Cardilopin Komb 1,5 mg/5 mg módosított hatóanyagleadású tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cardilopin Komb 1,5 mg/5 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

Cardilopin Komb 1,5 mg/10 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Cardilopin Komb 1,5 mg/5 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

1,5 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (6,935 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Cardilopin Komb 1,5 mg/10 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

1,5 mg indapamidot és 10 mg amlodipint (13,87 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

Cardilopin Komb 1,5 mg/5 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

104,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

Cardilopin Komb 1,5 mg/10 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

104,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyagleadású tabletta.

Cardilopin Komb 1,5 mg/5 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

Fehér, kerek, filmbevonattal ellátott, kétrétegű, 9 mm átmérőjű módosított hatóanyagleadású tabletta egyik oldalán jelzéssel ellátva.

Cardilopin Komb 1,5 mg/10 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

Rózsaszín, kerek, filmbevonattal ellátott, kétrétegű, 9 mm átmérőjű módosított hatóanyagleadású tabletta egyik oldalán jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cardilopin Komb essentialis hypertonia kezelésére javallt szubsztitúciós terápiaként, olyan betegek esetében, akiknek a vérnyomása megfelelően van beállítva a készítménnyel azonos dózisú indapamid és amlodipin egyidejű adása mellett.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Naponta egyszer egy tabletta, lehetőleg reggel, szétrágás nélkül, egyben, vízzel lenyelve.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, azt a kombináció összetevőinek egyéni titrálásával kell végezni.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Cardilopin Komb hatásosságát és biztonságosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.3 és 4.4 pont)

Súlyos versekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a kezelés ellenjavallt. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén nem szükséges a dózist módosítani.

Idősek (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Idősek esetében a Cardilopin Komb a vesefunkciós értékektől függően alkalmazható.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.3 és 4.4 pont)

Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt.

Az amlodipinre vonatkozóan nincs megállapított adagolási javaslat enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek részére. Ennek következtében az amlodipin adagolását kis dózissal kell kezdeni és óvatossággal kell beállítani (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

​ A készítmény hatóanyagaival, más szulfonamidokkal, dihidropiridin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

​ súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc);

​ hepaticus encephalopathia vagy súlyos májkárosodás;

​ hypokalaemia;

​ súlyos hypotonia;

​ sokk (beleértve a kardiogén sokkot is);

​ a balkamra kiáramlási traktusának obstrukciója (pl. nagyfokú aorta stenosis);

​ akut szívinfarktust követő, hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

Hepaticus encephalopathia:

Májkárosodás esetén a tiazid‑csoportba tartozó diuretikumok, főként az elektrolit‑háztartás zavara esetén, hepaticus encephalopathiát okozhatnak, ami májkómához vezethet. Mivel a Cardilopin Komb indapamidot tartalmaz, ilyen tünetek előfordulása esetén a készítmény alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység:

A tiazidok és rokon diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, a kezelés leállítása javasolt.

Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, javasolt a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett területek védelme.

Alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertoniás krízis:

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Folyadék- és elektrolit-egyensúly:

​ Nátriumszint:

A kezelés megkezdésekor, majd a kezelés során rendszeres ellenőrzése szükséges. A plazma nátriumszintjének csökkenése tünetmentes is lehet, ezért a nátriumszint kiindulási, majd későbbi rendszeres ellenőrzése alapvető fontosságú. Az ellenőrzés gyakoriságát fokozni kell idős és cirrhosisban szenvedő betegek esetében (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, néha nagyon súlyos következményekkel. A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. Az egyidejű kloridionvesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist eredményezhet, ennek incidenciája és mértéke csekély.

​ Káliumszint:

A hypokalaemiához vezető káliumürítés a tiazid és rokon diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be, főként súlyos hypokalemiával összefüggésben. A hypokalaemia (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok, mint például idősek, alultáplált és/vagy több gyógyszert szedők, ascites-szel és ödémával rendelkező cirrhosisos betegek, koszorúér‑betegségben és szívelégtelenségben szenvedők esetében. Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a digitálisz‑készítmények cardiotoxicitását és az arrhythmiák kockázatát.

A megnyúlt QT‑intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén kockázatai tényező. A hypokalaemia és a bradycardia is hajlamosít a súlyos, esetenként fatális arrhythmiák (pl. torsade de pointes) kialakulására.

Ezekben a fent említett esetekben jóval gyakrabban kell ellenőrizni a szérum káliumszintjét. A káliumszint első ellenőrzését a kezelés elkezdése utáni első héten szükséges elvégezni.

A hypokalaemiát az észlelésekor korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

​ Magnézium plazmaszintje:

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

​ Kalciumszint:

Tiazid és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a plazma kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. Kifejezett hypercalcaemia fel nem ismert hyperparathyreosis következménye is lehet. A kezelést a mellékpajzsmirigy‑funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni.

Vércukorszint:

Az indapamid alkalmazása miatt cukorbetegeknél, különösen alacsony káliumszint esetén, fontos a vércukorszint monitorozása.

Szívelégtelenség:

Szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság szükséges.

Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett, hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna‑blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Vesefunkció:

A tiazid és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan károsodott (ha a szérum kreatininszintje 25 mg/l, azaz 220 mikromol/l alatti felnőttek esetében). Időskorban a szérum kreatinin értékeket a kor, testtömeg és a nem függvényében korrigálni kell.

A diuretikus kezelés elkezdése víz- és nátriumvesztést okoz, ami másodlagos hypovolaemiához és a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet. Ennek következtében emelkedhet a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez az átmeneti vesefunkció‑zavar normális veseműködésű betegek esetén nem jár következményekkel, de a fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja.

Az amlodipint vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

A Cardilopin Komb hatását nem vizsgálták vesekárosodás esetén. Vesekárosodás esetén a Cardilopin Komb dózisát az egyes hatóanyagok különálló adagolási javaslatának megfelelően kell meghatározni.

Húgysav:

Az indapamid alkalmazása miatt hyperurikaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Májfunkció:

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC‑értékek magasabbak; adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását a kisebb dózistartományban kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során körültekintéssel kell eljárni.

A Cardilopin Komb hatását nem vizsgálták károsodott májfunkció esetén. Az indapamid és az amlodipin hatásait figyelembe véve, a Cardilopin Komb alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében, míg enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén óvatossággal alkalmazható.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma:

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon ‑ heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése szükséges lehet, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnesisben szereplő szulfonamid-‑ vagy penicillinallergia.

Idősek

Idős betegek esetén a vesefunkciós értékek figyelembevételével végezhető a Cardilopin Komb‑kezelés (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Segédanyagok:

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a Cardilopin Komb nem szedhető.

Nátriumtartalom

A Cardilopin Komb kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Indapamidhoz kapcsolódóan:

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott:

Lítium:

Sómentes diétához hasonlóan (csökkent lítiumürítés a vizelettel), emelkedett szérumlítiumszint alakulhat ki a túladagolás jeleivel. Amennyiben diuretikum alkalmazása nem nélkülözhető, a lítiumszint ellenőrzése és szükség esetén a dózis módosítása szükséges.

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:

Torsade de pointes típusú ritmuszavart kiváltó gyógyszerek, beleértve többek között a következőket:

​ Ia. típusú antiaritmiás gyógyszerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

​ III. típusú antiaritmiás gyógyszerek (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, bretílium);

​ bizonyos antipszichotikumok:

-​ fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin);

-​ benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid);

-​ butirofenonok (például droperidol, haloperidol);

-​ egyéb antipszichotikumok (például pimozid).

​ egyéb gyógyszerek (például bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, moxifloxacin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin).

A kamrai arrhythmiák, különösen a torsade de pointes kockázata fokozott (a hypokalaemia kockázati faktor).

A kezelés megkezdése előtt ellenőrzés szükséges az esetleges hypokalaemia észlelése érdekében, és ennek korrigálása szükséges. A klinikai tünetek, szérum-elektrolitszintek és EKG monitorozása szükséges.

Javasolt olyan hatóanyagok alkalmazása, melyek hypokalaemia esetén nem növelik a torsade de pointes kialakulásának kockázatát.

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (szisztémás alkalmazás), ideértve a szelektív COX-2-gátlókat és a nagy dózisú acetilszalicilsavat ( 3 g/nap):

Az indapamid vérnyomást csökkentő hatása mérséklődhet.

Dehidráció esetén fennáll az akut veseelégtelenség kockázata (csökkent glomerulus filtráció). A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és a kezelés megkezdésekor a vesefunkciót ellenőrizni kell.

Angiotenzin‑konvertáló‑enzim (ACE)-gátlók:

Fennálló nátriumhiány melletti ACE‑gátló‑kezelés megkezdése esetén a hirtelen kialakuló hypotonia és/vagy akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata áll fenn (különösen arteria renalis stenosis esetén).

Hypertoniában, amikor a korábbi diuretikus kezelés nátriumhiányt okozhatott, a szükséges teendő:

​ az ACE‑gátló‑kezelés megkezdése előtt 3 nappal le kell állítani a diuretikus kezelést és szükség esetén újra lehet indítani egy káliumürítő diuretikummal;

​ vagy az ACE‑gátló kezelést kis kezdő dózissal kell indítani és fokozatosan kell emelni a dózist.

Congestiv szívelégtelenség esetén az ACE‑gátló kezelést nagyon kis dózissal kell indítani, lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott káliumürítő diuretikum dózisának csökkentését követően.

Minden esetben az ACE‑gátló‑kezelés első heteiben monitorozni kell a vesefunkciót (szérum kreatininszint).

Egyéb, hypokalaemiát okozó gyógyszerek: iv. amfotericin B, glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazás), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók:

A hypokalaemia kockázata fokozódik (additív hatás).

Monitorozni és szükség esetén korrigálni kell a plazma káliumszintjét. Fokozott körültekintés szükséges egyidejű digitálisz‑kezelés esetén. Nem bélfalizgató hatású hashajtók alkalmazása javasolt.

Digitálisz készítmények:

A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxicitás kialakulására.

Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

Baklofén:

Fokozott antihipertenzív hatás.

A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és a kezelés megkezdésekor monitorozni kell a vesefunkciót.

Allopurinol:

Indapamiddal történő egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció előfordulási gyakorisága.

Megfontolást igénylő kombinációk:

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren):

Habár egyes betegek esetében a kombináció alkalmazása hasznos lehet, a kezelés során hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főként veseelégtelenség vagy diabetes esetén) alakulhat ki. A szérum káliumszintjét és EKG-t monitorozni, szükség esetén pedig a terápiát módosítani kell.

Metformin:

Diuretikum (elsősorban kacsdiuretikum) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin okozta laktátacidózis kockázata. A metformin nem alkalmazható, ha a szérum kreatininszintje meghaladja férfiaknál a 15 mg/l-t (135 mikromol/l), illetve nőknél a 12 mg/l-t (110 mikromol/l).

Jódtartalmú kontrasztanyagok:

Diuretikum okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főleg olyankor, ha nagy dózisú, jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidrálás szükséges.

Imipramin-szerű antidepresszánsok, neuroleptikumok:

Antihipertenzív hatás és fokozódik az orthostaticus hypotonia kockázata (additív hatás).

Kalcium (-sók):

A vizelettel történő kalciumkiválasztás csökkenése miatt a hypercalcaemia kockázata áll fenn.

Ciklosporin, takrolimusz:

A szérum kreatininszint emelkedhet a keringő ciklosporinszint változása nélkül, víz-/nátriumhiány nélkül is.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás alkalmazás):

Csökkent antihipertenzív hatás (a kortikoszteroidok okozta folyadék-/nátriumretenció miatt).

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Dantrolén (infúziós formában): Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés‑összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mert ez néhány beteg esetében az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

CYP3A4‑inhibitorok: Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai monitorozásra és dózismódosításra lehet szükség.

A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.

CYP3A4‑induktorok: Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű − Hypericum perforatum) alkalmazása esetén.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Interakciókat értékelő klinikai vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.

Takrolimusz: Fennáll a kockázata a megnövekedett takrolimusz-szintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimusz-szint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózismódosítását igényli.

mTOR (mammalian target of rapamycin)-gátlók: Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin: Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporin-szintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin: 10 mg amlodipin többszöri dózisának együttadása 80 mg szimvasztatinnal a szimvasztatin‑expozíció 77%-os növekedéséhez vezetett az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest. Az amlodipinnel kezelt betegeknél a szimvasztatin dózisát 20 mg-ra kell csökkenteni.

4.6​ Termékenység, terhesség és szoptatás

Tekintettel a kombinált gyógyszer egyes összetevőinek terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira, a Cardilopin Komb alkalmazása a terhesség során nem ajánlott.

A Cardilopin Komb alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.

Terhesség

Indapamidhoz kapcsolódóan

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatti elhúzódó tiazid‑expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris vérellátást, ami foetoplacentaris ischaemiát idézhet elő, és ez által károsíthatja a magzati fejlődést. Fentiek mellett újszülötteknél ritkán hypoglykaemia és thrombocytopenia fordult elő a terminus közeli expozíció esetén.

Állatkísérletekben nem mutattak ki direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Amlodipinhez kapcsolódóan

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították.

Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Indapamidhoz kapcsolódóan

Az indapamid/az indapamid metabolitjainak anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Szulfonamid‑származékokkal szembeni túlérzékenység és hypokalaemia előfordulhat. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid a tiazid‑típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Az amlodipin kiválasztódik az anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3‑7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert.

Termékenység

Indapamidhoz kapcsolódóan

Reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet nőstény és hím patkányok esetén (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem várható.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Kalciumcsatorna‑blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt, nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cardilopin Komb kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket:

​ Az indapamid az éberséget nem befolyásolja, de a vérnyomás csökkenése miatt a betegek egy részénél egyedileg eltérő reakciók jelentkezhetnek, különösen a kezelés kezdetekor vagy más antihipertenzív szerrel való együttadásakor. Emiatt károsodhatnak a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességek.

​ Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Amennyiben az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az indapamid és az amlodipin önálló kezelésként való alkalmazása során a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia, aluszékonyság, szédülés, fejfájás, látáskárosodás, diplopia, palpitatio, kipirulás, dyspnoe, hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, székelési szokások megváltozása, hasmenés, székrekedés, maculopapulosus kiütések, bokaduzzanat, izomgörcsök, ödéma, fáradtságérzés és asthenia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A külön-külön adott indapamid- és amlodipin-kezelések során a táblázatban feltüntetett mellékhatásokat figyelték meg, az alábbi gyakoriságok szerint csoportosítva:

nagyon gyakori ( 1/10);

gyakori ( 1/100 – < 1/10);

nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100);

ritka ( 1/10 000 – < 1/1000);

nagyon ritka (< 1/10 000);

nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
		Indapamid	Amlodipin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	-	Nem gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Leukopenia	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Thrombocytopenia	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Agranulocytosis	Nagyon ritka	-
	Aplasticus anaemia	Nagyon ritka	-
	Haemolyticus anaemia	Nagyon ritka	-
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	-	Nagyon ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypokalaemia	Gyakori	-
	Hyponatraemia hypovolaemiával*	Nem gyakori	-
	Hypochloraemia	Ritka	-
	Hypomagnesaemia	Ritka	-
	Hyperglykaemia	-	Nagyon ritka
	Hypercalcaemia	Nagyon ritka	-
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	-	Nem gyakori
	Hangulatváltozások (köztük szorongás)	-	Nem gyakori
	Depresszió	-	Nem gyakori
	Zavart állapot	-	Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somnolentia	-	Gyakori (különösen a kezelés kezdetén)
	Szédülés	-	Gyakori (különösen a kezelés kezdetén)
	Fejfájás	Ritka	Gyakori (különösen a kezelés kezdetén)
	Tremor	-	Nem gyakori
	Dysgeusia	-	Nem gyakori
	Syncope	Nem ismert	Nem gyakori
	Hypoaesthesia	-	Nem gyakori
	Paraesthesia	Ritka	Nem gyakori
	Hypertonia	-	Nagyon ritka
	Perifériás neuropathia	-	Nagyon ritka
	Extrapyramidalis zavar (extrapyramidalis szindróma)	-	Nem ismert
	Májelégtelenség esetén hepaticus encephalopathia kialakulásának lehetősége	Nem ismert (lásd 4.3 és 4.4 pont)	-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látáskárosodás	Nem ismert	Gyakori
	Diplopia	-	Gyakori
	Myopia	Nem ismert	-
	Akut zárt zugú glaucoma	Nem ismert	-
	Choroidealis effusio	Nem ismert	-
	Homályos látás	Nem ismert	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	-	Nem gyakori
	Vertigo	Ritka	-
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	-	Gyakori
	Myocardialis infarctus	-	Nagyon ritka
	Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrilláció)	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Torsade de pointes (potenciálisan fatális)	Nem ismert (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	-	Gyakori
	Hypotonia	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Vasculitis	-	Nagyon ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe	-	Gyakori
	Köhögés	-	Nem gyakori
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	-	Gyakori
	Hányinger	Ritka	Gyakori
	Hányás	Nem gyakori	Nem gyakori
	Dyspepsia	-	Nem gyakori
	Székelési szokások megváltozása	-	Gyakori
	Szájszárazság	Ritka	Nem gyakori
	Pancreatitis	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Gastritis	-	Nagyon ritka
	Gingiva hyperplasia	-	Nagyon ritka
	Hasmenés	-	Gyakori
	Székrekedés	Ritka	Gyakori
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Hepatitis	Nem ismert	Nagyon ritka
	Sárgaság	-	Nagyon ritka
	Májfunkciós zavarok	Nagyon ritka	-
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Maculopapulosus kiütések	Gyakori	-
	Purpura	Nem gyakori	Nem gyakori
	Alopecia	-	Nem gyakori
	Bőrelszíneződés	-	Nem gyakori
	Hyperhydrosis	-	Nem gyakori
	Pruritus	-	Nem gyakori
	Bőrkiütés	-	Nem gyakori
	Exanthema	-	Nem gyakori
	Angioedema	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Urticaria	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Toxicus epidermalis necrolysis	Nagyon ritka	Nem ismert
	Stevens–Johnson-szindróma	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Erythema multiforme	-	Nagyon ritka
	Exfoliativ dermatitis	-	Nagyon ritka
	Quincke-oedema	-	Nagyon ritka
	Fényérzékenység	Fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Bokaduzzanat	-	Gyakori
	Arthralgia	-	Nem gyakori
	Myalgia	Nem ismert	Nem gyakori
	Izomgörcsök	Nem ismert	Gyakori
	Izomgyengeség	Nem ismert
	Rhabdomyolysis	Nem ismert
	Hátfájdalom	-	Nem gyakori
	Fennálló akut szisztémás lupus erythematosus lehetséges rosszabbodása	Nem ismert	-
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vizeletürítési zavar	-	Nem gyakori
	Nocturia	-	Nem gyakori
	Pollakisuria	-	Nem gyakori
	Veseelégtelenség	Nagyon ritka	-
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis disfunctio	Nem gyakori	Nem gyakori
	Gynecomastia	-	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Oedema	-	Nagyon gyakori
	Fáradtság	Ritka	Gyakori
	Mellkasi fájdalom	-	Nem gyakori
	Asthenia	-	Gyakori
	Fájdalom	-	Nem gyakori
	Rossz közérzet	-	Nem gyakori
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	Testtömeg-gyarapodás	-	Nem gyakori
	Testtömegcsökkenés	-	Nem gyakori
	EKG-n a QT-szakasz megnyúlása	Nem ismert (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-
	A vér glükózszintjének emelkedése	Nem ismert. Ilyen típusú diuretikum alkalmazása alapos megfontolást igényel cukorbeteg és köszvényes betegek esetén.	-
	A vér ureaszintjének emelkedése	Nem ismert. Ilyen típusú diuretikum alkalmazása alapos megfontolást igényel cukorbetegek és köszvényes betegek esetén.	-
	Májenzimszint‑emelkedés	Nem ismert	Nagyon ritka**

*Felelős a dehidrációért és az orthostaticus hypotoniáért. Az egyidejű kloridionvesztés másodlagos kompenzatórikus metabolikus alkalózishoz vezethet: ennek a hatásnak a gyakorisága és mértéke csekély.

**Általában cholestasissal jár együtt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

-​ 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 4%‑ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

-​ 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l a betegek 25%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Cardilopin Komb-bal történő humán túladagolásról nincs adat.

Indapamidhoz kapcsolódóan:

Tünetek

Az indapamid 40 mg-os dózisig nem bizonyult toxikusnak, ami a terápiás dózis 27‑szerese.

A túladagolás jelei a folyadék-, és elektrolit-háztartás zavarából adódnak (hyponatraemia, hypokalaemia). Klinikailag jelentkezhet hányinger, hányás, hypotonia, görcsök, vertigo, álmosság, zavartság, polyuria vagy oliguria, ami anuriáig súlyosbodhat (hypovolaemia miatt).

Kezelés

Első lépésként a lenyelt hatóanyagok eltávolítását kísérelhetjük meg gyomormosással, illetve aktív szén adásával, majd a megfelelő szakintézményben rendezzük a szervezet folyadék- és elektrolit‑egyensúlyát.

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Amlodipinnel történő szándékos humán túladagolással kapcsolatos tapasztalat korlátozottan áll rendelkezésre.

Tünetek

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról és halálos kimenetelű sokkról számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatásra, a szívműködés és légzésfunkció monitorozására van szükség, a végtagokat fel kell polcolni, a keringő folyadékmennyiséget és a vizeletürítést ellenőrizni kell.

Vazokonstriktor adása hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítása céljából, amennyiben alkalmazása nem ellenjavallt. Kalcium‑glükonát intravénás adása jótékony lehet a kalciumcsatorna‑blokád hatásának visszafordításában.

Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Kalciumcsatorna‑blokkolók és diuretikumok; ATC-kód: C08G A02

Hatásmechanizmus

Az indapamid indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid‑származék, farmakológiailag a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium‑reabszorpciót a kérgi, dilúciós szegmentumban. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását. Növeli a vizelet mennyiségét, ezáltal vérnyomáscsökkentő hatást vált ki.

Az amlodipin egy dihidropiridin‑csoportba tartozó, a kalcium‑influxot gátló (lassúcsatorna-blokkoló vagy kalciumion‑antagonista) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye.

Farmakodinámiás hatások

II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy az indapamid antihipertenzív hatása monoterápiában 24 órán át fennáll. Ez a hatás már gyenge diuretikus aktivitású dózisok esetén is kimutatható.

Az indapamid antihipertenzív aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával, valamint az arteriolás és teljes perifériás rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid csökkenti a balkamra‑hypertrophiát.

A tiazid és rokon diuretikumoknak egy adott dózis elérésekor terápiás maximum hatása van, amikor a hatás már nem, de a mellékhatások folyamatosan tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Igazolták továbbá, hogy magasvérnyomás-betegségben szenvedő betegeknél az indapamid rövid, közepes és hosszú távon egyaránt:

​ nem befolyásolja a lipidanyagcserét: triglicerid-, LDL- és HDL-koleszterinszint;

​ nincs hatással a szénhidrát‑anyagcserére, még a cukorbetegségben szenvedő magas vérnyomásos betegek esetében sem.

Hypertoniás betegeknél az amlodipin napi egyszeri adagolása klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló testhelyzetben a nap 24 órájában. A lassú hatáskezdet miatt akut hypotonia kialakulása nem jellemző az amlodipin szedésekor.

Az amlodipin szedése kapcsán kedvezőtlen metabolikus mellékhatásokról, a plazma lipidszint változásáról nem számoltak be, a gyógyszer alkalmas asztmás, diabéteszes és köszvényes betegek kezelésére.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Cardilopin Komb mortalitásra és morbiditásra kifejtett hatását nem vizsgálták.

A randomizált, kettős vak, morbiditást‑mortalitást elemző „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű (ALLHAT) vizsgálatban enyhe‑közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb terápiás lehetőségeket: 2,5‑10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna‑blokkoló) vagy 10‑40 mg/nap lizinopril (ACE‑gátló), mint elsőként választandó gyógyszereket a tiazid‑típusú diuretikum‑kezeléssel (12,5‑25 mg/nap klórtalidon).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy coronaria‑betegségre hajlamosító rizikófaktoruk volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást legalább 6 hónappal megelőzően) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2‑es típusú diabetes mellitus (36,1%), HDL‑koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echokardiográfiával diagnosztizált balkamra‑hypertrophia (20,9%), illetve dohányzás a vizsgálat idejekor (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria‑betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin alapú, illetve a klórtalidon alapú kezelés között: RR 0,98 (95%-os CI [0,90‑1,07] p= 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség incidenciája (az összetett cardiovascularis végpont egy komponense) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin‑csoportban, mint a klórtalidon‑csoportban (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38 (95%-os CI [1,25‑1,52] p< 0,001)). Mindazonáltal nem volt szignifikáns különbség a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin, ill. a klórtalidon alapú kezelés között, RR 0,96 (95%-os CI [0,89‑1,02] p= 0,20).

Gyermekek és serdülők

A Cardilopin Komb gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat.

Az Európai Gyógyszerügynökség nem tette kötelezővé a Cardilopin Komb vizsgálatát a hypertoniás gyermekek és serdülők minden alcsoportjában (lásd 4.2 pont, a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazást illetően).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az indapamid és az amlodipin együttes adása nem befolyásolja a hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait a hatóanyagok önálló alkalmazásához viszonyítva.

Indapamid:

A 1,5 mg indapamidot tartalmazó, módosított hatóanyagleadású készítmény hatóanyagleadása egy mátrix rendszeren alapul, melyben a hatóanyag egy hordozóanyagon kerül elhelyezésre, ami az indapamid elhúzódó felszabadulását biztosítja.

Felszívódás

Az indapamid felszabaduló dózisa gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőtraktusból.

Az étkezés mérsékelten gyorsítja a felszívódást, de a felszívódó hatóanyag mennyiségét nem befolyásolja.

Plazma csúcskoncentrációját kb. 12 órával a készítmény beadása után éri el, az ismételt alkalmazás csökkenti a szérumszint ingadozását 2 dózis között. Adott beteg esetében is előfordul változékonyság.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése 79%.

Eliminációs felezési ideje 14‑24 óra (átlagban 18 óra).

Dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapot 7 nap elteltével érhető el.

Ismételt adagolás esetén sem halmozódik fel a szervezetben.

Elimináció

Az elimináció főként vizelettel (kb. a dózis 70%-a) és széklettel (22%) valósul meg, inaktív metabolitok formájában.

Magas kockázatú betegek

Veseelégtelenségben a farmakokinetikai paraméterek nem változnak.

Amlodipin:

A készítmény azonnali felszabadulású amlodipint tartalmaz.

Felszívódás, eloszlás, plazmafehérjékhez kötődés

A terápiás dózisok per os adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6‑12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64‑80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Biotranszformáció, elimináció

A terminális eliminációs felezési idő kb. 35‑50 óra, ez összhangban van a napi egyszeri adagolással.

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Alkalmazása májkárosodás esetén

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin‑clearance, ami hosszabb felezési időt, és körülbelül 40‑60%-kal magasabb AUC‑értéket eredményez.

Alkalmazása időseknél

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin‑clearance kissé csökken, növekedést eredményezve ezáltal az AUC és az eliminációs felezési idő tekintetében. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Cardilopin Komb-ot nem vizsgálták preklinikai vizsgálatokban.

Indapamid:

A különböző állatfajokban per os beadott legnagyobb dózisok (a terápiás dózis 40‑8000‑szerese) az indapamid diuretikus hatásának fokozódását okozták. Az intravénásan vagy intraperitonealisan alkalmazott indapamiddal kapcsolatos akut toxicitási vizsgálatokban a mérgezés fő tünetei az indapamid farmakológiai hatásával voltak összefüggésben: bradypnoe és perifériás értágulat.

Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagén és daganatkeltő hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen embriotoxikus vagy teratogén hatást patkányokban, egerekben és nyulakban.

A termékenységet nem károsította sem hím, sem nőstény patkányoknál.

Amlodipin:

Reproduktív toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50‑szeresét alkalmazva mg/ttkg‑ra vonatkoztatva.

A termékenység csökkenése

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik, szintén patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin‑bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon- és tesztoszteronszintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves amlodipin‑kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Cardilopin Komb 1,5 mg/5 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

Tablettamag:

hipromellóz (E464);

laktóz-monohidrát;

magnézium-sztearát (E572);

povidon (E1201);

vízmentes. kolloid szilícium-dioxid;

kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát;

mikrokristályos cellulóz (E460);

kroszkarmellóz‑nátrium (E468);

prezselatinizált kukoricakeményítő.

Filmbevonat:

glicerin (E422);

hipromellóz (E464);

makrogol 6000;

magnézium-sztearát (E572);

titán-dioxid (E171).

Cardilopin Komb 1,5 mg/10 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

Tablettamag:

hipromellóz (E464);

laktóz-monohidrát;

magnézium-sztearát (E572);

povidon (E1201);

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid;

kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát;

mikrokristályos cellulóz (E460);

kroszkamellóz‑nátrium (E468);

prezselatinizált kukoricakeményítő.

Filmbevonat:

glicerin (E422);

hipromellóz (E464);

vörös vas‑oxid (E172);

makrogol 6000;

magnézium‑sztearát (E572);

titán‑dioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/Alumínium buborékcsomagolás:1×15 (15 db), 2×15 (30 db), 4×15 (60 db), 6×15 (90 db) tabletta.

Csavaros polipropilén biztonsági zárókupakkal ellátott nagy sűrűségű polietilén tartályok: 1×100 (100 db), 5×100 (500 db) tabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Proterapia Hungary Kft.

1134, Budapest Lehel utca 11.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Cardilopin Komb 1,5 mg/5 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

OGYI-T-22562/01 30× PVC/Alumínium buborékcsomagolás

Cardilopin Komb 1,5 mg/10 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

OGYI-T-22562/02 30× PVC/Alumínium buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. október 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. július 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. július 5.