Carmustine Zentiva 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Carmustine Tillomed 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg karmusztint tartalmaz injekciós üvegenként.

Feloldást követően (lásd 6.6 pont) az oldat 33,3 mg karmusztint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag

Az oldószeres injekciós üveg 3 ml propilénglikolt tartalmaz (ami 3,1125 g-nak felel meg).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Por: Halványsárga por szárított pelyhek kis mennyiségével, vagy mint száraz tömör anyag.

Oldószer: Tiszta, színtelen, viszkózus folyadék.

A felhasználásra kész oldatos infúzió pH-ja és ozmolaritása:

pH: 4,0–6,8 attól függően, hogy fiziológiás sóoldatban vagy 5%-os dextróz oldatban van-e feloldva.

Ozmolaritás: 320–390 mOsmol/l (amennyiben 50 mg/ml [5%] dextróz oldatos injekcióval vagy 9 mg/ml [0,9%] nátrium-klorid oldatos injekcióval történt a hígítás).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A karmusztin monoterápiaként vagy más jóváhagyott daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazott palliatív terápiaként javallott a következő állapotok esetén:

Agytumorok – glioblastoma, medulloblastoma, astrocytoma és agyi áttétek.

Myeloma multiplex – glükokortikoiddal, például prednizonnal kombinálva.

Hodgkin-kór – másodlagos terápiaként más jóváhagyott gyógyszerekkel kombinálva azoknál a betegnél, akiknél relapszus tapasztalható az első vonalbeli kezelés során, vagy akik nem reagálnak az első vonalbeli kezelésre.

Non-Hodgkin-lymphoma – másodlagos terápiaként más jóváhagyott gyógyszerekkel kombinálva azoknál a betegnél, akiknél relapszus tapasztalható az első vonalbeli kezelés során, vagy akik nem reagálnak az első vonalbeli kezelésre.

Gastrointestinalis tumorok.

Melanoma malignum – egyéb antineoplasztikus gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva.

Kondicionáló kezelésként autológ haemopoeticus progenitor sejtek transzplantációját (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) megelőzően, malignus hematológiai betegségekben (Hodgkin-lymphoma / non-Hodgkin-lymphoma).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Carmustine Tillomed 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt csak a kemoterápiában jártas szakszemélyzet adhatja be, megfelelő orvosi felügyelet mellett.

Adagolás

Kezdő adag

A karmusztin ajánlott adagja önmagában alkalmazva, korábban még nem kezelt betegek esetén 150–200 mg/m2 intravénásan, hathetente. Ez adható egy adagban vagy elosztva, például 75–100 mg/m2-es napi infúzióként két egymást követő napon.

Ha a karmusztint más myelosuppressiv gyógyszerekkel együtt adják, vagy olyan betegeknek adják, akiknél a csontvelői rezerv kimerült, az adagokat a beteg hematológiai profilja alapján kell beállítani az alábbiak szerint.

Monitorozás és későbbi adagok

Nem szabad a karmusztin-kezelést megismételni addig, ameddig a keringő sejtes elemek száma vissza nem áll egy elfogadható szintre (vérlemezkeszám 100 000/mm3 felett, fehérvérsejtszám 4000/mm3 felett), ez rendszerint hat hét alatt történik meg. A vérképet gyakran kell ellenőrizni, és a késői hematológiai toxicitás miatt ismételt kezelést nem szabad hat héten belül végezni.

A kezdeti adagot követő dózisokat a betegnél az előző adagra adott hematológiai válaszreakció szerint kell módosítani mind monoterápia, mind pedig más myelosuppressiv gyógyszerekkel együtt végzett kombinált terápia esetén. Az dózis módosítása a következő táblázat szerint ajánlott:

1. táblázat:

Abban az esetben, ha a kezdő adag beadását követően a mélypont nem ugyanarra a fehérvérsejtszám–thrombocytaszám sorra esik a táblázat szerint (pl. ha a fehérvérsejtszám nagyobb mint 4000, ugyanakkor a vérlemezkeszám legfeljebb 25 000), akkor az előző adag kisebb százalékát adó értéket kell figyelembe venni (pl. ha a vérlemezkeszám legfeljebb 25 000, akkor az előző adag max. 50%-át kell adni).

Kondicionáló kezelés HPCT előtt

Malignus hematológiai betegségben szenvedő betegeknél a karmusztint intravénásan, 300–600 mg/m2 adagban alkalmazzák a HPCT előtt, más kemoterápiás gyógyszerekkel együtt.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a karmusztin adagját csökkenteni kell a glomerulusfiltrációs ráta alapján.

Idősek

Idős betegeknél az adag kiválasztásánál általában elővigyázatosnak kell lenni, rendszerint az adagolási tartomány alsó értékével kell kezdeni, tekintettel a máj- és vesekárosodás, valamint a cardialis funkciók károsodásának gyakoribb előfordulására, valamint figyelembe kell venni az egyéb fennálló betegségeket, illetve az egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű kezelést is.

Mivel idős betegeknél gyakoribb a vesekárosodás előfordulása, körültekintően kell az adagot kiválasztani, a vesefunkciót monitorozni kell, és ennek megfelelően kell csökkenteni az adagot.

Gyermekek és serdülők

A karmusztin alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont), a pulmonalis toxicitás magas kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja:

Intravénás alkalmazásra feloldást és további hígítást követően.

Az elkészített, beadásra kész oldatos infúziót azonnal be kell adni, intravénás cseppinfúzióban, egy-két órán át, fénytől védve. Az infúzió alkalmazásának ideje nem lehet egy óránál rövidebb, különben égő érzés és fájdalom lép fel a beadás helyén. Az alkalmazás során a beadás helyét folyamatosan ellenőrizni kell.

A gyógyszer felhasználás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más nitrozoureákkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

súlyos csontvelő-depresszió vagy myelosuppressio;

súlyos (végstádiumban levő) vesekárosodás;

gyermekek és serdülők;

szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pulmonalis infiltratumokkal és/vagy fibrosissal jellemzett pulmonalis toxicitás előfordulásáról számoltak be, legfeljebb 30%-os gyakorisággal. Ez a kezelést követő 3 éven belül jelentkezhet. A mellékhatás gyakorisága dózisfüggőnek tűnik, így 1200–1500 mg/m2 nagyságú kumulatív dózis mellett növekszik a pulmonalis fibrosis kialakulásának valószínűsége. A kockázati tényezők többek között a dohányzás, már fennálló légzőszervi betegség, korábban kimutatott radiológiai eltérések, szekvenciális vagy egyidejű mellkasi besugárzás, valamint egyéb, tüdőkárosodást okozó szerek. A kezelés megkezdése előtt légzésfunkció-vizsgálatokat és mellkasröntgent kell végezni, valamint a kezelés során gyakori légzésfunkció-vizsgálatok szükségesek. Különösen nagy kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknél az előrejelzett forszírozott vitálkapacitás (forced vital capacity, FVC) vagy a szén-monoxid diffúziós kapacitás (diffusion lung capacity for carbon monoxide, DLCO) kiindulási értéke 70%-nál kisebb volt.

Olyan betegek esetében, akik gyermek- vagy serdülőkorukban karmusztint kaptak, nagyon késői megjelenésű (a kezelést követően akár 17 év elteltével) pulmonalis fibrosisról számoltak be.

A karmusztin alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A kezelést megelőzően, valamint a kezelés során a máj- és vesefunkciót is rendszeresen monitorozni kell (lásd 4.8 pont).

A pulmonalis toxicitás kockázatának emelkedéséről számoltak be nőknél a kondicionáló kezelés és HPCT esetében is. Mind ez idáig, az emelkedett kockázatot csak magára a kezelésre vonatkozóan írták le, karmusztint nem tartalmazó (pl. egésztest-besugárzás [total body irradiation, TBI] vagy buszulfán, ciklofoszfamid) vagy karmusztint is tartalmazó (BEAM protokoll: karmusztin, etopozid, citarabin és melfalán vagy CBV protokoll: ciklofoszfamid, karmusztin, etopozid) kondicionáló kezelési protokollok esetében is.

A haemopoeticus-őssejt-transzplanció előtti nagy (különösen a 600 mg/m2) dózisú karmusztin-kezelés növeli a pulmonalis toxicitás incidenciájának és súlyosbodásának kockázatát. Ezért, a pulmonalis toxicitás egyéb kockázataival is rendelkező betegeknél a karmusztin alkalmazása előtt mérlegelni kell a kockázatokat.

Nagy dózisú terápia

A nagy dózisú karmusztin-kezelés esetében emelkedik a fertőzések, a szív-, máj-, emésztőrendszeri és vesetoxicitás, az idegrendszeri betegségek és az elektrolit-háztartási zavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypophosphataemia) előfordulásának és súlyosbodásának kockázata.

Társbetegségek és rossz betegségstátusz

A nemkívánatos események kockázata nagyobb az olyan betegek esetében, akiknél társbetegségek állnak fenn vagy betegségstátuszuk rosszabb. Ezt különösen az időseknél kell figyelembe venni.

A karmusztin patkányoknál és egereknél karcinogénnek bizonyult az ajánlott humán adagoknál kisebb adagok alkalmazása esetén, a testfelület alapján számítva.

Csontvelő-toxicitás

A késői és kumulatív csontvelő-toxicitás a karmusztin gyakori és súlyos toxikus mellékhatása. Gyakran kell monitorozni a teljes vérképet, egy adag beadását követően legalább hat héten át. A keringő thrombocyták, fehérvérsejtek vagy vörösvértestek számának csökkenése esetén – akár az ezt megelőző kemoterápia miatt, akár más okból alakult ki – az adagot módosítani kell, lásd 1. táblázat, 4.2 pont. Továbbá a máj-, vese- és tüdőfunkciót a karmusztin-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni és monitorozni kell (lásd 4.8 pont). A karmusztint nem szabad hat hétnél sűrűbben alkalmazni.

A myelosuppressio nagyon gyakori. A beadás után 7-14 nappal kezdődik, a beadástól számított 42‑56 napos helyreállással. A myelosuppressio dózis- és kumulatívdózis-függő, valamint gyakran kétfázisos.

A thrombocytopenia általában kifejezettebb, mint a leukopenia, de mindkettő dózislimitáló mellékhatás. Az anaemia gyakori, de általában kevésbé kifejezett.

A karmusztin csontvelő-toxicitása kumulatív, ezért a dózismódosítást a vérképnek az előző adag beadását követő mélyponti értékei alapján kell végezni (lásd 4.2 pont).

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek a teherbe esés elkerülése érdekében hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően.

A férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak megfelelő fogamzásgátló módszereket a karmusztinnal történő kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.6 pont).

A Carmustine Tillomed propilénglikolt tartalmaz

A gyógyszerben található propilénglikolnak ugyanolyan hatásai lehetnek, mint egy alkoholos italnak, és növeli a mellékhatások valószínűségét.

Ne alkalmazza a gyógyszert 5 éven aluli gyermekeknél.

Csak akkor alkalmazza ezt a gyógyszert, ha orvos azt javasolta. Kezelőorvosa további vizsgálatokat végezhet, amíg ezzel a gyógyszerrel kezelik.

Parenteralis alkalmazás

Az intraarterialis alkalmazást nem vizsgálták. Véletlen intraarterialis alkalmazás esetén súlyos szövetsérülés várható.

A karmusztin arteria carotisba történő kísérleti, közvetlen injektálása ocularis toxicitással hozható összefüggésbe.

A karmusztin beadása közben helyi reakciók fordulhatnak elő az infúzió beadási helyén (lásd 4.8 pont). Mivel fennáll az extravasatio lehetősége, javasolt az infúzió beadásának helyét folyamatosan megfigyelni az alkalmazás során, az esetleges szivárgásra utaló jelek észlelése érdekében. Az extravasatio kezelésére alkalmazható speciális módszer jelenleg nem ismert.

Az elkészített infúziós oldat véletlen bőrre jutása égési sérüléseket és fokozott pigmentációt válthat ki az érintett területen.

A karmusztin extravasatiója következtében helyi lágyszöveti toxicitást jelentettek. A karmusztin infiltrációja duzzanatot, fájdalmat, erythemát, égést és bőrelhalást okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Fenitoin és dexametazon

Kemoterápiás gyógyszerekkel együtt alkalmazva az epilepszia elleni gyógyszerek aktivitásának a csökkenése várható.

Cimetidin

A cimetidinnel együtt történő alkalmazás – a karmusztin-anyagcsere gátlása következtében – a karmusztin késői, major, gyanított, megnövekedett toxikus hatásához, illetve fokozott myelotoxicitáshoz (pl. leukopenia és neutropenia) vezet.

Digoxin

A digoxinnal együtt történő alkalmazás késői, mérsékelt, gyanított, csökkent digoxin-hatáshoz vezet (a digoxin-felszívódás csökkenése következtében).

Melfalán

A melfalánnal együtt történő alkalmazás a pulmonalis toxicitás megnövekedett kockázatához vezet.

Más myelosuppressiv gyógyszerekkel (pl. metotrexát, ciklofoszfamid, prokarbazin, klórmetin [mustárnitrogén], fluorouracil, vinblasztin, aktinomicin [daktinomicin], bleomicin, doxorubicin [adriamicin]) együtt történő alkalmazáskor vagy azoknál a betegeknél, akiknél a betegség vagy a korábbi terápia miatt kimerült a csontvelői rezerv, thrombopenia és leukopenia előfordulására lehet számítani.

Keresztrezisztencia fordulhat elő egyéb alkilezőszerekkel, pl. klórmetinnel és ciklofoszfamiddal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes nőknek a teherbe esés elkerülése érdekében hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően.

A férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak megfelelő fogamzásgátló módszereket a karmusztinnal történő kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően.

Terhesség

A karmusztin terhesség alatt nem alkalmazható.

A terhesség alatti biztonságos alkalmazást még nem állapították meg, és ezért a kezelés előnyeit a toxicitás kockázatával szemben gondosan mérlegelni kell. A humán adaggal egyenértékű adagok alkalmazása mellett a karmusztin patkányoknál és nyulaknál embriotoxikus, patkányoknál teratogén volt. Ha a készítményt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a karmusztinnal folytatott kezelés ideje alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a karmusztin vagy a karmusztin metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Carmustine Tillomed 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt, és a kezelést követően hét napig a beteg nem szoptathat. (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A karmusztin károsíthatja a férfi termékenységet. A karmusztin-kezelést megelőzően a férfi betegeket tájékoztatni kell a nemzőképesség elvesztésének kockázatáról, és azt kell javasolni, hogy vegyen igénybe termékenységi / családtervezési tanácsadást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszernek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásaival kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat.

Azonban figyelembe kell venni azt a lehetőséget, hogy a készítmény alkalmazása során mellékhatásként jelentett szédülés ronthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek a karmusztin-kezelés során előfordultak, de nem feltétlenül voltak ok–okozati összefüggésben a gyógyszerrel. Mivel a klinikai vizsgálatok lefolytatása nagyon speciális körülmények között történt, a megfigyelt mellékhatások aránya lehet, hogy nem tükrözi a klinikai gyakorlatban megfigyelt arányokat. A mellékhatásokat általában akkor tüntetik fel, ha a betegek több mint 1%-a beszámolt azokról a gyógyszer monográfiája szerint vagy a pivotális vizsgálatokban, és/vagy amelyeket klinikailag fontosnak találtak. Placebokontrollos vizsgálatok elérhetősége esetén a mellékhatások akkor szerepelnek, ha azok incidenciája legalább 5%-kal magasabb a kezelési csoportban.

A nagy dózis a meghatározás szerint >200 mg/m2

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A karmusztin mellékhatásai a MedDRA szerinti szervrendszerek és gyakoriság alapján, csökkenő súlyosság szerinti sorrendben vannak feltüntetve az alábbiak szerint: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (≥1/100 000 – <1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1A pulmonalis toxicitás pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség formájában jelentkezett a forgalomba hozatalt követően is.

*A pulmonalis toxicitás kockázatának emelkedéséről számoltak be nőknél, a kondicionáló kezelés és HPCT esetében is. Mind ez idáig, az emelkedett kockázatot csak magára a kezelésre vonatkozóan írták le, karmusztint nem tartalmazó (pl. egésztest-besugárzás [total body irradiation, TBI] vagy buszulfán, ciklofoszfamid) vagy karmusztint is tartalmazó (BEAM protokoll: karmusztin, etopozid, citarabin és melfalán vagy CBV protokoll: ciklofoszfamid, karmusztin, etopozid) kondicionáló kezelési protokollok esetében is.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Myelosuppressio

A myelosuppressio nagyon gyakori. A beadás után 7-14 nappal kezdődik, a beadástól számított 42‑56 napos helyreállással. A myelosuppressio dózis- és kumulatívdózis-függő, valamint gyakran kétfázisos. A thrombocytopenia általában hangsúlyosabban jelentkezik, mint a leukopenia, de mindkettő dózislimitáló mellékhatás. Az anaemia gyakori, de általában kevésbé hangsúlyos mellékhatás.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

A gyors intravénás infúzió kötőhártyavérzést okozhat 2 órán belül, amely körülbelül 4 órán keresztül tart.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Pulmonalis fibrosis (halálos kimenetellel), pulmonalis infiltratum

Pulmonalis toxicitást figyeltek meg a betegek legfeljebb 30%-ánál. Olyan esetekben, ahol a pulmonalis toxicitás korán kezdődött (a kezeléstől számított 3 éven belül), pulmonalis infiltratum és/vagy pulmonalis fibrosis fordult elő, néhányuk halálos kimenetelű volt. A betegek életkora 22 hónap és 72 év között volt. A kockázati tényezők többek között a dohányzás, légzőszervi betegség, már korábban kimutatott radiológiai eltérések, szekvenciális vagy egyidejű mellkasi besugárzás, valamint más, tüdőkárosodást okozó szerek. A mellékhatások incidenciája valószínűleg dózisfüggő, 1200–1500 mg/m2 kumulatív dózis mellett növekszik a pulmonalis fibrosis kialakulásának valószínűsége. A kezelés során rendszeresen légzésfunkció-vizsgálatokat (FVC, DLCO) kell végezni. Különösen nagy kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknél az előrejelzett forszírozott vitálkapacitás (FVC) vagy a szén-monoxid diffúziós kapacitás (DLCO) kiindulási értéke 70%-nál kisebb volt.

Olyan betegek esetében, akik gyermek- vagy serdülőkorukban karmusztint kaptak, nagyon késői megjelenésű (a kezelést követően akár 17 év elteltével) pulmonalis fibrosisról számoltak be.

17 olyan beteg hosszú távú követése, akik gyermekkorukban túlélték az agytumort, azt az eredményt mutatta fel, hogy közülük 8 belehalt a pulmonalis fibrosisba. E 8 halálesetből kettő a kezelés első 3 évében, míg hat a kezelést követő 8–13 évben következett be. Azoknak a betegeknek a medián életkora, akik a kezelés során haltak meg 2,5 év (1–12 év) volt, míg a hosszú távú túlélőké 10 év (5–16 év) volt. Az összes, a kezelés idején 5 évnél fiatalabb beteg pulmonalis fibrosisban halt meg; sem a karmusztin-, sem egy további vinkrisztin-dózis, sem pedig a gerincbesugárzás nem tudta befolyásolni a halálos kimenetelt.

Az összes életben maradt, a követés elvégzéséhez rendelkezésre álló túlélőnél pulmonalis fibrosist diagnosztizáltak.

A karmusztin alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A pulmonalis toxicitás pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség formájában jelentkezett a forgalomba hozatalt követő fázisban is.

A pneumonitis 450 mg/m2 fölötti dózisoknál, míg az interstitialis tüdőbetegség hosszú ideig tartó kezelésnél és 1400 mg/m2 fölötti kumulatív dózisnál tapasztalható.

Emetogén potenciál

Az emetogén potenciál 250 mg/m2 fölötti dózisoknál magas, illetve a magastól a mérsékeltig terjed legfeljebb 250 mg/m2 dózisig. Az émelygés és hányás súlyos, a beadástól számított 2-4 órán belül kezdődik és 4-6 órán át tart.

Vesetoxicitás

A vesetoxicitás ritka, de előfordul 1000 mg/m2 alatti kumulatív dózisnál. Nagy kumulatív dózist és a karmusztinnal vagy a rokon nitrozoureákkal végzett hosszú távú kezelést követően vesetérfogat-csökkenéssel járó veseelváltozásokról, progresszív azotaemiáról és veseelégtelenségről számoltak be. Alkalmanként kis összdózisok alkalmazását követően is megfigyeltek vesekárosodást.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az intoxikáció fő tünete a myelosuppressio. Továbbá a következő súlyos mellékhatások jelentkezhetnek: májnekrózis, interstitialis pneumonitis, encephalomyelitis.

Speciális antidotum nem áll rendelkezésre. Nincsenek ismert myeloprotektív gyógyszerek. A csontvelő-transzplantáció hatékony intézkedés lehet.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkilezőszerek, nitrozoureák

ATC-kód: L01AD01

Hatásmechanizmus

A karmusztin (1,3-bisz (2-kloroetil)-1-nitrozourea) egy nem sejtciklusfázis-specifikus, nitrozourea típusú daganatellenes szer, amely a tumor-citotoxicitását összetett mechanizmus révén fejti ki. Mint alkilezőszer, képes alkilezni a nukleoproteineket a reakcióképes helyeken, így beavatkozik a DNS- és RNS-szintézisbe, valamint a DNS repair mechanizmusába. Képes a DNS-szálak közötti keresztkötések képzésére, amelyek megakadályozzák a DNS replikációját és transzkripcióját. Továbbá ismert, hogy a karmusztin karbamilálja a fehérjékben a lizin-maradékokat, amivel az enzimeket – beleértve a glutation-reduktázt is – irreverzibilisen inaktiválja. A karmusztin karbamiláló képességét a tumorokra kifejtett hatásában általában kevésbé tartják jelentősnek, mint az alkilező képességét, de a karbamilálás gátolhatja a DNS repair mechanizmusát.

Farmakodinámiás hatások

A karmusztin antineoplasztikus és toxikus hatását metabolitjai okozhatják. A karmusztin és a rokon vegyület nitrozoureák vizes oldatban instabilak, és spontán lebomlanak reakcióképes köztitermékekké, amelyek alkilezésre és karbamilálásra képesek. Úgy vélik, hogy a karmusztin daganatellenes hatása az alkilező köztitermékeknek tulajdonítható. A karbamiláló köztitermékek – mint a nitrozoureák biológiai hatásainak közvetítői – szerepéről azonban megoszlanak a vélemények. Egyrészről arról számoltak be, hogy a karbamiláló hatás hozzájárul az anyavegyületük citotoxikus tulajdonságaihoz azáltal, hogy a DNS-javító enzimeket gátolják. Másrészről az a gondolat merült fel, hogy a karbamiláló szerek közvetíthetik a karmusztin néhány toxikus hatását.

Lipofil tulajdonsága miatt a karmusztin könnyen áthalad a vér–agy gáton.

Gyermekek és serdülők

A pulmonalis toxicitás magas kockázata miatt a karmusztin gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Az intravénásan beadott karmusztin gyorsan lebomlik úgy, hogy nem marad változatlanul kimutatható vegyület 15 perc elteltével. Jó lipidoldékonysága és fiziológiás pH-értéknél az ionizáció hiánya miatt a karmusztin nagyon jól átjut a vér–agy gáton. A cerebrospinalis folyadékban a radioaktivitás szintje legalább 50%-kal magasabb, mint az egyidejűleg a plazmában mért érték.

A karmusztin kinetikája humán alkalmazásnál egy kétfázisos modellel jellemezhető. 1 órás intravénás infúziót követően a karmusztin plazmaszintje kétfázisos módon lecsökken. Az alfa felezési idő 1‑4 perc, a béta felezési idő 18-69 perc.

Biotranszformáció

Feltételezik, hogy a karmusztin metabolitjai okozzák az antineoplasztikus és a toxikus hatást.

Elimináció

Egy teljes dózis körülbelül 60-70%-a a vizeletben 96 órán belül kiválasztódik, és körülbelül 10%-a légzési CO2-ként távozik. A maradék 20-30% sorsa nem meghatározott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A humán adaggal egyenértékű adagok alkalmazása mellett a karmusztin patkányoknál embriotoxikus és teratogén, nyulaknál embriotoxikus volt. A karmusztin patkányoknál a humán adagnál nagyobb dózis mellett hatást gyakorolt a hím egyedek termékenységére. A karmusztin klinikailag releváns dózisszinteknél patkányokban és egerekben karcinogén volt, és jelentősen növekedett a tumorok incidenciája.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por: Segédanyagokat nem tartalmaz.

Oldószer: propilénglikol

6.2 Inkompatibilitások

Az oldatos infúzió poli(vinil-klorid) (PVC) tartályban instabil.

A karmusztin oldatot csak üvegből vagy polipropilén tartályból szabad beadni, PVC-mentes infúziós szerelék használatával.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év

Feloldás és további hígítás után

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni.

Az ajánlásnak megfelelő feloldást követően az üvegben tárolt karmusztin injekció hűtve (2 °C–8 °C) 480 órán át, szobahőmérsékleten (25 °C ± 2 °C) pedig 24 órán át marad stabil. Felhasználás előtt ellenőrizze, hogy nem láthatóak-e kristályok az oldatot tartalmazó üvegben. Amennyiben kristályok láthatók az oldatban, az injekciós üveget óvatos mozgatás közben szobahőmérsékletűre kell melegíteni a kristályok ismételt feloldásához.

Az elkészített oldat nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os dextróz oldatos injekcióval 500 ml-re történő hígítását követően, az oldat fizikai és kémiai stabilitása, üveg vagy polipropilén tartályban tárolva, 25 °C ± 2 °C-on 8 órán keresztül igazolt, amennyiben fénytől védve tárolják. Ezek az oldatok legfeljebb 48 órán keresztül hűtve (2 °C – 8 °C), majd további 6 órán keresztül 25 °C ± 2 °C-on tárolva is stabilak maradnak, amennyiben fénytől védve tárolják azokat.

Az oldatot az alkalmazás végéig óvni kell a fénytől.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás és további hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por

I. típusú, borostyánszínű injekciós üveg (30 ml) sötétszürke brómbutil gumidugóval és polipropilén kupakkal lezárva.

Oldószer

I. típusú, színtelen injekciós üveg (5 ml) szürke brómbutil gumidugóval és polipropilén kupakkal lezárva.

Kiszerelés: egy db 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg, és egy db 3 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszer nem tartalmaz tartósítószert, és az injekciós üveg nem többadagos.

A feloldást és a további hígítást aszeptikus körülmények között kell végezni.

Ha a karmusztint 27 °C-on vagy annál magasabb hőmérsékleten tárolják, az az anyag elfolyósodását okozhatja, mivel a karmusztin olvadáspontja alacsony (kb. 30,5 °C–32,0 °C). A lebomlás egyik jele, hogy olajfilm jelenik meg az üveg alján, ami akkor látható, ha az üveget erős fénybe tartják. Az ilyen gyógyszert már nem szabad felhasználni. A bontatlan üvegben a karmusztin megjelenési formája bomlásra utaló jelek nélkül: éles szélű pelyhek, vagy száraz, tömör anyag.

A por feloldása és az oldatos infúzióhoz való koncentrátum hígítása:

Oldja fel a karmusztint (100 mg por) a mellékelt, 3 ml steril, oldószerben (propilénglikol) úgy, hogy egy tiszta oldatot kapjon.

Csak azután használja fel a feloldáshoz a propilénglikolt tartalmazó injekciós üveget, miután az szobahőmérsékletűre melegedett, és egy nagyobb átmérőjű tűvel (22 G-nél kisebb injekciós tű) távolítsa el az oldószert az üvegből. Az alábbi útmutató lépésről lépésre írja le a feloldás menetét.

1. Lépés: Vegye ki mindkét üveget a dobozból és hagyja, hogy szobahőmérsékletűre melegedjenek (minimum 10 perc).

2. Lépés: Az oldószeres üvegből, aszeptikus módon szívjon fel 3 ml steril oldószert egy steril fecskendőbe. Győződjön meg arról, hogy az oldószer teljes mennyisége (3 ml) a fecskendőbe került.

3. Lépés: A steril oldószert fecskendezze a 100 mg karmusztint tartalmazó üvegbe, majd várjon legalább 10 percet, hogy a por átnedvesedjen.

4. Lépés: Keverje az oldatot úgy, hogy az üveget körkörösen mozgatja folyamatosan, legalább 60 másodpercen keresztül, így egy tiszta oldatot kell kapnia.

5. Lépés: Tartsa fejjel lefelé az elkészített oldatot tartalmazó üveget legalább 5 percig.

6. Lépés: Az üveget fejjel lefelé tartva, aszeptikus módon szívja fel az elkészített oldatot, és további hígítás alkalmazásával készítse el az oldatos infúziót.

Feloldás után az elkészített oldat 33,3 mg karmusztint tartalmaz milliliterenként.

Az ajánlás szerint elkészített oldat sárgás színű.

Feloldás után: az oldatot tovább kell hígítani 500 ml-re 0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os dextróz oldatos injekcióval. A hígított oldat végleges karmusztin-koncentrációja 0,2 mg/ml. A hígított oldatot fénytől védve kell tárolni.

Felhasználás előtt ellenőrizze, hogy nem láthatóak-e kristályok az elkészített oldatot tartalmazó üvegben. Amennyiben kristályok láthatók az oldatban, az injekciós üveg szobahőmérsékletre melegítésével és az üveg rázogatásával a kristályok újra feloldhatók. Beadás előtt az elkészített oldatot tartalmazó üveg(ek)et ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz(nak)-e részecskéket, illetve nem látható-e elszíneződés.

A felhasználásra kész oldatot 1-2 órán keresztül kell beadni, fénytől védve. A beadást a készítmény feloldásától/hígítástól számított 3 órán belül be kell fejezni.

A karmusztin infúzió egy óránál rövidebb idő alatt beadva erős fájdalmat és égő érzést okozhat a beadás helyén (lásd 4.2 pont).

Az infúzió beadásához PVC-mentes, PE infúziós szereléket kell használni.

A daganatellenes szerek biztonságos kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó iránymutatást be kell tartani.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Tillomed Malta Limited

Tower Business Centre 2nd floor, Tower Street

SWATAR BIRKIRKARA

BKR4013

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23631/01 1× port tartalmazó I-es típusú, 30 ml-es injekciós üveg és egy oldószert tartalmazó I-es típusú, 5 ml-es injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. december 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. január 27.