nappal (95%-os CI: 638‑754), a HR-érték = 0,61 (95%-os CI: 0,56‑0,66).

Gyermekek és serdülők:

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint attól a kötelezettségtől, hogy a kapecitabinnal vizsgálatokat végezzenek a végbél- és vastagbél adenokarcinóma, gyomor-adenokarcinóma és emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

A kapecitabin farmakokinetikáját 502–3514 mg/m2/nap adagokkal elemezték. A kapecitabin, az 5’‑dezoxi‑5‑fluorocitidin (5’-DFCR) és az 5’-dezoxi-5-fluorouridin (5’-DFUR) paraméterei az 1. és 14. napon mérve hasonlóak voltak. Az 5-FU AUC-je 30‑35%-kal magasabb volt a 14. napon. A kapecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5-FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert az aktív metabolit farmakokinetikája nem lineáris.

Felszívódás

Orális beadás után a kapecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5’-DFCR és 5’-DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a kapecitabin felszívódásának sebessége, de ez csak kismértékben hat az 5’-DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5-FU metabolit AUC-jére. A 14. napon 1250 mg/m2 dózisban adva étkezés után, a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL plazma csúcskoncentrációja (Cmax mcg/ml-ben megadva) 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 és 5,46 volt. A plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax órában kifejezve) 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 és 3,34 volt. Az AUC0-∞értékek mcg×óra/ml-ben megadva 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 és 36,3 volt.

Eloszlás

In vitro humán plazma vizsgálatokban megállapították, hogy a kapecitabin, 5’‑DFCR, 5’-DFUR és 5‑FU 54%, 10%, 62% és 10%-ban kötődik fehérjékhez, leginkább az albuminhoz.

Biotranszformáció

A kapecitabint először a máj karboxil-észteráz enzimje 5’-DFCR-ré alakítja, ez 5’‑DFUR-rá alakul a citidin-deamináz révén, amely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5’-DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz (ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimjei megtalálhatók mind a tumor-, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban általában kisebb mennyiségben. A kapecitabin 5-FU-vá történő szekvenciális enzimatikus biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5‑FU‑képződés nagyrészt a tumor stromasejtekre lokalizálódik. Colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetében a kapecitabin orális adása után az 5-FU-koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3,2 volt (0,9–8,0). Az 5-FU-koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21,4 volt (3,9–59,9, n= 8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8,9 volt (3,0–25,8, n= 8). A timidin-foszforiláz aktivitása 4-szer magasabb volt a primaer colorectalis tumorban, mint a szomszédos normál szövetben. Immunohisztokémiai vizsgálatok szerint a timidin-foszforiláz nagyrészt a tumor stromasejtekre lokalizálódik.

Az 5-FU-t a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim tovább bontja a sokkal kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracillá (FUH2). A dihidropirimidináz hasítja a pirimidin gyűrűt, és így 5‑fluoro‑ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a béta-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t, és alfa‑fluoro‑béta‑alanin (FBAL) keletkezik, amely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin‑dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány a kapecitabin toxicitását fokozhatja (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Elimináció

A kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL eliminációs felezési ideje (t½ órában kifejezve) 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 és 3,23 volt. A kapecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel választódnak ki, a beadott kapecitabin dózisának 95,5%-a nyerhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés minimális (2,6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-át képviseli. A beadott adag kb. 3%-a ürül a vizelettel változatlan formában.

Kombinációs terápia

A I. fázisú vizsgálatokban értékelték a kapecitabin hatását a docetaxel vagy paklitaxel farmakokinetikájára és fordítva, a kapecitabinnak nem volt hatása a docetaxel vagy paklitaxel farmakokinetikájára (Cmax és AUC), és nem volt hatása a docetaxelnek vagy paklitaxelnek az 5’‑DFUR farmakokinetikájára.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Kapecitabin-kezelés után populációs farmakokinetikai analízist végeztek 505 colorectalis carcinomában szenvedő betegen, akik naponta kétszer 1250 mg/m2 adagot kaptak. A nem, a májmetasztázis megléte, ill. hiánya a kezelés kezdetekor, a Karnofsky-féle performance-státusz, az összbilirubin, a szérum albumin, az ASAT és ALAT nem befolyásolta szignifikánsan az 5’-DFUR, 5‑FU és FBAL farmakokinetikáját.

Májmetasztázis miatt májkárosodott betegek: májmetasztázis miatt enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a kapecitabin biológiai hasznosulása és az 5-FU vérszintje növekedhet a májkárosodás nélküli betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek: enyhe - súlyos vesekárosodásban szenvedő carcinomás betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5-FU farmakokinetikájára. A kreatinin-clearance befolyásolta az 5’-DFUR (az AUC 35%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) és a FBAL (az AUC 114%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) vérszintjét. Az FBAL egy antiproliferatív hatás nélküli metabolit.

Idősek: különböző korú betegek (27–86 éves), akik közül 234 (46%) 65 éves vagy ennél idősebb volt, populációs farmakokinetikai analízise alapján a kornak nem volt hatása az 5’-DFUR és az 5-FU farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC 15%‑os emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés megváltozásának köszönhető.

Etnikai tényezők: 825 mg/m2 kapecitabin napi kétszeri, 14 napos orális adagolását követően a japán betegeken (n= 18) mért kapecitabin Cmax36%-kal és az AUC 24%-kal alacsonyabb volt, mint kaukázusi betegek (n= 22) esetében. Japán betegek esetében a FBAL Cmax értéke is 25%-kal, AUC értéke 34%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez hasonlítva. Az említett különbségek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb metabolitok esetében (5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU) nem tapasztaltak jelentős vérszint-különbségeket.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban naponta adtak orálisan kapecitabint cynomolgus majmoknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző toxikus hatásokat figyeltek meg az emésztőrendszerre, nyirok- és vérképző rendszerre. A hatások reverzibilisek voltak. A kapecitabin bőrt érintő toxikus hatását figyelték meg, mely degeneratív/regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj és központi idegrendszeri toxicitást a kapecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR- és a QT-intervallum megnyúlása) figyeltek meg cynomolgus majmon intravénás adás után (100 mg/kg), de ismételt orális adagolás után nem (1379 mg/m2/nap).

Egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a kapecitabin nem bizonyult karcinogénnek.

A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg kapecitabinnal-kezelt nőstény egereken, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy 13 hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrophiás és degeneratív változásokat figyeltek meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak a gyógyszer abbahagyása után (lásd 4.6 pont).

Embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egéren, dózisfüggő foetalis reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majmon abortus és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg.

A kapecitabin nem volt mutagén baktériumokon in vitro (Ames test) vagy emlős sejteken (kínai hörcsög V79/HPRT génmutációt vizsgáló teszt). Azonban, hasonlóan más nukleozid-analógokhoz (pl. 5-FU) a kapecitabin klasztogén volt humán lymphocytákon (in vitro), és pozitív tendenciát figyeltek meg egereken a csontvelő micronucleus tesztekben (in vivo).

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Kroszkarmellóz-nátrium,

Mikrokristályos cellulóz,

Hipromellóz,

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

Hipromellóz,

Titán-dioxid (E171),

Talkum,

Makrogol 400

Sárga vas-oxid (E172),

Vörös vasoxid (E172).

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták Al//PVC/PVDC vagy Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban.

Capecitabine Zentiva 150 mg filmtabletta: 60 db filmtabletta egy dobozban.

Capecitabine Zentiva 500 mg filmtabletta: 120 db filmtabletta egy dobozban.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó biztonságos kezelési eljárásokat kell követni.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Prague 10.

Csehország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Capecitabine Zentiva 150 mg filmtabletta

OGYI-T-22333/01 60× Al//PVC/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-22333/02 60× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

Capecitabine Zentiva 500 mg filmtabletta

OGYI-T-22333/03 120× Al//PVC/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-22333/04 120× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának a dátuma: 2012. november 5.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 15.