1. A GYÓGYSZER NEVE
Carivalan 6,25 mg/5 mg filmtabletta
Carivalan 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta
Carivalan 12,5 mg/5 mg filmtabletta
Carivalan 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta
Carivalan 25 mg/5 mg filmtabletta
Carivalan 25 mg/7,5 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Carivalan 6,25 mg/5 mg filmtabletta:
6,25 mg karvedilolt és 5 mg ivabradint (5,390 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta:
6,25 mg karvedilolt és 7,5 mg ivabradint (8,085 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 12,5 mg/5 mg filmtabletta:
12,5 mg karvedilolt és 5 mg ivabradint (5,390 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta:
12,5 mg karvedilolt és 7,5 mg ivabradint (8,085 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 25 mg/5 mg filmtabletta:
25 mg karvedilolt és 5 mg ivabradint (5,390 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 25 mg/7,5 mg filmtabletta:
25 mg karvedilolt és 7,5 mg ivabradint (8,085 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
Carivalan 6,25 mg/5 mg filmtabletta: 68,055 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta: 65,360 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 12,5 mg/5 mg filmtabletta: 78,710 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta: 76,015 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 25 mg/5 mg filmtabletta: 85,530 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Carivalan 25 mg/7,5 mg filmtabletta: 82,835 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Carivalan 6,25 mg/5 mg filmtabletta:
Fehér, hatszögletű filmtabletta (leghosszabb átlója 7,3 mm), egyik oldalán CI2, a másik oldalán bevéséssel.
Carivalan 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta:
Sárga, hatszögletű filmtabletta (leghosszabb átlója 7,3 mm), egyik oldalán CI3, a másik oldalán bevéséssel.
Carivalan 12,5 mg/5 mg filmtabletta:
Fehér, ellipszis alakú filmtabletta (10,6 mm × 5,3 mm), egyik oldalán CI4, a másik oldalán bevéséssel.
Carivalan 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta:
Sárga, ellipszis alakú filmtabletta (10,6 mm × 5,3 mm), egyik oldalán CI5, a másik oldalán bevéséssel.
Carivalan 25 mg/5 mg filmtabletta:
Fehér, nyolcszögletű filmtabletta (7,8 mm átmérőjű), egyik oldalán CI6, a másik oldalán bevéséssel.
Carivalan 25 mg/7,5 mg filmtabletta:
Sárga, nyolcszögletű filmtabletta (7,8 mm átmérőjű), egyik oldalán CI7, a másik oldalán bevéséssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Carivalan szubsztitúciós terápiaként javallott olyan normális szinuszritmusú felnőtt betegeknél, akik a kombinációban lévő dózissal azonos dózisban egyidejűleg adott karvedilollal és ivabradinnal megfelelően vannak beállítva:
- koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a krónikus stabil angina pectoris tüneti kezelése,
- szisztolés diszfunkcióval társuló krónikus szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) kezelése céljából.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A Carivalan javasolt dózisa naponta 2× egy tabletta, egyszer reggel és egyszer este.
A Carivalan csak olyan betegeknél alkalmazható, akik megfelelően vannak beállítva az egyidejűleg alkalmazott különálló készítmények stabil dózisaival, amikor a karvedilol és ivabradin dózisa optimális.
A fix dózisú kombináció nem alkalmas a kezelés elkezdésére.
Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, a dózistitrálást különálló karvedilol és ivabradin hatóanyagtartalmú készítményekkel kell elvégezni, ezzel biztosítva a betegnél a karvedilol és az ivabradin optimális dózisának fenntartását. Javasolt, hogy a dózisbeállítás olyan helyen történjen, ahol lehetőség van a szívfrekvencia rendszeres ellenőrzésére, EKG- vagy 24 órás ambuláns monitorozás elvégzésére.
Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia 50 ütés/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket, például szédülést, fáradtságérzést vagy alacsony vérnyomást észlel, a dózist a karvedilol és az ivabradin monokomponensek dózisának csökkentésével kell módosítani, az optimális karvedilol és ivabradin dózis elérésének érdekében. A dóziscsökkentés után a szívfrekvenciát monitorozni kell (lásd 4.4 pont). A kezelést meg kell szakítani, ha a szívfrekvencia tartósan 50 ütés/percnél alacsonyabb marad, vagy a bradycardia tünetei a dózis csökkentése ellenére is fennállnak.
Vesekárosodás
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél 15 ml/perc feletti kreatinin-clearance (lásd 5.2 pont) és 100 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás esetén nincs szükség a dózis módosítására.
15 ml/perc alatti kreatinin-clearance értékek esetén nem állnak rendelkezésre adatok. A Carivalan-t óvatosan kell alkalmazni 15 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén.
Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél 100 Hgmm alatti szisztolés vérnyomásértékek esetén a vesefunkció monitorozása javasolt.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szükség lehet a dózis módosítására.
A Carivalan közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor óvatossággal alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2 pontok). A Carivalan alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pontok).
Idősek
Időseknél a Carivalan óvatossággal alkalmazható (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Carivalan biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Carivalan-nal kapcsolatosan. Az ivabradinra vonatkozó adatok az 5.1 pontban találhatók.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Carivalan tablettát naponta 2×, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagaival illetve egyéb béta‑blokkolókkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
- súlyos májkárosodás;
- akut vagy instabil/dekompenzált szívelégtelenség;
- instabil angina;
- Prinzmetal angina;
- másod- és harmadfokú AV-blokk;
- sick sinus szindróma (beleértve sinoatrialis-blokk);
- tünetekkel járó vagy súlyos bradycardia (<50 ütés/perc);
- akut myocardialis infarctus;
- kardiogén sokk;
- pacemaker-függőség (a szívfrekvenciát kizárólag a pacemaker tartja fenn);
- súlyos perifériás érbetegség (például Raynaud-jelenség);
- súlyos hypotensio (szisztolés artériás vérnyomás <90 Hgmm, a diasztolés artériás vérnyomás <50 Hgmm);
- bronchiális obstrukcióval járó krónikus obstruktív tüdőbetegség;
- bronchospazmus vagy asztma a kórtörténetben;
- metabolikus acidózis;
- nem kezelt phaeochromocytoma;
- kombináció verapamillal vagy diltiazemmel, melyek a CYP3A4 mérsékelt inhibítorai, és amelyek szívfrekvencia-csökkentő hatással rendelkeznek (lásd 4.5 pont);
- a citokróm P450 3A4-rendszer erős inhibitoraival való kombináció, úgymint az azol típusú gombaellenes szerek (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumok (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin), HIV-proteáz-gátlók (nelfinavir, ritonavir) és nefazodon (lásd 4.5 és 5.2 pontok);
- terhesség, szoptatás és megfelelő fogamzásgátló módszert nem alkalmazó fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Különleges figyelmeztetések
A klinikai kimenetelre vonatkozó jótékony hatás hiánya tünetekkel járó krónikus stabil angina pectorisban szenvedő betegek esetében
Krónikus stabil angina pectoris esetén a Carivalan csak tüneti terápiaként javallt, mert az ivabradinnak nincs a kardiovaszkuláris kimenetelt (pl. szívinfarktust, kardiovaszkuláris halált) befolyásoló jótékony hatása (lásd 5.1 pont).
Szívfrekvencia mérése
Mivel a szívfrekvencia jelentős ingadozást mutathat egy adott időszak során, az ivabradin-kezelés alatt álló betegek esetében a dózismódosítás felmerülésekor a nyugalmi szívfrekvencia meghatározása érdekében megfontolandó a többszöri szívfrekvencia-ellenőrzés, EKG- vagy 24 órás ambuláns monitorozás. Ugyanez vonatkozik azokra a betegekre is, akiknek a szívfrekvenciája alacsony, különösen akkor, amikor a szívfrekvencia 50 ütés/perc alá esik, vagy dóziscsökkentést követően (lásd 4.2 pont).
Szívritmuszavarok
Az ivabradin nem hatékony a szívritmuszavarok kezelésében vagy prevenciójában, és tachyarrhythmia (például kamrai vagy supraventricularis tachycardia) kialakulása esetén valószínűleg elveszíti hatását. A Carivalan alkalmazása tehát nem javasolt olyan betegeknél, akiknél pitvarfibrilláció vagy egyéb – a szinuszcsomó működését befolyásoló – szívritmuszavar áll fenn.
Az ivabradinnal kezelt betegeknél a pitvarfibrilláció kialakulásának kockázata fokozott (lásd. 4.8 pont). A pitvarfibrilláció gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg amiodaronnal vagy potens I. osztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezeltek. Az ivabradinnal kezelt betegek rendszeres klinikai ellenőrzése ajánlott pitvarfibrilláció (tartós vagy paroxizmális) fellépésének észlelése érdekében, és EKG-monitorozást is végezni kell, amennyiben az klinikailag indokolt (pl. súlyosbodó angina, palpitatio vagy szabálytalan pulzus esetén).
A betegeket tájékoztatni kell a pitvarfibrilláció jeleiről és tüneteiről, valamint tanácsolni kell nekik, hogy ezek észlelésekor lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. Amennyiben pitvarfibrilláció alakul ki a kezelés ideje alatt, a Carivalan-kezelés folytatásának előny/kockázat arányát gondosan újra kell értékelni.
Azokat a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknél kamrai vezetési zavar (bal vagy jobb Tawara-szár blokk) vagy kamrai aszinkrónia áll fenn, szorosan monitorozni kell.
Alkalmazás alacsony szívfrekvencia esetén
Carivalan-kezelés nem indítható azoknál a betegeknél, akiknél a terápia megkezdése előtt a nyugalmi szívfrekvencia nem éri el az 50 ütés/percet (lásd 4.3 pont).
Amennyiben Carivalan-kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50 ütés/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket, például szédülést, fáradtságérzést, vagy alacsony vérnyomást észlel, a különálló készítmények dózisának csökkentésével kell a titrálást végrehajtani a beteg számára optimális karvedilol- és ivabradin dózis fenntartásának érdekében, vagy a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.2 pont).
Kalciumcsatorna-blokkolókkal való kombináció
A Carivalan együttes alkalmazása ellenjavallt a szívfrekvenciát csökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal, mint a verapamil vagy a diltiazem (lásd 4.3 és 4.5 pontok). Nem merült fel biztonságosságot érintő kérdés az ivabradin nitrátokkal vagy dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal, pl. amlodipinnel való kombinálásakor. Dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal való együttadásakor nem igazolták az ivabradin additív hatékonyságát (lásd 5.1 pont).
Krónikus szívelégtelenség
A Carivalan-kezelés megkezdése csak stabil szívelégtelenség esetén fontolható meg. A Carivalan alkalmazása nem javasolt NYHA IV-es stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel ennél a betegcsoportnál csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az ivabradin alkalmazásával kapcsolatosan.
A Carivalan-t fokozott körültekintéssel kell alkalmazni digitálisz glikozidokkal kombinációban, mivel ezek a készítmények, és a karvedilol is, lassíthatják az AV-átvezetést (lásd 4.5 pont).
Stroke
Közvetlenül stroke után nem javasolt a Carivalan alkalmazása, mivel ilyen helyzetre vonatkozóan az ivabradinnal kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok.
Vizuális funkciók
Az ivabradin befolyásolja a retina működését. Nincs bizonyíték a hosszútávú ivabradin-kezelés retinára gyakorolt toxikus hatásáról (lásd 5.1 pont). Mérlegelni kell a kezelés abbahagyását, ha bármilyen váratlan látásromlás lép fel. Retinitis pigmentosában szenvedő betegek esetén megfelelő körültekintéssel kell eljárni.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A kezelés leállítása
Ha szükséges, az ivabradin-kezelést meg lehet szakítani, azonban a béta-blokkolóval történő kezelés hirtelen abbahagyását kerülni kell, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél. A Carivalan-terápia felfüggesztését azonnal követnie kell egy különálló karvedilol készítmény alkalmazásának, az optimális karvedilol-dózis fenntartása érdekében. A karvedilol monokészítmény alkalmazását fokozatosan kell csökkenteni, például a napi dózis háromnaponként történő felére csökkentésével. Amennyiben szükséges, ezzel párhuzamosan helyettesítő kezelést is el kell indítani az angina pectoris súlyosbodásának megelőzésére. Ha a betegnél bármilyen tünet jelentkezne, a dózist még lassabban kell csökkenteni.
Vesefunkció pangásos szívelégtelenségben
A karvedilol-kezelés kapcsán a vesefunkció reverzibilis romlását figyelték meg alacsony vérnyomással (szisztolés vérnyomás <100 Hgmm), ischaemiás szívbetegséggel és diffúz vascularis betegséggel, és/vagy meglévő veseelégtelenséggel társult krónikus szívelégtelenségben.
Alacsony vérnyomású betegek
Enyhe- és közepes fokú hypotensiós betegekre vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre, ezért az ivabradin megfelelő körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél. A Carivalan alkalmazása ellenjavalt súlyos hypotensio (szisztolés artériás vérnyomás <90 Hgmm, diasztolés artériás vérnyomás < 50 Hgmm) esetén (lásd 4.3 pont).
Pitvarfibrilláció – szívritmuszavarok
Nincs rá bizonyíték, hogy (súlyos) bradycardia alakulna ki a szinuszritmus visszatérésekor, ha az ivabradinnal kezelt betegnél gyógyszeres kardioverziót kezdeményeznek. Kiterjedt adatok hiányában azonban a Carivalan utolsó bevételét követő 24 órában a nem sürgős elektromos kardioverzió végzése megfontolandó.
Alkalmazás örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén
A Carivalan alkalmazását örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, szoros kardiológiai monitorozás szükséges. Az ivabradin által okozott szívfrekvencia-csökkenés fokozhatja a QT-megnyúlást, amely súlyos ritmuszavarokat, különösen torsades de pointes arrhythmiát okozhat.
Hipertóniában szenvedő betegek, akiknél módosítani kell a vérnyomáscsökkentő kezelést
A SHIFT vizsgálatban az ivabradinnal kezelt csoportban gyakrabban (7,1%) fordultak elő magas vérnyomással járó epizódok, mint a placebóval kezelt csoportban (6,1%). Ezek az epizódok legtöbbször röviddel a vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása után jelentkeztek, átmenetiek voltak, és nem befolyásolták az ivabradin terápiás hatását. A vérnyomást kellő időközönként monitorozni kell ivabradinnal kezelt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek vérnyomáscsökkentő kezelésének módosításakor.
Cukorbetegek
A karvedilol elfedheti az akut hypoglycaemia jeleit és tüneteit. Esetenként előfordulhat a karvedilol alkalmazásával összefüggésben a glikémiás kontroll romlása diabetes mellitusban és szívelégtelenségeben szenvedő betegeknél. Ezért a Carivalan-t szedő cukorbetegek szoros ellenőrzése szükséges, rendszeres vércukorszint‑ellenőrzéssel és szükség esetén az antidiabetikus gyógyszer adagolásának módosítása által (lásd 4.5 pont).
Perifériás érbetegség
A Carivalan körültekintéssel alkalmazható perifériás érbetegségekben szenvedő betegeknél, mivel a béta‑receptor‑blokkolók kiválthatják vagy súlyosbíthatják a betegség tüneteit. Ugyanez vonatkozik a Raynaud-szindrómában szenvedő betegekre, mivel a tünetek fellángolása vagy súlyosbodása fordulhat elő. A Carivalan alkalmazása ellenjavallt súlyos perifériás érbetegség esetén (lásd 4.3 pont).
Anesztézia és nagyobb sebészeti beavatkozások
A béta-blokkolók csökkentik az anesztézia során előforduló arrhytmiák kockázatát, de a hypotensio kockázata fokozódhat. Ezért óvatosan kell eljárni bizonyos anesztetikumok alkalmazásakor a karvedilol és az anesztetikumok szinergista negatív inotróp hatása miatt (lásd 4.5 pont).
Thyreotoxicosis/hyperthyreosis
A béta-blokkolók, beleértve a karvedilolt, elfedhetik a hyperthyreosis jeleit és a thyreotoxicosis tüneteit.
Kontaktlencsét viselő betegek
A kontaktlencsét viselő, Carivalan-nal kezelt betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a készítmény csökkent könnyelválasztást okozhat a karvedilol komponens miatt.
Túlérézékenységi reakciók
A Carivalan óvatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel, valamint azoknál, akik deszenzibilizáló kezelés alatt állnak, mivel béta‑blokkolók, beleértve a karvedilolt, fokozhatják az allergének iránti érzékenységet és az anafilaxiás reakció súlyosságát.
Psoriasis
Azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi kórtörténetében béta-blokkoló-kezeléshez kapcsolodó psoriasis szerepel, a Carivalan csak az előny/kockázat gondos mérlegelését követően alkalmazható, mivel a béta-blokkolók a bőrreakciók súlyosbodását okozhatják.
Phaeochromocytoma
Phaeochromocytomában szenvedő betegeknél bármilyen béta‑blokkoló alkalmazását megelőzően alfa‑blokkoló‑kezelést kell indítani. Bár a karvedilol rendelkezik mind alfa‑, mind béta‑blokkoló hatással, a karvedilollal nincsenek tapasztalatok a phaeochromocytoma kezelésére vonatkozóan. Ezért a Carivalan alkalmazásakor megfelelő körültekintés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél felmerült a phaeochromocytoma gyanúja.
További óvintézkedések
Elégtelen mennyiségű klinikai adatok miatt a karvedilol nem adható olyan betegeknek, akik labilis vagy másodlagos hypertoniában, ortostaticus hypotoniában, acut myocarditisben, hemodinamikailag releváns szívbillentyű- vagy kamrai arteriás kiáramlási traktus sztenózisban, végstádiumú perifériás artériás érbetegségben szenvednek, illetve akik egyidejűleg alfa1-receptor-antagonista vagy alfa2-receptor-agonista kezelésben részesülnek.
Segédanyagok
Mivel a tabletta laktózt tartalmaz, ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Carivalan kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag “nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A karvedilol és az ivabradin között nem észleltek kölcsönhatást egy egészséges önkénteseknél végzett interakciós vizsgálatban. Az egyes hatóanyagoknál egyéb készítményekkel fellépő, ismert interakciók az alábbiakban olvashatók.
Az ivabradint kizárólag a CYP3A4 enzim metabolizálja, és egyben nagyon gyenge gátlója ennek a citokrómnak. Kimutatták, hogy az ivabradin a CYP3A4 egyéb szubsztrátjainak (gyenge, közepes erősségű vagy erős inhibitorainak) metabolizmusát és plazmakoncentrációját nem befolyásolja. A CYP3A4-gátlói és -induktorai azonban hajlamosak kölcsönhatásba lépni az ivabradinnal és klinikailag jelentős mértékben befolyásolni annak metabolizmusát és farmakokinetikáját. A gyógyszerek kölcsönhatását értékelő vizsgálatok megállapították, hogy a CYP3A4-gátlók növelik az ivabradin plazmakoncentrációját, míg a CYP3A4-induktorok csökkentik azt. Az ivabradin megemelkedett plazmakoncentrációja a súlyos bradycardia kockázatával járhat együtt (lásd 4.4 pont).
A karvedilol szubsztrátja és inhibitora is a P‑glikoproteinnek. Ezért a P‑glikoprotein által transzportált gyógyszerek biohasznosulása növekedhet a karvedilollal történő együttadáskor. Továbbá a karvedilol biohasznosulását a P‑glikoprotein-induktorok vagy -inhibitorok módosíthatják.
A CYP 2D6 és CYP 2C9 izoenzimek inhibitorai és induktorai sztereoszelektíven módosíthatják a karvedilol szisztémás és preszisztémás metabolizmusát, ami csökkentheti vagy növelheti az R‑ és S‑karvedilol plazmakoncentrációját (lásd 5.2 pont).
A gyógyszerkölcsönhatások egészséges önkénteseknél vagy betegeknél megfigyelt néhány példája az alább került felsorolásra, de a lista nem teljes.
Együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont):
|
Ismert kölcsönhatás a készítménnyel |
Hatóanyag |
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel |
|---|---|---|
|
A CYP3A4 erős gátlói (azol típusú gombaellenes szerek /ketokonazol, itrakonazol/, makrolid antibiotikumok /klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin/, HIV-proteázinhibitorok /nelfinavir, ritonavir/ és nefazodon) |
Ivabradin Együttes alkalmazása ellenjavallt |
Farmakokinetikai interakció: Az ivabradin egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-gátlókkal ellenjavallt. Az erős CYP3A4-gátló ketokonazol (200 mg naponta egyszer) és jozamicin (1 g naponta kétszer) 7-8-szorosára növeli az ivabradin átlagos plazmaexpozícióját (lásd 4.3 pont). |
|
Karvedilol Együttes alkalmazása óvatosságot igényel |
A citokróm P450 enzimeket gátló gyógyszeres (például cimetidin, fluoxetin, verapamil, ketokonazol, haloperidol, eritromicin) kezelésben részesülő betegeket szorosan monitorozni kell a karvedilollal történő egyidejű kezelés során. |
|
|
Mérsékelten erős CYP3A4 gátlók (diltiazem, verapamil) |
Ivabradin Együttes alkalmazása ellenjavallt |
Farmakokinetikai és farmakodinámiai interakció: a specifikus, kölcsönhatásokat elemző, egészséges önkénteseknél és betegeknél végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ivabradin kombinációja a szívfrekvenciát csökkentő diltiazemmel vagy verapamillal növeli az ivabradin-expozíciót (az AUC 2-3-szoros növekedése) és 5 ütés/perccel tovább csökkenti a szívfrekvenciát (lásd 4.3 pont). |
|
Karvedilol Együttes alkalmazása óvatosságot igényel |
Izolált esetekben vezetési zavart (ritkán hemodinamikai instabilitással) észleltek, ha a karvedilolt diltiazemmel vagy verapamillal adták együtt. A többi béta‑blokkolóhoz hasonlóan a vérnyomás és az EKG ellenőrzése javasolt, ha a per os adott karvedilolt verapamil‑ vagy diltiazem‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolóval adják együtt, mivel a karvedilol ezekkel a szerekkel történő együttes alkalmazása fokozhatja az AV-vezetési zavarok kockázatát. |
Együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont)
|
Ismert kölcsönhatás a készítménnyel |
Hatóanyag |
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel |
|---|---|---|
|
A QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek A QT-intervallumot megnyújtó kardiovaszkuláris gyógyszerek (pl. kinidin, dizopiramid, bepridil, szotalol, ibutilid, amiodaron). A QT-intervallumot megnyújtó nem kardiovaszkuláris gyógyszerek (pl. pimozid, zipraszidon, szertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, ciszaprid, intravénásan adott eritromicin) |
Ivabradin Együttes alkalmazása nem javasolt |
A kardiovaszkuláris és nem kardiovaszkuláris, QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazását ivabradinnal kerülni kell, mert a QT-megnyúlás mértéke fokozódhat a szívfrekvencia csökkenésével. Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, szoros kardiológiai monitorozásra van szükség (lásd 4.4 pont). |
|
Karvedilol Együttes alkalmazása amiodaronnal óvatosságot igényel |
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az amiodaron csökkentette az S-karvedilol clearance-ét, nagy valószínűséggel a CYP2C9 gátlásán keresztül. Az R-karvedilol átlagos plazmakoncentrációja változatlan maradt. A következményesen megemelkedett S‑karvedilol-plazmakoncentráció miatt fennáll a fokozott béta‑blokád lehetséges kockázata. Izolált esetekben vezetési zavart (ritkán hemodinamikai instabilitással) észleltek, ha a karvedilolt amiodaronnal adták együtt. A karvedilol együttes alkalmazását (per os) amiodaronnal gondosan ellenőrizni kell, mivel bradycardia, szívmegállás és kamrafibrilláció kialakulásáról számoltak be röviddel az egyidejűleg adott béta-blokkoló- (például karvedilol) és amiodaron-kezelés megkezdése után. |
|
|
Intravénásan adott antiarrhythmiás szerek (kivéve a verapamil vagy diltiazem) |
Karvedilol Együttes alkalmazása nem javasolt |
Fennáll a szívelégtelenség kialakulásának kockázata a karvedilol és intravénásan alkalmazott I/A vagy I/C antiarrhythmiás szerek egyidejű alkalmazása esetén. Az ilyen típusú szerek béta-blokkolókkal történő egyidejű alkalmazását gondosan monitorozni kell. |
|
Grépfrútlé |
Ivabradin Együttes alkalmazása nem javasolt |
Az ivabradin expozíciója kétszeresére növekedett grépfrútlével történő együttes alkalmazást követően. Emiatt a grépfrútlé fogyasztását ivabradin-kezelés esetén kerülni kell. |
Együttes alkalmazása óvatosságot igényel
|
Ismert kölcsönhatás a készítménnyel |
Hatóanyag |
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel |
|---|---|---|
|
A CYP3A4 közepes erősségű gátlói (kivétel a diltiazem vagy verapamil), pédául a flukonazol |
Ivabradin Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
Az ivabradin és egyéb közepes erősségű CYP3A4-gátlók (pl. flukonazol) együttes adása megfontolható, napi kétszer 2,5 mg-os kezdő dózis alkalmazásával és 70 ütés/perc feletti nyugalmi szívfrekvencia esetén, a szívfrekvencia monitorozásával. |
|
Citokróm P450 enzim induktorok |
Ivabradin Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
CYP3A4-induktorok: A CYP3A4-induktorai (pl. rifampicin, barbiturátok, fenitoin, Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) csökkenthetik a szervezet ivabradin-expozícióját és a gyógyszer aktivitását. A CYP3A4-induktorainak egyidejű alkalmazásakor az ivabradin dózisának módosítására lehet szükség. Az ivabradin napi kétszer 10 mg-os dózisának közönséges orbáncfűvel való kombinálásakor az ivabradin AUC-értékének felére csökkenését állapították meg. Az ivabradin-kezelés során korlátozni kell a közönséges orbáncfű alkalmazását. |
|
Karvedilol Egyidejű alkalmazása rifampicinnel elővigyázatosságot igényel |
Egy 12 egészséges önkéntesnél végzett vizsgálatban a rifampicin és karvedilol egyidejű alkalmazásakor hozzávetőlegesen 70%-kal csökkent a karvedilol plazmakoncentrációja, feltehetően a P‑glikoprotein-indukciója miatt. Ez a karvedilol bélből való felszívódásának és vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését eredményezte. |
|
|
Cimetidin |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
A cimetidin a karvedilol AUC-értékét 30%-kal növelte meg, de nem okozott változást a cmax-értékében. Óvatosságra lehet szükség kevert funkciójú oxidáz-inhibitorokat, például a cimetidint szedő betegeknél, mivel a szérum karvedilol-szintje növekedhet. A cimetidinnek a karvedilol szintjére gyakorolt viszonylag gyenge hatása alapján azonban minimális a klinikailag jelentős kölcsönhatás valószínűsége. |
|
Fluoxetin |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
10 szívelégtelenségben szenvedő betegnél végzett randomizált, keresztezett vizsgálatban a karvedilol és egy erős CYP2D6-gátló, a fluoxetin együttadása a karvedilol metabolizmusának sztereoszelektív gátlását eredményezte, aminek következtében az R(+)-enantiomer átlagos AUC-értéke 77%‑kal megnőtt. A nemkívánatos eseményekben, artériás vérnyomásban vagy szívfrekvenciában azonban nem tapasztaltak különbséget az egyes kezelési csoportok között. |
|
Szívglikozidok (digoxin, digitoxin) |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
A karvedilol és digoxin együttadásakor a digoxin és digitoxin koncentrációi megemelkednek. A digoxin, a digitoxin és a karvedilol is megnyújtja az AV‑vezetési időt, ezért a digoxin-szint fokozott monitorozása javasolt a Carivalan-kezelés megkezdése, módosítása vagy abbahagyása esetén. |
|
Ciklosporin |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
Vese‑ és szívtranszplantált, per os ciklosporin-kezelésben részesülő betegeknél végzett, két vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklosporin plazmakoncentrációja megnövekedett a karvedilol‑kezelés megkezdése után. A karvedilol úgy tűnik, hogy fokozza a per os alkalmazott ciklosporin felszívódását az intesztinális P‑glikoprotein‑aktivitás gátlásán keresztül. A betegek kb. 30%‑ánál volt szükség a ciklosporin dózisának csökkentésére a terápiás ciklosporin‑koncentráció biztosítása miatt, míg a többi betegnél nem volt szükség a dózis módosítására. Ezeknél a betegeknél a dózist átlagosan 20%‑kal csökkentették. A betegeknél a dózis nagymértékű egyéni változatossága miatt a ciklosporin-koncentrációt a Carivalan‑kezelés megkezdése után szigorúan ellenőrizni kell, valamint a ciklosporin dózisát ennek megfelelően kell módosítani. A ciklosporin intravénás adagolása esetén nem várható interakció a karvedilollal. |
|
Inzulin vagy orális antidiabetikumok |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
A béta‑blokkoló hatással rendelkező gyógyszerek fokozhatják az inzulin és az orális antidiabetikumok vércukorszint‑csökkentő hatását. A hypoglycaemiás tüneteket (különösen a tachycardiát és a palpitációt) elfedhetik vagy csökkenthetik. Így inzulinnal vagy orális antidiabetikummal kezelt betegeknél a vércukorszintet rendszeresen ellenőrizni kell. |
|
Katekolamin-kiürülést (depléciót) okozó szerek |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
A béta‑blokkolót (pl. karvedilolt) és katekolamin‑depléciót okozó gyógyszert (pl. rezerpin, guanetidin, metildopa, guanfacin és a MAO‑gátlók [kivéve a MAO-B-inhibitorokat]) egyidejűleg szedő betegeket gondosan monitorozni kell a vérnyomáscsökkenés és/vagy súlyos bradycardia jeleinek észlelése érdekében. |
|
Klonidin |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
A klonidin béta‑blokkolókkal (pl. karvedilollal) együtt adva fokozhatja a vérnyomás‑ és szívfrekvencia‑csökkentő hatásokat. A béta-blokkolók és a klonidin egyidejű kezelésének befejezésekor először a béta‑blokkoló adását kell abbahagyni. A klonidin adását ezután néhány nap múlva, a dózist fokozatosan csökkentve kell abbahagyni. |
|
Dihidropiridin |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
Dihidropiridinek és a karvedilol együttes alkalmazását szorosan ellenőrizni kell, mivel szívelégtelenségről és súlyos vérnyomásesésről számoltak be ilyen esetekben. |
|
Anesztetikumok |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
Anesztézia során a vitális paramétereket gondosan monitorozni kell, mivel az általános érzéstelenítők és a karvedilol között a negatív inotróp és hipotenzív hatás vonatkozásában szinergizmus áll fenn. |
|
Béta-agonista bronchodilatátorok |
Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
A nem kardioszelektív béta‑blokkolók antagonizálják a béta‑agonisták bronchodilatátor hatását. Ezen betegeket szorosan monitorozni kell. |
|
Káliumürítő diuretikumok (tiazid diuretikumok és kacsdiuretikumok) |
Ivabradin Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel |
A hypokalaemia növelheti a szívritmuszavar kockázatát. Mivel az ivabradin bradycardiát okozhat, a hypokalaemia és a bradycardia következményes kombinációja súlyos szívritmuszavarok kialakulására hajlamosít, különösen a hosszú QT-szindrómás betegeknél, függetlenül attól, hogy az veleszületett vagy gyógyszer-indukálta. |
Az egyidejű alkalmazás megfontolandó (a karvedilol miatt)
|
Ismert kölcsönhatás a készítménnyel |
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel |
|---|---|
|
Antihipertenzív gyógyszerek |
Más béta‑blokkolókhoz hasonlóan a karvedilol fokozhatja az együtt adott olyan egyéb gyógyszerek hatását, melyeknek vérnyomáscsökkentő hatásuk van (pl. alfa-1‑receptor‑antagonisták), vagy mellékhatásként vérnyomáscsökkenést okoznak. |
|
Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) |
A nem‑szteroid gyulladásgátlók és béta‑blokkolók együttadása vérnyomás‑emelkedést okozhat és csökkentheti a vérnyomás szabályozhatóságát. A karvedilol vérnyomáscsökkentő hatása csökken a víz- és nátrium-visszatartás miatt. |
|
Ösztrogének és kortikoszteroidok |
A karvedilol vérnyomáscsökkentő hatása csökkenhet a víz- és a nátrium-visszatartás miatt olyan stabilizált vérnyomású betegeknél, akik további, például ösztrogén- vagy kortikoszteroid-kezelést is kapnak. |
|
Nitrátok |
A nitrátok fokozzák a hipotenzív hatást. |
|
Szimpatomimetikumok alfa-mimetikus és béta-mimetikus hatással |
Az alfa-mimetikus és béta-mimetikus hatásokkal rendelkező szimpatomimetikumok fokozzák a hypotonia és a súlyos bradycardia kockázatát. |
|
Ergotamin |
Fokozott vazokonstrikció. |
|
Neuromuszkuláris blokkolók |
Fokozott neuromuszkuláris blokk. |
|
Béta-blokkoló szemcseppek |
A karvedilol egyidejű alkalmazása más, szemcseppben alkalmazott béta-blokkolóval fokozhatja a mellékhatások kialakulását, az elsősorban a béta-blokkolókra jellemző súlyos bradycardia kockázatát. |
|
Barbiturátok |
A karvedilol és barbiturátok egyidejű alkalmazása enzimindukciós hatás miatt a karvedilol hatásosságának csökkenéséhez vezethet. |
A specifikus gyógyszerkölcsönhatásokat elemző vizsgálatok nem mutattak ki az ivabradin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját klinikailag jelentős mértékben befolyásoló hatásokat a következő gyógyszerek egyidejű adásakor: protonpumpa-gátlók (omeprazol, lanzoprazol), szildenafil, HMG-CoA-reduktáz-gátlók (szimvasztatin), dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolók (amlodipin, lacidipin), digoxin és warfarin. Ezen felül az ivabradinnak nem volt klinikailag jelentős hatása a szimvasztatin, az amlodipin és a lacidipin farmakokinetikájára, a digoxin és a warfarin farmakokinetikájára és farmakodinámiájára, valamint az acetilszalicilsav farmakodinámiájára.
A kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú klinikai vizsgálatokban az alábbi gyógyszereket rutinszerűen kombinálták az ivabradinnal anélkül, hogy a biztonságosságot megkérdőjelező bizonyítékot találtak volna: angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók, béta-blokkolók, diuretikumok, aldoszteron-antagonisták, rövid- és hosszú hatású nitrátok, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, fibrátok, protonpumpa-gátlók, orális antidiabetikumok, acetilszalicilsav és egyéb trombocita-aggregációgátló gyógyszerek.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).
Terhesség
A monokomponensre vonatkozó ismert adatok alapján a Carivalan alkalmazása ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).
A karvedilol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elengendő mennyiségű adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert. A béta-blokkolók csökkentik a placentalis perfúziót, ami a magzat halálát, intrauterin növekedési retardációt, valamint koraszülést okozhat. Ezen kívül a magzatoknál és az újszülötteknél kialakulhatnak mellékhatások (különösen hypoglycaemia, bradycardia, hypotonia, légzésdepresszió és hypothermia). Az újszülötteknél a posztnatális időszakban fokozódhat a kardiális és pulmonális komplikációk kockázata.
Az ivabradin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Ivabradinnal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Ezek a vizsgálatok embriotoxikus és teratogén hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert.
Szoptatás
A Carivalan alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Állatkísérletekben kimutatták, hogy a karvedilol illetve metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a karvedilol kiválasztódik-e a humán anyatejbe.
Az állatkísérletek azt mutatják, hogy az ivabradin kiválasztódik az anyatejbe. Azoknak a nőknek, akiknek ivabradin-kezelésre van szükségük, abba kell hagyniuk a szoptatást és más módszert kell választani csecsemőjük táplálására.
Termékenység
A Carivalan alkalmazásával kapcsolatosan nincsenek a termékenységre vonatkozó klinikai adatok. Karvedilollal végzett vizsgálatok a fertilitás károsodását mutatták felnőtt nőstény patkányokban. Az ivabradinnal patkányoknál végzett állatkísérletek nem igazoltak a hím és a nőstény termékenységre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A monokomponensekre vonatkozó ismert adatok alapján a Carivalan alkalmazása befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A karvedilolra adott egyéni reakciók miatt (pl. szédülés, fáradtság vagy csökkent éberség) a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak. Ez különösen igaz a terápia kezdetén, dózisemelést követően, új gyógyszerre történő váltáskor, illetve egyidejű alkoholfogyasztás esetén.
Az ivabradin befolyásolhatja a beteg gépjárművezetéshez szükséges képességeit. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az ivabradin átmeneti fényfelvillanási jelenségeket (nagyrészt foszféneket) okozhat. Fényfelvillanási jelenségek előfordulhatnak a fényerősség hirtelen megváltozásakor, különösen éjszakai vezetésnél. Az ivabradin nem befolyásolja a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során beszámoltak a látási tünetek miatt károsodott vezetési képességről.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A karvedilol esetén a mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózistól, kivéve a szédülést, a látászavart és a bradycardiát.
Az ivabradin leggyakoribb mellékhatásai, a fényfelvillanási jelenségek (foszfének) és a bradycardia, dózisfüggők és a gyógyszer farmakológiai hatásainak a következményei.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg külön-külön alkalmazott karvedilol- és ivabradin-terápia során, melyek a MedDRA klasszifikáció szerinti szervrendszerenkét és az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva:
nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 – <1/10); nem gyakori (1/1000 – <1/100); ritka (1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).
|
MedDRA Szervrendszer |
Mellékhatás |
Gyakoriság |
|
|
Karvedilol |
Ivabradin |
||
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Bronchitis |
Gyakori |
- |
|
Pneumonia |
Gyakori |
- |
|
|
Felső légúti infekció |
Gyakori |
- |
|
|
Húgyúti infekció |
Gyakori |
- |
|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Anaemia |
Gyakori |
- |
|
Eosinophilia |
- |
Nem gyakori |
|
|
Thrombocytopenia |
Ritka |
- |
|
|
Leukopenia |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Allergiás reakciók (túlérzékenység) |
Nagyon ritka |
- |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Hypercholesterinaemia |
Gyakori |
- |
|
A glikémiás kontroll rosszabbodása (hyperglycaemia vagy hypoglycaemia) diabeteses betegeknél |
Gyakori |
- |
|
|
Diabetes mellitus |
Gyakori |
- |
|
|
Hyperuricaemia |
- |
Nem gyakori |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
Depressziós hangulat, depresszió |
Gyakori |
- |
|
Alvászavarok, rémálmok |
Nem gyakori |
- |
|
|
Confusio |
Nem gyakori |
- |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
|
Szédülés |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
|
|
Syncope |
Nem gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Presyncope |
Nem gyakori |
- |
|
|
Paraesthesia |
Nem gyakori |
- |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Fényfelvillanási jelenségek (foszfének) |
- |
Nagyon gyakori |
|
Látáskárosodás |
Gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Szemirritáció |
Gyakori |
- |
|
|
Homályos látás |
- |
Gyakori |
|
|
Csökkent könnytermelés |
Gyakori |
- |
|
|
Diplopia |
- |
Nem gyakori |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Vertigo |
- |
Nem gyakori |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Szívelégtelenség |
Nagyon gyakori |
- |
|
Bradycardia |
Gyakori |
Gyakori |
|
|
Tüdőödéma |
Gyakori |
- |
|
|
Ödéma (beleértve a testszerte jelentkező és perifériás ödémát, a nemi szervek és a lábfej duzzanatát, hypervolaemiát és folyadék-visszatartást) |
Gyakori |
- |
|
|
I-fokú AV-blokk (megnyúlt PQ távolság az EKG-n) |
- |
Gyakori |
|
|
Kamrai extrasystolék |
- |
Gyakori |
|
|
Pitvarfibrilláció |
- |
Gyakori |
|
|
Angina pectoris |
Nem gyakori |
- |
|
|
Palpitatio |
- |
Nem gyakori |
|
|
Supraventricularis extrasystolék |
- |
Nem gyakori |
|
|
AV-blokk |
Nem gyakori |
- |
|
|
II-fokú AV-blokk |
- |
Nagyon ritka |
|
|
III-fokú AV-blokk |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Sick sinus szindróma |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Hypotonia |
Nagyon gyakori |
Nem gyakori (feltehetően a bradycardiával összefüggésben) |
|
Orthostaticus hypotonia |
Gyakori |
- |
|
|
A perifériás keringés romlása (hideg végtagok, perifériás érbetegség, claudicatio intermittens súlyosbodása és Raynaud-jelenség) |
Gyakori |
- |
|
|
Kontrollálatlan vérnyomás |
- |
Gyakori |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Dyspnoe |
Gyakori |
Nem gyakori |
|
Asztma arra hajlamos betegeknél |
Gyakori |
- |
|
|
Orrdugulás |
Ritka |
- |
|
|
Zihálás |
Ritka |
- |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger |
Gyakori |
Nem gyakori |
|
Hasmenés |
Gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Hasi fájdalom |
Gyakori |
Nem gyakori* |
|
|
Hányás |
Gyakori |
- |
|
|
Dyspepsia |
Gyakori |
- |
|
|
Obstipatio |
Nem gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Szájszárazság |
Ritka |
- |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Bőrreakciók (pl. allergiás exanthema, dermatitis, urticaria, pruritus és fokozott izzadás) |
Nem gyakori |
- |
|
Lichen planus‑szerű reakciók, psoriasis vagy psoriasiform kiütés (a kezelés elkezdése után néhány héttel vagy, akár évekkel később is jelentkezhet). A meglévő léziók súlyosbodhatnak. |
Nem gyakori |
- |
|
|
Alopecia |
Nem gyakori |
- |
|
|
Angioedema |
- |
Nem gyakori |
|
|
Kiütés |
- |
Nem gyakori |
|
|
Erythema |
- |
Ritka |
|
|
Pruritus |
- |
Ritka |
|
|
Urticaria |
- |
Ritka |
|
|
Súlyos bőrreakciók (pl. erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis) |
Nagyon ritka |
- |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Végtagfájdalom |
Gyakori |
- |
|
Köszvény |
Gyakori |
- |
|
|
Izomgörcsök |
- |
Nem gyakori |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Veseelégtelenség és vesefunkció‑eltérések diffúz érrendszeri betegségben és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél |
Gyakori |
- |
|
Vizelési zavarok |
Gyakori |
- |
|
|
Vizelet inkontinencia nőknél |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakció |
Asthenia, fáradtság |
Nagyon gyakori |
Nem gyakori |
|
Fájdalom |
Gyakori |
- |
|
|
Rossz közérzet (feltehetően a bradycardiával összefüggésben) |
- |
Ritka |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Testtömeg-növekedés |
Gyakori |
- |
|
Emelkedett kreatininszint a vérben |
- |
Nem gyakori |
|
|
QT-szakasz megnyúlása az EKG-n |
- |
Nem gyakori |
|
|
ALAT, ASAT és GGT transzaminázok szintjének emelkedése |
Nagyon ritka |
- |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Impotencia, erektilis diszfunkció |
Nem gyakori |
- |
*A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.
Kiemelt mellékhatások leírása
Karvedilol
A szédülés, syncope, fejfájás és asthenia általában enyhe és leginkább a kezelés elején jelentkezik.
A szívelégtelenség gyakran jelentett mellékhatás mind a placebóval, mind a karvedilollal kezelt betegeknél (az akut myocardialis infarctust követő balkamra‑diszfunkcióban szenvedő betegeknél placebokezelés esetén 14,5%, karvedilol-kezelés esetén 15,4%).
A karvedilol‑kezelés kapcsán reverzibilis vesefunkció-romlást figyeltek meg alacsony vérnyomású, ischaemiás szívbetegséggel és diffúz vascularis betegséggel és/vagy meglévő vesekárosodással együtt fennálló krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
A nem szelektív béta‑blokkolókra jellemező, hogy a látens diabetes manifesztálódását, a manifeszt diabetes súlyosbodását és a glikémiás kontroll romlását okozhatják. A szénhidrát-háztartás kissé felborulhat a karvedilol-kezelés során, de ez nem gyakran következik be.
A karvedilol nőknél húgyúti inkontinenciát okozhat, mely a gyógyszerszedés abbahagyását követően megszűnik.
Ivabradin
Fényfelvillanási jelenségeket (foszfének) jelentettek a betegek 14,5%-ánál, leírás szerint átmeneti, erős fényhatásként a látótér körülírt területén. Általában a fényerősség hirtelen változása váltja ki. A foszfének fényudvarként, széteső képekként (stroboszkóp- vagy kaleidoszkóp-szerű hatás), élénk, színes fényekként vagy többszörös képekként (retina perzisztencia) is leírhatók. A foszfének megjelenése általában a kezelés első két hónapjára tehető, majd a jelenség ismétlődően visszatérhet. A foszfének erősségét enyhe vagy közepes intenzitásúnak írták le. A kezelés alatt vagy után a foszfének minden esetben megszűntek, nagy részük (77,5%) már a kezelés alatt. A foszfének miatt a betegek kevesebb mint 1%-a változtatta meg napi életvitelét vagy hagyta abba a kezelést.
Bradycardiát a betegek 3,3%-a, elsősorban a kezelés első 2-3 hónapjában jelentett. A betegek 0,5%‑a tapasztalt súlyos, 40/perc vagy az alatti bradycardiát.
A SIGNIFY vizsgálatban az ivabradint szedő betegek 5,3%-ánál figyeltek meg pitvarfibrillációt a placebocsoport 3,8%-ához képest. Az összes, legalább három hónapig tartó, kettős vak, kontrollos, több mint 40 000 beteg bevonásával végzett, II/III. fázisú vizsgálat adatainak együttes elemzése során a pitvarfibrilláció előfordulási gyakorisága 4,86% volt az ivabradinnal kezelt betegeknél a kontroll betegek 4,08%-ához képest, ami 1,26, 95%-os CI [1,15-1,39] relatív kockázatnak felel meg.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Humán alkalmazás esetében nincs információ a Carivalan túladagolásra vonatkozóan.
Tünetek:
A karvedilolhoz kapcsolódóan
Túladagolás esetén súlyos hypotonia, bradycardia, szívelégtelenség, cardiogen sokk és szívmegállás alakulhat ki. Légzési elégtelenség, bronchospasmus, hányás, tudatzavar és generalizált görcsrohamok is jelentkezhetnek.
Ivabradinhoz kapcsolódóan
A túladagolás súlyos és tartós bradycardia kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont).
Kezelés:
Az általános eljárásokon kívül a vitális paramétereket ellenőrizni és korrigálni kell, ha szükséges, intenzív ellátás keretében. A bevételt követő 4 órán belül a karvedilol gastrointestinalis felszívódása gyomormosással, aktív szén adásával és hánytatással csökkenthető.
A beteget hanyatt fekvő helyzetbe kell hozni. A súlyos bradycardia tünetileg kezelendő az arra specializálódott ellátóhelyeken; intravénásan 0,5–2 mg atropin és/vagy 1–10 mg glükagon (majd szükség esetén lassú, iv. infúzióban 2–5 mg/óra) adható. A kamrafunkció támogatására intravénásan glükagon vagy szimpatomimetikumok (pl a testtömegnek és hatásnak megfelelő dobutamin, izoprenalin, orciprenalin, adrenalin) alkalmazása ajánlott. Hemodinamikai instabilitással társuló bradycardia esetén intravénás béta-izgató gyógyszereket, pl izoprenalint tartalmazó tüneti kezelés megfontolandó. Ha szükséges, átmeneti pacemaker bevezetését kell alkalmazni. Súlyos hypotensio intravénás folyadékpótlással kezelhető.
Ha pozitív inotróp hatásra van szükség, foszfodiészteráz‑gátlók (pl. milrinon) adása megfontolandó. Gyógyszeres terápiára rezisztens bradycardia esetén pacemaker alkalmazása szükséges lehet. Ha az intoxikáció során a perifériás vazodilatáció dominál, a vérnyomás folyamatos monitorozása mellett norfenilefrin vagy noradrenalin alkalmazása javasolt; vagy intravénásan 5–10 mikrogrammonként, az artériás vérnyomásváltozásnak megfelelően ismételve, vagy az artériás vérnyomásnak megfelelően titrált 5 mikrogramm/perces folyamatos infúzióban alkalmazva.
Bronchospasmus esetén (aeroszol vagy intravénás) béta-szimpatomimetikumok adása javasolt, vagy lassú intravénás injekció vagy infúzió formájában aminofillin is alkalmazható.
Görcsrohamok esetén diazepám vagy klonazepám lassú intravénás injekciója javasolt.
Sokk tüneteivel járó súlyos túladagolás esetén a támogató kezelést hosszú ideig kell alkalmazni, mivel a karvedilol eliminációs felezési idejének megnyúlása és a mélyebb kompartmentekből való redisztribúciója várható. Ezért a szupportív kezelést a beteg állapotának stabilizálódásáig kell folytatni. A támogató kezelés időtartama a túladagolás súlyosságától függ.
A karvedilol nem távolítható el dialízissel, mivel a hatóanyag nem dializálható, feltehetően a nagyfokú plazmafehérjékhez való kötődése miatt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmadinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Béta-receptor-blokkolók, egyéb kombinációk, ATC kód: C07FX06
Karvedilol
Hatásmechanizmus:
A karvedilol vasodilatator hatású, nem szelektív béta-receptor-blokkoló, mely a perifériás vascularis rezisztenciát a szelektív alfa-1-receptor-blokkoló hatása, valamint a nem szelektív béta-blokkoló hatás által a renin-angiotenzin-rendszerre kifejtett gátlás révén csökkenti.
Csökkenti a plazma renin-aktivitását, alkalmazása során ritka a folyadékretenció.
A karvedilolnak nincs intrinsic szimpatomimetikus aktivitása, viszont a propranololhoz hasonlóan membránstabilizáló hatással rendelkezik.
A karvedilol két sztereoizomer racém keveréke. Állatkísérletekben igazolták, hogy mindkét enantiomerje rendelkezik alfa‑adrenerg-receptor‑blokkoló hatással. A nem szelektív béta1‑ és béta2‑adrenerg receptorok gátlása elsősorban az S(‑)‑enantiomernek tulajdonított.
A karvedilol és metabolitjainak antioxidáns tulajdonságát in vitro és in vivo állatkísérletekben, valamint in vitro számos humán sejttípusban igazolták.
Farmakodinámiás hatások:
Hipertóniás betegeknél a vérnyomás csökkenése nem jár együtt a perifériás ellenállás egyidejű növekedésével, mely tiszta béta-blokkolóknál megfigyelhető. A szívfrekvenciát kismértékben csökkenti, a pulzustérfogatot nem befolyásolja. A vese véráramlása és a vesefunkció megtartott marad, akárcsak a perifériás véráramlás. Ezért a béta-blokkolóknál gyakran kialakuló hideg végtagok a karvedilolnál ritkán tapasztalhatók. Hipertóniás betegeknél a karvedilol megnöveli a plazma noradrenalin-koncentrációt.
Angina pectorisban szenvedő betegek hosszan tartó kezelése során a karvedilol anti-ischaemiás és fájdalomcsökkentő hatását figyelték meg. Hemodinamikai vizsgálatok igazolták, hogy a karvedilol csökkenti a kamrai elő- és utóterhelést.
Bal kamrai diszfunkcióban vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a karvedilol kedvező hatást gyakorol a hemodinamikára, a bal kamrai ejekciós frakcióra és a bal karmai volumenértékekre. A karvedilol csökkenti a mortalitást és a kardiovaszkuláris hospitalizáció szükségességét szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén.
A karvedilol nem rendelkezik a szérum lipidprofiljára és az elektrolitszintekre gyakorolt negatív hatással. A nagy sűrűségű és az alacsony sűrűségű lipoproteinek aránya megtartott marad.
Klinikai hatásosság és biztonságosság:
Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a karvedilol vazodilatátor és béta-blokkoló hatása közötti egyensúly a következő hemodinamikai és metabolikus hatásokat eredményezi:
- hipertóniás betegeknél a vérnyomás csökkenését nem kíséri a teljes perifériás ellenállás növekedése;
- a szívfrekvencia változatlan marad vagy kismértékben csökkenhet;
- a vese vérkeringése és a glomerulus-filtráció nem változnak;
- a karvedilol oly módon tartja fenn a perifériás keringést, hogy csak kivételes esetekben fordul elő a hideg végtagok kialakulása;
- a HDL/LDL közötti normál arány fenntartása;
- a szérum elektrolitszintek nem változnak;
- a karvedilol nem stimulálja a renin-angiotenzin-rendszert; valójában a plazma reninszint csökken. Folyadékretenció ritkán figyelhető meg.
- szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a karvedilol kedvező hatást gyakorolt a hemodinamikára, javította a bal kamra méretét és az ejekciós frakciót. Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a karvedilol antiischaemiás és antianginás tulajdonságokat mutatott. A karvedilol csökkenti a kamrai elő- és utóterhelést.
Egy nagy, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, a mortalitást tanulmányozó vizsgálatban (COPERNICUS), 2289 súlyos, ischaemiás vagy nem ischaemiás, krónikus stabil szívelégtelenségben szenvedő, standard terápiát kapó beteget randomizáltak karvedilol- (1156 beteg) vagy placebocsoportokba (1133 beteg). A betegeknek bal kamrai szisztolés diszfunkciójuk volt, átlagosan kevesebb mint 20% ejekciós frakcióval. Az összes mortalitás 35%-ról 19,7%-ra csökkent a placebocsoportban és 12,8%-ra a karvedilol-csoportban (Cox-féle arányos kockázat, P = 0,00013). A karvedilol előnye a mortalitás vonatkozásában megmutatkozott minden vizsgált szubpopulációban. A hirtelen halál 41%-kal csökkent a karvedilol-csoportban (4,2% versus 7,8%). Az egyesített másodlagos értékelési paraméterek a szívelégtelenség miatt történt halálozás vagy hospitalizáció (31%-os csökkenés), a kardiovaszkuláris halálozás vagy hospitalizáció (27%-os csökkenés), valamint a bármilyen okból történt halálozás vagy hospitalizáció (24%-os csökkenés) tekintetében jelentősen javultak a karvedilol-csoportban a placebocsoporthoz képest (P = 0,00004). A súlyos másodlagos hatások előfordulási gyakorisága a vizsgálatban alacsonyabb volt a karvedilol csoportban (39% vs. 45,4%). A kezelés megkezdésekor a súlyosabb szívelégtelenség előfordulási gyakorisága hasonló volt a két csoportban. A súlyosabb szívelégtelenség előfordulási gyakorisága a vizsgálat során alacsonyabb volt a karvedilol-csoportban (14,5% vs. 21,1%).
Ivabradin
Hatásmechanizmus
Az ivabradin egy tisztán szívfrekvencia-csökkentő szer, szelektív és specifikus gátlója a kardiális pacemaker-sejtek If-áramának, amely a szinuszcsomó spontán diasztolés depolarizációját kontrollálja, és szabályozza a szívfrekvenciát. Kardiális hatásai szinuszcsomó-specifikusak, nem hat a pitvaron belüli, pitvar-kamrai vagy az intraventrikuláris vezetési időre, sem a myocardium kontraktilitására vagy a kamrai repolarizációra.
Az ivabradin kölcsönhatásba léphet a retina Ih-áramával is, amely nagyban hasonlít a szív If-áramához. Az erős fényingerek hatására bekövetkező retinális válasz lerövidítésével részt vesz a látópályán belüli temporális lebenyben zajló képfelbontásban. Kiváltó faktorok (például a fényerő gyors változásakor) esetén az ivabradin részlegesen gátolja az Ih-áramot, ami alapja lehet a betegek által alkalomszerűen tapasztalt fényfelvillanás jelenségeknek. A fényfelvillanási jelenségek (foszfének) leírás szerint a látótér körülírt területén jelentkező átmeneti, erős fényhatások (lásd 4.8 pont).
Farmakodinámiás hatások
Az ivabradin fő humán farmakodinámiás tulajdonsága a szívfrekvencia specifikus, dózisfüggő csökkentése. A napi kétszer, akár 20 mg-ig emelt dózisok mellett bekövetkező szívfrekvencia-csökkenés elemzése egy platóeffektus irányába mutató trend kialakulását jelezte, ami megfelel a 40/perc alatti súlyos bradycardia kockázatának csökkenésével (lásd 4.8 pont).
A szokásos ajánlott dózis alkalmazásakor a szívfrekvencia-csökkenés nyugalomban és mozgásterheléskor is megközelítőleg 10 ütés/perc volt. Ez a szív munkaterhelésének és a myocardium oxigénfelhasználásának csökkenéséhez vezet. Az ivabradin nem befolyásolja az intracardialis ingerületvezetést, a kontraktilitást (nincs negatív inotrop hatása) és a kamrai repolarizációt sem:
- az elektrofiziológiai klinikai vizsgálatokban az ivabradin nem befolyásolta az atrioventrikuláris vagy az intraventrikuláris vezetési időt vagy a korrigált QT-intervallumot;
- bal kamra-diszfunkciós (30–45% közötti bal kamrai ejekciós frakció /LVEF/) betegeknél az ivabradin semmilyen negatív hatást nem fejtett ki az LVEF-re.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatását öt kettős vak, randomizált vizsgálatban tanulmányozták (három placebokontrollos, egy atenolol- és egy amlodipin-kontrollos vizsgálat). Ezekbe a vizsgálatokba összesen 4111 krónikus stabil angina pectorisban szenvedő beteget vontak be, akik közül 2617-en kaptak ivabradint.
A napi 2×5 mg ivabradin hatásosnak bizonyult a kezelés 3-4. héten belül a terheléses vizsgálati paraméterek tekintetében. A hatékonyságot a napi kétszer 7,5 mg-os dózissal is megerősítették. Sőt, további kedvező hatást állapítottak meg a napi kétszer 5 mg-nál nagyobb dózis esetében az atenolollal végzett referencia-kontrollos vizsgálatban: a terhelhetőség teljes ideje a napi kétszer 5 mg-os dózis egy hónapos alkalmazása után körülbelül 1 perccel növekedett, mely további közel 25 másodperccel javult három hónapos periódus alatt a forszírozott titrálással napi kétszer 7,5 mg-ig növelt dózis mellett. Ebben a vizsgálatban az ivabradin antianginás és antiischaemiás előnyeit a 65 éves és idősebb betegek körében is megerősítették. A napi kétszer 5 mg-os és 7,5 mg-os dózis hatékonysága a vizsgálatok során egyenletesnek bizonyult a terheléses vizsgálati paraméterek (a terhelhetőség összideje, az aktivitást gátló angina kialakulásáig, az angina jelentkezéséig, illetve az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt idő) tekintetében, valamint az anginás rohamok előfordulási arányának körülbelül 70%-os csökkenésével járt. Az ivabradin napi kétszeri adagolási protokollja 24 órán át egységes hatékonyságot biztosított.
Egy 889 betegnél végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a napi egyszeri 50 mg atenolol mellé adott ivabradin additív terápiás hatást mutatott a terheléses vizsgálat minden paramétere esetén a gyógyszerhatás minimumán (a szájon át történő bevétel után 12 órával).
Egy 725 betegnél végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatban az ivabradin amlodipinnel való együttadás esetén nem mutatott additív terápiás hatást a gyógyszerhatás minimumán (szájon át történő bevétel után 12 órával), míg a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevétel után 3-4 órával) további hatékonyságról számoltak be.
Egy 1277 betegnél végzett randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az ivabradin esetében statisztikailag szignifikáns mértékű additív terápiás hatásosságot (meghatározása szerint az anginás rohamok számának legalább heti 3-mal történő csökkenése, és/vagy terheléses vizsgálat során az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt idő legalább 60 másodperccel történő megnyúlása) tapasztaltak a napi egyszeri 5 mg amlodipin vagy napi egyszeri 30 mg nifedipin GITS hatásán felül, a gyógyszerhatás minimumán (az ivabradin szájon át történő bevétele után 12 órával), a 6 hetes kezelési időszak alatt (OR = 1,3, 95%-os CI [1,0–1,7]; p=0,012). A terheléses vizsgálatra vonatkozó másodlagos végpontok tekintetében az ivabradin a gyógyszerhatás minimumán nem mutatott additív terápiás hatásosságot, a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevételt követően 3-4 órával) azonban additív hatás volt igazolható.
Az ivabradin hatása teljes mértékben fennmaradt a hatékonysági vizsgálatok 3-4 hónapos kezelési periódusai alatt. Nem tapasztaltak sem a kezelés alatt kialakuló farmakológiai toleranciára (hatásvesztésre), sem a kezelés hirtelen megszakítása utáni rebound reakcióra utaló bizonyítékot. Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatása a szívfrekvencia dózisfüggő csökkenésével és a szívfrekvencia és a szisztolés vérnyomásérték szorzatának („rate-pressure product”) jelentős, nyugalomban és terheléskor is kimutatott mérséklődésével függött össze. A vérnyomásra és a perifériás vascularis rezisztenciára gyakorolt hatása csekély és klinikailag jelentéktelen volt.
A szívfrekvencia tartós csökkenését figyelték meg az ivabradinnal legalább egy évig kezelt betegeknél (n=713). A szénhidrát- vagy lipidanyagcserét befolyásoló hatást nem észleltek.
Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatásossága diabeteses betegeknél (n=457) is fennállt, a teljes populációéval megegyező biztonsági profillal.
10 917 koszorúér-betegségben és balkamra-diszfunkcióban (LVEF<40%) szenvedő beteg bevonásával, az optimális bázisterápia – melyben a betegek 86,9%-a kapott béta-blokkolókat – ivabradinnal történő kiegészítését értékelték a nagy végpontvizsgálatban, a BEAUTIFUL-ban. A fő hatásossági kritérium a kardiovaszkuláris halálozás, az akut myocardialis infarctus miatti hospitalizáció vagy a szívelégtelenség megjelenése, ill. rosszabbodása miatti hospitalizáció összessége volt. A vizsgálat az elsődleges összetett végpont arányát tekintve nem mutatott különbséget az ivabradin-csoportban a placebocsoporthoz képest (relatív kockázat ivabradin: placebo 1,00, P=0,945).
A randomizációkor tünetekkel bíró anginás betegek egy post-hoc alcsoportjában (n=1507) nem észleltek a kardiovaszkuláris halálozásra, ill. akut myocardialis infarctus vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizációra utaló biztonságossági jeleket (ivabradin 12,0%, placebo 15,5%, P = 0,05).
Ebben az alcsoportban a kiinduláskor karvedilollal kezelt betegeknél (n = 254) egy utólagos elemzés hasonló eredményeket mutatott (ivabradin 8,4% vs placebo 17,9%, HR: 0,40, 95%-os CI [0,19; 0,83]).
19 102, klinikai szívelégtelenség nélküli (LVEF > 40%) koszorúér-betegségben szenvedő beteg bevonásával az optimális bázisterápia ivandradinnal történő kiegészítését értékelték a nagy végpontvizsgálatban, a SIGNIFY-ben. Az elfogadott adagolásnál nagyobb dózisokat alkalmazó terápiás protokollt alkalmaztak (7,5 mg-os kezdő dózis naponta kétszer [5 mg naponta kétszer, ha az életkor ≥ 75 év], napi kétszer 10 mg-ig titrálva). A fő hatásossági kritérium a kardiovaszkuláris halálozás vagy a nem halálos myocardialis infarctus összessége volt. A vizsgálat az elsődleges összetett végpont arányát tekintve nem mutatott különbséget az ivabradin-csoportban a placebocsoporthoz képest (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,08, P=0,197). Az ivabradin-csoportban a betegek 17,9%-ánál jelentettek bradycardiát (a placebocsoportban a betegek 2,1%-ánál). A vizsgálat alatt a betegek 7,1%-a kapott verapamilt, diltiazemet vagy erős CYP3A4-inhibitort.
Az elsődleges összetett végpont tekintetében kis, statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg az anginás betegek előre meghatározott, kiinduláskor CCS II-es vagy magasabb stádiumú alcsoportjában (n=12 049) (éves arány 3,4% versus 2,9%, relatív kockázat ivabradin/placebo 1,18, P=0,018), nem úgy az összes anginás beteg CCS stádium ≥I alcsoportjában (n=14 286) (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,11, P=0,110).
A vizsgálat során az elfogadottnál nagyobb dózisok alkalmazása nem magyarázta teljesen ezeket az eredményeket.
A SHIFT vizsgálat egy nagy, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos végpontvizsgálat volt, melyet 6505 felnőtt, NYHA II-IV-es stádiumú, csökkent bal kamrai ejekciós frakciójú (LVEF 35%), (legalább 4 hete) stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteg bevonásával végeztek el, akiknek a nyugalmi szívfrekvenciájuk 70/perc volt.
A betegek a béta-blokkolókat (89%), ACE-gátlókat és/vagy angiotenzin-II-receptor-blokkolókat (91%), diuretikumokat (83%) és aldoszteron-antagonistákat (60%) tartalmazó standard kezelésben részesültek. Az ivabradin-csoportban a betegek 67%-át napi kétszer 7,5 mg-mal kezelték. A medián követési idő 22,9 hónap volt. Az ivabradin-kezelés szívfrekvencia 80 ütés/perces kiindulási értékének átlagosan 15 ütés/perces csökkenésével járt. Az ivabradin- és a placebokarok közötti szívfrekvencia-különbség a 28. napon 10,8 ütés/perc, a 12. hónapban 9,1 ütés/perc, míg a 24. hónapban 8,3 ütés/perc volt.
Három hónappal a kezelés megkezdése után a vizsgálat 18%-os, klinikailag és statisztikailag is szignifikáns relatív kockázatcsökkenést mutatott a cardiovascularis halálozásból és a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációból álló elsődleges összetett végpontban (kockázati arány: 0,82, 95%-os CI [0,75;0,90] – P <0,0001). Az abszolút kockázatcsökkenés 4,2% volt. Az elsődleges végpont eredményeit elsősorban a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontok, a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizáció (4,7%-os abszolút kockázat csökkenés) és a szívelégtelenség miatti mortalitás (1,1%-os abszolút kockázat csökkenés) befolyásolták.
A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, annak összetevőire, valamint a másodlagos végpontokra
|
Ivabradin (N=3241) n (%) |
Placebo (N=3264) n (%) |
Kockázati arány [95%-os CI] |
P-érték |
|
|
Elsődleges összetett végpont |
793 (24,47) |
937 (28,71) |
0,82 [0,75; 0,90] |
<0,0001 |
|
Összetevői: - cardiovascularis (CV) halálozás - szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizáció |
449 (13,85) 514 (15,86) |
491 (15,04) 672 (20,59) |
0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83] |
0,128 <0,0001 |
|
Egyéb másodlagos végpontok: - Összhalálozás - Szívelégtelenség miatti halálozás - Összes hospitalizáció - CV ok miatti hospitalizáció |
503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15) |
552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38) |
0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58;0,94] 0,89 [0,82;0,96] 0,85 [0,78; 0,92] |
0,092 0,014 0,003 0,0002 |
Az elsődleges végpont csökkenése következetesen függetlennek mutatkozott a nemtől, NYHA stádiumtól, a szívelégtelenség ischaemiás vagy nem ischaemiás eredetétől, és az anamnézisben szereplő cukorbetegségtől vagy hipertóniától.
A NYHA-stádium utolsó rögzített értékeiben szignifikáns javulás volt: 887 (28%) betegnél javult az ivabradinnal kezelt csoportban, a placebóval kezelt 776 (24%) beteghez képest (P=0,001)
A ≥75 ütés/perc szívfrekvenciájú betegek alcsoportjában (n=4150) 24%-kal nagyobb mértékű csökkenést figyeltek meg az elsődleges összetett végpontban (kockázati arány: 0,76, 95%-os CI [0,68;0,85] – P<0,0001), valamint nagyobb csökkenést az egyéb másodlagos végpontokban, köztük az összhalálozásban (kockázati arány: 0,83, 95%-os CI [0,72;0,96] – P=0,0109) és a cardiovascularis halálozásban (kockázati arány: 0,83, 95%-os CI [0,71;0,97] – P=0,0166). Az ivabradin biztonságossági profilja ebben az alcsoportban megfelelt a teljes populációban megfigyeltnek.
A béta-blokkolóval kezelt betegek teljes csoportjára vetítve az elsődleges összetett végpontokon jelentős hatás mutatkozott (kockázati arány: 0,85, 95%-os CI [0,76;0,94]). A ≥75 ütés/perc szívfrekvenciájú, ajánlott céldózisú béta-blokkoló-kezelésben részesülő betegek alcsoportjában statisztikailag szignifikáns javulás nem volt megfigyelhető sem az elsődleges összetett végpont területén (kockázati arány: 0,97, 95%-os CI [0,74;1,28]), sem az egyéb másodlagos végpontoknál, köztük a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációnál (kockázati arány: 0,79, 95%-os CI [0,56;1,10]) vagy a szívelégtelenség miatti halálozásnál (kockázati arány: 0,69, 95%-os CI [0,31;1,53]).
A kiinduláskor karvedilol-kezelésben részesülő betegek alcsoportjában (n = 2596) jelentős relatív kockázatcsökkenés volt megfigyelhető az elsődleges összetett végponton az ivabradin-csoportban a placebocsoporthoz képest (kockázati arány: 0,80, 95%-os CI [0,68; 0,94]). A kiinduláskor karvedilol-kezelésben részesülő és ≥ 75 ütés/perc szívfrekvenciájú betegek alcsoportjában (n = 1654) megegyező tendencia volt megfigyelhető (kockázati arány: 0,79, 95%-os CI [0,65; 0,95]).
Egy 97 betegnél végzett randomizált, placebokontrollos, a csap-pálcika rendszerek, valamint a felszálló látópálya funkcióinak dokumentációjára irányuló vizsgálatban végzett speciális szemészeti (azaz: elektroretinogram, statikus és kinetikus látótér, színlátás, látásélesség) vizsgálatok során gyűjtött adatok a több mint 3 éve ivabradinnal kezelt, krónikus stabil angina pectorisban szenvedő betegek esetében nem mutattak a retinára gyakorolt toxikus hatást.
Gyermekek és serdülők
Ivabradin
Egy 116, krónikus szívelégtelenségben és dilatatív cardiomyopathiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (17 fő 6-12 hónaposnál, 36 fő 1-3 évesnél és 63 fő 3-18 évesnél) végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az ivabradint az optimális bázisterápia kiegészítéseként vizsgálták. 74 beteg kapott ivabradin-kezelést (2:1 arány).
A kezdő dózis naponta kétszer 0,02 mg/ttkg volt a 6-12 hónapos gyermekeknél, 0,05 mg/ttkg az 1‑3 éves illetve a 40 kg alatti testtömegű 3-18 éves gyermekeknél és serdülőknél, valamint 2,5 mg/ttkg a 40 kg vagy afeletti testtömegű 3-18 éves pácienseknél. A dózist a terápiás válasz függvényében módosították az egyes csoportokban maximálisan naponta kétszer 0,2 mg/ttkg, 0,3 mg/ttkg illetve 15 mg-ra. A vizsgálatban az ivabradint naponta kétszer, belsőleges folyadék vagy tabletta formájában alkalmazták. Egy 24, egészséges felnőtt részvételével végzett nyílt elrendezésű, randomizált, két periódusú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a hatóanyag két gyógyszerformája között nem találtak farmakokinetikai szempontból különbséget. A 2-8 hetes titrálási periódus során bradycardia nélküli 20%-os szívfrekvencia-csökkenést az ivabradint szedő betegek 69,9%-nál értek el a placebocsoport 12,2%-ához képest (esélyhányados: E=17,24, 95%-os CI [5,91; 50,30]).
A 20%-os szívfrekvencia-csökkenés elérését lehetővé tevő ivabradin dózis napi kétszer 0,13±0,04 mg/ttkg volt az 1-3 éves, 0,10±0,04 mg/ttkg volt a 40 kg alatti 3-18 éves és 4,1±2,2 mg/ttkg volt a 40 kg feletti 3-18 éves korcsoportban.
Az átlagos LVEF a 12. hónapra az ivabradin-csoportban 31,8%-ról 45,3%-ra, míg a placebocsoportban 35,4%-ról 42,3%-ra nőtt. Javulás volt a NYHA-stádiumban az ivabradint szedő betegek 37,7%-ánál, szemben a placebocsoport 25%-ával. Ezekben az esetekben a javulás mértéke statisztikailag nem volt szignifikáns.
Egy év során a biztonságossági profil a felnőtt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél leírtakhoz hasonló volt.
Az ivabradin hosszú távú, növekedésre, pubertásra és általános fejlődésre kifejtett hatásait, illetve a gyermekkorban alkalmazott ivabradin-kezelés hosszú távú hatásosságát a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentése tekintetében nem vizsgálták.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Carivalan filmtablettából történő ivabradin és karvedilol felszívódás sebességében és mértékében nincs szignifikáns különbség a monoterápiában külön adott ivabradin és karvedilol felszívódási sebességét és mértékét tekintve.
Karvedilol
Felszívódás
A per os alkalmazott karvedilol abszolút biohasznosulása megközelítőleg 25%‑os. Bevétel után a csúcskoncentrációt kb. 1 óra múlva éri el. A dózis és a plazmakoncentráció között lineáris a kapcsolat. A debrizokint lassú ütemben hidroxiláló betegeknél a karvedilol plazmakoncentrációja a debrizokint gyorsan metabolizálókéhoz képest akár 2-3-szorosára is emelkedhet. Az étkezés nem befolyásolja a biohasznosulását, de a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges időtartamot meghosszabbítja.
Eloszlás
A karvedilol erősen lipofil tulajdonságú. 98‑99%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata kb. 2 l/kg. Per os adagolást követően a first‑pass metabolizmus 60‑75%‑os.
Biotranszformáció
A karvedilol nagymértékben metabolizálódik számos metabolittá, melyek főként az epével ürülnek. Per os adagolást követően a first‑pass metabolizmus 60‑75%‑os. Állatkísérletek során az anyavegyület enterohepaticus körforgását igazolták.
A karvedilol a májban metabolizálódik, elsősorban az aromás gyűrű oxidációja és glükuronidáció útján. A fenol gyűrű demetilációja és hidroxilációja három aktív, béta‑receptor‑blokkoló tulajdonságú aktív metabolitot eredményez. A három aktív metabolit vazodilátor hatása gyengébbnek bizonyult a karvedilolhoz képest. Preklinikai vizsgálatok alapján a 4'‑hidroxi‑fenol‑metabolit béta‑blokkoló aktivitása kb. 13‑szor nagyobb a karvedilolhoz képest. Azonban a metabolitok szérumkoncentrációja embernél a karvedilol koncentrációjánál 10‑szer alacsonyabb volt. A karvedilol hidroxi‑karbazol metabolitjai közül kettő extrém erős, a karvedilolnál 30-80-szor erősebb antioxidáns hatású.
A karvedilol oxidatív metabolizmusa sztereoszelektív. Az R-enantiomert többségében a CYP 2D6 és a CYP 1A2 metabolizálja, míg az S-enantiomert főként a CYP 2C9 és kisebb mértékben a CYP 2D6 metabolizálja. A karvedilol metabolizmusában résztvevő egyéb CYP 450 izoenzimek a CYP 3A4, CYP 2E1 és a CYP 2C19 izoenzimek. Az R-karvedilol maximális plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese az S-karvedilol koncantrációjának. Az R-enantiomer főként hidroxilációval metabolizálódik. A lassú CYP 2D6 metabolizáló egyéneknél a karvedilol plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő, elsősorban az R-enantiomeré, fokozott alfa-blokkoló aktivitást eredményezve.
Elimináció
A karvedilol átlagos eliminációs felezési ideje 6-10 óra között változik, plazmaclearance értéke 590 ml/perc. Kiválasztása főként az epével, kiürülése a széklettel történik. Kis részben, metabolitok formájában a vesén keresztül távozik a szervezetből.
Különleges betegcsoportok
- Idősek: A karvedilol farmakokinetikája életkorfüggő. A karvedilol plazmaszinteje mintegy 50%-kal magasabb az időseknél, mint a fiatalok esetében.
- Májkárosodás: Egy májcirrózisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a karvedilol biohasznosulása 4-szer, a maximális plazmakoncentrációja 5-ször, a megoszlási térfogata 3-szor nagyobb volt, mint egészséges önkéntesek esetén.
- Vesekárosodás: Egyes közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 20-30 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <20 ml/perc) szenvedő hipertóniás betegeknél a plazma karvedilol-koncentráció mintegy 40-55%-os emelkedést mutatott a normális vesefunkciójú betegekéhez képest. Azonban az eredményekben nagy eltérések mutatkoztak.
Ivabradin
Fiziológiás körülmények között az ivabradin gyorsan felszabadul a tablettákból. Az ivabradin nagymértékben vízoldékony (>10 mg/ml). Az ivabradin S-enantiomer, in vivo nem mutatták ki biokonverzióját. Embereknél az ivabradin N-demetilált származékát azonosították, mint fő aktív metabolitot.
Felszívódás és biohasznosulás
Az ivabradin gyorsan és szinte teljes mértékben felszívódik szájon át történő alkalmazásakor, plazmabeli csúcskoncentrációját üres gyomor esetén körülbelül 1 óra alatt éri el. A filmtabletta abszolút biohasznosulása a bélben és a májban zajló first-pass effektus miatt 40% körüli.
Az étkezés a felszívódást megközelítőleg 1 órával késlelteti, a plazmaexpozíciót pedig 20-30%-kal növeli. Az expozíció egyének közötti variabilitásának csökkentése érdekében a tablettát étkezés közben ajánlott bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Az ivabradin megközelítőleg 70%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, és a steady state kialakulásakor a megoszlási térfogat megközelíti a 100 l-t. A tartós alkalmazás utáni maximális plazmakoncentráció az ajánlott, napi kétszer 5 mg-os dózis mellett 22 ng/ml (CV=29%). Az átlagos plazmakoncentráció a steady state esetén 10 ng/ml (CV=38%).
Biotranszformáció
Az ivabradin nagymértékben metabolizálódik a májban és a belekben oxidáció útján, kizárólag a citokróm P450 3A4 (CYP 3A4) enzimen keresztül. Fő aktív metabolitja a hatóanyag N-demetilált származéka (S 18982), amely a kiindulási vegyülethez képest 40%-os expozíciót jelent. Az aktív metabolit biotranszformációjában szintén a CYP3A4 enzim vesz részt. Az ivabradin CYP3A4 affinitása kicsi, nem mutat klinikailag jelentős CYP3A4 indukciót vagy -gátlást, így nem valószínű, hogy módosítaná a CYP3A4 szubsztrátok metabolizmusát vagy plazmakoncentrációját. Az enzim erős inhibitorai és induktorai ezzel ellentétben jelentősen befolyásolhatják az ivabradin plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
Elimináció
Az ivabradin átlagos felezési ideje a plazmában 2 óra (az AUC 70-75%-a), effektív felezési ideje 11 óra. Teljes clearance-e körülbelül 400 ml/perc, a vese-clearance-e 70 ml/perc körüli. A metabolitok kiválasztása a széklettel és a vizelettel hasonló mértékben történik. A per os dózis 4%-a ürül változatlan formában körülbelül a vizelettel.
Linearitás/non-linearitás
Az ivabradin kinetikája a per os 0,5–24 mg-os dózistartományban lineáris.
Különleges betegcsoportok
- Idősek: nem írtak le farmakokinetikai (AUC és cmax) különbségeket az idősek (≥65 évesek) és a nagyon idősek (≥75 évesek) esetében az átlagpopulációhoz képest (lásd 4.2 pont).
- Vesekárosodás: a vesekárosodás (15 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance) ivabradin farmakokinetikájára gyakorolt hatása minimális, ami azzal függ össze, hogy az ivabradin és fő metabolitja, az S 18982 teljes eliminációjának csak kis részét (körülbelül 20%-át) teszi ki a vese-clearance-e (lásd 4.2 pont).
- Májkárosodás: enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (7-es Child-Pugh pontszámig) az ivabradin nem kötött frakciójának és fő aktív metabolitjának AUC-értéke kb. 20%-kal volt nagyobb, mint a normális májműködésű egyéneknél. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a következtetések levonásához nem áll rendelkezésre elegendő adat. A súlyos májkárosodásban szenvedőkre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.2 és 4.3 pontok).
- Gyermekek és serdülők: Az ivabradin farmakokinetikai profilja a 6 hónapos - 18 éves, krónikus szívelégtelenségben szenvedő gyermekek és serdülők esetében az életkoron és testtömegen alapuló titrálási séma alkalmazása esetén hasonló a felnőtteknél leírt farmakokinetikával.
Farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK/PD) összefüggések
A PK/PD összefüggések elemzése során kimutatták, hogy a szívfrekvencia csökkenése majdnem egyenesen arányos az ivabradin és az S 18982 plazmakoncentráció növekedésével, napi kétszeri 15-20 mg-os dózis esetén. Nagyobb dózis esetén a szívfrekvencia csökkenése már nem arányos az ivabradin plazmakoncentrációjával és platóérték elérése felé tart. A CYP3A4-enzim erős gátlóival történő egyidejű alkalmazáskor kialakulható magas ivabradin-expozíció, a szívfrekvencia nagymértékű csökkenését eredményezheti, míg ennek kockázata a CYP3A4-enzim közepesen erős gátlói mellett kisebb (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pontok). Az ivabradinra vonatkozó PK/PD összefüggés a 6 hónapos - 18 éves, krónikus szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőtteknél leírt PK/PD összefüggéssel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Preklinikai vizsgálatokat nem végeztek a Carivalan-nal.
Karvedilol:
Farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban csökkent termékenységet, embriotoxicitást (fokozott poszt-implantációs veszteség, csökkent magzati testsúly és késleltetett csontfejlődés) és egy héttel a szülés után megnövekedett újszülöttkori halálozást figyeltek meg nagy dózisok alkalmazásakor.
Ivabradin:
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hím és nőstény patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki a fertilitást befolyásoló hatást. Vemhes állatokat az organogenezis szakában közel terápiás expozíciót jelentő dózissal kezelve a patkány magzatoknál a szívhibák nagyobb incidenciáját, nyulaknál pedig kis számban ectrodactyliás magzatokat észleltek.
Ivabradinnal (napi 2, 7 vagy 24 mg/ttkg-os dózis) egy éven át kezelt kutyákon a retina működésének reverzibilis zavarát figyelték meg, az ocularis struktúrák károsodása nélkül. Ezek az adatok megfelelnek az ivabradin farmakológiai hatásának, amelynek alapja az ivabradin és retina hiperpolarizáció aktiválta Ih- áramának kölcsönhatása, mely nagyfokú hasonlóságot mutat a kardiális pacemaker-sejtek If-áramával.
Egyéb, hosszú távú, ismételt dózis- és a karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel klinikailag jelentős eltéréseket.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
előzselatinozott keményítő (kukorica);
laktóz-monohidrát;
mikrokristályos cellulóz (E460);
kroszkarmellóz-nátrium (E468);
maltodextrin;
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551);
magnézium-sztearát (E470b).
Filmbevonat:
glicerin (E422);
hipromellóz (E464);
magnézium-sztearát (E470b);
titán-dioxid (E 171);
sárga vas-oxid (E172) (a 6,25 mg/7,5 mg, 12,5 mg/7,5 mg-os és 25 mg/7,5 mg hatáserősségek esetén);
makrogol 6000 (E1521).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PVDC/alumínum buborékcsomagolás dobozban:
14, 28, 56, 98 vagy 112 filmtablettát tartalmazó naptáros csomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Carivalan 6,25 mg/5 mg filmtabletta
OGYI-T-23134/01 14×
OGYI-T-23134/02 28×
OGYI-T-23134/03 56×
OGYI-T-23134/04 98×
OGYI-T-23134/05 112×
Carivalan 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta
OGYI-T-23134/06 14×
OGYI-T-23134/07 28×
OGYI-T-23134/08 56×
OGYI-T-23134/09 98×
OGYI-T-23134/10 112×
Carivalan 12,5 mg/5 mg filmtabletta
OGYI-T-23134/11 14×
OGYI-T-23134/12 28×
OGYI-T-23134/13 56×
OGYI-T-23134/14 98×
OGYI-T-23134/15 112×
Carivalan 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta
OGYI-T-23134/16 14×
OGYI-T-23134/17 28×
OGYI-T-23134/18 56×
OGYI-T-23134/19 98×
OGYI-T-23134/20 112×
Carivalan 25 mg/5 mg filmtabletta
OGYI-T-23134/21 14×
OGYI-T-23134/22 28×
OGYI-T-23134/23 56×
OGYI-T-23134/24 98×
OGYI-T-23134/25 112×
Carivalan 25 mg/7,5 mg filmtabletta
OGYI-T-23134/26 14×
OGYI-T-23134/27 28×
OGYI-T-23134/28 56×
OGYI-T-23134/29 98×
OGYI-T-23134/30 112×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. december 21.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. november 9.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. november 9.